專利名稱:二氫吡啶類的制備方法
本發(fā)明系關于一類二氫吡啶衍生物。它們具有擴張血管的作用。
有機硝酸鹽如三硝酸甘油酯(硝化甘油)，已用作血管擴張藥多年了，尤其在治療心絞痛病方面。雖然如硝化甘油等藥可用于治療心絞痛的病痛，但它們有時會增加心率，而且一般它們的生物半衰期和作用時間都短。
本發(fā)明提供一些二氫吡啶類衍生物，它們是周圍和大腦血管的擴張劑，且具有心動緩慢的作用。具有這些綜合作用的化合物用于治療如心絞痛和中風疾病時可消除和減小任何心動過速的反射。
美國4，393，070和4，442，112號對二氫吡啶類衍生物進行了描述。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，具有結構式(Ⅰ)的化合物及其藥物上可接受的酸加合鹽都可用作血管擴張劑。
其中R1是氫，C1-C4烷基，或
每一R2獨立代表氫、甲基或氨基;
每一R3獨立代表氫、-COR7、-CO2R7，或-S(O)nR7;
R4是氫、甲基、甲氧基、鹵素、硝基或氨基;
R5是氫、甲基、甲氧基、鹵素或C1-C4烷硫基;
R6是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或硝基;
m是0，1，2，3或4;
Z是O，S或NH;
A1，A2，A3和A4中，有三個或四個是CH，如果有任何剩下的A1，A2，A3或A4，則是N;
R7是-alk-(Y-alk-)tR8，烯丙基、炔丙基、C3-C6環(huán)烷基、苯基或被一到三個下述基團取代的苯基，即C1-C4烷基，C1-C4烷氧基、硝基，或鹵素。
每個“alk”是從C1-C6脂肪烴得到的二價有機殘基;
Y是-O-、-NH-，或一個鍵;
t是0或1;
R8是氫、苯基、吡啶基、-CN，或-NR9R10;
n是0、1或2;和R9和R10獨立地表示C1-C3烷基或芐基，或與它們所連著的氮原子在一起形成吡啶烷基、哌啶子基或高哌啶環(huán)。
由于它們有擴張血管作用，上面結構式的化合物可用于治療和預防哺乳動物的心絞痛和中風。
本發(fā)明還提供其中含有結構式(Ⅰ)化合物，或其藥物上可接受的鹽，并配入一種或多種藥物上可接受的載體，稀釋劑或賦形劑的藥物制劑。本發(fā)明提供的制劑可用于治療需要擴張血管的哺乳動物，例如患著或易患心絞痛或中風病者。
結構式(Ⅰ)的化合物，除了其中A1，A2，A3和A4都是CH，R1、R4、和R5是氫，R2都是甲基，R3都是CO2C2H5，Z是NH或S者外，都是新的。是本發(fā)明提供的另一方面。
下面是有關整個本發(fā)明中所用各種術語的定義術語“C1-C4烷基”系指1-4碳原子直鏈和支鏈脂肪基團，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。術語“C1-C4烷基”定義中包含了對術語“C1-C3烷基”的規(guī)定。
術語“alk”系指從C1-C6直鏈或支鏈脂肪烴衍生的二價有機基團，如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(C2H5)-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2CH(C2H5)CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-等等。
術語“C3-C6環(huán)烷基”系指飽和的3-6碳原子脂肪環(huán)。如環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術語“C1-C4烷氧基”系指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
術語“C1-C4烷硫基”系指甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、異丁硫基和叔丁硫基。
術語“鹵素”系指氟、氯、溴和碘。術語“吡啶基”系指2-、3-和4-吡啶基。
按照上面結構式Ⅰ的結構，R4基團可以和雙環(huán)系的六元環(huán)上的任何可用碳原子相連，類似取代基R5可連在雙環(huán)的五元環(huán)上任一可用的碳原子上，二氫吡啶基團可以和雙環(huán)系統(tǒng)上的任一環(huán)上任何可用的碳原子相連。
熟悉這一領域的人們將會看出，結構式Ⅰ的化合物可包含一個或多個不對稱碳原子。本發(fā)明不限于個別的異構體，而是包括所有各種不同的異構體和外消旋物。
本發(fā)明化合物中最優(yōu)先選用其結構中A1、A2、A3和A4其中之一代表N的一組化合物。
更好的化合物具有一種或多種下述特征(a)R1是氫;
(b)每個R2基團是甲基;
(c)每個R3基團是-CO2R7;
(d)R4是氫;
(e)R5是氫;和(f)Z是S。
最好是二氫吡啶基團與雙環(huán)系統(tǒng)的5元環(huán)上一個碳原子相連。當A1A2、A3和A4中之一是N時最好的位置是A2和A3。特別好的雙環(huán)系統(tǒng)是噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基(A1＝A3＝A4＝CH;A2＝N;Z＝S;R4＝R5＝H;和二氫吡啶環(huán)連在3-位上。
結構式Ⅰ代表的堿的藥物上可接受的酸加合鹽，可用有足夠酸度的酸來制備，包括無機酸和有機酸，如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，馬來酸和其它類似酸，較好的成鹽酸是無機酸，尤其是鹽酸。
本發(fā)明的化合物可以用該領域中許多已知方法中的任一種來制得。例如，結構式Ⅰ的化合物可以用中間體Ⅱ和中間體Ⅲ，和具有式R1-NH2的化合物或可產(chǎn)生該化合物的源化合物反應制得，
其中Q為-CHO(或其乙縮醛或酮縮醇的衍生物)或-CHX2(其中X為鹵素)，最好是-CHBr2;
其中R3為-COR7、-CO2R7或-S(O)nR7。這一反應產(chǎn)生結構式Ⅰ的化合物，其中的R3都不是氫。當所要的二氫吡啶是對稱時，即當兩個R2基團相同和兩個R3基團也相同時，即按每一個當量中間體Ⅱ和兩個摩爾當量的中間體Ⅲ進行反應。此外，如果所要的二氫吡啶是不對稱時，則兩個不同中間體Ⅲ各一個當量與一個當量的Ⅱ反應。不論是哪一種反應，至少需要用一個當量的R1-NH2。當R1是氫時，所用的氨，常是來自氫氧化銨的溶液。
這種反應一般在不起反應作用的溶劑如乙醇里進行，當用的胺是氫氧化銨水溶液時，所用的溶劑當然應當是可與這種水溶液混合的，反應一般在溫度20℃至反應混合物回流溫度，例如約80℃，下進行。在乙醇中把反應混合物加熱至回流溫度時，若選用較好條件這反應一般在約2-6小時內(nèi)即可完成。當R2是氫時，中間體Ⅲ可以是醛或其乙縮醛的衍生物。
另外，同中間體Ⅱ的反應可以用一個當量的中間體Ⅲ和一個當量的中間體Ⅳ進行。
當采用這一反應過程時，在不存在任何其它胺時，可讓等摩爾數(shù)的三種反應物在上述同樣條件下進行反應。另外，可以用兩個當量相同的中間體Ⅳ或者兩個不同中間體Ⅳ各一個當量來進行反應，而不必用中間體Ⅲ。結構式Ⅰ的化合物(其中一個或兩個R3取代基是氫)可按上述方案(I，R3＝-CO2R7)從羧酸酯衍生物，按照標準的方法，把一份或兩份羧酸酯水解制成，隨后還按已知方法脫羧。另外，除上述-CO2R7酯類外，可用如2-氰乙醇酯等，它們更易于用堿性或酸性水解除去，熟悉這方面技術的人們會知道其它一些易脫的酯基。
另外，如果R1是氫時，結構式Ⅰ的化合物可轉(zhuǎn)變成別的式Ⅰ化合物(其中R1取代基不是氫)。這是一種標準的烷基化反應或芳基化反應，即用足夠強的堿處理結構式Ⅰ的化合物(其中R1是氫)，把氫原子除去，然后按照該領域眾所周知的方法，用適當?shù)耐榛?、芳基或芳烷基鹵化物處理產(chǎn)生的陰離子。
中間體Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ都是商用的文獻中已知的，或能按文獻給出的方法制備。例如醛中間體Ⅱ(Q＝-CHO)就可以通過各種化學轉(zhuǎn)化得到。當甲酰基團是在鄰近Z原子的碳原子上時可用二甲基甲酰胺和一個強堿如二異丙基氨化鋰或正丁基鋰直接引入這一甲?；鶊F這種反應一般在不反應的溶劑如乙醚或四氫呋喃里，溫度為-40℃到0℃時進行。當甲?；鶊F是在五元環(huán)的另外的碳原子上時，最好按照下面的方案進行引入;
溴代中間體Ⅵ是從沒有取代基的中間體Ⅴ與溴在不反應的溶劑如四氯化碳中在溫度從0-40℃時反應制得的。這溴代中間體然后用二甲基甲酰胺和一個強堿如正-丁基鋰和一個不反應溶劑如乙醚或四氫呋喃處理而轉(zhuǎn)變成醛Ⅶ。處理方式與前述引入甲?；絑原子鄰近位置時相似。
若中間體Ⅱ中Q取代基連在6元環(huán)的一個碳原子上，則最好用二溴甲基中間體(Ⅱ，Q＝-CHBr2)作為中間體Ⅱ。這個二溴甲基中間體能從相應的甲基衍生物制備，用過量N-溴代琥珀酰亞胺在不反應溶劑四氯化碳里處理。二氯化合物能同樣地制得。
中間體和最終產(chǎn)物的其它轉(zhuǎn)換對那些行家們是知道的。例如硝基衍生物(Ⅰ，R4＝硝基)一般從相應的中間體Ⅱ(其中R4是氫)用環(huán)的硝化作用制備。標準的硝化方法常常產(chǎn)生各種硝基同分異構體的混合物，可以用標準方法如液相色譜法或結晶法分離。然后這些硝基中間體可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳慕Y構式Ⅰ化合物。其中R4是硝基。結構式Ⅰ的氨基化合物最好從相應的硝基化合物用標準的氫化方法，(如在阮內(nèi)鎳催化劑存在下氫化反應)制備。
各種R5取代基的引入也可用該領域中已知的方法來完成。例如，用二當量的溴在不反應溶劑(如氯仿)中處理中間體Ⅴ，可使之轉(zhuǎn)變成中間體Ⅵ(其中R5是溴)。其他的R5取代基能隨后導入。例如用一個強堿如正-丁基鋰和一個C1-C4烷基二硫化物，在不反應溶劑如乙醚或四氫呋喃中處理中間體Ⅵ(R5是溴)產(chǎn)生相應的中間體Ⅵ(其中R5是C1-C4烷硫基)。按前述的反應，這中間體能夠轉(zhuǎn)變成中間體Ⅶ。同樣地，中間體Ⅵ(其中R5是溴)可以先用強堿如正-丁基鋰處理，然后用硫酸二甲酯處理，產(chǎn)生相應的中間體Ⅵ，其中R5是甲基，這類中間體同樣能夠轉(zhuǎn)變成醛中間體Ⅶ。
為了進一步說明本發(fā)明的化合物的制備，下面提供一些化學實例，這些實例僅是說明，并不在任何方面對本發(fā)明范圍進行限制。
例14-苯并〔b〕噻吩-2-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二乙酯。
A.苯并〔b〕噻吩-2-羧醛的制備在31.25毫升的1.6M正-丁基鋰的乙烷溶液和100毫升干燥乙醚的溶液里，在-20℃，加入含有6.7克的1-苯并噻吩的100毫升干燥乙醚的溶液，將此混合溶液在-20℃攪拌兩小時，再加入3.8毫升二甲基甲酰胺和10毫升的干燥乙醚的溶液，反應可升溫到0℃，0℃下再攪拌反應一小時，這時，加入75毫升1N.鹽酸。攪拌15分鐘后，分層。將水層用乙醚萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)到干。得到的油在0℃下貯存三天，這時，有固體形成，該固體重量為8.5克。經(jīng)過質(zhì)譜和氫核磁共振數(shù)據(jù)鑒定為要求的小標題敘述的中間體。分析C9H6OS計算值C，66.64;H，3.73;
實驗值C，66.39;H，3.95。
B.4-苯并〔b〕噻吩-2-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯的制備混合3.24克的苯并〔b〕噻吩-2-羧醛，5.2毫升的乙酰乙酸乙酯，2毫升的氫氧化銨和4毫升的乙醇，加熱回流4小時。溶液在真空中濃縮，此時，有黃色固體沉淀出來，過濾收集固體，得到所要的標題產(chǎn)物2.62克。熔點167-169℃。分析C21H23NO4S計算值C，65.43;H，6.01;N，3.63;
實驗值C，65.67;H，6.00;N，3.51。
例21，4-二氫-2，6-二甲基-4-(噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-2-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
標題產(chǎn)物是從相應的醛中間體參照例1方法制備的，產(chǎn)率65%，熔點＝203.5-205℃。分析C20H22N2O4S;
計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，62.42;H，5.52;N，6.95。
例34-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.3-溴苯并〔b〕噻吩的制備往含25克1-苯并噻吩的100毫升四氯化碳溶液中，在15℃，6小時內(nèi)加入29.5克溴，在室溫下反應液攪拌48小時，在這時，用1N.硫代硫酸鈉水溶液將反應混合物洗兩次。有機溶液用硫酸鎂干燥和蒸發(fā)至干，得到的油在2托下進行真空蒸餾，收集約86-90℃之間餾份，得到27.7克小標題中要求的中間體。分析C8H5BrS計算值C，45.09;H，2.37;
實驗值C，45.26;H，2.36。
B.苯并〔b〕噻吩-3-羧醛的制備向17毫升1.6M正-丁基鋰的乙烷溶液和100毫升-70℃干燥乙醚溶液中，加入含5.3克3-溴苯并〔b〕噻吩的65毫升乙醚的溶液。攪拌約30分鐘后，加入含干燥的二甲基甲酰胺2.2毫升的干燥的乙醚溶液2.5毫升，在-70℃攪拌混合物3.5小時，然后升溫到-5℃。加入近100毫升1N.鹽酸，并將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘，分層，水層用1升乙醚萃取，合并有機萃取液用硫酸鎂干燥，并在真空下蒸發(fā)。得到的油在0℃，過夜。這時，有橙色固體形成。得到約4.6克固體，用氫核磁共振鑒定，為要求的小標題中提到的羧醛中間體。該羧醛中間體不用進一步純化，就可以使用。
C.4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二乙酯的制備。
參照例1B的方法，2.04克苯并〔b〕噻吩-3-羧醛，3.2毫升乙酰乙酸乙酯，和1.5毫升氫氧化銨在15毫升乙醇里反應，生成要求的標題中提到的產(chǎn)物1.4克，熔點139-142℃。
分析C21H23NO4S計算值C，65.43;H，6.01;N，3.63;
實驗值C，65.18;H，5.96;N，3.65。
例4-14參照例3的方法，下面的化合物是從適當?shù)匿逯虚g體和相應的B-酮基酯制備的，產(chǎn)物被表示為從醛中間體中得到的克分子百分產(chǎn)率。
4.4-(5-氯苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，二乙酯，產(chǎn)率86%，熔點154-157℃。
分析C21H22CLNO4S計算值C，60.07;H，5.24;N，3.33;
實驗值C，61.64;H，5.38;N，3.15。
5.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率52%，熔點228-231℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，62.05;H，5.64;N，7.24。
6.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-甲基噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率18%，熔點＝252-253℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，63.16;H，6.25;N，6.88。
7.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二異丙酯，產(chǎn)率28%，熔點205-206℃。
分析C22H26N2O4S計算值C，63.75;H，6.32;N，6.76;
實驗值C，64.03;H，6.24;N，6.78。
8.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸，雙(2-甲氧基-乙基)酯，產(chǎn)率35%，熔點155-157℃。
分析C22H26N2O6計算值C，59.19;H，5.83;N，6.28;
實驗值C，58.81;H，5.93;N，6.11。
9.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二甲酯，產(chǎn)率59%，熔點238-241℃。
分析C18H18N2O4S計算值C，60.32;H，5.06;N，7.82;
實驗值C，60.55;H，5.13;N，7.94。
10.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二丙酯，產(chǎn)率53%，熔點174-176℃。
分析C22H26N2O4S計算值C，63.75;H，6.32;N，6.76;
實驗值C，63.81;H，6.48;N，6.67。
11.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-b〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率36%，熔點172.5-174℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，62.31;H，6.01;N，7.29。
12.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率37%，熔點198-200℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，61.90;H，6.00;N，7.13。
13.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-b〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率40%，熔點190-193℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，61.98;H，5.79;N，7.11。
14.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(7-甲基噻吩并〔2，3-C〕-吡啶-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率8%，熔點199-202℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，62.72;H，5.92;N，6.71。
例151，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔2-(甲硫基)-苯并〔b〕噻吩-3-基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.2，3-二溴苯并〔b〕噻吩的制備將含64克溴的50毫升氯仿溶液加入到含26.8克1-苯并噻吩的150毫升氯仿溶液中攪拌約18小時以后，反應混合液依次用0.1N.氫氧化鈉，0.1N。硫代硫酸鈉及水洗滌，有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，殘留物用甲醇兩次結晶，得到20.54克所需的標題中間體，熔點57-59℃分析C8H4Br2S計算值C，32.91;H，1.38;
實驗值C，32.72;H，1.49。
B.3-溴-2-(甲硫基)苯并〔b〕噻吩的制備
將19毫升濃度為1.6摩爾/升的正丁基鋰己烷溶液和10毫升乙醚加入到冷至0℃的含8.76克2，3-二溴苯并〔b〕噻吩的75毫升乙醚溶液中，將形成的粉色漿液攪拌1小時。再加入含2.7毫升二甲二硫的乙醚溶液10毫升，并且把這反應混合液在0℃攪拌4小時。加入約100毫升1N.鹽酸，使反應溫度升到室溫。液體分層后，用乙醚萃取水層，合并的有機層用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干，留下的油在1.5毫米汞柱下真空蒸餾，得1克所需的標題中間體。
分析C9H7BrS2計算值C，41.71;H，2.72;S，25.00;
實驗值C，42.00;H，3.02;S，24.74。
C.2-(甲硫基)苯并〔b〕噻吩-3-羧醛的制備參照例3B的一般方法，3克3-溴-2-(甲硫基)苯并〔b〕噻吩轉(zhuǎn)化成1.4克的所需的標題中間體，熔點50-53℃，H1核磁共振光譜檢驗，符合所要的中間體的結構。
分析C10H8OS2計算值C，57.66;H，3.87;
實驗值C，55.99;H，3.89。
D.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-〔2-(甲硫基)苯并〔b〕噻吩-3-基〕-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
參照例1B的一般步驟，0.9克2-(甲硫基)苯并〔b〕噻吩-3-羧醛，1.1毫升乙酰乙酸乙酯和0.5毫升氫氧化銨一起反應，得到需要的標題物0.48克，熔點177-179℃。
分析C22H25NO4S2
計算值C，61.23;H，5.84;N，3.25;
實驗值C，61.45;H，5.68;N，3.32。
例161，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-甲基苯并〔b〕-噻吩-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.2-甲基-3-溴苯并〔b〕噻吩的制備將20毫升乙醚和34毫升1.6摩爾/升的正丁基鋰的己烷溶液加入到0℃的含15.88克2，3-二溴苯并〔b〕噻吩的150毫升干燥乙醚溶液中，在0℃下攪拌1小時，然后加入含10.2毫升硫酸二甲酯的20毫升乙醚溶液，反應在0℃下攪拌4小時，使混合物升到室溫。在加入125毫升1N.鹽酸后，攪拌15分鐘。分開液層，用乙醚萃取水層，合并了的乙醚萃取液用硫酸鎂干燥和真空蒸發(fā)得到油，該油冷卻后固化，生成的結晶體用過濾方法收集，得所需的標題中間體8.7克，熔點39-40℃。
分析C9H7BrS計算值C，47.59;H，3.11;
實驗值C，48.77;H，2.80。
B.2-甲基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛的制備參照例3B一般方法，2克2-甲基-3-溴苯并〔b〕噻吩轉(zhuǎn)變成0.6克所需的標題中間體，熔點95-96℃。
分析C10H8OS計算值C，68.15;H，4.58;
實驗值C，69.07;H，4.84。
C.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(2-甲基-苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯的制備。
將2.2克2-甲基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛，4.9克3-氨基丁烯酸乙酯和10毫升乙醇混合，加熱回流約18小時。另外加入1.6克3-氨基丁烯酸乙酯，并將反應液再加熱，回流24小時，反應混合物冷卻和濃縮，固體產(chǎn)物用過濾方法回收，得需要的標題物2.15克，熔點191-193℃。
分析C22H25NO4S計算值C，66.14;H，6.31;N，3.51;
實驗值C，65.87;H，6.49;N，3.63。
例171，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-乙基，5-異丙基酯。
將1克噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-羧醛，1.08克乙酰乙酸異丙基酯和0.9克3-氨基丁烯酸乙酯在4毫升乙醇中，加熱回流約18小時，冷卻，用過濾方法收集形成的固體，得需要的標題物0.73克，熔點212-215℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，62.79;H，5.75;N，7.17。
例18-20按照例17的方法用適當?shù)娜?-氨基丁烯酸烷基酯和乙酰乙酸酯衍生物制備下面化合物。
18.4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸的3-乙基，5-(2-〔甲基(苯基-甲基)氨基〕乙基)酯，產(chǎn)率0.2%，油。
分析C29H32N2O4S計算值C，69.02;H，6.39;N，5.55;
實驗值C，68.81;H，6.41;N，5.32。
19.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-乙基，5-(2-甲氧基乙基)酯，得率3%，熔點180-182℃。
分析C21H25N2O5S計算值C，60.41;H，6.04;N，6.71;
實驗值C，60.56;H，5.84;N，6.60。
20.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-甲基，5-異丙基酯，產(chǎn)率6%，熔點215-218℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.17;H，5.69;N，7.25;
實驗值C，61.78;H，5.88;N，7.01。
例211，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-甲基，5-(2-甲氧基乙基)酯。
1克噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-羧醛，1.2克乙酰乙酸2-甲氧基乙酯，0.75毫升乙酰乙酸甲酯和2毫升氫氧化銨的溶液，加熱回流約18小時，在真空中除去溶劑，得到的油用色譜法提純，通過硅膠用二氯甲烷/乙酸乙酯分步梯度洗脫。合并適當?shù)募伔莶⒄舭l(fā)掉溶劑，得到的油用乙醚研磨，得需要的標題產(chǎn)品0.2克，熔點170-173℃。
分析C20H22N2O5S計算值C，59.69;H，5.54;N，6.96;
實驗值C，59.51;H，5.49;N，7.21。
例224-(5-溴苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.5-溴-3-(二溴甲基)苯并〔b〕-噻吩的制備。
將含1.44克的5-溴-3-甲基苯并-〔b〕噻吩和2.5克N-溴代琥珀酰亞胺的25毫升四氯化碳溶液加熱回流12小時，把反應混合物過濾并將濾液蒸發(fā)，得到標題中提出的油狀中間體，它不需進一步提純就可以使用。
B.4-(5-溴代苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯的制備將2.35克5-溴-3-(二溴甲基)苯并〔b〕噻吩和1.6克的3-氨基丁烯酸乙酯在4毫升乙醇中的混合物加熱回流14小時?；旌衔镌谡婵罩姓舭l(fā)，殘留物用色譜法通過硅膠進行提純，得到0.8克預期的標題化合物，熔點68-70℃。
分析C21H22BrNO4S計算值C，54.32;H，4.78;N，3.02;
實驗值C，54.57;H，4.68;N，2.90。
例23-24下列化合物是從相應的二溴甲基中間體參照例22的方法制備的。用相同的3-氨基丁烯酸乙酯方法或乙酰乙酸乙酯和氫氧化銨在乙醇或甲苯中。
23.4-(2-溴苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率為28%，熔點＝68-70℃。
分析C21H22BrNO4S計算值C，54.31;H，4.74;N，3.02;
實驗值C，54.51;H，4.74;N，2.90。
24.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-7-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率為15%，熔點205-210℃分解。核磁共振和質(zhì)譜對產(chǎn)品的分析，與對預期產(chǎn)物設想的結構是一致的。
按C20H22N2O4S式分析計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，58.85;H，5.65;N，7.21。
例251，4-二氫-2，6-二甲基-4-(7-硝基苯并〔b〕-噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛的制備將25克的苯并〔b〕噻吩-3-羧醛加到375毫升70%的硝酸中，溫度控制在0℃，在室溫下攪拌48小時后，得到一種亮黃色漿液，把漿液過濾，并將回收的固體用乙腈結晶，得到12.36克的6-硝基苯并〔b〕-噻吩-3-羧酸。
從上述反應中得到的濾液用1升水處理，并將生成的漿液過濾得到19克5-和7-硝基異構體的混合物。取這種混合物6克，用色譜法通過硅膠提純，得到2.08克的7-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛和2.0克的5-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛。
B.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(7-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯的制備。
參照例1B的方法，1.3克的7-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛被轉(zhuǎn)化成0.7克所要的標題產(chǎn)物，熔點205-206℃。
分析C21H22N2O6S計算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;
實驗值C，58.57;H，5.02;N，6.38。
例261，4-二氫-2，6-二甲基-4-(5-硝基苯并〔b〕-噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
參照例1B的方法，從5-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛可制備出得率32%的標題化合物，熔點為255-259℃。
分析C21H22N2O6S計算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;
實驗值C，58.64;H，5.05;N，6.38。
例271，4-二氫-2，6-二甲基-4-(6-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
A.硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛的制備。
把9克苯并〔b〕噻吩-3-羧醛放入50毫升醋酐中，將此溶液用外部的乙醇/冰浴冷卻至0℃，把40毫升醋酸和20毫升發(fā)煙硝酸混合液加入到上述溶液中，滴加速度要使反應溫度保持在0-5℃。加入試劑以后，將反應混合物攪拌1.5小時。隨后將其倒入500毫升冰里，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌有機層，用硫酸鎂干燥并在真空條件下使其蒸發(fā)最終的油狀物用乙醇處理，生成一種固體，經(jīng)過濾，可以得到1.3克的6-硝基苯并〔b〕-噻吩-3-羧醛，熔點為187-192℃。
乙醇濾液蒸發(fā)后得到一種油狀物，用色譜法在硅膠上用環(huán)己烷洗脫提純，將含有不純的4-硝基化合物的級分合并，蒸發(fā)后得到1.5克的物質(zhì)。將其用色譜法在硅膠上用環(huán)己烷-二氯甲烷(9∶1)洗脫提純。收集適當?shù)募壏植⒄舫軇?，得?.3克期望的4-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛。
B.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(6-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
參照例16C的方法，0.5克的6-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛和0.7克的3-氨基丁烯酸乙酯反應得到0.4克需要的標題物，熔點為191-194℃。
分析C21H22N2O6S計算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;
實驗值C，58.65;H，5.22;N，6.78。
例281，4-二氫-2，6-二甲基-4-(4-硝基苯并〔b〕-噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯參照例1B的一般方法，0.27克的4-硝基苯并〔b〕噻吩-3-羧醛，0.4毫升的乙酰醋酸乙酯和1毫升的氫氧化銨反應得到0.17克所需標題產(chǎn)物，熔點為178-181℃。
分析C21H22N2O6S計算值C，58.59;H，5.15;N，6.51;
實驗值C，58.32;H，5.34;N，6.41。
例294-(6-氨基苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
1克1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(6-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯放入含有1克5%鈀-碳催化劑的98毫升乙醇中，在室溫下氫化過夜，將混合物訊濾，并把濾液在真空下進行蒸發(fā)，得到0.8克所需要的標題物，熔點為171-175℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，62.24;H，6.42;N，6.87。
例304-(7-氨基苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。
參照例29的方法，將0.7克的1，4-二氫-2，4-二甲基-4-(7-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)-3，5-吡啶二羧酸二乙酯氫化，得到0.55克需要的標題物，熔點為75-78℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，62.78;H，6.26;N，6.26。
例311，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-甲基，5-(2-〔甲基(苯基甲基)氨基〕乙基)酯。
參照例17的方法，使1.6克的噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-羧醛，2.45克的乙酰醋酸(N-芐基-N-甲基-2-氨基乙基)酯和1.13克的3-氨基丁烯酸甲酯在回流狀態(tài)下進行反應，產(chǎn)物經(jīng)色譜純化并用層分離乙醚-乙烷重結晶得到0.67克所需的標題物，熔點為153-154℃。
分析C27H29N3O4S計算值C，65.97;H，5.95;N，8.55;
實驗值C，65.82;H，5.84;N，8.54。
例324-(苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，雙(2-〔甲基-(苯基甲基)氨基〕乙基)酯參照例1B的方法，可以用1.62克的苯并〔b〕噻吩-3-羧醛和5.0克的乙酰醋酸的N-芐基-N-甲基-2-氨基乙基酯制備標題物，產(chǎn)率為36.9%一種油狀物，它的質(zhì)譜分析與預期的產(chǎn)物是一致的。
分析C37H41N3O4S;
計算值C，71.24;H，6.63;N，6.74;
實驗值C，72.99;H，7.03;N，6.11。
例33-51
參照例17的方法用相應的羧醛，氨基丁烯酸酯和乙酰醋酸酯中間體可制備下列化合物。
33.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸，乙基甲基酯，產(chǎn)率24%熔點為218-220℃。
分析C19H20N2O4S計算值C，61.27;H，5.41;N，7.52;
實驗值C，61.16;H，5.24;N，7.58。
34.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸，2-氰基乙基甲基酯，產(chǎn)率25%。熔點為208-209℃，分解。
分析C20H19N3O4S計算值C，60.44;H，4.82;N，10.57;
實驗值C，60.27;H，4.69;N，10.3835.4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸，2-氰基乙基甲基酯產(chǎn)率41.6%，為油狀物。
分析C21H20N2O4S計算值C，63.62;H，5.08;N，7.07;
實驗值C，61.31;H，5.23;N，7.82。
36.(S)-4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，1-甲基丙基酯，產(chǎn)率47.6%，油狀物？，αD＝+13.93°(C＝10.05，甲醇)分析C22H25NO4S
計算值C，66.14;H，6.31;N，3.51;
實驗值C，66.04;H，6.48;N，3.76。
37.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的2-甲氧基乙基，1-甲基乙基酯，產(chǎn)率42%，熔點為189-194℃。
分析C22H26N2O5S計算值C，61.38;H，6.09;N，6.51;
實驗值C，61.22;H，5.93;N，6.65。
38.4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，1-甲基乙基酯，產(chǎn)率80%，熔點為130-142℃。此物質(zhì)的質(zhì)譜與預想化合物的結構是一致的。
39.4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸的2-甲氧基乙基1-甲基乙基酯，產(chǎn)率為51%的油狀物。
分析C23H27NO5S計算值C，64.31;H，6.34;N，3.26;
實驗值C，64.61;H，6.13;N，3.39。
40.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，(S)-1-甲基-丙基酯，產(chǎn)率37.4%，熔點208-210℃，有分解。
分析C21H25N2O4S計算值C，62.82;H，6.28;N，6.98;
實驗值C，62.58;H，6.10;N，6.87。
41.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的單甲基，單(1-甲基乙基)酯，產(chǎn)率為1%，熔點為166-168℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，61.89;H，5.87;N，7.46。
42.(R)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，1-甲基-丙基酯。產(chǎn)率50%，熔點196-198℃。
分析C21H25N2O4S計算值C，62.82;H，6.28;N，6.98;
實驗值C，63.03;H，5.90;N，6.95。
43.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，2-甲基-丙基酯，產(chǎn)率67%，熔點169-171℃，有分解。
分析C21H25N2O4S計算值C，62.82;H，6.28;N，6.98;
實驗值C，62.58;H，6.05;N，7.08。
44.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的環(huán)丙基甲基，甲基酯。產(chǎn)率43%，熔點179-181℃。
分析C21H32N2O4S計算值C，63.30;H，5.57;N，7.03;
實驗值C，63.53;H，5.83;N，7.31。
45.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，1，1-二甲基乙基酯，產(chǎn)率17%，熔點225-227℃。
分析C21H24N2O4S計算值C，62.98;H，6.04;N，6.99;
實驗值C，62.73;H，5.86;N，7.06。
46.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的環(huán)丙基甲基，甲基酯。產(chǎn)率46%，熔點181-182℃。
分析C21H22N2O4S計算值C，63.30;H，5.57;N，7.03;
實驗值C，63.54;H，5.61;N，7.20。
47.(R)-1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，1-苯基-乙基酯，產(chǎn)率23%，熔點199-202℃。
分析C25H24N2O4S計算值C，66.94;H，5.39;N，6.25;
實驗值C，66.69;H，5.14;N，6.13。
48.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，2-丙炔基酯。產(chǎn)率8%，熔點211-214℃。
分析C20H18N2O4S計算值C，62.81;H，4.74;N，7.33;
實驗值C，62.55;H，4.70;N，7.08。
49.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，2-甲基丁基酯。產(chǎn)率14%，熔點170-172℃。
分析C22H26N2O4S計算值C，63.75;H，6.32;N，6.76;
實驗值C，63.99;H，6.50;N，6.90。
50.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，2-丙烯基酯。產(chǎn)率16%，熔點182-185℃。
分析C20H20N2O4S計算值C，62.48;H，5.24;N，7.29;
實驗值C，62.02;H，5.25;N，6.91。
51.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的環(huán)丙炔基甲基，甲基酯。產(chǎn)率10%，熔點182-183℃。
分析C21H22N2O4S計算值C，63.30;H，5.57;N，7.03;
實驗值C，63.12;H，5.42;N，7.14。
例52-53按照例1B的方法，可從適當?shù)囊阴４姿狨パ苌锖拖鄳娜┲苽湎铝谢衔铩?br>52.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-b〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率38%，熔點172.5-174℃。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，62.31;H，6.01;N，7.29。
53.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二丁酯，產(chǎn)率8%，熔點166-168℃。
分析C24H30N2O4S計算值C，65.13;H，6.83;N，6.33;
實驗值C，64.92;H，6.32;N，6.62。
例54-55參照例22B中所敘述的方法，可從適當?shù)亩寮谆苌锖拖鄳囊阴４姿狨ピ噭┲苽湎铝谢衔铩?br>54.1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-7-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯，產(chǎn)率16%，熔點205-210℃，同時伴有分解。H1核磁共振譜與預先提出的結構是一致的。
分析C20H22N2O4S計算值C，62.16;H，5.74;N，7.25;
實驗值C，58.85;H，5.65;N，7.21。
55.4-(苯并〔b〕噻吩-4-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。產(chǎn)率12%，熔點177-179℃。
分析C21H22NO4S計算值C，65.60;H，5.77;N，3.64;
實驗值C，65.83;H，5.99;N，3.57。
結構式Ⅰ的化合物是鈣拮抗物(鈣-通道阻斷劑)，特別是可用作抗高血壓劑。它們在用阻止血管痙攣來治療中風、心絞痛和偏頭痛中，也已顯出外周和大腦血管擴張劑的效用。另外，亦可用作抗哮喘劑。例如本發(fā)明的某些化合物在下列試驗系統(tǒng)中檢驗了它們的藥效。
狗冠狀動脈實驗任意性別，體重15～30公斤的雜種狗用戊巴比妥(35毫克/公斤)麻醉。通過右胸切開術將每顆心臟快速取出并放進下列成分所組成的克雷伯氏(Kreb′s)碳酸氫鹽溶液(毫摩爾/升)中氯化鈉118.2;氯化鉀4.6;2水合氯化鈣1.6;磷酸二氫鉀1.2;七水硫酸鎂1.2;碳酸氫鈉24.8和葡萄糖10.0。該介質(zhì)用95%的氧和5%的二氧化碳飽和，并使其保持室溫。將左邊先已下斜的和彎曲的冠狀動脈分離出來，或是立即使用，或是在5℃下貯存過夜。把動脈切成約2-3毫米寬的環(huán)形物，放在2個L形掛鉤上，將一個掛鉤系在一個固定的玻璃棒上，另一個掛鉤系在一個壓力變位傳送器(forcedisplacement transducer.)上安裝進一個10毫升器官浴中。由克雷伯氏碳酸氫鹽溶液組成的組織介質(zhì)保持在37℃并通入95%的氧氣與5%的二氧化碳混和氣。在一個3克的靜止張力下使動脈環(huán)形物平衡1-2小時，然后將組織介質(zhì)改變成含有50毫摩爾/升氯化鉀和72.8毫摩爾/升氯化鈉，但其它相同于克雷伯氏碳酸氫鹽溶液。在器官組織達到一個穩(wěn)定狀態(tài)的收縮引力(1-2小時)后，將某一試驗藥物加到每一個浴器里并測定濃度-反應曲線。對每個加入的濃度，穩(wěn)定狀態(tài)的松弛約需20分鐘達到;然后將新鮮介質(zhì)放進浴器，下一個濃度也加大了。在濃度-反應曲線的終點，將組織介質(zhì)變成相同于50毫摩爾/升氯化鉀緩沖液，但含有2.5毫摩爾/升EGTA，而沒有二水合氯化鈣，以得到組織的完全松弛。然后測定每個濃度的松弛百分率并用概率分析估算產(chǎn)生50%松弛的值(IC50)。對每個藥物的-log IC50平均值都進行了計算并記錄在表1中。
表1狗的冠狀動脈試驗化合物例子序號 -log IC501 3.962 4.973 7.14 5.55 7.556 6.47 6.48 6.39 7.010 6.611 6.912 7.3913 6.0614 5.515 5.5616 6.3917 7.08
續(xù)表1狗的冠狀動脈試驗化合物例子序號 -log IC5018 5.4619 7.020 7.821 7.2122 4.423 5.1524 7.0825 5.7726 6.6427 6.6928 6.8129 5.8731 6.932 4.6733 7.5234 6.535 6.636 5.737 6.7838 6.6
續(xù)表1狗的冠狀動脈試驗化合物例子序號 -log IC5039 6.0540 7.4841 7.4942 7.0943 7.044 7.1545 6.1946 7.0847 7.3148 7.0450 7.3951 8.1252 6.9453 5.9754 7.155 6.82本發(fā)明的化合物可以任意途徑給藥，包括口服的，舌下的、皮下的、肌肉的、靜脈內(nèi)的、經(jīng)皮的和直腸的途徑。這類化合物經(jīng)常以藥物制劑形式應用。這樣的制劑可按照藥物技術中所熟知的方法制備并且至少含有一種上述結構式Ⅰ的活性化合物，其含量按重量計約1%～95%。
這種制劑包含一種作為活性成分的上述結構式Ⅰ的化合物并與一種藥物學上可接受的載體結合。在制造這類制劑時，活性成分經(jīng)常是與一種載體混合，或以載體稀釋，或包裹在載體里，這種載體可以是囊袋、紙或其它容器的形式。當載體作為稀釋劑時，它可以是固體、半固體或液體材料，它對活性成分來說是一種媒介物，賦形劑或介質(zhì)。因此，這種制劑可以作成片劑、丸劑、散劑、錠劑、袋劑、扁囊劑、酏劑、乳劑、溶液、糖漿、懸浮劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)里)、含有例如以重量計高達10%的活性化合物的軟膏、軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌袋裝散劑。
一些合適的載體，賦形劑和稀釋劑的例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、金合歡樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、甲基和丙基羥基苯甲酸酯、滑石粉、硬脂酸鎂、水和礦物油。另外，該類配方還可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調(diào)味劑。
利用制藥技術中熟知的過程，可將這些制劑加工成在給藥后可以快速，持久或延緩釋放活性組分的藥物。
對于口服給藥，本發(fā)明的化合物能和載體和稀釋劑混合，壓成藥片或密封入明膠膠囊里。這些混合物也可以溶解在液體里，如10%的葡萄糖水溶液，等滲的鹽水，無菌水或其類似物，通過靜脈內(nèi)或注射給藥。如果需要，這類溶液可以凍干貯藏在一個無菌的安瓿里，以備加入無菌水后準備肌肉注射使用。
這類制劑最好配制成單位劑量形式使用，每種劑量含活性組分約1到500毫克，多為約5到300毫克。所謂“單位劑量形式”是指對于接受試驗的人和其它哺乳動物來說，適合于一次使用的個別的物質(zhì)單位，每種單位含有活性組分和需要的藥用載體，需根據(jù)產(chǎn)生預期的治療效果時計算的結果決定其中活性組分的含量。
這類活性化合物在很寬的劑量范圍里都是有效的。例如，對于每日的劑量通常在約0.05到約300毫克/公斤體重的范圍內(nèi)。在治療成人時，單次或分幾次服用最好選用約0.1到約50毫克/公斤的范圍。當然，要懂得實際所服用的化合物的總量將由醫(yī)生根據(jù)有關情況包括治療條件，所服用的化合物的抉擇、年齡、體重、每個病人的反應、病人癥狀的嚴重程度及選定的給藥途徑來決定。因此，須上述劑量范圍不能在任何方面限制本發(fā)明的范圍。
為了更充分地說明本發(fā)明的操作，提供下列配方實例。這些例子僅作說明，并不限制本發(fā)明的范圍。這些配方使用的活性化合物是上述結構式中的任一藥物化合物。
例56使用下列成分制備硬明膠膠囊每個膠囊1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-C〕吡啶-7-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯。 250毫克干淀粉 200毫克硬脂酸鎂 10毫克總計 460毫克將上述成分混合，按照確定重量460毫克，將混合物裝入明膠膠囊內(nèi)。
例57每個含20毫克藥物的膠囊制備如下每個膠囊1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3， 20毫克2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸雙異丙基酯淀粉 89毫克微晶纖維素 89毫克硬脂酸鎂 2毫克總計 200毫克將活性成分，纖維素，淀粉，硬脂酸鎂混和，過美國45號網(wǎng)眼篩，并裝入硬明膠膠囊內(nèi)重量均為200毫克。
例58每個含100毫克活性成分的膠囊制備如下每個膠囊4-(6-氨基苯并〔b〕噻吩-3-基)-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯 100毫克聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯 50毫厘克淀粉 250毫克上述成分充分混合并放置在一個空明膠膠囊內(nèi)里。
例59每片含10毫克活性成分的藥片制備如下每片1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(6-甲基噻吩并〔2，3-C〕-吡啶-3-基)-3，5-吡啶二羧酸的甲基，丙基酯 10毫克淀粉 45毫克微晶纖維素 35毫克聚乙烯吡咯烷酮(配為10%的水溶液) 4毫克羧基甲基淀粉鈉 4.5毫克硬脂酸鎂 0.5毫克滑石粉 1毫克總計 100毫克將活性成分、淀粉和纖維素過美國45號網(wǎng)眼篩并充分混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與混合后的粉末混合，然后再過美國14號篩。制成的顆粒在50-60℃下干燥并過美國18號網(wǎng)眼篩。將羧甲基鈉淀粉，硬脂酸鎂和滑石粉(預先過美國60號篩)加入顆粒中，混合后用制片機壓成每片重100毫克的藥片。
例60用下列成分制備藥片每片4-苯并〔b〕噻吩-3-基-1，4-二氫-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸的3-甲基，5-
每片(2-〔甲基(苯基甲基)氨基〕乙基)酯 250毫克纖維素微晶 400毫克烘制的二氧化硅 10毫克硬脂酸 5毫克總計 665毫克將各成份混合并壓制成每片重665毫克的藥片。
例61每個含25毫克活性成分的栓劑制備如下每個栓劑1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔2，3-b〕-吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸二乙酯 25毫克加飽和的脂肪酸甘油酯至 2，000毫克活性成分通過美國的60號網(wǎng)眼篩并懸浮在預先熔化的飽和脂肪酸甘油酯中，熔化時采用所需要的最小熱量。隨后將混合物注入標稱容量為2克的栓劑模子中并使其冷卻。
例62每5毫升劑量含5毫克藥物的懸浮劑制備如下每5毫升懸浮劑1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸雙(2-甲氧基乙基)酯 5毫克羧基甲基纖維素鈉 50毫克糖漿 1.25毫升苯甲酸溶液 0.10毫升香料 酌量顏料 酌量加凈化水至 5毫升藥物通過美國45號網(wǎng)眼篩并與羧甲基鈉纖維素和糖漿混合，形成一種調(diào)勻的糊狀物。并將苯甲酸溶液、香料和顏料用一些水稀釋后邊攪拌邊加入。再加入足量水到所需體積。
例63含有下列組分的氣霧劑溶液的制備重量%1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(5-硝基苯并〔b〕噻吩-3-基)3，5-吡啶二羧酸二甲酯 0.25乙醇 29.75推進劑22(二氟氯甲烷) 70.00將活性化合物與乙醇混合并將該混合物加到一部分推進劑22中，冷卻至-30℃，并移至一充灌裝置里。然后將所需量灌到一個不銹鋼容器里，并進一步用剩余數(shù)量的推進劑稀釋。最后將閥門裝配在容器上。
權利要求
1.結構式(Ⅰ)化合物或其藥物上可接受的鹽類的制備方法
其中R1是氫，C1-C4烷基或
每一R2可獨立地表示氫、甲基或氨基；每一R3可獨立地表示氫、-COR7、-CO2R7或-S(O)nR7；R4是氫、甲基、甲氧基、鹵素、硝基或氨基；R5是氫、甲基、甲氧基、鹵素或C1-C4烷硫基；R6是氫、鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基或硝基；m是0，1，2，3或4；Z是O、S或NH；A1，A2，A3和A4中有三個或四個是CH，A1，A2，A3和A4中如有剩余，則是N；R7是-alk-(y-alk-)t-R8、烯丙基、炔丙基、C3-C6環(huán)烷基、苯基，或從C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或鹵素中選出一到三個作為其取代基的苯基；每個“alk”是從C1-C6脂肪烴衍生出來的二價有機殘基；y是-O-、-NH-或一個鍵；t是0或1；R8是氫、苯基、吡啶基、-CN或-NR9R10；n是0，1或2；和R9和R10可獨立地表示C1-C3烷基或苯甲基，或與它們所連著的氮原子在一起形成吡咯烷、哌啶子基或高哌啶環(huán)，其中規(guī)定如果A1，A2，A3和A4都是CH，R1，R4和R5都是氫，二個R2都是甲基，假如Z是NH或S，那么，二個R3基團不能是CO2C2H5，該制備方法包括(A)中間體Ⅱ和中間體Ⅲ以及化合物R1-NH2，或可產(chǎn)生該胺化合物的另一原料化合物反應
其中Q是CHO(或其乙縮醛或酮縮醇的衍生物)或-CHX2，其中X是鹵素，R2COCE2R3其中R3是-COR7、-CO2R7或-S(O)nR7，或(B)中間體Ⅱ與中間體Ⅲ和中間體Ⅳ反應接著，根據(jù)需要，還可進行(c)將上面產(chǎn)生的其中一個或兩個R3是-CO2R7的式(Ⅰ)化合物，進行水解和脫羰作用，得到其中一個或兩個R3是氫的式(Ⅰ)化合物。
2.按照權利要求
1制備結構式Ⅰ的化合物的方法，其中A1，A2，A3或A4中的一個是N。
3.按照權利要求
2的方法，其中Z是S。
4.按照權利要求
1的方法，制備1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的3-甲基，5-(1-甲基乙基)酯，或其在藥物學上可接受的酸加合鹽。
5.按照權利要求
Ⅰ的方法，制備1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶-3-基-3，5-吡啶二羧酸的甲基，(S)-1-甲基-丙基酯，或其在藥物學上可接受的酸加合鹽。
6.按照權利要求
1的方法，制備1，4-二氫-2，6-二甲基-4-噻吩并〔3，2-C〕吡啶3-基-3，5-吡啶二羧酸的乙基，甲基酯，或其在藥物學上可接受的酸加合鹽。
7.按照權利要求
1、2或3的方法，其中R1是氫，而原料化合物是氫氧化銨水溶液。
專利摘要
本發(fā)明提出一些被取代的二氫吡啶類化合物制備方法及其藥物配方和在引起哺乳動物血管擴張方面的應用。
文檔編號C07D401/02GK86106294SQ86106294
公開日1987年2月25日 申請日期1986年8月20日
發(fā)明者詹姆斯·霍德華·威克爾 申請人:伊萊利利公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan