專利名稱:制備雜環(huán)化合物及其制藥容許鹽的方法
本發(fā)明涉及一類雜環(huán)化合物，特別是一些含有噻二嗪酮環(huán)(thiadiazihone ring)的三環(huán)結(jié)構(gòu)的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述化合物的制備工藝、作強(qiáng)心劑之用途及其制藥組成物。
本發(fā)明提供化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽類
其中R1為氫、C1-6烷基、鹵素基、氰基、硝基、氨基、-NHCOR4基、-COR5基或-NHC(NCN)NHR6基;R4是氫、C1-6烷氧基、由苯基任意取代的C1-6烷基或-NR7R8基。R7和R8各為氫、C1-6烷基或芐基;R5是羥基、氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR7R8基;R6為氫或C1-6烷基;
R2為氫或C1-4烷基;
R3為氫或C1-4烷基;
n是1，當(dāng)R3是氫時，n也可能是2。
其中所用烷基或者是直鏈，或者是支鏈。一般說，最好所用烷基是甲基和乙基。鹵素基適宜的是氟、氯或溴基。
R2適宜的是C1-4烷基，如甲基，更可取的是氫。
R3適宜的是氫，R3適宜的是甲基。
在有利的情況下，n是1，此時為二氫茚并噻二嗪酮環(huán)體系。在另一種情況下，n是2，此時為二氫萘并噻二嗪酮環(huán)體系。
在一種情況下，化學(xué)式(Ⅰ)的化合物中R1是氫、氰基、氨基、-NHCOR4基或-COR5基。
R1適宜的是氨基或-NHCOR4基，如前面規(guī)定的C1-7烷酰氨基如甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基或丁酰胺基，又如苯基取代的烷酰胺基如苯基乙酰胺基或C1-6烷氧基羰基氨基如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基或丁氧基羰基氨基。
在另一種情況下，R1是如前規(guī)定的-NHCONR7R8基如二甲基脲基、二乙基脲基、甲基脲基、乙基脲基或芐基脲基。
R1適宜的是前所規(guī)定的-COR5基。例如R1可能是羧基、C1-7烷?；缂柞；?、乙?；虮；?C1-6烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基或丁氧基羰基。
在另一種情況下，R1還可能是氰基或-CONR7R8基，其中R7、R8如前規(guī)定。例如R1可能是氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基如甲基氨基甲?；蛞一被柞；?，二-C1-6烷基氨基甲?；缍?甲基氨基甲?；?、二-乙基氨基甲?；蚨?丙基氨基甲酰基，或二-芐基氨基甲酰基。
R1適宜的是-NHC(NCN)NHR6基，其中R6如前規(guī)定的，如氫、甲基或乙基。
在更進(jìn)一步情況下，R1可能是氫或C1-6烷基如甲基或乙基。
R1更適宜的是氫、氨基、甲基、氟基、氨基甲酰基、C1-6烷氧基羰基氨基或C1-7烷酰氨基。
R1更可取的是氨基甲?；?、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、氨基、乙酰胺基、丙酰胺基或丁酰胺基。其中乙酰胺基和氨基最為有利。
本發(fā)明優(yōu)先選用的是具有化學(xué)式(Ⅱ)的一些化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
其中R9是氫或甲基，而R1如上所述。在化學(xué)式(Ⅱ)的化合物中，R1所代表的適宜的和優(yōu)選的基團(tuán)和式(Ⅰ)化合物中相同。
特別是我們曾發(fā)現(xiàn)在化學(xué)式(Ⅱ)的化合物中當(dāng)R1是C1-7烷?；被鶗r，R9更可取的是甲基。
本發(fā)明的專門化合物包括9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-甲氧基羰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-乙氧基羰基胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
9a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-(N2-氰基-N3-甲基胍基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-二甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
7-氟-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;和7，9a-二甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;
以及其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
本發(fā)明包括化學(xué)式(Ⅰ)(Ⅱ)的化合物所有互變異構(gòu)體與旋光同分異構(gòu)物。
化學(xué)式(Ⅰ)(Ⅱ)中含自由氨基的化合物可以生成藥物上可用的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽類，例如與下列酸形成的鹽氫氯酸;氫溴酸;氫碘酸;甲基磺酸;硫酸;順丁烯二酸;反丁烯二酸;丁二酸;乙酸;乙二酸;2，3-二羥基丁二酸;檸檬酸和2-羥基丙酸。出現(xiàn)的任一個羧基均可與金屬離子生成任一種鹽類。這些金屬離子有堿金屬如鈉和鉀，或堿土金屬如鈣和鎂。與酸和/或與金屬生成鹽類的能力將與有關(guān)化合物的性質(zhì)有關(guān)。這對一個技術(shù)熟練者是容易理解的。
為了將化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或其藥品鹽類用于醫(yī)治包括人的哺乳動物，應(yīng)按藥物規(guī)范做成含有多種成份的制劑。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其藥品鹽類可以口服、注射、皮膚施藥或直腸施藥。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物以及其藥品鹽類作為活性成分可制成糖漿、膠囊和糖錠，以便于口服。
糖漿一般是化合物或鹽類在液體載體中的懸浮液或溶液。這些液體載體有乙醇、甘油或含香味劑或著色劑的水。若制劑是片劑，制備固體制劑通常使用的藥物載體都可使用，如硬脂酸鎂、淀粉、乳糖和蔗糖。
典型的注射劑包括式(Ⅰ)化合物或鹽類作為活性物，在無菌水載體或注射用合格的油中的溶液或懸浮液。
典型的含化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或鹽類的栓劑應(yīng)有膠合劑或潤滑劑，以便于使用。這些劑如明膠、可可油、其它低熔點(diǎn)樹蠟或脂肪。
最好制成單位劑量的形式，如片劑或膠囊，以便于患者自己可以單位劑量服用。
劑量單位以含5到250毫克化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽類作為單位基準(zhǔn)是適宜的。
對成年患者日劑量5至1500毫克化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其鹽類作為單位基準(zhǔn)。一天服藥1～6次可增加心血的供給量。
本發(fā)明復(fù)合物具有增強(qiáng)心臟收縮效能和血管收縮效能，可用于醫(yī)治心血病。采用具有一種或兩種這樣效能的化合物，能醫(yī)治心血病，如充血心力衰竭。
本發(fā)明的化合物還可以與其它藥物活性化合物一起施用。通常本發(fā)明的化合物和其它一種或幾種活性化合物配合加工制劑。與化學(xué)式(Ⅰ)的化合物共同組成藥物成份的化合物有血管收縮劑如肼酞嗪;血管擴(kuò)散轉(zhuǎn)化酶抑制劑如巰基甲基氧丙基左旋脯氨酸;抗絞痛劑如異構(gòu)山梨酸硝化物、丙三醇三硝化物和季戊四醇四硝化物;抗心律不齊劑如奎尼丁、普魯卡因酰胺物和利格魯卡因;強(qiáng)心糖甙如異羥基洋地黃毒甙和毛地黃毒甙;心臟降鈣劑如戊脈安和硝苯吡啶;利尿劑如噻嗪和相應(yīng)的化合物、苯并氟化疊氮物、氯化三氮物和氯噻酮、氯氫噻酮;另一類利尿劑如果糖重苯胺和三氨苯蝶啶;鎮(zhèn)靜劑如果糖化合物、硝基安定、氟安定和安定(苯甲三氮草。
此外，本發(fā)明還提供制備化學(xué)式(Ⅰ)的化合物以及其醫(yī)藥上可接受的鹽類的工藝。包括a)關(guān)于制備化學(xué)式(Ⅰ)的化合物，其中R3是氫，將化合物(化學(xué)式Ⅲ)脫烷基。
其中n和R2如前所述，R11是如前所述的R1或其母體。而R10是C1-4烷基或b)將化合物(化學(xué)式Ⅳ)在有酸存在下環(huán)化
其中R2、R3、n和R11如前所述，R12是任一被護(hù)氨基。
此后如果必需Ⅰ)將R11轉(zhuǎn)化為R1;
Ⅱ)去掉每一個被護(hù)基;
Ⅲ)制成藥品鹽。
通常，在回流溫度下，化學(xué)式(Ⅲ)的化合物脫烷基反應(yīng)在有機(jī)溶液如C1-4烷基醇(乙醇)或乙腈中操作是適宜的。一般情況下，化學(xué)式(Ⅲ)的化合物是不離析的，而是應(yīng)就地制備和反應(yīng)。
R10適宜的是甲基。
化學(xué)式(Ⅳ)的化合物環(huán)化反應(yīng)在無機(jī)酸水液里(鹽酸)或者在含無機(jī)酸水液的有機(jī)溶劑(C1-6烷基醇)如摻有鹽酸的乙醇里操作是適宜的。環(huán)化反應(yīng)在升高溫度下如60～140℃進(jìn)行是適宜的，而在回流溫度下更為方便可取。
可以用式(Ⅳ)化合物(其中R2是氨基)進(jìn)行環(huán)反應(yīng)，也可用其被保護(hù)的變體進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，例如用酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)(如亞異丙基和亞芐基)將肼官能團(tuán)保護(hù)起來形成的變體，即此時R12是-N＝C(CH3)2或-N＝CHC6H5。
R11是R1的母體的例子是，當(dāng)R11是一個異氰酸酯基時(-NCO)，它可以和胺NHR7R8反應(yīng)，例如在有機(jī)非質(zhì)子傳遞溶劑二甲基甲酰胺中和在室溫下反應(yīng)。其中R11是-NCO的化合物可以通過相應(yīng)的氨基化合物與羰基化試劑(如N，N-羰基二咪唑)(N，N-Carbonyldi-imidarole)反應(yīng)制得，而不必離析出來。此類試劑可用常規(guī)方法如環(huán)境溫度或冷凍(大約0℃)下于非質(zhì)子傳遞溶劑(二甲基甲酰胺)里反應(yīng)。反應(yīng)是在有機(jī)堿如三乙胺存在下進(jìn)行。
化學(xué)式(Ⅰ)中R1是硝基的一類化合物，能還原為相應(yīng)的氨基化合物，采取常規(guī)方法如催化加氫，可以用氫氣也可以用催化轉(zhuǎn)移加氫。適合的催化催包括適用于含硫化合物的情況過渡金屬催化劑。
化學(xué)式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物，也可轉(zhuǎn)變?yōu)镽1是-NHCOR4基的具有式(Ⅰ)化合物，采取常規(guī)的?；磻?yīng)如用酰基鹵、酸酐或活化的酯。
化學(xué)式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物與合適的異氰酸酯反應(yīng)可制成一類化學(xué)式(Ⅰ)中R1是-NHCONHR7的化合物。反應(yīng)在環(huán)境或升高溫度(室溫到100℃下)于惰性溶劑(二甲基甲酰胺)中進(jìn)行是適宜的。
化學(xué)式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物與L-C(NCN)NHR6反應(yīng)可制成化學(xué)式(Ⅰ)中R1是-NHC(NCN)NHR6的一類化合物，反應(yīng)在非極端溫度下于吡啶溶劑中進(jìn)行，L是離去基團(tuán)如C1-6烷硫基或芐硫基。在可選擇的情況下，化學(xué)式(Ⅰ)中R1是氨基的化合物與L1-C(NCN)-L2在有機(jī)堿如三乙胺存在下可反應(yīng)，其中L1和L2是離去基團(tuán)如C1-6烷氧基、苯氧基、芐氧基或C1-6烷硫基，然后再與C1-6烷基胺(R6NH2)反應(yīng)也可制成上述化合物。
在化學(xué)式(Ⅲ)的化合物脫烷基反應(yīng)或化學(xué)式(Ⅳ)的化合物環(huán)化反應(yīng)中，R11可以是被護(hù)氨基，用常規(guī)去保護(hù)方法也可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被缬没瘜W(xué)的或酶的水解、氫解。R11可以是如前所述的適宜的R1或芐氧基羰基氨基。
化學(xué)式(Ⅰ)中R1是羧基的化合物可以通過相應(yīng)的R1(或R11)是酯化羧基(-CO2R)的化合物水解制備?；瘜W(xué)式(Ⅰ)中R1是氨基甲?；衔锟梢酝ㄟ^R1是氰基的相應(yīng)化合物水解制備。
化學(xué)式(Ⅰ)中R5是C1-6烷氧基或-NR7R8的化合物可以通過化學(xué)式(Ⅰ)中R5是羥基或上述活化的衍生物與C1-6烷基醇或-NHR7R8的氨反應(yīng)制備。
化學(xué)式(Ⅰ)化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽類可用常規(guī)方法制備。例如各種酸的加成鹽可以通過含堿性基團(tuán)的那些化學(xué)式(Ⅰ)化合物與合適的酸于C1-4烷基醇中反應(yīng)制得，或者可以采用離子交換樹脂直接從游離堿或從不同的酸的加成鹽制備。
化學(xué)式(Ⅲ)的化合物可以方便地通過化學(xué)式(Ⅴ)的化合物與化學(xué)式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)制備。
其中R2、R11和n如前所述，而R13是鹵素基。R10是C1-4烷基。R13適宜的是溴基或氯基，更適宜的是溴基。R10適宜的是甲基。
化學(xué)式(Ⅴ)和(Ⅵ)的兩類化合物在有機(jī)溶劑如C1-4烷基醇(乙醇)或乙腈中進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)在升高溫度例如回流條件下能方便地進(jìn)行?；瘜W(xué)式(Ⅲ)的化合物一般就地在這些條件下反應(yīng)可生成相應(yīng)的噻二嗪酮的化合物。
將化學(xué)式(Ⅶ)的化合物鹵化可以方便地制取化學(xué)式(Ⅴ)的化合物。
其中R2、R11和n如前所述。在氯化有機(jī)溶劑(氯仿)中與溴溶液反應(yīng)制取R13為溴的化合物是適宜的。反應(yīng)在非極端溫度下如-20°和60℃之間，恰當(dāng)?shù)氖?°和30℃之間進(jìn)行是方便的。
化學(xué)式(Ⅷ)的化合物與化學(xué)式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)能方便地制取化學(xué)式(Ⅳ)的化合物。
其中R2、R3、R11、R13和n如前所述。R12如前所述。M+是抗衡離子如堿金屬離子(鉀或鈉)或銨離子。
化學(xué)式(Ⅷ)和(Ⅸ)的兩類化合物在有機(jī)溶劑如C1-4烷基醇、二甲基甲酰胺或乙腈中進(jìn)行反應(yīng)是適宜的。反應(yīng)在非極端溫度如-10°和80℃之間，更可取的是0°和30℃之間，能容易地進(jìn)行。
化學(xué)式(Ⅳ)的化合物不需要分離出來，而是如前所述在酸的存在下可以就地環(huán)化。
假如要求制取的化學(xué)式(Ⅳ)的被保護(hù)化合物，則化學(xué)式(Ⅸ)的化合物可以處于被保護(hù)狀如異亞丙基。在化學(xué)式(Ⅷ)和(Ⅸ)的兩類化合物反應(yīng)之后，如果要求，化學(xué)式(Ⅳ)的化合物也可以是被保護(hù)的。
用制取化學(xué)式(Ⅴ)的化合物的相似方法可以制得化學(xué)式(Ⅷ)的化合物下面列出本發(fā)明的說明和實(shí)例。
說明15-硝基-2-溴茚-1-酮1.79毫升溴于125毫升氯仿中在5℃和15分鐘內(nèi)滴加到在200毫升氯仿中攪拌的含6.17克5-硝基-2，3-二氫-茚-1-酮的溶液里。攪拌的溶液熱到室溫。1小時后，當(dāng)溴的顏色消失，溶液用水洗，并干燥。在減壓下，蒸發(fā)過濾的溶液，得到的油用甲醇稀釋和結(jié)晶(放入晶種)，得到5-硝基-2-溴茚-1-酮，熔點(diǎn)為88.5～90.5℃(從甲醇中重結(jié)晶)。
說明2～11以說明1相似的方法以合適的2，3-二氫-1-茚酮或四氫萘酮可提供下列2-溴基衍生物5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮，熔點(diǎn)176-7℃分解(自乙腈);
2-溴-5-氰茚-1-酮，熔點(diǎn)127-8℃(自甲醇);
2-溴-5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮，熔點(diǎn)198-9℃(自含水的二甲基甲酰胺);
2-溴-5-甲氧基羰基茚-1-酮，熔點(diǎn)105-6℃(自乙腈);
5-乙酰胺基-2-溴-2甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)154-6℃(自甲醇);
2-溴-5-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)149-151℃(柱色譜之后);
2-溴-2，5-二甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)59-63℃(用乙醚粉化之后);
2-溴-5-氰基-2-甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)95-6℃(自甲醇);
5-乙酰胺基-2-溴-2-乙基茚-1-酮，熔點(diǎn)141-3℃(自苯/60-80石油醚);
6-乙酰胺基-2-溴-1-四氫萘酮，熔點(diǎn)162-4℃(柱色譜之后)。
說明122-溴-5-羧基-2-甲基茚-1-酮0.57毫升溴在15分鐘內(nèi)在35℃滴加到攪拌的75毫升乙酸中含2克5-羧基-2-甲基茚-1-酮溶液里。溶液進(jìn)一步攪拌30分鐘，然后在減壓下蒸發(fā)到少量，殘余物用水稀釋，得到2-溴-5-羧基-2-甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)203-5℃(自乙酸)。
說明135-乙酰胺基-2-甲基茚-1-酮和5-氨基-2-甲基茚-1-酮Ⅰ)105克2-甲基-3-(3-硝基苯)-丙酸于含20.4克NaOH的700毫升水的溶液中，用4克碳(10%鈀)作催化劑，在50磅壓力下進(jìn)行加氫。除去催化劑后，溶液冷卻，加入85毫升濃鹽酸，在10℃添加53毫升乙酸酐和76克三水乙酸鈉?；旌衔飻嚢?小時，得到107.2克3-(3-乙酰胺基苯基)2-甲基丙酸(熔點(diǎn)138.5-140.5℃)。
Ⅱ)50克3-(3-乙酰胺基苯基)-2-甲基丙酸與181克三氯化鋁攪混物在170℃油浴上處理25分鐘。熱熔物在攪拌下倒到1.5公斤冰上，得到的混合物用1升的二氯甲烷萃取。蒸發(fā)有機(jī)抽提物后的殘余物，在回流下與400毫升2N鹽酸加熱15分鐘。冷溶液用二氯甲烷(2×100毫升，2×50毫升)洗滌，用40%NaOH液中和，得到24.45克固體產(chǎn)物。以萃取濾液和反萃取二氯甲烷洗液又得到1.38克。從甲醇或乙腈中再結(jié)晶，得到純5-氨基-2-甲基-1-茚酮(熔點(diǎn)151-152.5℃)。
在乙酸中溶解這個產(chǎn)物，用乙酸酐乙?；?，蒸發(fā)和在含少量甲醇的水中研制，得到乙酰胺化合物(熔點(diǎn)136-8℃)。
說明145-乙酰胺基-2-乙基茚-1-酮和5-氨基-2-乙基茚-1-酮以說明13相似方法還原2-乙基-3-(3-硝基苯基)-丙酸，并乙?；玫?-(3-乙酰胺基芐基)-丁酸，熔點(diǎn)131-2℃(自乙醇水溶液)。將此產(chǎn)物環(huán)化，水解，得到5-氨基-2-乙基茚-1-酮，熔點(diǎn)105.5-108℃(自乙腈)。后者乙酰化，得到5-乙酰胺基-2-乙基茚-1-酮，熔點(diǎn)154-5℃(自乙腈)。
說明155-氰基-2-甲基茚-1-酮10克5-氨基-2-甲基-1-茚酮于28毫升40%氟硼酸溶液中在0°-5℃下用含4.7克硝酸鈉的8毫升水處理。重氮鹽溶液在40℃加入到25克氰化亞酮和37.5克氰化鉀的100毫升水里。這個混合物在10℃攪拌10分鐘，冷卻，并用氯仿萃取。蒸發(fā)萃取物，殘余物自乙醇水液中再結(jié)晶，得到7.89克5-氰基-2-甲基-1-茚酮，熔點(diǎn)90-1℃。
說明165-羧基-2-甲基茚-1-酮9.36克5-氰基-2-甲基茚-1-酮、90毫升冰醋酸和90毫升濃鹽酸的攪混物，加熱回流20小時，得到5-羧基-2-甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)189-194℃(自乙醇水溶液)。
說明175-乙氧基羰基氨基茚-1-酮5-氨基茚-1-酮在最少量的熱吡啶中分解，溶液冷到0℃。氯甲酸乙酯(1.2摩爾當(dāng)量)滴入冷攪拌溶液中，然后在室溫攪拌1小時。在減壓下蒸發(fā)和用水研制殘余物，得到5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮，熔點(diǎn)181-2℃(自乙醇)。
說明185-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮以說明17相似方法從5-氨基-2-甲基茚-1-酮得到5-乙氧基羰基氨基-2-甲基茚-1-酮，熔點(diǎn)159-161℃(自乙醇)。
例19，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2-(3H)-酮7.5克甲氧基硫代羰基肼和10克2-溴茚-1-酮于100毫升乙腈中的混合物，加熱到回流，3小時后冷卻和過濾。濾液在減壓下蒸發(fā)到少量殘余物，得到標(biāo)題化合物。此固體自乙腈中再結(jié)晶，得到9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)171-3℃。
例27-硝基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮。
與例1相似方法，從5-硝基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-硝基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)252-4℃(分解)，(自二甲基甲酰胺-丙酮)。
例37-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕噻二嗪-2(3H)-酮a)與例1相似方法，從5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)261-2℃(分解)(自乙醇水溶液)。
b)以與例12相似方法，2-溴-5-乙酰胺基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀(Potassium thiocarbazate)反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)275-278℃(分解)(自含水的二甲基甲酰胺)。
例47-氰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮與例1相似方法，從5-氰基-2-溴茚-1-酮和甲氧基硫代羰基肼中得到7-氰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)269-272℃(自乙腈)。
例57-羧酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮2.45克7-氰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮于20毫升濃硫酸中在攪拌下加熱到90℃，20分鐘。混合物冷卻，倒到150克壓碎的冰上，用50%NaOH溶液中和，以過濾收集到固體產(chǎn)物，自二甲基甲酰胺-水中再結(jié)晶，得到7-羧酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。熔點(diǎn)＞300℃;δ(二甲基亞砜-d6)3.0和3.67(2H，2m)，4.66(1H，dd)，7.4(3H，寬的)，7.6～8.0(3H，m)。
例67-氨基-9，9a，-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮2.84克7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮于25毫升6N鹽酸中攪拌加熱到回流，30分鐘。混合物冷到室溫，用固體碳酸鉀中和，以過濾收集固體產(chǎn)物，自二甲基甲酰胺中再結(jié)晶，得到7-氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。＞250℃緩慢分解;δ(二甲基亞砜-d6)2.8和3.45(2H，2m)，4，4(1H，dd)，5.73(2H，溴，S)，6.6(2H，m)，7.36(1H，d)。
例77-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-乙氧基羰基氨基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)225～226℃(自乙醇水溶液)。
例87-甲氧基羰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴基-5-甲氧基羰基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)225-226℃(自乙腈)。
例99，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例1相似方法，從甲氧基硫代羰基肼和2-溴-1-四氫萘酮中得到9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，自乙腈中再結(jié)晶，熔點(diǎn)148-50℃和155-6℃(兩種)，在155-6℃再熔化。
例107-乙酰胺基-9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例1相似方法，2-溴-6-乙酰氨基-1-四氫萘酮與甲氧基硫代羰基肼反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)256-257℃(經(jīng)柱色譜和自二甲基甲酰胺水溶液中再結(jié)晶后)。
例119a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮5.7克2-溴-2-甲基茚-1酮在5℃，幾分鐘內(nèi)分批加入到3.62克硫代肼基甲酸鉀和28.5毫升二甲基甲酰胺的攪混物中。溫度允許逐步升到室溫，3.5小時以后在減壓下蒸發(fā)混合物。余渣用150毫升水處理，用二乙醚萃取。二乙醚萃取物混在一起，干燥，在減壓下蒸發(fā)到少量殘余物，得到S-(2-甲基-1-氧代-2-(2，3-二氫茚基))-硫代肼基甲酸酯(thiocarbazate)，熔點(diǎn)153-5℃(自乙酸乙酯中再結(jié)晶)。
將60毫升含少量正丁醇的2N鹽酸中攪拌的S(2-甲基-氧代-2-(2，3-二氫茚基))硫代肼基甲酸酯懸浮液加熱回流5分鐘?；旌衔锢鋮s，過濾，得到9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)192-4℃(自乙腈中再結(jié)晶)。
例127-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，1.02克硫代肼基甲酸鉀與2克5-乙酰胺基-2-溴-2-甲基茚-1-酮反應(yīng)，經(jīng)過蒸發(fā)二甲基甲酰胺后，殘余物用40毫升水研制，過濾。S-(5-乙酰胺基-2-甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸鹽的濾物用濃鹽酸酸化到PH＝1～2，在蒸汽浴上加熱5分鐘?；旌衔锢鋮s、過濾，得到7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)259-261℃(分解)(自乙酸水溶液)。
例137-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮6克7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、60毫升6N鹽酸和1毫升1-丁醇的攪混物，加熱到回流，25分鐘。溶液用冰冷卻，用濃NaOH溶液中和，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)232.5～234℃(自乙腈)。
例147-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，5-乙酰胺基-2-溴-2-乙基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，再用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)204-207℃(經(jīng)過柱色譜和自乙腈中再結(jié)晶后)。
例159a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮1.55克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、10毫升丙酸和1.28毫升丙酸酐，在蒸汽浴上加熱20分鐘。經(jīng)過蒸發(fā)，殘余物用含甲醇的水研制，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)258-259.5℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例167-乙氧基羰基氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-乙氧基羰基氨基-2-甲基-茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)230-231℃(經(jīng)柱色譜和自乙醇中再結(jié)晶)。
例179a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮0.66毫升異氰酸甲酯滴加到沸騰的1.17克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮和45毫升干燥乙醇溶液中。攪混物加熱到回流，45分鐘后冷卻、過濾，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)239～240℃(自乙醇水溶液)。
例187-(N2-氰基-N3-甲基胍基)-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮1.03克7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮、1.5克N-氰基二苯亞胺基羰酸酯和200毫升乙腈的攪混物加熱到回流，24小時?；旌衔锢鋮s，得到7-(N2-氰基-O-苯基-異脲基)-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮，熔點(diǎn)233-235℃。
0.5克上述中間產(chǎn)物于20毫升乙醇的33%甲胺的攪混溶液，加熱回流45分鐘。蒸發(fā)溶劑后，殘余物用水研制，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)＞300℃(自二甲基甲酰胺水液);ν(石蠟糊);2164厘米-1(對稱伸縮振動，窄峰，CN);δ(二甲基亞砜-d6，100兆赫茲)1.50(S，C CH3);2.83(d，NH CH3);3.22(S，CH2);7.32(m，NHCH3和6，8-H);7.51(d，5-H);9.0(寬帶，S，胍N1-H);11.49(寬帶，S，噻二嗪酮NH)。
例197-氰基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴-5-氰基-2-甲基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)248～250℃(分解)(自乙腈)。
例207-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例5相似方法，7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮用濃硫酸水解，得到標(biāo)題化合物，自二甲基甲酰胺中再結(jié)晶，＞250℃(緩慢分解);δ(二甲基亞砜-d6，100兆赫茲)，1.51(S，CH3);3.32(S，CH2);7.60(寬帶，d，CONH2);7.72(d，5-H)，大約7.90(m，6，8-H);11.70(寬帶，S，NH)。
例217-羧基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例12相似方法，2-溴基-7-羧基-2-甲基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，用酸處理，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)296-298℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例227-二甲基羧基胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮0.86克7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮和9毫升亞硫酰二氯，加熱回流30分鐘。余量的亞硫酰二氯在添加甲苯后蒸餾趕掉。二甲胺氣體通入10毫升甲苯中?；鹊姆磻?yīng)產(chǎn)物溶液，在室溫下直到反應(yīng)平息下來。混合物再攪拌30分鐘，然后在蒸汽浴上加熱10分鐘。蒸發(fā)后殘余物用水研制，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)258-260℃(分解)(自乙醇水溶液)。
例237-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例22相似方法，中間的?；扔眉装诽幚?，得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)227-230℃(自乙醇水溶液)。
例247-氟-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，2-溴-5-氟-2-甲基茚-1-酮和硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)得到S-(5-氟-2-甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸酯，熔點(diǎn)147.5-148.5℃(自2-丙醇)。此中間產(chǎn)物用酸處理，即得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)200-202℃(自乙醇)。
例257，9a-二甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮以例11相似方法，2-溴-2，5-二甲基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，得到S-(2，5-二甲基-1-氧代-2-茚基)-硫代肼基甲酸酯，如上述，用酸處理后得到標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)164-165℃(自2-丙醇)。
例26成份 數(shù)量，毫克7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕 100〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮蔗糖 40淀粉 15滑石粉 3硬脂酸 1成份經(jīng)篩選、混合，裝入硬凝膠囊。這樣的膠囊給患者每日口服1-4次，能改善強(qiáng)心功能。
本發(fā)明的其它化合物能以類似方法加工成制劑。
試驗(yàn)方法本發(fā)明中的化合物是用作刺激心臟的藥劑，也稱為強(qiáng)心劑。它的作用被肯定的心血管收縮效能所證實(shí)。
化學(xué)式(Ⅰ)的化合物及其藥品鹽類用以試驗(yàn)其刺激心臟的活性。下列步驟是基于S.C.Verma和J.H.MCNeill的方法〔J.Pharm & Exp·Ther Peutics，200，352-362(1977)〕。任一性別的500-700克豚殺鼠死后，心臟很快地被摘除，并移到有氧浴液的解剖皿內(nèi)。在浴培養(yǎng)基內(nèi)把右心室切成兩條，這樣的兩條在37℃泡在75毫升的含克-漢(Krebs Henseleit)的浴內(nèi)，并用95%氧和5%CO2吹氣。心室條以兩倍臨界電壓和0.5赫茲頻率進(jìn)行電激。對心室條施加1克靜壓，以整壓器使壓力在60分鐘內(nèi)保持穩(wěn)定。浴液在此時間內(nèi)要常常更換。得到穩(wěn)定的基線后，浴液中加試驗(yàn)的化合物后繪出累積濃度的響應(yīng)曲線。采用本發(fā)明中的化合物，當(dāng)心室條收縮力增加50%時用以試驗(yàn)的本發(fā)明化合物的濃度稱為EC50值，它小于10-4摩爾。這表明，這些化合物具有肯定的心血管收縮效能。發(fā)明中所有例子在上述試驗(yàn)中均顯示出良好的效果。特別是例3、5、10、12、15、17、20和24表示出EC50值低于5×10-6摩爾，而例6、9、11、16、18、19、21和25給出EC50值在5-50×10-6范圍內(nèi)。5-氨基-3，4′-二吡啶-6(1H)-酮給出EC50值為15×10-6摩爾。這個化合物在治療方面是令人關(guān)注的。當(dāng)劑量大到預(yù)定的醫(yī)療劑量10倍左右時，本發(fā)明中的化合物也未顯示出明顯的毒性。
權(quán)利要求
1.化學(xué)式(I)的化合物及其醫(yī)藥上可接受的鹽類的制備工藝，
其中R1為氫、C1-6烷基、鹵素基、氰基、硝基、氨基、-NHCOR4基、-COR5基或-NHC(NCN)NHR6基；R4為氫、C1-6烷氧基、由苯基任意取代的C1-6烷基或者-NR7R8基；R7和R8各為氫、C1-6烷基或芐基；R5為羥基、氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-NR7R8基；R6為氫或C1-6烷基；R2為氫、或C1-4烷基；R3為氫、或C1-4烷基；n是1，當(dāng)R3是氫時，n也可能是2；工藝包括a)為了制備化學(xué)式(I)的化合物，其中R3是氫，將具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物脫烷基
其中n和R2如前所述，R11是如前所述的R1或其母體產(chǎn)物，R10是C1-4烷基或b)使具有化學(xué)式(Ⅳ)的化合物在酸存在下發(fā)生環(huán)化反應(yīng)
其中R2、R3、n和R11如前所述。R12是任意的被護(hù)氨基；此后如果必需I)將R11轉(zhuǎn)化為R1；Ⅱ)去掉任何保護(hù)基；Ⅲ)制成藥品鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求
1，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，其中R1是氫、氰基、氨基、-NHCOR4基或-COR5基，而R4和R5如權(quán)利要求
1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1或2，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，其中n是1。
4.根據(jù)權(quán)利要求
1-3的任一條，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，其中R2是氫，R3是氫或甲基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1-4的任一條，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，其中R1是氫、氨基、氨基甲?；1-6烷氧基羰基氨基或C1-7烷酰氨基(C1-7alkanoylamino)。
6.根據(jù)權(quán)利要求
5，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，其中R1是氨基或乙酰胺基。
7.根據(jù)權(quán)利要求
1，關(guān)于化學(xué)式(Ⅰ)的化合物制備工藝，這些化合物是9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙氧基羰基氨基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-甲氧基羰基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9，10-二氫-10aH-萘并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙酰胺基-9a-乙基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-7-丙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-乙氧基羰基氨基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;9a-甲基-7-(N2-甲基脲基)-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-(N2-氰基-N3-甲基胍基)-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氰基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-羧基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-二甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-甲基羧酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7-氟基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;7，9a-二甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮;其藥品鹽類。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1的工藝，其中化學(xué)式(Ⅳ)的化合物是以化學(xué)式(Ⅷ)的化合物與化學(xué)式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)制成，
其中R2、R3、R11、和n如權(quán)利要求
1所述，R13是鹵素基，其中R12是任意被護(hù)氨基，M+是抗衡離子。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1的工藝，其中化學(xué)式(Ⅲ)的化合物是以化學(xué)式(Ⅴ)的化合物與具有式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)制成，
其中R2、R11和n如權(quán)利要求
1所述，R13是鹵素基，其中R10是C1-4烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
8的工藝，包括5-乙酰胺基-2-溴茚-1-酮和硫代肼基甲酸鉀(potassium thiocarbazate)反應(yīng)，然后用酸處理，得到7-乙酰胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
11.根據(jù)權(quán)利要求
8的工藝，包括5-乙酰胺基-2-溴-2-甲基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，然后用酸處理，得到7-乙酰胺基-9a-甲基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求
8的工藝，包括2-溴基-5-乙氧基羰基胺基茚-1-酮與硫代肼基甲酸鉀反應(yīng)，然后用酸處理，得到7-乙氧基羰基胺基-9，9a-二氫茚并〔1，2-e〕〔1，3，4〕-噻二嗪-2(3H)-酮。
13.關(guān)于藥品成份制備工藝，包括把權(quán)利要求
1所述的化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽類與藥品載體的結(jié)合。
14.關(guān)于化學(xué)式(Ⅳ)的化合物制備工藝。
其中R2、R3、R11和n如權(quán)利要求
1所述，R12是任意被護(hù)氨基，它包括使化學(xué)式(Ⅷ)的化合物與化學(xué)式(Ⅸ)的化合物反應(yīng)，
其中R2、R3、R11和n如前所述，R13是鹵素基，其中R12如上所述，而M+是抗衡離子。
專利摘要
本發(fā)明敘述一類雜環(huán)化合物，特別是一些以噻二嗪酮環(huán)(thia—diazinone ring)作為其三環(huán)結(jié)構(gòu)之一部分的化合物；還敘述了上述化合物的制備工藝和中間體，含有該化合物的制劑以及作為強(qiáng)心劑時的用途。本發(fā)明提出上述化合物的結(jié)構(gòu)，(如(I)式)及其用于制藥的鹽類，式中R
文檔編號C07C65/36GK85101925SQ85101925
公開日1987年1月24日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者威廉·約翰·寇提斯 申請人:英商史克蘭化學(xué)試驗(yàn)有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan