專利名稱:制備新型的1，5-苯并硫氮雜庚因衍生物的方法
本發(fā)明是關于新型的1，5-苯并硫氮雜庚因衍生物及其制備工藝的。尤其是談到具有下面分子式的化合物
或此化合物與酸加成生成的可以藥用的鹽。式中，R1為較低級的烷基或低級的烷氧基;R2為氧原子或低級的?；?R3和R4均為低防的烷基而環(huán)A是一個取代了的具有結構式為
的苯環(huán)。式中，Ra為低級的烷基、低級的烷氧基、低級的烷硫基或芐氧基;Rb和Rc均為低級的烷基、低級的烷氧基或鹵素原子;Rd和Re其中之一為氟原子而另一個為氫原子。
美國專利3562257披露出各種苯并硫氮雜庚因衍生物。如2-(4-甲氧苯基)-3-羥基(或乙酰氧基)-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-氯-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。上述美國專利還透露這些苯并硫氮雜庚因衍生物顯示出一種抗降壓活性、鎮(zhèn)靜劑活性和/或冠狀血管擴張的活性。
根據(jù)各種試驗的結果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)或者它與酸加成而生成的可以藥用的鹽類，具有很強的降血壓活性和有效的大腦或冠狀血管擴張活性。本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)在長療效方面尤其突出(例如對于長效降血壓活性，即使在用藥后4小時仍顯出其活性)。例如對患自發(fā)性高血壓的老鼠(SHR)按30毫克/千克的劑量讓其口服(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，氫氯化物在服用實驗用的化合物以后的1小時和4小時時，上述老鼠(SHR)的血壓分別降低114毫米汞柱和94毫米汞柱。
此外，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)還顯示出有很強的阻止血小板聚凝的活性和低毒性。
本發(fā)明的代表性化合物其分子式由(Ⅰ)式所表示，其中R1為含有1-4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基)或含有1-4個碳原子的低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基);R2為氫原子或含有2-4個碳原子的低級?；?如乙酰基、丙?；蚨□；?;R3和R4均為含有1-4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);環(huán)A為具有結構式為
的取代了的苯環(huán)，其中Ra為具有1-4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);含有1-4個碳原子的低級烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基);含有1-4個碳原子的低級烷硫基(如甲硫基、乙硫基、丙硫基或丁硫基)或芐氧基;Rb和Rc為含有1-4個碳原子的低級烷基(如甲基、乙基、丙基或丁基);含有1-4個碳原子的烷氧基(如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基)或鹵素原子(如氯原子、溴原子或氟原子);Rd及Re中任意一個為氟原子而另一個為氫原子。
上述化合物中，較佳的一類衍生物是在分子式(Ⅰ)中R1為甲基或甲氧基的那些化合物。另一類較好的化合物其分子式(Ⅰ)中R1為甲基或甲氧基，環(huán)A是結構為
的取代了的苯環(huán)。其中Ra為甲基或甲氧基，Rb和Rc為甲基、甲氧基或氯原子。另一較好的一類是那些在其分子式(Ⅰ)中R1為甲基或甲氧基，R2為低低?；?，環(huán)A是結構式為
的取代了的苯環(huán)。其中Ra為甲基或甲氧基，Rb和Rc為甲基的化合物。再次的一類是在分子式(Ⅰ)中R1為甲基或甲氧基，R2為乙酰基，R3和R4為甲基，而環(huán)A是結構式為
取代了的苯環(huán)的那些化合物。式中Ra為甲基或甲氧基，Rb和Rc為甲基。
本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)，因為其中含有兩個不對稱的碳原子，因而可以以兩種立體異構體的形式(即順式和反式)或四種旋光異構體形式〔即(+)-順式;(-)-順式;(+)-反式;(-)-反式等異構體〕存在。所有這些異構物或它們的混合物均包括在本項發(fā)明的范圍內(nèi)。但是，在上述化合物(Ⅰ)的各種異構體中，順式異構體，尤其是(+)-順式異構體是最適宜在制藥中使用。
根據(jù)本發(fā)明，化合物(Ⅰ)可以通過下述的工藝過程制備過程A化合物(Ⅰ)可以由分子式為
的化合物或者它的一種鹽與另一種分子式為
的化合物或它的一種鹽進行縮合而制得。式中R1，R2及環(huán)A的規(guī)定如前所述。R3和R4的規(guī)定也如前述，而X為鹵素原子。
過程B分子式中R2為低級?；幕衔?Ⅰ)，即分子式為
的化合物，可以通過將分子式為
的化合物或它的一種鹽，與分子式為R5-OH(Ⅳ)的化合物或它的一種活性衍生物，進行縮合而制得。上述二式中，R1、R3、R4及環(huán)A的規(guī)定如前所述，R5為低級酰基。
化合物(Ⅱ)或它的一種鹽與化合物(Ⅲ)或它的一種鹽之間的縮合反應，可以在溶劑中進行。合適的化合物(Ⅱ)的鹽包括堿金屬鹽類(例如鈉鹽及鉀鹽)。當化合物(Ⅱ)以單體形式應用時，最好在堿的存在下進行反應。堿包括堿金屬氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉)、堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀)以及堿金屬的氫化物(如氫化鈉)。化合物(Ⅲ)的鹽類包括它與酸加成生成的鹽，如氫氯化物、氫溴化物等等。合適的溶劑有丙酮、乙酸乙酯、二甲基亞砜、二甲替甲酰胺、乙腈、四氫呋喃和二噁烷。推薦在0～100℃下進行反應，尤其20-70℃為佳。
化合物(Ⅰ-b)或它的鹽與化合物(Ⅳ)的一種活性衍生物之間的縮合反應既可在有酸體受體也可在沒酸性受體的溶劑中進行?；衔?Ⅰ-b)的鹽類實例，包括它與酸加成生成的鹽類，例如氫氯化物、氫溴化物等?；衔?Ⅳ)的活性衍生物包括諸如低級飽和脂肪酸酸酐(如醋酸酐、丙酸酐)和低級的酰基鹵化物(如乙酰氯、丙酰氯、丁酰氯)。酸性受體包括諸如吡啶、三乙胺、甲替哌啶、N-甲基嗎啡啉、N-甲基吡咯烷和N-乙基-N，N-二異丙胺。合適的溶劑有醋酸、三氯甲烷、(氯仿)、二氯甲烷、二甲替甲酰胺和四氫呋喃。當把過量的醋酸酐作為化合物(Ⅳ)的活性衍生物時，由于上述的醋酸酐已起著溶劑的作用，所以不一定再需要別的溶劑。如果采用低級飽和脂肪酸酸酐作為化合物(Ⅳ)的活性衍生物，建議在-10～140℃溫床下進行反應。尤以20～140℃為佳;如果是采用?；u化物作為化合物(Ⅳ)的活性衍生物時，則推薦反應溫度為-10～100℃。
另一方面，當化合物(Ⅳ)是以游離酸的形式應用時，它與化合物(Ⅰ-b)或它的鹽之間的縮合反應，可以在有縮合劑存在的情況下于溶劑中進行。縮合劑包括諸如雙環(huán)己基碳化二亞胺，N，N′-羰基二咪唑，碘化1-甲基-2-鹵吡啶鹽(如碘化1-甲基-2-溴吡啶鹽)，甲氧基乙炔和(C6H5)3P-CCl4。合適的溶劑有二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃和二噁烷。推薦的反應溫度為0～50℃，以0～25℃為佳。
本發(fā)明的初始化合物(Ⅱ)或(Ⅰ-b)由于在苯并硫氮雜庚因骨架的2-位上有兩個不對稱的碳原子，因而包括有四種旋光異構體〔即(+)-順式，(-)-順式;(+)-反式和(-)-反式〕。但是既然上述本發(fā)明的所有反應均能進行而不存在消旋作用，故本發(fā)明具有一單旋光性的化合物(Ⅰ)就可以利用化合物(Ⅱ)或(Ⅰ-b)的具有相應旋光性的異構物，作為起始原料而很容易地制得。
本發(fā)明的起始化合物(Ⅱ)是一種新型的可制備的化合物。例如可根據(jù)下面的反應圖表所示出的方法來制備
上圖中R1，R5和環(huán)A的規(guī)定與前述相同，而R6為低級烷基。
上述反應圖表中的步驟(Ⅰ)可以通過在150～165℃的溫度下加熱化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的混合物的方法來實現(xiàn)。此過程可在溶劑(例如二甲苯、二苯醚、對-異丙基苯甲烷)中進行，也可以在無溶劑情況下進行。最好在惰性氣體(如氬氣)中進行此反應。如果得到的化合物(Ⅱ-a)是兩種立體異構體的混合物(即順式和反式異構體)那么可根據(jù)它們在低級飽和脂肪醇溶劑(如乙醇)中溶解度不同將它們彼此分離開來，也可以用柱型色層分離法進行分離。
化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的反應，即步驟(Ⅱ)，可在溶劑(如甲苯、乙腈、苯、二噁烷)中加熱化合物(Ⅴ)和(Ⅵ)的混合物而實現(xiàn)。此加熱過程也可以不用溶劑。最好在25～110℃溫度下進行此反應。當使用化合物(Ⅵ)的反式異構體作為起始反應物時，就可得到化合物(Ⅶ)的蘇(threo)式異構體。
下一步是化合物(Ⅶ)的水解，即步驟(Ⅳ)?？梢杂脡A金屬氫氧化物(如氫氧化鉀、氫氧化鈉)或堿金屬的碳酸鹽(如碳酸鉀、碳酸鈉)在0～100℃的溫度下，于溶劑(如甲醇水溶液、乙醇水溶液)中處理化合物(Ⅶ)來實現(xiàn)此步驟。
如果需要，所得到的化合物(Ⅷ)可以利用一種解析劑，如用對-羥苯基甘氨酸酯將其解析為每一種單一的旋光異構體。例如(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸或(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸的旋光體解析過程可以按下述步驟進行先用一有旋光性的對一羥苯基甘氨酸甲酯與上述化合物反應以便生成它的非對映異構體鹽類，而后再用選擇性結晶法將此非對映異構體鹽類彼此分離。選擇性結晶是通過將非對映(立體)異構體鹽類從溶劑(例如甲醇、乙醇)中重結晶出來。在旋光解析過程完成之后，可以用酸(如鹽酸)或離子交換樹脂處理所得到的非對映(立體)異構體的鹽，從而回收以游離形式存在的具有旋光性的化合物(Ⅷ)。
所得到的外消旋或具有旋光性的化合物(Ⅶ)或(Ⅷ)的分子內(nèi)環(huán)化過程，即步驟(Ⅲ)或(Ⅴ)，可以在溶劑中(如二甲苯)，也可以不用溶劑，在110～160℃的條件下加熱而實現(xiàn)?；衔?Ⅶ)的分子內(nèi)環(huán)化過程也可以在有甲亞磺酰負碳離子(CH3SOCH
)(它由二甲基亞砜和氫化鈉來制備)存在的情況下，在二甲基亞砜中于0～50℃溫度條件下進行。此外，化合物(Ⅷ)分子內(nèi)環(huán)化作用還可以在溶劑(如二甲替甲酰胺、二氯甲烷、四氫呋喃或它們的混合物)中，并且有縮合劑(如雙環(huán)己基碳化二亞膠或它與N-羥基苯并三唑的混合物)存在的情況下于-10～70℃的條件下進行。
再往下就是化合物(Ⅱ-a)的?；^程，即步驟(Ⅵ)。它可以用一分子式為R5-OH(R5的規(guī)定與前述相同)的化合物或比化合物的一種活性衍生物來處理化合物(Ⅱ-a)而實現(xiàn)。處理的方法與前述化合物(Ⅰ-a)的酰化過程相同。
如果需要，所得到的化合物(Ⅱ-a)的外消旋變體可以采用(S)-1-(2-萘基磺?；?-吡咯烷-2-碳酰氯作為解析劑將其解析為它的每一種旋光對映體來，即按下述步驟進行首先用上述的吡咯烷碳酰氯處理化合物(Ⅱ-a)，得到一對非對映異構體，而后利用選擇性結晶法或者柱型色層分離法將上述的非對映異構體分離開。將每種非對映異構體水解就得到具有旋光性的化合物(Ⅱ-a)。
此外，化合物(Ⅱ)還可以用下述的方法制備使分子式為
的一種化合物與化合物(Ⅵ)進行反應，然后還原分子式為
的反應生成物，從而得到化合物(Ⅶ)，最后再用前述反應圖表中步驟(Ⅲ)至步驟(Ⅵ)中所介紹的方法處理上述化合物。在(Ⅸ)及(Ⅹ)式中，環(huán)A、R1和R6的規(guī)定同前。
化合物(Ⅸ)及化合物(Ⅵ)之間的反應可在一種溶劑(如乙腈、甲苯、苯)中，于20～80℃的溫度條件下加熱這兩種化合物的混合物來完成?；衔?Ⅹ)的還原過程可按下法進行讓化合物(Ⅹ)與還原劑(如溶于鹽酸中的氯化亞錫)在溶劑(如醋酸)中于0～50℃條件下反應?；衔?Ⅹ)的還原過程還可以用催化加氫的方法來完成。
本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)既可以游離堿，也可以它與酸加成的產(chǎn)物用于制藥中。化合物(Ⅰ)與酸加成所得到的并且可以藥用的鹽類中，有象氫氯化物、氫溴化物、氫碘化物、高氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽那樣的與無機酸加成得到的鹽;也有象草酸鹽、馬來酸鹽或甲磺酸鹽那樣的與有機酸加成所得到的鹽等等。制備這些鹽類，例如用酸來中和化合物(Ⅰ)就可達到目的。
化合物(Ⅰ)或它與酸加成后生成的可以藥用的鹽，既可以用于口服，也可以用非口服的方法施藥。另外，化合物(Ⅰ)或它的鹽可制成醫(yī)藥制劑使用。此類制劑是與適合于口服或非口服施用的賦形劑并用，或混合而制成，但所含的化合物是相同的?？捎玫馁x形劑有淀粉、乳糖、磷酸鉀、玉米淀粉、阿拉伯樹膠、硬脂酸以及其它常用的藥用賦形劑。藥用制劑可以是固體，例如片劑、丸劑、膠囊制劑或栓劑;也可以是液體，比如溶液、懸浮液或乳劑。另外，當采用非口服施藥方法時，也可以采用針劑注射。
正如上文所述，本發(fā)明中的化合物(Ⅰ)具有很強的降血壓活性，有效的大腦或冠狀血管擴張活性以及阻止血小板聚凝的活性，所以，化合物(Ⅰ)對于治療、緩解或予防高血壓、大腦疾病(如大腦血管痙孿或大腦血管梗塞)以及心臟病(例如心絞痛、心律不齊、冠狀動脈血栓或心肌梗塞)是很有效的。
化合物(Ⅰ)或它的鹽類在治療上所用的劑量取決于施藥方法、病人的年令、體重以及身體條件，及所犯疾病的種類。但是，一般地說，在口服情況下可用的劑量為0.05～1.0毫克/公斤體重/天，尤以0.2～10毫克/公斤體重/天為宜;而在非口服用藥的情況下(如靜脈注射)所用的劑量可為0.05～5毫克/公斤體重/天。
下面說明本項發(fā)明中實際應用的以及目前推薦使用的一些術語。在整個說明書及專利申請書中所用的術語“低級烷基”、“低級烷氧基”、“低級?；薄ⅰ暗图夛柡椭舅狒焙汀暗图壨榱蚧睉斫鉃樗鼈兯傅姆謩e為含有1～4個碳原子的烷基，含有1～4個碳原子的烷氧基，含有2～4個碳原子的?；?，含有4～8個碳原子的飽和脂肪酸酸酐和含有1～4個碳原子的烷硫基。
此外，貫穿于說明書及專利申請書中的術語“threo”(蘇)意味著羥基和被取代的苯硫基是取代在丙酸的2-和3-位上。具有蘇(threo)式構形〔即在費休(Fisher)投影式中上述兩個基團處在中心鍵的相對的位置上〕。
實驗1(降血壓活性實驗)以口服的方法對一組(三只)已禁食一整夜的并患有自發(fā)性高血壓癥的老鼠(SHR)施用溶于水中的某種實驗用化合物(劑量100或30毫克/公斤)。這些小鼠的心臟收縮血壓用tail Plethy-smographic技術測量?！惨妼嶒炇壹芭R床醫(yī)學雜志(The Jour-nal of Laboratory and Clinical Medicine)78(1971)第957頁〕
實驗結果列于表1中表1
注＊化合物NO.1(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物 1/2 H2O H2O化合物NO.2(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)-乙基〕-7-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物化合物NO.3(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮草酸鹽化合物NO.4(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物乙醇化合物NO.5(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮草酸鹽 1/2 H2O化合物NO.6(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物 1/3 H2O化合物NO.7(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟代-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物 1/3 H2O實驗2(大腦血管擴張活性)用戊基巴比妥鈉(劑量為30毫克/公斤體重，靜脈注射)將體重為11～14公斤的雄性狗麻醉，然后在人工呼吸的條件下利用電磁流量計測量脊椎動脈內(nèi)的血液流量。將實驗用的化合物注射進雄性狗的腦動脈血管中，根據(jù)上述化合物對罌粟堿的效能比，確定此化合物的大腦血管擴張活性，該效能比，由劑量～應答曲線計算出來。結果表明(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氫比-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫溴化物與(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫溴化物 1/4 水合物的大腦血管擴張活性大約為罌粟堿的12倍。
實驗3(冠狀血管擴張活性)利用Langendorff法來測定被分離開的幾內(nèi)亞豬心臟(約280克)的冠狀血管血液流動能力。向這個被分離開的心臟注入含有2%已脫纖免血的Lock-Riner溶液(30℃)(上述溶液由含O295%、含CO25%的混合氣體所飽和)。注入壓力保持在40厘米水柱。將溶于5%葡萄糖水溶液中的實驗化合物溶液以每只心臟0.1毫升的劑量，注射入灌注溶液中。注入流量由液滴計數(shù)器測量。
試驗化合物的冠狀血管擴張活性依下法表示如果用藥量為每只心臟100微克，而冠狀血管血液流量的增加量小于0.5毫升/分時，則以“±”表示;如果藥量為每只心臟100微克而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分時，以“+”表示;如果用藥量為每只心臟30微克，而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分時，以“++”表示;如果用藥量不大于每只心臟用藥10微克而血液流量的增加量不少于0.5毫升/分時，則以“+++”表示。
實驗結果列于表2中表2
實驗4(抑制血小板聚凝的活性)用乙醚將Spraque-Dawley雄性老鼠(體重200～250克)麻醉，而后由其腹部主動脈收集血液。將此血液與濃度為3.8%的檸檬酸三鈉水溶液按9比1的體積比相混合，而后將此混合物于250Xg條件下離心分離5分鐘以便得到浮在上層的溶液-含富血小板血漿(在下文中將此血漿稱它為“PPP”。下層液體在750Xg條件下進一步離心分離十分鐘，又得到一層浮在上面的溶液-含貧血小板的血漿(在下文中將稱它為“PPP”)。用PPP來稀釋PRP使血漿中血小板數(shù)量為0.8～1×106/毫米3，而后將200微升上述已稀釋的PRP每25微升實驗化合物溶液(最終濃度為100微克/毫升)組成的混合液引入一臺(凝聚計)aggre-gonaeter的玻璃槽中，在37℃溫度下攪拌此混合物二分鐘后，再加入25微升骨膠原溶液，根據(jù)采用Born法估算的血小板聚凝程度計算出對血小板聚凝的抑制百分率。骨膠原溶液是按照Holmsen等人提出的方法〔見Biochem Biophys Acta，186 254頁(1969)〕制備的，而Born法可參閱〔Nature，194 927頁(1962)〕。而后根據(jù)上面計算出的抑制百分率，按如下方法來表示實驗化合物抑制血小板聚凝的活性如果實驗化合物顯示出的血小板聚凝抑制率低于10%，則以(-)表示其抑制活性;如果顯示出的血小板聚凝抑制率不低于10%但是低于乙酰水楊酸(100微克/毫升)的百分抑制率，則以(+)表示;如果實驗化合物顯示出的抑制血小板聚凝的活性至少與乙酰水楊酸(100微克/毫升)的抑制活性一樣強，那么就用(++)表示其抑制活性。
實驗結果列于表3中表3
例1將0.9克(±)-順式-2-(4-甲基苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物在110℃溫度下攪拌4小時。反應完成后，減壓蒸發(fā)上述混合物除去醋酸酐和醋酸。將苯加至殘留物中，再次減壓蒸發(fā)此混合物，除去溶劑。殘留物被轉化為主的草酸鹽。然后用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶。得到1.15克(±)-順式-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮草酸鹽。收率95%熔點209～211℃(分解)例2至5按照例1所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表內(nèi)所列化合物都是(±)-順式異構體例6將1克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物和1.5毫升醋酸酐、1.5毫升醋酸的混合物在110℃下攪拌4小時。反應完成后，減壓蒸發(fā)混合物以除去醋酸酐和醋酸。將苯加到殘留物中，并在減壓條件下蒸發(fā)此混合物，除去醋酸酐和醋酸。殘余物用乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到0.87克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫氯化物 1/2 水合物。
收率78%熔點216-218℃例7、8按照例6所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表中所列的化合物都是(±)-順式異構體例9將5.05克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與20毫升醋酸酐和0.1毫升吡啶的混合物，在110℃下攪拌4小時。反應完成后，使該混合物減壓蒸發(fā)，除去醋酸酐、醋酸和吡啶。將苯加至殘留物中，然后讓這個混合物再次減壓蒸發(fā)除去溶劑，得到的殘留物被轉化為它的氫溴化物;用乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到6.374克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮氫溴化物。
收率96%熔點151-152℃(分解)〔α〕20D+82.5℃(C＝0.308，甲醇)例10至17按照例9所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物全部是順式異構體例18將2.81克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-6-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與1.35克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，2.7克碳酸鉀和40毫升丙酮的混合物，回流16小時。反應完成后，過濾除去無機物料后，用氯仿洗滌。將濾液和洗滌液合并，然后蒸發(fā)除去溶劑，該殘留物便被轉化為它的氫氯化物;再用乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到2.39克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物-3/4水合物。
收率77%熔點112-115℃例19至33按照例18所述同樣方法，可得到下面的化合物。
注表中所列化合物全部是順式異構體例34將0.828克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5)-酮，與0.307克氫氧化鉀和15毫升二甲基亞砜的混合物，在室溫下攪拌2小時，然后向混合物中加入0.396克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，讓該混合物在室溫下再攪拌16小時。反應完成后，將這個混合物倒入冰水中;先用乙酸乙酯萃取這個水溶液，然后再用10%的鹽酸溶液萃取這個乙酸乙酯溶液。抽出物用碳酸鉀將其PH值調至10左右，繼而再用乙酸乙酯萃取這個堿性溶液;用水洗滌萃取層，經(jīng)干燥后蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重結晶，得到0.82克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
收率82%熔點127-129℃氫氯化物熔點212-214℃(用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶)
例35按照例34所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物是順式異構體例36將1克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物，在110℃下攪拌4小時。反應完成后，使該混合物減壓蒸發(fā)，除去醋酸酐和醋酸。將苯加入至殘留物中，讓這個混合物再次減壓蒸發(fā)除去溶劑。殘留物便被轉化為它的氫氯化物;用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到1.15克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點209-211℃(分解)例37將4.75克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與50毫升醋酸酐和1毫升吡啶的混合物，在110℃下加熱4小時。反應完成后，使該混合物減壓蒸發(fā)除去醋酸酐、醋酸和吡啶。將苯加至殘留物中，使這個混合物再次減壓蒸發(fā)。該殘留物便被轉化為它的草酸鹽。用氯仿和乙醇的混合物重結晶，得到5.37克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的含1/2水的草酸鹽。
熔點191-192℃(分解)〔α〕20D+101.9°(C＝0.736，二甲基甲酰胺)例38至41按照例37所述的方法，可得到下面的化合物。
例42將0.618克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕6，7-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物，與6毫升醋酸酐和6毫升醋酸的混合物，在105℃下加熱18小時。反應完成后，使混合物在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，將苯加到殘留物中，然后再次減壓蒸發(fā)除去溶劑。該殘留物用乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到0.44克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6，7-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的含3/2水的氫氯化物。
熔點245℃(分解)(在150-152℃混濁熔融)例43至44按照例42所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是(±)-順式異構體例45將8.2克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與3.1克氫氧化鉀和100毫升二甲亞砜，在室溫下攪拌30分鐘，然后將4克2-(二甲胺基)乙基氯化物的氫氯化物加至該混合物中，讓其在室溫下再攪拌20分鐘，反應完成后，將混合物倒入冰水中。用乙酸乙酯萃取這個含水混合物，進一步再用20%的鹽酸萃取乙酸乙酯層，然后用濃氨水堿化鹽酸層;過濾收集沉淀出的結晶，經(jīng)水洗、干燥后得到6.4克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點179-181℃氫氯化物
熔點248-250℃(分解)(用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶)例46將4.4克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與2.12克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，4.06克碳酸鉀和200毫升丙酮的混合物回流20小時。反應完成后，過濾除去不溶物，然后用乙醇洗滌。合并濾液和洗滌液，蒸發(fā)除去其中溶劑;將殘留物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌這個溶液，干燥后蒸發(fā)，再次除去溶劑;殘留物用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重結晶，得到4.85克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點117-118℃〔α〕20D+149.7°(C＝0.68，甲醇)例47至51按照例46所述同樣方法，可得到下面的化合物。
注表中所列化合物都是順式異構體例52將1.48克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二氯-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與0.64克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，1.66克碳酸鉀，45毫升丙酮和0.5毫升水的混合物，回流22小時。反應完成之后，過濾除去不溶物;使濾液蒸發(fā)除去溶劑;將二異丙醚加至殘留物中;過濾收集沉淀的結晶，然后用乙酸乙酯重結晶。得到1.18克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二氯-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點178-179.5℃氫氯化物熔點232.5-234℃(分解)(用甲醇重結晶)例53按照例52所述同樣方法，可得到下面的化合物
注表中所列化合物為(±)-順式異構體例54將0.7克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物和8毫升醋酸酐在100℃下加熱4小時。反應完成以后，使混合物減壓蒸發(fā)除去醋酸酐和醋酸，將甲苯加入到殘留物中，讓混合物再次在減壓下蒸發(fā)除去溶劑;殘留物用乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到0.68克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的含1/3水的氫氧化物。
熔點137-141℃例55將1克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮和10毫升醋酸酐的混合物，按照例54所述的方法處理，粗產(chǎn)物便被轉化成它的氫氯化物。用異丙醇和乙醚的混合物重結晶，得到0.729克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點200-204℃(分解)(194℃混濁熔融)例56將4克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與1.99克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，4.3克碳酸鉀和50毫升丙酮的混合物回流18小時。反應完成后，過濾除去不溶物后用熱丙酮洗滌，合并濾液和洗滌液，蒸發(fā)除去溶劑，殘留物便被轉化成它的氫氯化物，用異丙醇、乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到4克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點197-198℃例57將1.2克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與0.65克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，1.3克碳酸鉀和50毫升丙酮的混合物，按照例56所述的方法處理，得到的粗產(chǎn)物被轉化為它的氫氯化物。用異丙醇重結晶，得到1.7克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-9-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點202-205℃(198℃混濁熔融)例58將406毫克(±-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-8-甲氧基-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與170毫克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，370毫克碳酸鉀和30毫升丙酮的混合物，回流20小時;反應完成后，過濾除去不溶物，并用熱丙酮洗滌;合并濾液和洗滌液后，減壓蒸發(fā)除去溶劑;該殘留物被轉化成它的氫氯化物。用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到440毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲胺基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物乙醇。
熔點192-194℃例59將190毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，與81毫克2-(二甲氨基)乙基氯化物的氫氯化物，180毫克碳酸鉀和150毫升丙酮的混合物，按照例58所述的方法進行處理;該粗產(chǎn)物便被轉化為它的氫氯化物;用氯仿、乙醇和乙醚的混合物重結晶，得到177毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮的氫氯化物。
熔點209-211℃(分解)(起始化合物的制備)制備1將13克2-氨基-4-甲氧基-苯硫酚和17.6克(±)-反式-3-(4-甲氧苯基)縮水甘油酸甲酯的混合物，在氬氣環(huán)境中，160℃下加熱16小時;冷卻后，向該混合物中加入乙醇;過濾收集沉淀出的結晶;用氯仿重結晶，得到4.52克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點220-222℃將母液(乙醇和氯仿溶液)合并，然后蒸發(fā)除去溶劑;剩余物用硅膠色層分離法精制(溶劑氯仿)，這樣，就進一步由洗出液得到2.9克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7-甲氧基-2，3-二氫-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
(±)-反式異構體熔點189-190℃(用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重結晶)制備2至10采用制備1所述同樣方法，由相應的起始物可制備下面的化合物
注表中所列的化合物都是外消旋化合物
＊除上面所列那些化合物外，還得到甲基(±)-蘇-2-羥基-3-(4-甲氧苯基)-3-(2-氨基-3-甲基苯基硫代)丙酸鹽熔點98-110℃(用乙醇重結晶)制備11(a)將29.1克2-氨基-5-甲基-苯硫酚，47.8克(±)-反式-3(4-甲氧苯基)縮水甘油酸甲酯和300毫升甲苯在60-65℃下加熱3天，然后在70-80℃溫度下加熱2天;使該混合物在減壓下蒸發(fā)除去溶劑后，將苯加至殘留物中，用濃鹽酸水溶液(1∶1)萃取這個混合物，得到的萃取液用碳酸鉀中和，然后再用苯萃取這個水溶液，萃取液經(jīng)水洗、干燥后蒸發(fā)除去苯，剩余物用硅膠進行色層分離(溶劑苯-乙酸乙酯＝10∶1)得到的粗產(chǎn)物用乙醇和異丙醚的混合物重結晶;這樣，便制得15.8克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯熔點110-112℃按照上述方法，由相應的起始物可制備下面的化合物
注表中所列化合物都是(±)-蘇式異構體＊除上面所列這個化合物外，還得到(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲硫基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點183-184℃(用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重結晶)(b)將5克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯，與50毫升5%的氫氧化鈉水溶液和50毫升甲醇，在室溫下攪拌2小時，反應完成后，在冰的冷卻下，用10%的鹽酸將這個混合物的PH值調至3-5;過濾收集沉淀出的結晶;經(jīng)水洗、干燥后用甲醇重結晶。得到4.3克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸。
熔點190-193℃采用上面所述的同樣方法，由相應的起始物可制備下面的化合物
注表中所列化合物全部是(±)-蘇-異構體(c)將45.3克左旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯氫氯化物溶于1000毫升甲醇中。然后在冰冷卻的條件下，將一個在100毫升甲醇中含有11.7克氫氧化鉀的溶液加到上述溶液中。過濾除去氯化鉀沉淀。將37.8克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸加至濾液中，此混合物加熱至50℃左右，然后向其中加入900毫升甲醇溶液，制成一個透明的溶液。將這透明溶液在低于50℃下，減壓蒸發(fā);然后向殘留物中加入200毫升乙醇，并將此混合物放入冰箱保存一夜，過濾收集沉淀出的結晶(該母液稱為“母液Ⅰ”)然后用乙醇重結晶(這個母液被稱為“母液Ⅱ”)。得到的粗產(chǎn)物進一步用乙醇重結晶。得到20.7克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·左旋-(對-甲苯基)-甘氨酸甲酯鹽〔熔點164-167℃，〔α〕20D+255.8°(C＝0.655，甲醇)〕。
將得到的15.3克產(chǎn)物懸浮于240毫升甲醇與200毫升水的混合物中，然后加入27克陽離子交換樹脂。該混合物在室溫下攪拌一夜。過濾除去樹脂并用甲醇洗滌，合并濾液和洗滌液，減壓蒸發(fā)除去其中溶劑，將水加至殘留物中，過濾收集沉淀的結晶，然后用乙醇重結晶，得到7克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔點158-160℃〔α〕20D+296.0°(C＝0.290，甲醇)將母液Ⅰ和母液Ⅱ合并，加入13毫升濃鹽酸?；旌衔镌跍p壓下蒸發(fā)除去溶劑，將水加至殘留物中，過濾收集沉淀出的結晶，然后將這樣得到的結晶(15.5克)、20.3克右旋-(對-羥基苯基)-甘氨酸甲酯氫氯化物和5.2克氫氧化鉀按照上面同樣方法處理，得到12.9克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·右旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯鹽〔熔點164-167℃(用乙醇重結晶，〔α〕20D-254.8°(C＝0.949，甲醇)〕。
得到的產(chǎn)物(15.3克)按照上述相同方法就被轉化為它的游離酸。得到6.5克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔點158-160℃(用乙醇重結晶)〔α〕20D-265.3°(C＝0.331，甲醇)按照上述同樣方法，由(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸可得到下面的化合物(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸熔點168-170℃(用乙醇重結晶)〔α〕20D+360.3°(C＝0.342，甲醇)(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸熔點173-176℃(用乙醇重結晶)〔α〕20D-360.5°(C＝0.352，甲醇)(d)將9克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸和350毫升二甲苯的混合物，回流24小時。除去在反應過程中生成的水;反應后，蒸發(fā)混合物除去二甲苯，然后將殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到7.8克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點223-226℃(分解)〔α〕20D+123.8°(C＝0.707二甲基甲酰胺)按照上述相同方法，由相應的起始物可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是順式異構體制備12將1.5克氫化鈉(63%油分散)和25毫升二甲亞砜的混合物，在氬氣環(huán)境中，在70℃下加熱50分鐘;然后將在12毫升二甲基亞砜中含有7克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲基苯硫基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯的一個溶液，在冷卻的條件下滴加到上述混合物中;該混合物在室溫下攪拌20分鐘。反應完成后，將混合物傾入冰水中;過濾收集沉淀結晶;經(jīng)水洗、干燥后，用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重結晶，得到6.7克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲基硫代-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點183-184℃按照上述同樣方法，由相應的初始物可得到下面的化合物
制備13將0.54克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-5-甲氧苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸，0.048克N-羥基苯三唑和10毫升二甲基甲酰胺的混合物冷卻至0～3℃，向其中加入0.442克N，N′-雙環(huán)己基碳化二亞胺，混合物在同樣的溫度下攪拌8小時，然后進一步在室溫下攪拌24小時，反應完成后，過濾收集沉淀的結晶，并用乙酸乙酯洗滌;合并濾液和洗滌液;然后依次用5%碳酸氫鈉水溶液和水洗滌;經(jīng)干燥后蒸發(fā)脫去溶劑。將結晶和上述得到的殘留物合并，用丙酮重結晶，得到0.382克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點204-206℃制備14(a)將4克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，13毫升吡啶和5毫升二氯甲烷的混合物用冰水冷卻，然后向其中加入4克(S)-1-(2-萘磺?；?-吡咯烷-2-碳酰氯，〔由(S)-1-(2-萘磺?；?-吡咯烷-2-羧酸和溶于無水苯中的乙二酰氯制得〕混合物在室溫下攪拌3小時，反應完成后，將水以及乙酸乙酯與氯仿的混合物(1∶1)一起加到這個混合物中，將從那里收集到的有機層依次用10%的鹽酸、水、5%的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌;經(jīng)干燥后蒸發(fā);再將該殘留物溶于苯中;用過濾法收集沉淀的結晶〔3.7克，熔點148-150℃(用乙酸乙酯重結晶)，〔α〕20D-28.5°(C＝0.755，氯仿)〕(該母液被稱為“母液Ⅰ”)。
將3.6克上面得到的結晶，與5毫升氯仿、50毫升乙醇和50毫升5%的氫氧化鈉水溶液組成的混合物，在室溫下攪拌1小時，反應結束后，將該混合物用水洗滌，干燥后蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯重結晶，得到1.46克(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點187-189℃〔α〕20D-98.7°(C＝0.290，二甲基甲酰胺)(b)將母液Ⅰ(苯溶液)蒸發(fā)，殘留物用硅膠進行色層分離，得到3.4克產(chǎn)物〔油，〔α〕20D-68.5°(C＝0.539，氯仿)〕將3.3克上面得到的產(chǎn)物與5毫升氯仿，50毫升乙醇和50毫升5%氫氫化鈉水溶液，按照(a)段所述方法進行處理，便得到1.3克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)3-羥基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點187-190℃(用乙酸乙酯重結晶)〔α〕20D+99.0°(C＝0.257，二甲基甲酰胺)制備15至21采用制備1所述相同方法，由相應的起始物，可制備下面的化合物
注表中所列化合物都是外消旋化合物＊除上面所列出的化合物外，還得到(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-3，4-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔點109-111.5℃(用異丙醇重結晶)＊＊除上面所列出的化合物外，還得到(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-3，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-甲酯。
熔點109-113℃(用異丙醚重結晶)＊＊＊除上面所列出的化合物外，還得到(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，6-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔點130-133℃制備22(a)將49.52克2-氨基-4，5-二甲基苯硫酚，47.49克(±)-反式-3-(4-甲氧苯基)-縮水甘油酸甲酯和500毫升甲苯的混合物，在95-100℃下加熱23小時;冷卻后，過濾收集沉淀結晶(結晶Ⅰ);將濾液蒸發(fā)除去溶劑。殘留物用二異丙醚分解(digest)，過濾收集這樣所得到的結晶(結晶Ⅱ);合并結晶Ⅰ和結晶Ⅱ，然后用乙酸乙酯和正-己烷的混合物重結晶，得到58.95克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔點111-114℃(b)將58.9克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯，590毫升5%氫氧化鈉水溶液和590毫升乙醇的混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成后，用10%鹽酸將混合物的PH值調至PH＝3。過濾收集沉淀的結晶，用水洗滌后干燥。得到54.2克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔點163-168℃(c)將31.3克左旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯氫氯化物溶于750毫升甲醇中，將在375毫升甲醇中含有8.08克氫氫化鉀的氫氧化鉀甲醇溶液加到上述那個溶液中，過濾除去沉淀(無機物)將25克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸加至這個濾液中，并向其中加入375毫升甲醇，制成一個透明溶液，將此透明溶液在減壓下蒸發(fā)除去溶劑;殘留物用乙醇重結晶三次，(該母液稱為“母液Ⅰ”)得到10.2克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·左旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯鹽。
熔點173-175℃(分解)〔α〕20D+290.8°(C＝0.410，二甲基甲酰胺)將上面得到的產(chǎn)物溶在10%的鹽酸中，并用碳酸鉀將溶液的PH值調到PH＝4。過濾收集沉淀的結晶，用水洗滌經(jīng)干燥后便得到4.7克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔點167-169℃(分解)
〔α〕20D+361.2°(C＝0.556，N-NaOH)將母液Ⅰ(乙醇溶液)在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。讓殘留物溶于10%的鹽酸中;用碳酸鉀將溶液的PH值調到PH＝4。過濾收集沉淀的結晶。然后將得到的結晶(16.7克)，與16.7克右旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯氫氯化物和4.3克氫氧化鉀所形成的混合物，按照上述同樣方法處理;粗產(chǎn)物用乙醇重結晶，這樣就得到8.97克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸·右旋-(對-羥苯基)-甘氨酸甲酯鹽。
熔點170-174℃(分解)〔α〕20D-222.1°(C＝0.664，二甲基甲酰胺)按照上述同樣方法，可將上面得到的產(chǎn)物轉化為它的游離酸，這樣便得到2.66克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸。
熔點154-157℃(分解)〔α〕20D-316.8°(C＝0.512，N-NaOH)(d-1)將4.7克(+)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)丙酸和80毫升二甲苯的混合物，回流24小時，反應期間，不斷除去反應水，反應完成后，蒸發(fā)除去混合物中溶劑，得到3.95克(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點232-234℃(分解)〔α〕20D+131.4°(C＝0.778，二甲基甲酰胺)
(d-2)將2.6克(-)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-4，5-二甲基苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸和45毫升二甲苯的混合物，按照(d-1)所述方法處理，得到1.98克(-)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點225-227℃(分解)〔α〕20D-127.2°(C＝0.66，二甲基甲酰胺)制備23、24按照制備1所述的方法，由相應的起始物可得到下面的化合物
注表中所列化合物都是外消旋化合物＊除上表所列的化合物外，還得到(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-6-氟苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯。
熔點110-112℃(用乙醇重結晶)制備25將0.683克氫化鈉(63%油分散)和12毫升二甲基亞砜的混合物，在70℃下攪拌45分鐘。冷卻以后，將一個在7毫升二甲亞砜中溶有3克(±)-蘇-2-羥基-3-(2-氨基-6-氟苯基硫代)-3-(4-甲氧苯基)-丙酸甲酯的溶液，滴加至該混合物中;將上述混合物在室溫下攪拌5分鐘，反應完成后，將混合物傾入冰水中;用醋酸將此含水混合物的PH值調至7左右;過濾收集沉淀的結晶;用水和正-己烷洗滌該結晶，干燥后得到2.39克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-9-氟-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
本產(chǎn)物的理-化性質與制備24得到的產(chǎn)物相同。
制備26先將在8毫升二甲基甲酰胺中溶有500毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮和358毫克吡啶所組成的一個溶液，用冰冷卻，然后將另一在2毫升二甲基甲酰胺中含有130毫克乙酰氯的溶液滴加至上述溶液中。此混合物在室溫下攪拌1小時。反應結束后，將其傾入冰水中;用氯仿萃取這個含水混合物;萃取液依次用10%的鹽酸和水進行洗滌;然后將萃取液干燥并在減壓下蒸去溶劑。殘留物用二甲基甲酰胺和乙醇的混合物重結晶;得到465毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮1/3水合物。
熔點218-219℃制備27將226毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-羥基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，懸浮于2毫升吡啶中;然后在冰冷卻的條件下向其中加入59毫克乙酰氯;混合物在室溫下攪拌2小時。反應完成后，將乙酸乙酯-氯仿溶液(1∶1)加至反應混合物中，該混合物依次用10%鹽酸和水洗滌;然后干燥此混合物并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。得到219毫克(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
熔點277-229℃
權利要求
1.具有下面分子式的1，5-苯并硫氮雜庚因衍生物或這種衍生物與酸加成生成可以藥用的鹽之制備工藝
式中，R1為低級烷基或低級烷氧基，R2為氫原子或低級?；琑3和R4都是低級烷基；環(huán)A是一具有下面分子式的取代了的苯環(huán)
式中，Ra為低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或芐氧基，Rb和Rc均為低級烷基、低級烷氧基或鹵素原子，Rd和Re其中一個是氟原子，另一個是氫原子，其特征在于制備過程是把具有下面分子式的一個化合物或它的一種鹽
式中R1、R2和環(huán)A的定義與前面相同同另一個具有下面分子式的化合物相縮合而得到的，
式中R3、R4的定義與前面相同，X是鹵素如果需要，可進一步將此產(chǎn)物與酸加成生成一種可以藥用的鹽。
2.一個具有下面分子式的1，5-苯并硫氮雜庚因衍生物或這種衍生物與酸加成生成可以藥用的鹽之制備工藝
式中，R1為低級烷基或低級烷氧基，R3和R4都是低級烷基，R5是低級酰基，環(huán)A是一個具有下面分子式的取代了的苯環(huán)
式中，Ra為低級烷基、低級烷氧基、低級烷硫基或芐氧基，Rb和Rc均為低級烷基、低級烷氧基或鹵素原子，而Rd和Re其中一個為氟原子另一個為氫原子，其特征在于制備過程是把具有下面分子式
式中之R1、R3、R4和環(huán)A的定義與前面相同與一個分子式為R5-OH的化合物縮合而得的，式中R5的定義與前面相同并且，如果需要可進一步將此產(chǎn)物與酸加成生成一種可以藥用的鹽。
3.根據(jù)權利要求
1或2的制備方法，其中R1為甲基或甲氧基。
4.根據(jù)權利要求
3的制備方法，其中環(huán)A是一個具有下面結構式的取代了的苯環(huán)
Ra為甲基或甲氧基，Rb和Rc為甲基、甲氧基或氯原子。
5.根據(jù)權利要求
3的制備方法，其中R2為低級酰基;環(huán)A是一具有下面結構的取代了的苯環(huán)
Ra為甲基或甲氧基，Rb和Rc為甲基。
6.根據(jù)權利要求
5的制備方法，其中R2為乙?；琑3和R4為甲基。
7.根據(jù)權利要求
1或2的制備方法，其中化合物均為順式異構體。
8.根據(jù)權利要求
1或2的制備方法，其中化合物均為(+)-順式異構體。
9.權利要求
6的制備方法，其中所衍生的化合物是從下面的化合物或這些化合物與酸加成生成可以藥用的鹽中選擇出來的(±)-順式-2-(4-甲基苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-6-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲基2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)酮;(＋)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7-甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-8-甲氧基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮;(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜原因-4(5H)-酮;(+)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基〕乙基〕-7，8-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮，(±)-順式-2-(4-甲氧苯基)-3-乙酰氧基-5-〔2-(二甲氨基)乙基〕6，7-二甲基-2，3-二氫化-1，5-苯并硫氮雜庚因-4(5H)-酮。
專利摘要
本發(fā)明涉及一類新型的具有下式為1，5-苯并硫氮雜庚因的衍生物，或它與酸加成而生成的可以藥用的鹽上述衍生物(I)和它的鹽可用做降血壓劑和/或腦血管擴張劑或冠狀血管擴張劑。
文檔編號C07D281/10GK85101892SQ85101892
公開日1987年1月17日 申請日期1985年4月1日
發(fā)明者武田干男, 大石篤郎, 中島宏通, 長尾拓 申請人:田道制藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan