專利名稱:使用抗菌素的工藝的制作方法
此項(xiàng)發(fā)明與使用潮霉素、表潮霉素(epihygromycin)或其混合物有關(guān)，以防止豬痢密螺旋體(Treponema hyodysenteriae)的增殖。
豬痢密螺旋體是一種可引起豬痢疾病的大型螺旋體，其主要表現(xiàn)是粘出血性腹瀉糞便。由于感染了這種螺旋體的豬的糞便中有大量的豬痢密螺旋體，因此環(huán)境會(huì)很快感染。據(jù)信，豬痢密螺旋體引起的豬痢疾一旦發(fā)生，豬舍極難被清掃凈化。
對于豬飼養(yǎng)者來說，由于豬痢疾所造成的生長延緩和料肉轉(zhuǎn)換的下降是一個(gè)無法估量的長期損失。
對于潮霉素，R.C。皮特博格等人1953年發(fā)現(xiàn)于吸水鏈霉菌(Streptomyces hy groscopicus)培養(yǎng)基中，并第一次報(bào)道了其抗菌譜以及感染研究結(jié)果(抗菌素年鑒1953-1954年第157頁)。隨后，1957年R.L。曼納特等人確定了潮霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)〔美國化學(xué)學(xué)會(huì)雜志79期第120頁(1957)〕。另外，表明鏈霉菌(Streptomyces atrofaciens)也產(chǎn)生相同物質(zhì)(美國專利第3，100第176頁，1963年8月6日)。另外，Sumiki等人報(bào)導(dǎo)了可由諾博鏈霉菌(Streptomyces noboritoencis)產(chǎn)生作為潮霉素同類物的抗結(jié)核抗菌均霉素〔抗菌素叢書A、8期第170頁，(1955)〕。而由K.艾索諾等人隨后所做的此種抗菌素和潮霉素的比較研究說明，二種抗菌素實(shí)為同一物質(zhì)〔抗菌素雜志10期第21頁，(1957)〕。最近以來，K?？ń鹋R等人報(bào)導(dǎo)了ST-4331和潮霉素為同一物質(zhì)，并給出了其確切結(jié)構(gòu)〔抗菌素雜志29期第771頁，(1976)〕。而Wakisaka等人則糾正了所提出的結(jié)構(gòu)，并給出了表潮霉素的存在及其確切結(jié)構(gòu)〔抗菌素雜志33期第695頁，(1980)〕。
此項(xiàng)發(fā)明提供了一個(gè)含潮霉素、表潮霉素或其混合物、及-媒介體或其稀釋劑的組合物，以及使用上述物質(zhì)防止豬痢密螺旋體增殖的方法。
潮霉素和表潮霉素不僅可以由上述文獻(xiàn)所提供的方法生產(chǎn)，而且還可以用日本審查專利公告第33-1248號(hào)(1958)描述的方法，從使用諾博鏈霉菌得到〔大阪發(fā)酵研究所13065，培養(yǎng)目錄，第7版(1984)〕。
潮霉素、表潮霉菌及其混合物是高度安全的。這些物質(zhì)可以混合態(tài)施用、或如有必要均可單獨(dú)使用，口服治療豬痢疾。豬可以口服或非腸道性地服用結(jié)合其它媒介物的這些化合物。
當(dāng)潮霉素和表潮霉素以其混合態(tài)使用時(shí)，其比例是可以選擇的，但較好的比例為0.3-1份重的表潮霉素對1份重的潮霉素，而更佳的比例是0.3-0.5份重的表潮霉素對1份重的潮霉素。
在動(dòng)物生產(chǎn)中，通常是群飼。如果豬痢疾是在豬群中發(fā)現(xiàn)，通常做法是隔離治療感染個(gè)體，或不隔離地給所有動(dòng)物施用含有潮霉素、表潮霉素或其混合物的食料。本發(fā)明也包括這種隔離或否地施用潮霉素，表潮霉素或其混合物的做法。
本發(fā)明的組合物可按如下制備潮霉素、表潮霉素及其混合物有選擇地用液體或固體稀釋劑稀釋，或例如通過包裝加以衡穩(wěn)，并制成以下藥物形式粉狀、細(xì)粉、藥丸、藥片、液體、膏狀、膠囊、注射劑等等，直接或在稀釋液中彌散后加入食料或飲用水中。稀釋劑可以是任意生理無害性物質(zhì)，而最好是一種可以做為食料的物質(zhì)或食料組分。所述固體稀釋劑的例子包括大麥粉、小麥粉、燕麥粉、玉米粉、大豆粉、大豆餅、菜子餅、稻殼、稻麩、脫脂稻麩、甘薯粉、土豆粉、大豆凝乳粉、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、酵母、失效酵母、魚粉、滑石粉、酸土、粘土等。上述液體稀釋劑的例子包括水、生理鹽水、具生理無害性的有機(jī)溶劑。另外還可適量加入適宜的輔助劑，如乳化劑、彌散劑、懸浮劑、潤濕劑、濃縮劑或加厚劑、膠化劑、溶解劑等等。再者，也可加入防腐劑，殺真菌劑、抗菌劑(卡巴氧、demetridazole等等)、抗菌素(如tiamulin，林肯霉素等)酶制劑和乳酸桿菌劑，并在最終組合物中有選擇地添補(bǔ)維生素、礦物質(zhì)、氨基酸和其它物質(zhì)。
本發(fā)明醫(yī)治豬痢疾的組合物劑量可依下列考慮選取豬齡、條件及施藥途徑等。例如，當(dāng)在痢疾流行已確定的豬群中用藥時(shí)，較佳劑量為每天每公斤施用潮霉素、表潮霉素或其混合物0.05-25毫克。在這種應(yīng)用中，豬食中加入百萬分之一-百萬分之五百的潮霉素、表潮霉素或其混合物，百萬分之二-百萬分之二百則更好，然后喂豬。對于感染個(gè)體的治療，較好的劑量為每天每公斤施用潮霉素、表潮霉素或其混合物0.1-50毫克。在此應(yīng)用中、食料中加入百萬分之二-百萬分之五百的活性劑為好，特殊時(shí)可加入百萬分之二點(diǎn)五-百萬分之二百，然后給病豬喂食這種含活性劑的食料。至于注射劑，較佳劑量為每天每公斤0.25-25毫克，而通過常規(guī)藥理程序配方的活性劑可為注射組合物提供每毫升1-1000毫克，更佳劑量則為1-500毫克。注射劑組合物可以是在生理容許性的油狀或水介質(zhì)中的活性劑的懸浮液、溶液或乳液，并可包括以下輔助劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和(或)彌散劑，如必要還包括苯甲醇類的防腐劑以及緩沖劑。組合物或活性化合物可以是-重組粉末，這樣、粉末就可以與適宜媒介物重組，如施藥中的無菌蒸餾水用于注射。
下列例子將說明目前發(fā)明的進(jìn)一步細(xì)節(jié)，而目前的發(fā)明不必局限于此。
實(shí)施例1根據(jù)本發(fā)明的治療豬痢疾的藥劑或其預(yù)混合物，可以通過將潮霉素、表潮霉素或其混合物以適當(dāng)?shù)臐舛燃尤氡?的基本食料或其部分組分而制成。
表1 基本食料組分(%)物質(zhì) 乳狀置換物B 肉生產(chǎn)的特性鑒定喂食玉米 20.0 22.0高粱 22.0大麥粉 19.0 22.0小麥粉 14.0大豆粉 4.0小麥糠 6.8 12.0脫脂稻糠 4.0 4.0魚粉 3.0 4.0
續(xù)表1 基本食料組分(%)物質(zhì) 乳狀置換物B 肉生產(chǎn)的特性鑒定喂食大豆餅 4.0脫脂乳粉 9.78脫脂大豆 5.0脫水乳清 5.0三葉草粉 2.5葡萄糖 5.0食用酵母 2.0脂肪粉 1.5碳酸鈣 1.5氯化鈉 0.5磷酸鈣 0.7 0.8糖精 0.02維生素-礦物質(zhì) 0.2(a)0.4(b)混合物DL型旦氨酸 0.1總計(jì) 100.0 100.0(a)每公斤中，2，500，000國際單位的維生素A，500，00國際單位的維生素D3，0.75克的維生素E，1克的維生素B1硝酸鹽，1.5克的維生素B2，0.25克的維生素B6，1毫克的維生素B12，3.5克的泛酸鈣，7.5克的尼克酰胺，50克氯化膽堿，50克鐵，5克銅，25克鋅，15克錳，0.25克鈷和0.1克碘。
(b)組合物含有混合物A，混合物B，混合物C，其比率為0.15∶0.15∶1。
A混合物5%的錳，5%的鐵，1%的銅，6%的鋅和0.1%的碘。
B混合物-克中，10，000國際單位的維生素A及2，000國際單位的維生素D3。
C混合物一公斤中，1克維生素B1硝酸鹽，7克維生素B2，0.5克維生素B6，6克尼克酰胺，10.9克泛酸鈣，及57.6克膽堿。另外，加入10微克維生素B12。
實(shí)施例2在一個(gè)25毫升的小瓶中，無菌條件下裝入4克無菌制備的潮霉素、表潮霉素或其混合物，及180毫克氯化鈉，隨后封口制成注射劑。使用制劑時(shí)，注入20毫升無菌蒸餾水，制成含有每毫升200毫克上述活性組分的溶劑。
試驗(yàn)潮霉素，表潮霉素和已知抗豬痢疾制劑-林肯霉素，抗豬痢密螺旋體的抗菌素活性值見表2。
表2菌株(1)最小抑菌濃縮(微克/毫升)(2-4)藥品 CDl DJ70Pl MK2 78/A潮霉素 6.25 6.25 6.25 6.25表潮霉素 12.25 12.5 12.25 12.25混合物(5)6.25 6.25 6.25 6.25林肯霉素 25 25 25 25(1)菌株從日本痢疾豬粘出血腹瀉糞便中分離的豬痢密螺旋體菌株。
(2)抗菌劑鑒定方法瓊脂平板稀釋。
(3)接種物大小106CFU/ml-菌環(huán)量(約0.5微升)。
(4)培養(yǎng)基條件厭氧培養(yǎng)基在37℃條件下在加斯帕瓶(BBL)中放置兩天。
(5)混合物含有潮霉素(68%)和表潮霉素(24%)的晶體。
權(quán)利要求
1.用潮霉素、表潮霉素或其混合物防止豬痢密螺旋體增殖的方法。
專利摘要
潮霉素，表潮霉素及其混合物對豬痢密螺旋體的增殖具有優(yōu)良的抑制活性。
文檔編號(hào)A61P31/04GK86104186SQ86104186
公開日1987年2月25日 申請日期1986年6月20日
發(fā)明者長谷川徹, 原田節(jié)夫, 山崎俊幸 申請人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan