可注射長效局麻藥半固體制劑及其組成成分的制作方法
【專利說明】
[0001] 相關(guān)專利申請參考
[0002] 本專利是2013年2月28日遞交的美國專利申請序列第61/771，011號(hào)的部分 繼續(xù)申請，在此將其引入作為參考，其要求2013年2月28日遞交的美國專利申請序列第 61/771，011號(hào)的權(quán)益，在此將其引入作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明提供了一種半固體脂質(zhì)基質(zhì)作為藥物載體和藥物控制釋放的半固體組成 成分，包括半固態(tài)的脂質(zhì)載體和局麻藥。藥物組合物可以以一種注射或局部給藥的形式來 控制釋放局麻藥，用于治療手術(shù)后疼痛。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 通過鎮(zhèn)痛栗（PCA)靜脈給藥或者口服嗎啡類藥是目前用于治療手術(shù)后疼痛的主 要方法。這些藥物雖然非常有效，但有明顯的副作用，包括呼吸抑制，惡心嘔吐，腸梗阻，以 及潛在的成癮性。由于可能造成藥物依賴，一般醫(yī)生都會(huì)控制使用量，致使用藥患者還會(huì)感 覺到中度至嚴(yán)重的疼痛。局麻藥可以避免這些副作用。但是目前市場上的局麻藥的藥效是 非常短的，藥效最長的只有六至八小時(shí)的止痛效果，一般手術(shù)后疼痛持續(xù)2天以上。如果有 一種長效的局麻藥，不僅可以安全地釋放兩到四天，又能緩解疼痛，同時(shí)又沒有全身性的副 作用，這樣的話比現(xiàn)有的治療方法有顯著的優(yōu)勢。
[0006] 研究人員為了開發(fā)長效緩釋的局麻藥做了大量的研究工作。這些產(chǎn)品被通過微囊 化技術(shù)，做成微球，微?；蛘咧踩塍w來實(shí)現(xiàn)。藥物載體通常由高分子載體基質(zhì)構(gòu)成，藥物通 過載體的降解及藥物的擴(kuò)散以此達(dá)到控制釋放的目的。
[0007] 美國專利號(hào) 6, 214, 387、6, 921，541、6, 521，259 (微球）、8, 221，778 (植入體）描述 了多種高分子材料，比如聚酸酐、聚乳酸-羥基乙酸、聚原酸酯被用作局麻藥的控制釋放的 生物蝕解基質(zhì)的制備與測試。局麻藥作為有效成分，通常被包裹或封裝在微?；蛘呶⑶蛑?， 通過注射、輸液或者植入形式被引入到手術(shù)部位。
[0008] 對(duì)于手術(shù)后的疼痛治療只需要幾天時(shí)間就可以，因?yàn)榫郏―L-乳酸）的蝕解需要數(shù) 月甚至幾年，聚（乳酸-羥基乙酸）共聚物的降解需要幾周至數(shù)月，它們降解的時(shí)間用于短 期的治療是不理想的。此外，這些聚合物的降解產(chǎn)物是羥基乙酸和乳酸，這種酸性的產(chǎn)物很 可能導(dǎo)致炎癥。
[0009] Kim等人在美國專利（8, 182, 835)詳細(xì)描述了如何將局部麻醉藥包裹在脂質(zhì)體 中。特別是用多泡形的脂質(zhì)體可以達(dá)到很好的包裹效率和體內(nèi)緩慢釋放的效果。他們還對(duì) 布比卡因脂質(zhì)體配方進(jìn)行了詳細(xì)的研究。但體外釋放的效果只達(dá)到了 12小時(shí)?，F(xiàn)有市場 產(chǎn)品（如ExpareP )給病人注射后有24小時(shí)的止痛效果。美國專利（7, 053, 209)描述了一 種高粘度的液體作為藥物釋放的基質(zhì)，這種基質(zhì)由一種或多種羧酸制備的非高分子酯或混 合酯，用來控制釋放藥物有效成分。不幸的是，這個(gè)基質(zhì)不能有效控制釋放布比卡因，用這 種基質(zhì)研發(fā)的產(chǎn)品在臨床II期中只達(dá)到了與布比卡因鹽酸鹽水溶液市場產(chǎn)品類似的止痛 效果。
[0010] 美國專利6, 613, 355、6, 790, 458和6, 861，068描述了一種包含聚原酸酯 (polyorthoester)和輔料的半固體載體，被用作控制釋放活性成分。長效甲哌卡因 (mepivacaine)就是使用這種半固體的藥物控制釋放技術(shù)研發(fā)的一個(gè)產(chǎn)品。不幸的是，由于 藥物在該載體中的溶解度較低（Barr等人，2002，AdvDrug Del Rev 54:1041-48)，因此只有 3wt%的甲哌卡因裝入聚原酸酯的載體里面。此外，在大鼠的動(dòng)物模型的研究中，發(fā)現(xiàn)甲哌 卡因的控制釋放只是從2小時(shí)延長到6小時(shí)左右。這個(gè)產(chǎn)品在臨床II期試驗(yàn)中只達(dá)到了 與布比卡因鹽酸鹽水溶液市場產(chǎn)品類似的止痛效果。
[0011] 雖然上述系統(tǒng)是有運(yùn)用價(jià)值的，它們的生產(chǎn)制造過程是復(fù)雜的，繁瑣和昂貴的。此 外，這些產(chǎn)品在注射后初期有大量的藥物釋放（也稱為"突釋"），藥物釋放的動(dòng)力學(xué)也不 好，且重復(fù)性差，因此在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)中的止痛效果不理想也不可靠。所以有必要研 發(fā)一種更好的藥物控制釋放技術(shù)用于疼痛治療。
[0012] 發(fā)明概述
[0013] 此發(fā)明一個(gè)方面提供了一種包含一個(gè)低溶解度的半固體脂質(zhì)和一種或多種改性 輔料的半固體載體。各種輔料與半固體脂質(zhì)很容易混合并完全相溶且兼容，最后形成一種 光滑、可流動(dòng)的半固體基質(zhì)。符合上面描述的半固態(tài)脂質(zhì)包括混合甘油三酯、脂肪酸偏甘油 酯、聚甘油酯，它們呈較粘稠液體或軟膏狀物，在水中的溶解度小于0. lmg/mL，因?yàn)樗麄兪?用天然甘油和脂肪酸合成生產(chǎn)的，因此非常安全，且具有良好的生物相容性。
[0014] 此發(fā)明另外一個(gè)方面提供了一種半固體的組合物，控制釋放用于局部或全身的活 性成分，尤其是局麻藥。該組合物包含一個(gè)或多個(gè)局麻藥和半固體載體。
[0015] 這種低溶解度的半固體脂質(zhì)在升溫的條件下可以與改性的輔料及局麻藥均勻混 合，不需要使用任何有機(jī)溶劑，所形成的半固體局麻藥制劑（或藥物產(chǎn)品）是一種不是很粘 稠的液體或光滑的軟固體膏狀物。有效成分的控制釋放也可以被調(diào)控到所需治療效果的持 續(xù)時(shí)間。生物相容性好的脂質(zhì)基質(zhì)可以自然地在生理環(huán)境下降解，局麻藥逐漸溶解并釋放 提供局部止痛。在理想的情況下，半固體脂質(zhì)和局麻藥在生理環(huán)境中具有相似的溶解性和 溶解速率，這可能會(huì)達(dá)到理想的零級(jí)藥物釋放動(dòng)力學(xué)。
[0016] 另外一個(gè)方面提供了一個(gè)藥物控制釋放的組合物，組合物包含低溶解度的單甘 酯、甘油二酯、甘油三酯的半固體混合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖I，II，III，IV，V，或者是低親水親 油平衡值（HLB)聚甘油酯，其結(jié)構(gòu)如圖VI。
[0017]
[0018] 所用濃度在40-99wt%，其中R'，R"，R"'是獨(dú)立的含8-22碳原子的天然飽和 脂肪酸，或是含有16-22碳原子的天然不飽和脂肪酸，或者是含有6-10個(gè)碳原子的無毒有 機(jī)羧酸，或天然的的歐米茄飽和或不飽和羥基酸；其中n是1-10 ;組合物還包括需要釋放的 有效成分，而且此組合物具有生物相容性好，可生物蝕解，均勻的呈單一相的半固體凝膠。 而且這個(gè)組合物在30°C時(shí)的粘度在20-2000cPs之間，同時(shí)具有觸變性，隨著溫度的升高及 機(jī)械壓力的增加粘度會(huì)降低。
[0019] 本發(fā)明所述的組合物最好還包含單甘酯，甘油二酯和甘油三酯，具有I，II，III， IV，V結(jié)構(gòu)的改性輔料，其中改性輔料用以調(diào)控藥物的釋放動(dòng)力學(xué)，或組合物的溶解速率， 或者是組合物的粘度。該修飾輔料的濃度在l_50wt%的范圍內(nèi)，優(yōu)選在5-30wt%的范 圍內(nèi)，更優(yōu)選在l〇 -20wt %的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在0. 5-5wt %的范圍內(nèi)，并在某些情況下在 0? 5-2. 5wt%的范圍內(nèi)。
[0020] 本發(fā)明所述的組合物可以包括一種半固體混合物，包括P⑶S、S0FTISAN378、 S0FTISAN645或S0FTISAN701，和一種改性輔料，包括SOFTISAN70UGELUCIRE39/01、 SuppocireA、GELUCIRE44/14、GELUCIRE50/13、Ubrafil?M1944CS或Labrafil?M2125CS.
[0021] 本專利所描述的組合物包括一種活性成分。這種活性成分優(yōu)選是一種局麻藥，這 種局麻藥在某個(gè)部位一次性給藥后，所含的藥量可以達(dá)到神經(jīng)阻滯，局部麻木或者止痛的 效果。優(yōu)選濃度在l_60wt%的范圍內(nèi)，更優(yōu)選的濃度在5_40wt%的范圍內(nèi)?；钚猿煞謨?yōu)選 利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因或依替卡因，及它們的脂肪酸復(fù)合物。
[0022] 該組合物可以是局部給藥或注射給藥的半固體制劑，并可用于防止或減輕局部疼 痛，包括給需要止痛的病人。此處所描述的組合物可以局部應(yīng)用，優(yōu)選在皮膚或粘膜上使 用。此處所描述的組合物可通過皮下注射、肌肉注射或腹腔注射等方式給藥，優(yōu)選為手術(shù)傷 口內(nèi)或者傷口的不同層給藥。
[0023] 本發(fā)明所述的組合物可選擇一個(gè)或多個(gè)較低的水溶性單甘酯、甘油二酯、甘油三 酯的半固體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如圖I，II，III，IV，V，或者是低親水親油平衡值（HLB)聚甘油酯， 其結(jié)構(gòu)如圖VI混合產(chǎn)生。
[0024]
[0025] 其中W，R"，R" ^是獨(dú)立的含8-22碳原子的天然飽和脂肪酸，或是含有16-22 碳原子的天然不飽和脂肪酸，或者是含有6-10個(gè)碳原子的無毒有機(jī)羧酸，或天然的的歐米 茄飽和或不飽和羥基酸；其中n是1-10 ;將上面的半固體混合物與所要運(yùn)載的有效成分在 升溫的條件下混合形成具有生物相容性好，可生物蝕解，均勻的呈單一相的半固體凝膠。通 過上述過程制備的組合物，在30°C時(shí)的粘度在20-2000cps之間，該產(chǎn)品優(yōu)選一個(gè)活性成 分來運(yùn)載釋放，最優(yōu)選局麻藥。上述過程優(yōu)選有效成分的濃度為l_60wt %，最優(yōu)選濃度在 5-40wt%的范圍內(nèi)。該組合物的活性成分優(yōu)選利多卡因、布比卡因、羅哌卡因、甲哌卡因或 依替卡因，及它們的脂肪酸復(fù)合物。
[0026] 附圖簡述
[0027] 圖1顯示了布比卡因從一些列不同的含有主要半固體脂質(zhì)載體及改性輔料的半 固體的組分中的釋放曲線：
[0028] 制劑 semisolidOOl :S378/布比卡因（％/5)，制劑 semisolidO〇2 :[S378/ S701 (80/20)]/布比卡因（92/8)，制劑 semisolid 003 :[P⑶S/G39/01 (80/20)]/布比卡 因（95/5)，制劑 semisolid004 :[S701/G39/01(90/10)]/布比卡因 /G50/13(82/9/9)，制劑 semisolid005 :[S701/G39/01 (80/20)]/布比卡因（90/10)，制劑 semisolid 006 :[S701/ G39/01(70/30)]/布比卡因（90/10)。25mM 磷酸緩沖溶液，PH 值 7. 4,37°C.
[0029] 圖2顯示了布比卡因從一個(gè)單一的半固體脂質(zhì)（S701)中釋放的曲線，和加入 另外一個(gè)脂質(zhì)改性后的半固體脂質(zhì)（S701)中釋放的曲線：制劑semisolid 005 :[S701/ G39/01 (80/20) 1/布比卡因（90/10)，制劑 semisolid 005A:s701/布比卡因（90/10)。25禮 磷酸緩沖溶液，PH值7. 4, 37°C .
[0030] 圖3顯示了布比卡因從4種含有不同比例的兩種半固態(tài)的脂質(zhì)配方中釋放曲線： 制劑 semi solid 003A:[P ⑶ S/G39/01(30/70) ]/布比卡因（95/5)，制劑 semi solid 003B: [P⑶S/G39/01 (50/50) ]/布比卡因（95/5)，制劑 semisolid 003C : [P⑶S/G39/01 (70/30) ] / 布比卡因（95/5)，制劑 semisolid 003D:[P⑶S/G39/01 (90/10)]/布比卡因（95/5)。25mM 磷酸緩沖溶液，PH值7. 4, 37°C .
[0031] 圖4顯示了布比卡因從2種含有不同比例的兩種半固態(tài)的脂質(zhì)配方中的釋放 曲線：制劑 semisolid 007A:[S645/G39/01(90/10)]/布比卡因（95/5)，制劑 semisolid 007B : [