專利名稱:固體活性化合物制劑的制作方法
本發(fā)明涉及固體制劑，通過同時(shí)熔融擠出如下組分制得A)一種或多種活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt％的至少一種熱塑性可加工水溶性聚合物，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羥丙基纖維素，和C)0至50wt％的一種或多種藥物助劑(按制劑總重量計(jì))。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及生產(chǎn)這些制劑的方法，和其作為藥物的用途。
通過熔融擠出生產(chǎn)的含活性化合物的制劑通常是已知的。
擠出含活性化合物的水溶性聚合物(優(yōu)選乙烯基吡咯烷酮共聚物)熔體描述于EP-A 240 904和EP-A 240 906中。
JP-A 58-192817和JP-A 58-79915公開了熔融擠出基于熱塑性聚合物如羥丙基纖維素作為粘合劑的含活性化合物的制劑。
通過纖維素與環(huán)氧丙烷部分醚化制備的低取代羥丙基纖維素(L-HPC)不溶于水，但與水接觸時(shí)溶漲。考慮到這種溶漲性，L-HPC被用作崩解劑以加速片劑的崩解。L-HPC還可用作片劑的粘合劑以提高片劑的硬度。
Kawashima等人(藥物化學(xué)公報(bào)，41(1993)，1827-31)描述了在將L-HPC粒子用于壓片時(shí)一方面非常取決于L-HPC的顆粒尺寸，另一方面活性化合物的釋放特性非常受壓實(shí)過程中壓力的影響。
然而，與具有高取代度的羥丙基纖維素相比，L-HPC不顯示可熱塑加工性。
本發(fā)明的一個(gè)目的是發(fā)現(xiàn)可通過聚合物-活性化合物熔融擠出生產(chǎn)活性化合物制劑并可具體調(diào)節(jié)活性化合物的釋放。
我們已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明目的可通過開始定義的制劑、其生產(chǎn)方法和其作為藥物的用途實(shí)現(xiàn)。
適合作為組分A)的活性化合物是在熔融擠出過程中的加工條件下不分解的那些化合物。
合適的活性化合物是，例如醋丁酰心安、乙酰半光氨酸、乙酰水楊酸、開糖環(huán)烏苷、三唑安定、白蛋白、1α-羥維生素D3、尿囊素、別嘌呤醇、溴環(huán)己胺醇、丁胺卡那霉素、氨氯吡脒、氨基乙酸、乙胺碘呋酮、阿米替林、氨氯地平、羥氨基芐青霉素、氨芐青霉素、抗壞血酸、天冬酰苯丙氨酸甲酯、芐苯哌咪唑、氨酰心安、氯地米松、羥芐絲肼、氫氧化芐烷銨、苯佐卡因、苯甲酸、倍他米松、降脂苯酰、生物素、雙環(huán)哌丙醇、比索洛爾、溴吡二氮卓、溴己胺、溴麥角環(huán)肽、丁地去炎松、丁苯乙肟、甲氧吡丁苯、丁螺旋酮、咖啡因、樟腦、巰甲丙脯酸、氨甲酰氮卓、甲基多巴肼、卡鉑、頭孢氯、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢氨噻、頭孢他啶、頭孢三嗪噻肟、頭孢氨呋肟axetil、氯霉素、洗必太、氯苯吡胺、氯噻酮、膽堿、環(huán)孢素、西司他丁、甲氰咪胍、環(huán)丙沙星、西沙必利、順氯氨鉑、克拉霉素、棒酸、氯丙咪嗪、氯硝安定、氯壓定、克霉唑、氯氮平、可待因、消膽胺、色甘酸、維生素B12、去乙酰環(huán)丙氯地孕酮、甲烯甲炔諾、地塞米松、泛醇、右甲嗎喃、右旋丙氧芬(dextroproxiphene)、安定、雙氯高滅酸、地高辛、二氫可待因、二氫麥角胺、硫氮卓酮、苯海拉明、潘生丁、安乃近、雙異丙吡胺、哌雙咪酮、多巴胺、依那普利、麻黃堿、腎上腺素、維生素D2、麥角胺、紅霉素、雌二醇、炔雌烯醇、鬼臼乙叉甙、桉葉球劑、法莫替丁、非洛地平、降脂異丙酯、酚丙喘寧、芬太尼、鹽酸吖啶黃單苷酸、氟康唑、氟苯桂嗪、氟尿嘧啶、氟苯氧丙胺、氟聯(lián)苯丙酸、亞葉酸、速尿、二甲苯氧庚酸、慶大霉素、京克勾必羅巴(Ginkgo biloba)、優(yōu)降糖吡磺環(huán)己脈、光果甘草、愈創(chuàng)木酚甘油醚、氟哌啶醇、肝素、玻璃[糖醛]酸、雙氫氯噻嗪、二氫可待因酮、氫化可的松、二氫嗎啡酮、氫化異丙托品、異丁苯丙酸、亞胺培南、消炎痛、碘酞六醇、碘異酞醇、異山梨醇二硝酸酯、異山梨醇一硝酸酯、13-順維生素A酸、甲哌噻庚酮、酮哌噁咪唑、苯酮苯丙酸、酮咯酸、柳胺心定、乳果糖、卵磷脂、左旋肉堿(levocarnitine)、左旋多巴、左旋谷酰胺、左旋18-甲基炔諾酮、左旋甲狀腺素、利多卡因、脂肪酶、賴諾普利、氯苯哌酰胺、氯羥去甲安定、洛伐他汀、6α-甲-17-羥孕酮、薄荷醇、甲氨喋呤、甲基多巴、甲強(qiáng)龍、滅吐靈、甲氧乙心安、雙氯苯并唑、咪唑二氮、二甲胺四環(huán)素、長(zhǎng)壓定、米索前列醇、嗎啡、多種維生素和礦物質(zhì)(mineral)、制霉菌素、N-甲基麻黃堿、萘呋胺酯(naftidrofuril)、甲氮萘丙酸、新霉素、硝吡胺甲酯、麥角溴煙酯、煙酰胺、煙堿、煙酸、硝苯吡啶、硝苯吡酯、硝吡乙甲酯、尼扎替丁、炔諾酮、諾氟沙星、右旋甲基炔諾酮、去甲替林、氧氟沙量、奧美拉唑、昂丹司瓊、胰酶、泛醇、泛酸、撲熱息痛、青霉素G、青霉素V、苯巴比妥、己酮可可堿、苯福林、苯丙醇胺、苯妥英、吡氧噻嗪、多粘菌素B、聚烯吡酮碘、普伐他汀、哌唑嗪、強(qiáng)的松龍、苯丙酰苯心安、萘心胺、假麻黃素、吡哆醇、奎尼丁、雷米普利、糖硝烯二胺、利血平、維生素A、核黃素、利福平、蘆丁、糖精、舒喘寧、沙卡托寧(salcatonin)、水楊酸、丙炔苯丙胺、辛伐他汀、生長(zhǎng)激素、甲磺胺心定、安寧舒通、硫糖鋁、舒巴坦、磺胺甲基異唑、止嘔靈、三苯氧胺、呋氟尿嘧啶、替普瑞酮、特拉唑嗪、叔丁喘寧、丁苯哌丁醇、茶堿、硫胺、氯卡噻啶、噻嗎心定、凝血酸、全反維生素A酸、丙炎松、氨苯喋啶、甲氧卡氨嘧啶、維生素P4、尿嘧啶、丙戊酸、萬古霉素、戊脈安、維生素E、齊多夫定。
此外，合適的活性化合物還可以為維生素，如維生素C、β-胡蘿卜素和其它類胡蘿卜素或作物保護(hù)劑。
活性化合物A優(yōu)選以固體溶液形式存在，即以分子分散形式分布于基體中，或以固體分散體形式存在。
活性化合物組分A)在總的制劑中的量可根據(jù)活性和釋放速率在寬范圍內(nèi)變化。因此活性化合物的含量可為0.1至90wt％，優(yōu)選0.5至60wt％(按制劑總量計(jì))。唯一的條件是制劑仍可熱塑加工。
作為聚合物組分B)，本發(fā)明的制劑可含有如下組分的混合物B1)10至90wt％，優(yōu)選20至80wt％水可溶熱塑性聚合物，和B2)10至90wt％，優(yōu)選20至80wt％水不溶低取代羥丙基纖維素，用量數(shù)據(jù)按B1)和B2)的總重量計(jì)。
可提及的水溶性聚合物B1)是-烷基纖維素，如甲基纖維素，-羥烷基纖維素，如羥甲基-、羥乙基-、羥丙基-和羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素，如羥乙基甲基-和羥丙基甲基纖維素，-聚乙烯基吡咯烷酮，-N-乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物(含至多50wt％乙酸乙烯酯)，-羧烷基纖維素，如羧甲基纖維素，-多糖類，如藻酸和其堿金屬和銨鹽，及這些水溶性聚合物的混合物。
在所有組分的總混合物中的組分B1)應(yīng)在50至180℃，優(yōu)選60至150℃范圍內(nèi)軟化或熔化，這樣物料是可擠出的。因此聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度應(yīng)低于180℃。
水溶性是指至少0.5g，優(yōu)選至少2g聚合物溶于100g20℃的水中，若合適甚至為膠體形式。
所用的聚合物組分A)優(yōu)選為摩爾取代度3.0至4.4的羥丙基纖維素。
根據(jù)本發(fā)明，組分B2)為摩爾取代度0.5至2，優(yōu)選1.5至1.8的低取代羥丙基纖維素，如在美國(guó)藥典/NF XVII和日本藥典JP XI.中描述的羥丙基纖維素(L-HPC)。這種L-HPC是水不溶的，但在水中溶漲，并且不具有熱塑性。
在上述范圍內(nèi)，所用組分B2)的量?jī)?yōu)選取決于活性化合物所需的釋放速率。在快速釋放的情況下，推薦使用較少的量，例如5至30wt％，而在需要活性化合物緩慢釋放的情況下，推薦使用30至90wt％的B2)。
根據(jù)本發(fā)明，所用L-HPC的顆粒尺寸并不重要。
對(duì)于組分C)，本發(fā)明的制劑可含有慣用藥物助劑，如填料、潤(rùn)滑劑、脫模劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、成形劑、著色劑和穩(wěn)定劑，其用至多約50wt％。這些用量和下面給出的用量都按制劑的總重量計(jì)(＝100％)。
可提及的填料是，例如鎂、鋁、硅和鈦的氧化物以及乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、季戊四醇和其衍生物，填料的用量為約0.02至約50，優(yōu)選0.2至約20wt％。
可提及的流動(dòng)調(diào)節(jié)劑為，例如長(zhǎng)鏈脂肪酸如C12-、C14-、C16-和C18-脂肪酸的單、二和三甘油酯，石蠟如巴西棕櫚蠟以及卵磷脂，其用量為約0.1至約30，優(yōu)選0.1至約5wt％。
可提及的成形劑是，例如，除低分子量聚烯化氧如聚乙二醇、聚丙二醇和聚亞乙基丙二醇外，還有多元醇如丙二醇、甘油、季戊四醇和山梨糖醇以及二乙基硫代丁二酸鈉、甘油的單-、二-和三乙酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯。在這種情況下成形劑的用量為約0.5至約15，優(yōu)選0.5至約5wt％。
可提及的潤(rùn)滑劑為，例如鋁或鈣的硬脂酸鹽以及滑石和硅油，其用量為約0.1至5，優(yōu)選0.1至3wt％。
可提及的穩(wěn)定劑為，例如光穩(wěn)定劑、抗氧劑、游離基清除劑和抗微生物進(jìn)攻的穩(wěn)定劑，其用量?jī)?yōu)選為約0.01至0.05wt％。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種固體制劑，通過同時(shí)熔融擠出如下組分制得A)一種或多種在熔融擠出過程中的加工條件下不分解的活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt％的至少一種熱塑性可加工水溶性聚合物，所述聚合物是水溶性羥丙基纖維素，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羥丙基纖維素，所述水不溶性羥丙基纖維素是摩爾取代度為1.5至1.8的羥丙基纖維素，其中所述數(shù)值百分?jǐn)?shù)是基于B1)和B2)的總重量計(jì)，和C)0至50wt％的一種或多種藥物助劑，按制劑總重量計(jì)。
為了生產(chǎn)本發(fā)明的制劑，可將活性化合物A)直接以物理混合物形式與聚合物B)熔融或與已存在的聚合物熔體混合。因此，本發(fā)明也提供一種生產(chǎn)本發(fā)明所述固體制劑的方法，包括將活性化合物A)與聚合物組分B)和助劑C)一起加工為熔體，擠出該熔體和成型加工。
此外，組分A)與熔體的混合可按本身已知的方式在擠出機(jī)，優(yōu)選單或雙螺桿擠出機(jī)中在溫度50至200℃下進(jìn)行。為得到本發(fā)明的制劑，可(例如)通過按照EP-A 240 906中描述的方法壓延擠出物，并根據(jù)DE-A 38 30 355中公開的方法用旋轉(zhuǎn)刀將擠出物切成仍可形變的具有固化表面的等體積片狀物，隨后在慣用的制片機(jī)中壓成片劑的方式，進(jìn)行含活性化合物的聚合物熔體的成型。
可將助劑混入活性化合物和聚合物B的熔體或溶液中。還可將助劑與活性化合物一起加入聚合物熔體中。此外，也可將助劑、活性化合物和聚合物B的混合物直接熔化。通常，一般都是將助劑、活性化合物和聚合物B的物理混合物一起熔化。
本發(fā)明的制劑可用作藥物，并可以片劑、藥丸、藥?；蚰z囊形式使用。優(yōu)選用本發(fā)明的制劑生產(chǎn)緩釋活性化合物的藥物形式。所以，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種由本發(fā)明的所述制劑制備的固體藥物形式。
若需要，還可在固體藥物形式上提供慣用的包衣以改進(jìn)其外觀和/或味道(包衣片劑)或起到輔助緩釋活性化合物的作用。對(duì)于具有緩釋活性化合物性能的口服片劑，為使其浮在胃里并使殘余物停留時(shí)間更長(zhǎng)，若按照一種已知工藝生產(chǎn)閉殼多孔形式的片劑，則是有利的。
本發(fā)明可以簡(jiǎn)單形式具體調(diào)節(jié)本發(fā)明的固態(tài)藥物形式，特別是生產(chǎn)的具有緩釋藥物活性化合物性能的固態(tài)藥物形式的活性化合物釋放過程。令人吃驚的是，這種調(diào)節(jié)與L-HPC的顆粒尺寸和成型過程中的方法參數(shù)無關(guān)。
實(shí)施例1至3將表中所給量的活性化合物及聚合物B1)和B2)混合，加入雙螺桿擠出機(jī)(ZSK30，Werner&Pfleiderer公司)并經(jīng)5個(gè)溫度段中擠出。每一情況下各溫度段的溫度(1-5組)在表I中給出。將經(jīng)擠出機(jī)噴嘴邊緣擠出的熔融擠出物用切刀輥造粒機(jī)通過空氣冷卻降熱造粒。
借助攪拌漿方法(按照USP XXI，美國(guó)藥典的槳葉方法)測(cè)量活性化合物的釋放。用這種在玻璃試管內(nèi)的方法測(cè)定含活性化合物的成型制品(如片劑、藥丸等)的溶解速率。
為此，將900mlpH為6.8的磷酸鹽緩沖劑與1升圓底容器中的0.1wt％月桂基硫酸鈉控溫至37℃并加入300g顆粒尺寸1.25至1.60mm的藥丸。在每一情況下經(jīng)1、2、3、4、5、6、7和8小時(shí)后在槳葉旋轉(zhuǎn)速度100轉(zhuǎn)/分鐘下用UV光譜測(cè)定從藥丸中釋放出的活性化合物。
此試驗(yàn)的結(jié)果示于表II中。
表I
1)摩爾取代度3.0至4.4的羥丙基纖維素(Klucel EF，Hercules，USA)2)摩爾取代度1.5至1.8的羥丙基纖維素(LH31，Shin-Etsu ChemicalComp.Ltd.，Japan)
表II
權(quán)利要求
1.一種固體制劑，通過同時(shí)熔融擠出如下組分制得A)一種或多種在熔融擠出過程中的加工條件下不分解的活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt％的至少一種熱塑性可加工水溶性聚合物，所述聚合物是水溶性羥丙基纖維素，和B2)10至90wt％的低取代的水不溶性羥丙基纖維素，所述水不溶性羥丙基纖維素是摩爾取代度為1.5至1.8的羥丙基纖維素，其中所述數(shù)值百分?jǐn)?shù)是基于B1)和B2)的總重量計(jì)，和C)0至50wt％的一種或多種藥物助劑，按制劑總重量計(jì)。
2.一種生產(chǎn)如權(quán)利要求
1的制劑的方法，包括將活性化合物A)與聚合物組分B)和助劑C)一起加工為熔體，擠出該熔體和成型加工。
3.如權(quán)利要求
1的制劑用于制備藥物的用途。
4.一種由權(quán)利要求
1的制劑制備的固體藥物形式。
專利摘要
一種固體制劑，通過同時(shí)熔融擠出如下組分制得A)至少一種活性化合物，B)一種如下組分的混合物B1)10至90wt%的一種熱塑性水溶性聚合物，和B2)10至90wt%的低取代羥丙基纖維素，和C)0至50wt%的慣用藥物助劑(按制劑總重量計(jì))。
文檔編號(hào)A61K9/20GKCN1177584SQ96191928
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期1996年2月1日
發(fā)明者S·格拉伯斯基, J·布里坦巴克, J·羅森伯格, A·桑納, , S 格拉伯斯基, 鍰拱涂 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan