專利名稱:苯丁酯丙脯酸合成方法
本發(fā)明屬于抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的制備方法。
苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是繼巰甲丙脯酸之后由美國(guó)Merek Sharp Dohme公司開發(fā)的新的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，臨床治療原發(fā)性、繼發(fā)性和腎性等各種類型高血壓有顯著的療效，亦可治療充血性心力衰竭。與巰甲丙脯酸相比，它的作用強(qiáng)而持久，且由于它的化學(xué)結(jié)構(gòu)上無巰基，所以毒付作用比巰甲丙脯酸低，尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，口服劑量每日10毫克即可達(dá)治療效果。
目前苯丁酯丙脯酸的主要合成路線有二條(1)α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酰脯氨酸在分子篩3A作用下生成希夫氏堿后，經(jīng)雷氏鎳或鈀炭催化氫化或氫氰硼鈉還原生成N-〔N-(1-s乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸〔化合物Ⅱ〕的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，與順丁烯二酸成鹽并分離后制得苯丁酯丙脯酸。見反應(yīng)式(一).
反應(yīng)式(一)
(2)α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸叔丁酯在三乙胺作用下制得縮合物，用HCL-二氧六圜脫叔丁酯并分離得N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸〔化合物Ⅲ〕，見反應(yīng)式(二)。
反應(yīng)式(二)
但上述路線因引入保護(hù)基給生產(chǎn)帶來許多困難。
本發(fā)明采用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸芐酯在分子篩5A作用后生成希夫氏堿后，經(jīng)雷氏鎳或鈀黑催化氫化制備N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸(化合物〔Ⅰ〕)或采用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸芐酯在三乙胺或N-甲基嗎啉作用下，經(jīng)鈀黑催化氫化制備化合物〔Ⅰ〕，化合物〔Ⅰ〕在二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作用下與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基-苯并三氮唑生成的活化酯，與脯氨酸-羥基四甲銨鹽作用生成N-〔N-(1-s-乙氧羰基)苯丙基〕-丙氨酰-脯氨酸(化合物〔Ⅱ〕)，化合物〔Ⅱ〕與順丁烯二酸成鹽制得苯丁酯丙脯酸，見反應(yīng)式(三)。
反應(yīng)式(三)(1)分子篩5A
本法中有關(guān)N-(1-s-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸與脯氨酸四甲基氫氧化銨鹽縮合方法至今尚未見報(bào)導(dǎo)。
應(yīng)用本法可避免制備二肽時(shí)引入保護(hù)基和脫保護(hù)基的操作方驟，革除毒性高的氯甲酸叔丁酯，此外，在第一步就分去R s異構(gòu)體，可以減少脯氨酸和DCC的用量，而且丙氨酸芐酯比丙氨酸叔丁酯容易制備。
實(shí)例一15.5克(0.075克分子)α-苯丁酮酸乙酯。9.0克(0.05克分子)丙氨酸芐酯，22克粉狀分子篩5A，7克雷氏鎳和150毫升無水乙醇混和。通氫并保持4公斤/厘米2壓力，于室溫反應(yīng)24小時(shí)。濾去固體，濾液減壓濃縮至干。殘余物溶于200毫升無水乙醇中，加0.2克鈀黑，用HCL-乙醇調(diào)至酸性，于40℃通氫4小時(shí)，濾去觸媒，減壓濃縮至干。
油狀物溶于100毫升二氯甲烷，用5%NaCL溶液洗滌，放置析出2.2克N-(1-R-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點(diǎn)196-198℃，〔α〕22D-28.6(CL.甲醇)收率28%濾液減壓濃縮，過200克硅膠柱層析，用1∶25甲醇-氯仿洗脫，得1.5克N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點(diǎn)147-149℃〔α〕22D21.8(CL，甲醇)，收率20%。
1.5克(0.005克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽溶于15毫升四氫呋喃中，冰冷下滴加0.5克三乙胺(0.005克分子)，二小時(shí)后濾去析出固體，減壓濃縮得1.36克N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸，白色固體熔點(diǎn)145-148℃〔α〕20D+29.8(CL，甲醇)收率98%。
實(shí)例二10.8克(0.04克分子)α-溴代苯丁酸乙酯，7.2克(0.04克分子)丙氨酸芐酯，4.5克(0.044克分子)三乙胺和100毫升乙腈混合，加熱回流45小時(shí)，減壓濃縮至干，加50毫升水，醋酸乙酯提取，5%NaCL溶液洗，Na2SO4干燥。減壓濃縮至干，加入100毫升無水乙醇，0.1克鈀黑，用HCL-乙醇調(diào)至酸性，通氫4小時(shí)，減壓濃縮至干，用氯仿-無水乙醚處理殘余物得5克白色固體，N-(1-R-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點(diǎn)180-182℃，收率80%。
濾液減壓濃縮至干，過200克硅膠柱層析，用1∶25甲醇-氯仿洗脫，得3.3克白色固體，N-(1-s-乙氧羰基)異丙基-丙氨酸鹽酸鹽，熔點(diǎn)142-150℃〔α〕13D+30.9(CLCH3OH)，收率52%。
實(shí)例三1.2克(0.01克分子)脯氨酸溶于10毫升(0.01克分子)1N羥基四甲銨中，加無水乙醇帶水至干，得白色固體備用。
1.36克(0.0049克分子)N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基-丙氨酸，0.62克(0.0054克分子)N-羥基琥珀酰亞胺和30毫升DMF，混合溶解，冰冷下分次加入1.11克(0.0054克分子)DCC，自然升至室溫，反應(yīng)5小時(shí)。再用冰鹽浴冷卻，加入1.2克(0.0059克分子)脯氨酸-羥基四甲銨鹽，自然升至室溫，于30℃反應(yīng)20小時(shí)。濾去固體，減壓濃縮至干，加水量水，用3NHCL調(diào)節(jié)至PH2，濾去不溶固體，再用NaHCO3固體調(diào)至PH4.5，用乙酸乙酯提取，MgSO4干燥，減壓濃縮得黃色油狀物，溶于5毫升乙腈，加0.57克(0.0049克分子(順丁烯二酸-乙腈溶液，室溫?cái)嚢韬笪龀霭咨腆w，濾集得1.13克N-〔N-(1-s-乙氧羰基)-異丙基〕-丙氨酰-脯氨酸順丁烯二酸鹽，熔點(diǎn)148-150℃，收率47%。
用乙腈重結(jié)晶得白色固體1.08克，熔點(diǎn)151.5-153.5℃〔α〕10D-45.3(CL，甲醇)，收率46%。
權(quán)利要求
1.一種苯丁酯丙脯酸合成方法，包括用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酰脯氨酸在分子篩作用下生成希夫氏堿，經(jīng)催化氫化后與順丁烯二酸成鹽分離制得或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸叔丁酯縮合經(jīng)鹽酸-二氧六圜脫叔丁酯分離制得，本發(fā)明的特征在于用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸芐酯在分子篩作用下生成希夫氏堿經(jīng)催化氫化制備化合物[Ⅰ]或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸芐酯在堿性試劑作用下經(jīng)催化氫化制備化合物[Ⅰ]，化合物[Ⅰ]在DCC作用下與N-羥基琥珀酰亞胺或N-羥基-苯并三氮唑生成活化酯，與脯氨酸-羥基四甲銨鹽作用生成化合物[Ⅱ]，再與順丁烯二酸成鹽制得苯丁酯丙脯酸。
2.如權(quán)利要求
1所述分子篩的型號(hào)為5A或3A。
3.如權(quán)利要求
1所述氫化的催化劑為雷氏鎳或鈀黑。
4.如權(quán)利要求
1所述堿性試劑是三乙胺或N-甲基嗎啉。
專利摘要
本發(fā)明屬于抗高血壓藥苯丁酯丙脯酸的制備方法。苯丁酯丙脯酸(Enalapril)是新開發(fā)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。臨床上治療各種類型高血壓有顯著療效，并用于治療充血性心力衰竭。本法采用α-苯丁酮酸乙酯與丙氨酸芐酯還原氨化或用α-溴代苯丁酸乙酯與丙氨酸芐酯縮合后催化氫化制備N-(1-S-乙氧羰基)-苯丙基-丙氨酸，再在DCC作用下與N-羥基琥珀酰亞胺縮合得活化酯，活化酯與脯氨酸-羥基四甲銨鹽縮合制備苯丁酯丙脯酸。本法可以避免采用保護(hù)基及毒性高的氯甲酸芐酯或氯甲酸叔丁酯。
文檔編號(hào)C07K5/00GK85105258SQ85105258
公開日1986年12月31日 申請(qǐng)日期1985年7月4日
發(fā)明者時(shí)惠麟, 吳珉, 陳光遠(yuǎn), 支元華, 薛飛, 楊波 申請(qǐng)人:國(guó)家醫(yī)藥管理局上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 常州制藥廠導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan