專利名稱：:化合物的制作方法本發(fā)明涉及苯的衍生物，尤其是有二個(gè)6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基取代基和類似的6-氧代-1，4，5，6-四氫取代基的那類化合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法、制備中用的中間體、作為治療藥劑的使用方法以及含這些化合物的藥物組合物。本發(fā)明提供的化合物是一種磷酸二酯酶Ⅲ型抑制劑，可在需要抑制作用的情況下使用。所以，本發(fā)明提供的化合物是一種增強(qiáng)心肌收縮劑和血管擴(kuò)張劑，對(duì)于治療心血管疾病，尤其是充血性心力衰竭很有價(jià)值。此外，本發(fā)明提供的化合物能抑制血小板集聚，并具有抗血栓作用。還有，本發(fā)明提供的化合物是一種支氣管擴(kuò)張劑，可以用于治療慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支氣管炎疾病。本發(fā)明提供的化合物，大多是用于充血性心力衰竭的治療，治療這種疾病時(shí)，本發(fā)明提供的化合物具有非常好的活性。傳統(tǒng)上，治療充血性心力衰竭，使用，例如，異羥基毛地黃毒苷和毛地黃毒苷一類的強(qiáng)心苷和擬交感神經(jīng)劑。已報(bào)導(dǎo)，這種強(qiáng)心苷有明顯的毒性作用，并具有較低的治療指數(shù)。擬交感神經(jīng)劑通常不具備所需活性，口服效果不好。Amrinone是一種市場(chǎng)上感興趣的化合物，據(jù)報(bào)導(dǎo)它是一種心肌收縮劑。口服時(shí)會(huì)出現(xiàn)不希望有的付作用，目前尚未找到其他服用方式。很清楚，需要繼續(xù)尋找口服療效好的活性心肌收縮劑。本發(fā)明提供的化合物是具有化學(xué)式(Ⅰ)的化合物以及這些化合物的可藥用的鹽，式中R1是氫或甲基;R2是氫或甲基;和代表雙鍵或單鍵;苯環(huán)是對(duì)位或鄰位取代的。適宜的R1和/或R2是氫。適宜的R1和/或R2是甲基。適宜的R1和R2、和是那些對(duì)稱的分子。最好是單鍵和R1是氫或甲基。最好是雙鍵和R2是氫。苯環(huán)最好是對(duì)位被取代的。本發(fā)明提供的具體化合物是1，4-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)-苯、1，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯、1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯、1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯、1，3-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯、6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)-苯基〕噠嗪-3(2H)-酮和6-〔4-(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕-噠嗪-3(2H)-酮，以及它們的可藥用的鹽。本發(fā)明敘述了噠嗪-3(2H)-酮和二氫噠嗪-3-(2H)-酮這類化合物，不過，在本發(fā)明中當(dāng)然也包括這些化合物的所有互變異構(gòu)形式，例如，二氫噠嗪醇和噠嗪醇形式。此外，本發(fā)明還包括式(Ⅰ)的化合物的所有光學(xué)異構(gòu)形式，即包含4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基基團(tuán)的非對(duì)映立體異構(gòu)、消旋和單獨(dú)形式。尤其當(dāng)R1是甲基和是單鍵時(shí)，推薦使用式(Ⅰ)化合物的(R)異構(gòu)體。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基基團(tuán)的式(Ⅰ)化合物，通常比去掉甲基的類似物的固有活性更高，不過，推薦使用后一種化合物，這是因?yàn)楹笳邲]有光學(xué)異構(gòu)現(xiàn)象產(chǎn)生，因此可以避免與消旋混合物相關(guān)的困難，如E.J.Arieens所述(Trendsinpharmacologicalscien-ces，200-205，(1986))。式(Ⅰ)的化合物可以與酸，例如，鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸和乙基磺酸生成可藥用的酸加成鹽。在式(Ⅰ)的化合物中，為和/或是雙鍵時(shí)，它們可以與金屬離子，例如堿金屬如鈉和鉀，或堿土金屬如鈣和鎂生成可藥用的鹽。為了用式(Ⅰ)的化合物或其可藥用的鹽給人類或其他動(dòng)物治病，通?？砂礃?biāo)準(zhǔn)配藥法將其配制成藥用。具有化學(xué)式(Ⅰ)的化合物和它們可藥用的鹽，可以按標(biāo)準(zhǔn)方式服用以治療前述的疾病，例如，口服給藥、非腸道給藥、經(jīng)皮膚給藥、直腸給藥、經(jīng)吸入或經(jīng)頰給藥。顯示活性的、式(Ⅰ)化合物和其可藥用的鹽口服或經(jīng)頰服用時(shí)，可配成糖漿、片劑、膠囊和錠劑。配制糖漿時(shí)，一般是將化合物或其鹽在液體載體，如乙醇、甘油或水中與增香劑和著色劑一起制成懸浮液或溶液。將該組分制成片劑時(shí)，任意一種用于固體成型的常規(guī)的藥用載體都可使用。這類載體的例子是硬脂酸鎂、淀粉、乳糖和蔗糖。將該組分制成膠囊時(shí)，任意一種常規(guī)的包囊方法都適用，例如將上述載體裝入硬的明膠膠囊殼中。將該組分制成軟明膠殼膠囊時(shí)，任意一種用來制備分散體和懸浮體的藥用載體都可以考慮，例如，水溶膠、纖維素、硅酸鹽或油，都可裝入軟的明膠膠囊殼中。典型的非腸道給藥組合物包括這種化合物或鹽在無菌水或非水載體中的溶液或懸浮液。此載體可有選擇地含有在非腸道給藥時(shí)可以接受的油，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷酯、花生油或芝麻油。典型的栓劑組合物包含在服用時(shí)顯示活性的、具有化學(xué)式(Ⅰ)的化合物或其可藥用的鹽，以及粘合劑和/或潤(rùn)滑劑。這種粘合劑和/或潤(rùn)滑劑可以是聚乙二醇、明膠、柳子油或其它低熔點(diǎn)植物蠟或脂肪。典型的經(jīng)皮膚給藥組合物含有常規(guī)的水溶性或非水溶性賦形劑，例如乳膏、軟膏、洗劑或糊，以及醫(yī)用膏藥、貼片或膜。典型的吸入組合的是一種溶液、懸浮液或乳液，它們可以用常規(guī)的噴霧劑，如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷，以噴霧方式服用。最好是按單位劑量配制該組分，如藥片、膠囊或定量的噴霧劑，這樣病人就可以自己每次按單位劑量服用。按式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的凈含量計(jì)，適宜的一次口服劑量為0.001毫克/千克到3毫克/千克，最好是0.01毫克/千克到1.5毫克/千克，非腸道給藥時(shí)，適宜的一次劑量為0.001毫克/千克到1毫克/千克。按式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的凈含量計(jì)，口服法的適宜日服劑量約為0.01毫克/千克到12毫克/千克。按式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的凈含量計(jì)，非腸道給藥時(shí)適宜的日服劑量約為0.001毫克/千克到4毫克/千克，例如大約0.01毫克/千克到1毫克/千克?；钚越M分的日服次數(shù)為1到4次，這足以保證心臟的輸出量。本發(fā)明提供的組合物具有增強(qiáng)心肌收縮活性和血管擴(kuò)張活性，可用以治療心血管疾病。具備上述一種活性或二種活性的化合物都可治療心血管疾病，充血性心力衰竭就是其中一種。本發(fā)明提供的化合物也是支氣管擴(kuò)張劑，對(duì)醫(yī)治慢性肺梗塞疾病，例如，哮喘和支氣管炎是有用的。在這種情況下，可以用口服給藥、直腸給藥、非腸道給藥或吸入給藥法治療。吸入給藥時(shí)，可用閥門控制吸入量，以便吸入所需劑量。對(duì)于成年人，式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的常規(guī)吸入量為0.1-5.0毫克。本發(fā)明提供的化合物可以與其它活性藥用化合物一起服用，例如，混合服用，同時(shí)服用或順序服用。本發(fā)明提供的化合物和其它活性化合物或化合物很容易配制成藥用組合物，可以與式(Ⅰ)化合物的藥用組分一起服用的化合物的實(shí)例有血管擴(kuò)張劑，如肼基酞嗪;血管緊張肽轉(zhuǎn)變酶抑制劑，如巰基甲基氟丙基左旋脯氨酸;抗心絞痛劑，如硝酸異山梨糖醇酯，三硝酸甘油酯和四硝酸季戊四醇酯;抗心律失常劑，如奎尼丁、普魯卡因酰胺和利多卡因;強(qiáng)心苷，如異羥基毛黃毒苷和毛地黃毒苷;鈣對(duì)抗劑，如異博定(戊脈定)和硝苯吡啶(利心平);利尿劑，如氯苯并噻二嗪磺酰胺二氧化物和有關(guān)化合物，如芐氟噻嗪，氯噻嗪、氯噻酮、雙氫氯噻嗪以及其它利尿劑，如速尿靈和氨苯喋啶，還有鎮(zhèn)靜劑，如硝基安定、氟基安定和氯甲苯基苯并二氮革酮(待捷盼)。本發(fā)明的另一方面是提供式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽的制備方法，該方法包括用式(Ⅱ)的化合物與肼或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)式Ⅱ中Y是其中R2是氫或甲基，R5是氫，或者當(dāng)是單鍵時(shí)，R5可以是OH，R6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基，R1、和的定義與化學(xué)式(Ⅰ)中的定義相同，R3是氫或當(dāng)是單鍵時(shí)，R3可以是OH，R4是OH、OR7、或NH2，其中R7是C1-4烷基，在式Ⅱ化合物與肼或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)后，當(dāng)Y是和/或是單鍵時(shí)，還可進(jìn)行脫氫，或當(dāng)Y是是雙鍵時(shí)，還可進(jìn)行加氫。當(dāng)R3或R5是OH時(shí)，再增加一步脫水(用酸處理，例如用溶于醋酸中的鹽酸)。R4和R6最好都是OH。肼的化學(xué)等價(jià)物指的是水合肼、乙醇合肼或類似的溶劑化肼，推薦的肼的化學(xué)等價(jià)物是水合肼。最好使用過量的肼，例如，每生成一個(gè)噠嗪酮基團(tuán)要1到5個(gè)摩爾當(dāng)量的肼。反應(yīng)最好是在溶劑中，如水、C1-4烷基醇、醋酸以及它們與水的混合物中進(jìn)行。反應(yīng)最好在升高溫度下進(jìn)行，例如60-110℃，最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。二氫噠嗪酮脫氫的方法包括用間-硝基苯磺酸和用堿處理，或用溶于醋酸的溴進(jìn)行處理。噠嗪酮加氫的方法包括按G.R.布朗等在J.Chem.Soc.Chem.Commum.1984年1373頁中敘述的方法進(jìn)行，尤其是用鋅和醋酸處理。制備式(Ⅰ)的化合物和中間體的通用方法如圖1所述。為了方便起見，只給出了對(duì)位取代的化合物，不過采用類似的方法，也可制備間位類似化合物＊隨后用任意一種方法脫氫或加氫＊＊當(dāng)引入的或-是單鍵時(shí)，與溴代醋酸烷基酯反應(yīng)或按Mannich法反應(yīng)，當(dāng)引入的或是雙鍵時(shí)，與二羥醋酸反應(yīng)。式(Ⅱ)的中間體，其中Y是(見化學(xué)式Ⅲ)，可用式(Ⅵ)的二?；交衔?其中R1和R2的定義如式(Ⅰ)中所述)，按下述的通用程序來制備a)對(duì)于和是單鍵、R3和R5是氫、R4和R6都是OH的化合物，進(jìn)行溴化，然后與丙二酸二烷基酯(最好是丙二酸二乙酯)的鈉衍生物反應(yīng)，生成式(Ⅴ)化合物，其中R8是C1-4烷基，然后再水解和脫去羧基。最好用溶于合適溶劑中的溴或N-溴丁二酰亞胺進(jìn)行溴化。最好采用溶于醋酸中的溴。水解最好在酸性水溶液中進(jìn)行。b)對(duì)于和是單鍵、R3和R5是氫，R4和R6是OR7的化合物，首先生成式(Ⅵ)化合物的鈉鹽，再與溴代醋酸烷基酯反應(yīng)。最好與氫化鈉反應(yīng)生成鈉鹽。推薦的溴代醋酸烷基酯是溴代醋酸乙酯。c)對(duì)于和是單鍵、R3和R5是氫，R4和R6都是OH或NH2的化合物，用式(Ⅵ)化合物與Mannich試劑反應(yīng)，生成式(Ⅸ)的中間體(其中R為R1-4烷基)，隨后用任意一種季胺化方法生成式(Ⅹ)的中間體，(其中X為鹵化物或硫酸甲酯)用氰化鉀處理后，可生成式(Ⅺ)的腈，最后進(jìn)行水解。Mannich試劑包括有二甲胺，甲醛和雙(二甲氨基)甲烷。Mannich試劑最好稍微過量些，如每引入一個(gè)Mannich基團(tuán)加入1.3摩爾當(dāng)量。反應(yīng)最好在惰性有機(jī)溶劑，如C1-4烷基醇中進(jìn)行。反應(yīng)最好在升高溫度下進(jìn)行，如60°～100℃，最好是在反應(yīng)混合物的回流溫度下進(jìn)行。季胺化最好用與烷基鹵代物或硫酸二烷基酯反應(yīng)方法進(jìn)行。用氰化鉀進(jìn)行處理時(shí)，最好使用溶劑。溶劑包括水、C1-4烷基醇、醋酸以及它們與水的混合物。具有化學(xué)式(Ⅲ)、其R4和R6為OH的酸，可在酸性或堿性水溶液中，在升高溫度下，如100℃下，用式(Ⅺ)的腈的水解方法制取。具有化學(xué)式(Ⅲ)、其中R4和R6是NH2的酰胺，可在高濃度的酸中，在中等溫度下，用式(Ⅺ)的腈的水解方法制取。與Mannich試劑反應(yīng)，任選一種季胺化方法進(jìn)行季胺化，隨后與氰化鉀反應(yīng)再水解，這種反應(yīng)順序，在下文中將稱作“Mannich法”。d)對(duì)于和是雙鍵或單鍵，R3和R5是OH，R4和R6也是OH的化合物，可用與二羥醋酸或其化學(xué)等價(jià)物進(jìn)行反應(yīng)的方法制取。二羥醋酸的化學(xué)等價(jià)物指的是溶劑化物，如水合物或能就地產(chǎn)生二羥醋酸的試劑混合物，例如酒石酸和偏高碘酸鈉的混合物。式(Ⅵ)的化合物最好與二羥醋酸水合物共熔，再將產(chǎn)物用pH為10的氨水溶解。二羥醋酸最好稍微過量，如每引入一個(gè)酸基團(tuán)加入1.2～1.4摩爾當(dāng)量。上述反應(yīng)方案允許變動(dòng)，例如令式(Ⅵ)的化合物先與一摩爾當(dāng)量的溴代醋酸烷基酯或二羥醋酸或一摩爾當(dāng)量的Mannich試劑，按Mannich法反應(yīng)，生成式(Ⅶ)化合物。式(Ⅶ)化合物再與肼反應(yīng)生成式(Ⅷ)化合物。另一種可采用的方法是令式(Ⅶ)和(Ⅷ)的化合物與一摩爾當(dāng)量的溴代醋酸烷基酯或二羥醋酸反應(yīng)，生成適用的式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物，或者是令式(Ⅶ)和(Ⅷ)的化合物與一摩爾當(dāng)量的Mannich試劑按Mannich法順序進(jìn)行反應(yīng)，分別生成式(ⅪⅤ)和式(ⅩⅤ)化合物其中R1、R2、R5、R6和的定義與式(Ⅱ)的化合物中的定義相同。式(ⅪⅤ)和(ⅩⅤ)的化合物，可按本文前述制備式(Ⅺ)的化合物的類似方法，進(jìn)行水解，即可得到相應(yīng)的式(Ⅲ)和(Ⅳ)的化合物。另一種可采用的方法是令式(Ⅵ)的化合物與一摩爾當(dāng)量的溴反應(yīng)，隨后再與二烷基丙二酸鈉反應(yīng)、水解、脫羧，并用一摩爾當(dāng)量的溴代醋酸烷基酯或二羥醋酸處理第二?；蛘甙瓷鲜龅耐ㄓ玫腗annich法處理。還有一種方法也是可能的，例如，令式(Ⅲ)和(Ⅳ)、式(Ⅶ)和(Ⅷ)的中間體用任意一種方法進(jìn)行脫氫或加氫。具有化學(xué)式(Ⅵ)的二?；交衔锟捎檬?Ⅻ)的化合物的氧化方法來制取，(其中R1和R2的定義與式(Ⅰ)中的定義相同)例如，與溶于醋酸酐中的三氧化鉻反應(yīng)當(dāng)式中是雙鍵時(shí)，制備化學(xué)式(Ⅷ)的中間體的另一種可采用的方法是氧化式(Ⅷ)的化合物其中R1和R2的定義與式(Ⅰ)中的定義相同。氧化最好使用三氧化鉻，尤以在醋酸酐中進(jìn)行為佳。式(ⅩⅢ)的中間體可用式(Ⅻ)的化合物與二羥醋酸和肼或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)方法來制取。式(Ⅻ)的化合物最好與二羥醋酸水合物共熔，再將產(chǎn)物溶于pH為10的氨水中，然后在升高溫度下與肼進(jìn)行反應(yīng)。二羥醋酸最好稍微過量，如每摩爾式(Ⅻ)起始物料使用1.4摩爾當(dāng)量。式(Ⅰ)化合物的可藥用的酸加成鹽，可用式(Ⅰ)的化合物的相應(yīng)的堿采用常規(guī)方式來制取。例如堿可與溶于C1-4烷醇中的酸或離子交換樹脂反應(yīng)。式(Ⅰ)化合物的鹽可用離子交換樹脂進(jìn)行相互轉(zhuǎn)換。因此，非藥用鹽也可轉(zhuǎn)化為可藥用的鹽加以應(yīng)用。和/或是雙鍵的式(Ⅰ)的化合物的可藥用的堿加成鹽，可采用標(biāo)準(zhǔn)方法制取，例如，令和/或是雙鍵的式(Ⅰ)化合物的溶液與堿溶液進(jìn)行反應(yīng)。含有4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基的式(Ⅰ)化合物的旋光異構(gòu)體可令外消旋化合物通過手性固定相色譜柱的方法分離出來。下列生物試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)和實(shí)施例可用來說明本發(fā)明。心臟興奮活性-在玻璃管內(nèi)按照S.C.Verma和J.H.Meneill的方法(J.pha-rm&amp;Exp.Therapeutics，200，352-362(1977))對(duì)式(Ⅰ)的化合物和它們的可藥用的鹽做心臟興奮活性試驗(yàn)。解剖若干只(500-700克重)雌雄豚鼠，并迅速取出其心臟，把它放入盛有用氧飽和的溶液的解剖盤內(nèi)。在溶液介質(zhì)里，將右心室切成二片，并將這二片都懸掛在盛有50毫升克雷布斯-漢斯雷特(Krebs-Henseleit)溶液浴內(nèi)，浴溫為37℃。該浴用含有95%氧和5%二氧化碳的氣體鼓泡，在雙倍臨界電壓下，以1.0赫茲頻率刺激(電擊)心室片，使其保持1.0克靜張力，并在60分鐘的平衡周期內(nèi)，通過調(diào)節(jié)，使張力保持不變。在此周期內(nèi)，浴液不斷變化。當(dāng)基線達(dá)到恒定時(shí)，往浴液里加入試驗(yàn)化合物，并畫出累積濃度響應(yīng)曲線。試驗(yàn)用的本發(fā)明化合物，在浴液濃度小于10-4摩爾條件下，心室片的收縮力增加了50%(EC50)。結(jié)果表明化合物具有作為增強(qiáng)心肌收縮劑應(yīng)具有的活性。在上述試驗(yàn)方法中，實(shí)施例1化合物的EC50值為0.9×10-6摩爾，對(duì)比物amrinone的值為15×10-6摩爾。心臟興奮活性-在生物體內(nèi)(被麻醉的貓)在預(yù)先用神經(jīng)阻滯劑(潘必定)和心得安處理過的麻醉貓?bào)w內(nèi)，靜脈注射實(shí)施例化合物可使左心室dp/dt最大持續(xù)增加(dp/dt最大是一個(gè)表示左心室收縮性的指數(shù))。按照可使左心室dp/dtmax增加50%的劑量給出了ED50(半數(shù)有效量)。＃相對(duì)持續(xù)時(shí)間是根據(jù)被麻醉貓的靜脈注射后的時(shí)間確定的，＊＊＊長(zhǎng)，＊短觀察到血壓和心率有極小變化。磷酸二脂酶類的抑制作用用DEAE-SepharoseCL-6B(載體為45-165微米的二乙基氨基乙基纖維素)色層分離法從貓心臟分離出環(huán)狀核甙酸磷酸二脂酶活性物的三個(gè)峰〔PDE(峰T)、PDE(峰Ⅱ)、PDE(峰Ⅲ)〕。Sepharose是PharmaciaFineche-micalsTnc.(藥品與精細(xì)化工產(chǎn)品有限公司)的一種商標(biāo)。從貓心臟勻漿(2克貓心臟組織溶于20毫升20毫摩爾的PIPES(哌嗪-N-N′-雙-(2-乙基磺酸))和50毫摩爾的醋酸鈉溶液中，pH為6.5)中，取出高速澄清液，加入至DEAE-Se-pharose的15×1.5厘米的柱子中，柱子用勻化緩沖劑平衡。用溶于20毫摩爾PIPES中的、濃度為0.05～1摩爾的醋酸鈉溶液洗提PDE活性物。有三個(gè)主峰，其特性如下PDE(峰Ⅱ)-用0.3摩爾醋酸鈉洗提<tablesid="table1"num="001">環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥苷酸的PDE(峰Ⅰ)具有高親合力，其特點(diǎn)在于可用Ca++/鈣調(diào)節(jié)蛋白絡(luò)合物活化。環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥苷酸的PDE(峰Ⅱ)顯示出較低的親合力，并且不受Ca++/鈣調(diào)節(jié)蛋白絡(luò)合物的影響。環(huán)腺苷酸的PDE(峰Ⅲ)具有高親合力。它也能水解環(huán)鳥苷酸。推薦的基質(zhì)液是環(huán)腺苷酸。這種活性物對(duì)Ca++/鈣調(diào)節(jié)蛋白的活化作用也不敏感。酶的測(cè)定在〔3-H〕環(huán)核甙酸(4×105分解/分)和〔14-C〕核甙酸51單磷酸脂(3×103分解/分)的pH為7.5的50毫摩爾三羥甲基氨基甲烷，5毫摩爾二氯化鎂溶液中，在37℃下，將酶培育4-30分鐘后進(jìn)行測(cè)定。沸騰時(shí)停止測(cè)定，〔3-H〕51單磷酸酯產(chǎn)物通過硼酸鹽色譜柱從基質(zhì)中分離(Davis.C.W.和Daly，J.W.(1979)J.CyclicNucleotideRes.，5，65-74)。反應(yīng)混合物用0.5毫升100毫摩爾HEPES(N-2-羥乙基-哌嗪-N′-2-乙基磺酸)和100毫摩爾氯化鈉，pH為8.5的溶液稀釋并加入至色譜柱中。用同一種緩沖液充分地沖洗色譜柱，再用6毫升0.25摩爾的醋酸洗提5′核甙酸。按〔14-C〕回收率計(jì)算，產(chǎn)物回收率約為80%。在實(shí)驗(yàn)范圍內(nèi)，全部測(cè)定值表明酶的濃度與培育時(shí)間呈線性關(guān)系。IC50值的計(jì)算將酶在1微摩爾環(huán)腺苷酸中培育，且使抑制劑的濃度范圍為從0.1×TC50到100×IC50，然后測(cè)定PDE(峰Ⅲ)的IC50值(抑制活性為50%時(shí)所需的抑制劑濃度)。下面的實(shí)施例可以說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。血管舒張劑的活性用向被麻醉的貓的后腿部自動(dòng)滴加化合物的方式來試驗(yàn)實(shí)施例化合物(在血流恒定情況下，自動(dòng)滴加)。將被麻醉的貓的后腿部的滴注壓(血管舒張)降低15%時(shí)的靜脈注入劑量定為ED15(15%有效劑量)支氣管擴(kuò)張-在生物體內(nèi)用戊巴比妥鈉(60毫克/千克內(nèi)臟)麻醉DunkinHar-tley品種的雄性豚鼠(500-600克)，用改進(jìn)了的經(jīng)典Konzett-Rossler法測(cè)量了導(dǎo)氣管的阻力(VersuchsanordnungZuUntersuchungenanderBronchialmus-kulatur，Naunyn-SchmiedebergsArch.Exp.Path.pharmak.，195卷，71-74頁(1940年))確定能將導(dǎo)氣管阻力增加到約為150%時(shí)的組胺劑量為靜脈注射劑量。在組胺刺激前1分鐘(n＝1)，由靜脈注入大劑量的實(shí)施例6化合物。實(shí)施例6化合物降低了組胺引起的支氣管收縮作用。當(dāng)實(shí)施例6化合物將組胺引起的支氣管收縮作用降低了50%(ED50)時(shí)，確定的化合物劑量為3.3×10-8摩爾/千克(根據(jù)數(shù)據(jù)，按內(nèi)插法計(jì)算)，這表明在生物體內(nèi)化合物具有抗支氣管收縮活性。實(shí)施例11，4-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯8.11克1，4-二乙?；胶?3.18克一水合二羥酯酸的混合物在110℃下攪拌加熱20分鐘。將所得半固體溶于約25毫升氨水中，至pH10，將溶液過濾。濾液用10毫升水合肼處理，回流1小時(shí)，將沉淀出的8.43克黃色固體濾出。粗產(chǎn)物用醋酸/濃鹽酸重結(jié)晶后可得到純的1，4-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯，熔點(diǎn)，＞250℃，ν(石蠟)3340-2000，1680，1650，1593，835cm-1，δ(NaOD)6.98(2H，d，5，5′-H2)，7.81(2H，d，4，4′-H2)，7.93(4H，S，苯基)。實(shí)施例21，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯a)1，4-雙(3-二甲胺基-1-丙?；?苯二鹽酸鹽將8.1克1，4-二乙?；剑?.0克多聚甲醛，10.6克二甲基氯化胺和0.2毫升濃鹽酸的混合物在50毫升乙醇中攪拌回流3小時(shí)。將所得蒼黃色溶液傾入干燥過的200毫升丙酮中，將14.8克，熔點(diǎn)為197℃(d)的粗產(chǎn)物濾出。用乙醇/丙酮重結(jié)晶可得到12.3克(70%)的純1，4-雙(3-二甲胺基-1-丙?；?苯二鹽酸鹽，熔點(diǎn)205℃(d)，ν(石蠟)2700-2300，1683，1235，845cm-1，δ(D2O)3.00(12H，S，-CH3)，3.62(8H(可交換的)，(m，-CH2-)，8.17(4H，S，苯基)。b)1，4-雙(3-氰基-1-丙酰)苯將5.5克氰化鉀溶于30毫升水中，在攪拌下，將此溶液滴加到含7.00克1，4-雙(3-二甲胺基-1-丙?；?苯二鹽酸鹽、同時(shí)含有2.5毫升醋酸和70毫升水的溶液中，全部滴加完畢后，將混合物在80℃下加熱3小時(shí)。將離析出的3.52克(72%)1，4-雙(3-氰基-1-丙?；?苯的淺黃色固體過濾，水洗。熔點(diǎn)162-5℃，ν(石蠟)2240，1680，850cm-1，δ(DMSOd6)2.79(4H，t，2，21-H2)，3.53(4H，t，3，3′-H2)，8.12(4H，m，苯基)。c)1，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯將含有3.0克1，4-雙(3-氰基-1-丙酰基)苯的20毫升2N氫氧化鈉懸浮液回流至全部物質(zhì)溶解(約2小時(shí))。將冷卻的溶液用50毫升水稀釋，用鹽酸酸化并收集沉淀出的0.72克1，4-雙(3-羧基-1-丙酰基)苯的粗產(chǎn)物。將未經(jīng)純化的物質(zhì)溶解于50毫升50%的醋酸水溶液中，用0.26毫升水合肼處理，將混合物回流4小時(shí)。將溶液蒸發(fā)可得到棕色固體，將其與碳酸氫鈉的稀溶液一起研磨，過濾，水洗。粗產(chǎn)物用丙酮水溶液重結(jié)晶，可得到0.25克(7%)純1，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯，熔點(diǎn)大于250℃，ν(石蠟)3500，3310，3195，3100，1753，1672，1605，1342和818cm-1，δ(DMSOd6)2.46(4H，t，5，5′-H2)，2.97(4H，t，4，4′-H2)，7.89(4H，S，苯基)，10.84(2H，S，2XNH)。實(shí)施例31，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯a)為引發(fā)反應(yīng)，將一些鎂屑和一滴溴乙烷加入含7.5克鎂粉、并且經(jīng)過干燥處理的20毫升四氫呋喃，即THF的混合物中。為維持穩(wěn)定回流，將含有23毫升溴乙烷的50毫升干四氫呋喃溶液，分幾次加入。溶液在攪拌下回流1小時(shí)，用含無水對(duì)酞醛13.4克的四氫呋喃飽和溶液處理，將所得混合物用100毫升四氫呋喃稀釋，在攪拌下回流半小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用飽和氯化銨水溶液5毫升，氯化銨粉末2克和硫酸鎂處理。將所得混合物攪拌1小時(shí)，過濾。將黃色濾液蒸發(fā)至干，將生成的固體溶解在熱的1∶1的冰醋酸與丙酮的混合液中，然后分幾次加入150毫升1.67摩爾鉻酸水溶液。將溶液在室溫下放置2天，然后用10毫升乙醇處理，攪拌半小時(shí)，向混合物中加入200毫升水，再用醋酸乙酯萃取。與醋酸乙酯結(jié)合的萃取物依次用水、碳酸氫鈉稀溶液、水、飽和氯化銨水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，可得到灰綠色油狀物。用沸點(diǎn)為40-60℃的石油醚-乙醚混研后可得到固體物質(zhì)，用二氯甲烷洗提硅膠柱可得到1，4-二丙酰基苯白色結(jié)晶2.4克，熔點(diǎn)98-101℃。b)將5.5克二甲基氯化銨和3.6毫升37%的甲醛溶液的混合物攪拌5分鐘，將26毫升醋酸酐加入到所得的混合物中，攪拌至溶液澄清。再加入3.8克1，4-二丙?；?，將混合物在90℃下攪拌一個(gè)半小時(shí)。將所得溶液蒸發(fā)至干，可得到橙色膠狀物，將其用丙酮研磨可得到1，4-雙(3-二甲胺基-2-甲基丙酰基)苯二鹽酸酸鹽5.5克，熔點(diǎn)148-151℃。c)將2.07克氰化鉀溶于10毫升水中，將此溶液在室溫下滴到5克1，4-雙(3-二甲胺基-2-甲基丙?；?苯二鹽酸鹽和0.75毫升醋酸的30毫升水溶液中。有橙色油狀物自初始的清液中沉淀出，然后加入含0.85克氰化鉀的水溶液1毫升。將反應(yīng)混合物在80℃下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下放置3天，可得到1，4-雙(3-氰基-2-甲基丙?；?苯黃色固體2.32克，熔點(diǎn)142-145℃。d)將含1克1，4-雙(3-氰基-2-甲基丙酰基)苯的10毫升1∶1醋酸/濃鹽酸懸浮液在回流下攪拌1小時(shí)，然后，在室溫下靜置16小時(shí)，蒸發(fā)至干，將剩余物溶于碳酸氫鈉稀溶液中。將溶液過濾，用濃鹽酸酸化澄清的濾液至pH1，可獲得1，4-雙(3-羧基-2-甲基丙?；?苯乳黃色固體0.79克，熔點(diǎn)195～202℃，軟化點(diǎn)192℃。e)將0.75克1，4-雙(3-羧基-2-甲基丙?；?苯和2毫升水合肼溶于10毫升水中，將此溶液在回流下攪拌10分鐘，然后使之冷卻。收集蒼黃色沉淀，并用碳酸氫鈉稀溶液和水洗滌，可得到1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯0.24克，熔點(diǎn)＞300℃，δ(DMSOd6)1.10(6H，d)，2.26(2H，m)，2.71(2H，m)，3.42(2H，m)，7.83(4H，m)和10.90(2H，S)。實(shí)施例41，4-雙(4-甲基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯將1.41克1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯，2.20克間-硝基苯磺酸鈉和1克氫氧化鈉溶于100毫升水中，在回流下攪拌至溶液澄清。持續(xù)回流攪拌一小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾。濾液用醋酸酸化后可得到白色沉淀，由于該沉淀可穿透多孔漏斗，故不可用過濾法收集?？蓪⒒旌衔镉脷溲趸c堿化至pH14，所得溶液再用碳酸氫鈉水溶液調(diào)至pH10，在室溫下靜置16小時(shí)。收集蒼黃色固體，并將其溶于稀釋的氫氧化鈉水溶液中，溶液用飽和氯化銨溶液調(diào)至pH11，可得到1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯1.02克，熔點(diǎn)＞250℃。實(shí)施例51，3-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯將5克1，3-二乙酰基苯和8.5克一水合二羥醋酸加熱，在115℃下攪拌兩小時(shí)。將所得固體溶于約100毫升氨水中，至pH11，將溶液過濾。濾液用4.5毫升水合肼處理，在回流下攪拌4小時(shí)，并收集沉淀出的固體。將粗產(chǎn)物在30毫升1∶1醋酸/濃鹽酸的懸浮液中攪拌回流40分鐘，再蒸發(fā)至干。將剩余物溶于250毫升氫氧化鈉稀溶液，再用醋酸酸化所得溶液至pH5，可得到1，3-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯1.78克，熔點(diǎn)＞250℃，δ(DMSOd6)6.74(2H，m)，7.41(1H，m)，7.52(2H，m)，7.61(2H，m)及7.77(1H，m)。實(shí)施例66-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕噠嗪-3-(2H)-酮a)在冷卻條件下，向27克無水氯化鋁的70毫升二氯甲烷懸浮液中滴加含24克正丙基苯和14.5毫升乙酰氯的二氯甲烷溶液80毫升。將所得溶液在室溫下攪拌一小時(shí)后，倒入含有10毫升濃鹽酸的250毫升冰水中。分離出有機(jī)層，然后將水相用150毫升二氯甲烷分三次萃取。將有機(jī)相合併，用水和飽和氯化銨溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)，可得到黃色油狀物，后者經(jīng)減壓蒸餾，可得到4-正丙基乙酰苯26克，壓力為3毫米汞柱時(shí)，沸點(diǎn)為98℃。b)將20.20克4-正丙基乙酰苯和11.51克一水合二羥醋酸的混合物在110℃下加熱攪拌3小時(shí)?？傻玫桨牍腆w物，將其溶于氨水，過濾。濾液用6.5毫升水合肼處理，并在攪拌下回流4小時(shí)，可得到6-(4-正丙基苯基)噠嗪-3(2H)-酮11.96克，熔點(diǎn)180-182℃。c)將含6.5克三氧化鉻的乙酸酐溶液29毫升，在攪拌下滴加到含有6-(4-正丙基苯基)噠嗪-3-(2H)-酮5.11克、濃硫酸5毫升的25毫升乙酸酐冷溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后倒入250毫升碎冰中，可得到6-(4-丙酰苯基)-噠嗪-3(2H)-酮0.78克，熔點(diǎn)202-205℃。d)用和實(shí)施例3b)相似的方法將2.28克6-(4-丙酰苯基)噠嗪-3(2H)-酮，1毫升37%的甲醛溶液和1.25克二甲基氯化銨與8毫升乙酸酐混合，在90℃下攪拌一個(gè)半小時(shí)。將冷卻后的溶液傾入經(jīng)干燥處理的150毫升丙酮中，減壓蒸發(fā)至干，可得到黃色油狀物，用干燥丙酮混研可得到6-〔4-(3-二甲胺基-2-甲基丙?；?苯基〕噠嗪-3-(2H)-酮鹽酸鹽白色固體2.12克。e)向含1.28克6-〔4-(3-二甲胺基-2-甲基丙?；?苯基〕噠嗪-3(2H)酮鹽酸鹽和0.25毫升醋酸的30毫升冷水溶液(5℃)中，加入0.32克氰化鉀，將溶液在低于23℃下攪拌兩小時(shí)，然后冷卻，并再次加入0.32克氰化鉀。攪拌一小時(shí)后，溫度升至50℃，將反應(yīng)混合物攪拌兩小時(shí)即可得到6-〔4-(3-氰基-2-甲基丙?；?苯基〕噠嗪-3(2H)酮0.61克，熔點(diǎn)196-201℃(分解)，ν(C≡N)2240cm-1。f)將0.60克6-〔4-(3-氰基-2-甲基丙?；?苯基〕噠嗪-3(2H)-酮溶于40毫升1∶1冰醋酸/濃鹽酸中，在回流下攪拌四小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，再將剩余物與碳酸氫鈉稀溶液一起混研變熱。在冷卻下，用醋酸中和并過濾。將2毫升醋酸和0.5毫升水合肼加入到濾液中，將所得溶液在回流下攪拌四小時(shí)，可得到粗產(chǎn)物0.58克。將其溶于稀氫氧化鈉溶液中，過濾，濾液用飽和氯化銨水溶液處理。將得到的混合物在低于60℃下加熱二小時(shí)，然后冷卻至室溫，可得到6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕噠嗪-3(2H)-酮0.42克，熔點(diǎn)＞250℃，δ(DMSOd6)1.11(3H，d)，2.26(1H，m)，2.72(1H，m)，3.45(1H，m)，6.99(1H，m)，7.91(4H，m)，8.05(1H，d)，10.89(1H，S)和13.08(1H，S)。實(shí)施例76-〔4-6(-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕-噠嗪-3(2H)-酮將0.6克溴代吡啶的過溴化物溶于50毫升熱醋酸中，將此溶液在10分鐘內(nèi)，滴加到含0.5克1，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯和0.3毫升吡啶的100毫升冰醋酸回流混合物中。滴加完畢后，將亮褐色溶液在攪拌下回流3小時(shí)。然后冷卻，過濾。將濾液濃縮至體積大約縮小到10毫升，再用100毫升蒸餾水處理，此時(shí)可得到褐色固體。將其收集，用乙醇和乙醚洗滌，并干燥。再將粗產(chǎn)物用醋酸重結(jié)晶，即可得到標(biāo)題產(chǎn)物。熔點(diǎn)大于250℃，氫核磁共振δ(DMSOd6)2.45(2H，t)，2.95(2H，t)，7.00(1H，d)，7.88(4H，m)，8.08(1H，d)和10.88(1H，S)實(shí)施例8制備口服藥物組合物的配方如下%(重量比)6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)0.53.07.14苯基〕噠嗪-3(2H)-酮含2%(重量比)大豆卵磷酯的90.4588.284.41豆油加氫植物油和蜂蠟9.058.88.45將上述各種組份填充入軟膠囊中。勘誤表權(quán)利要求1.制備具有化學(xué)式(I)的化合物或其可藥用的鹽類的方法其中R1是氫或甲基；R2是氫或甲基；代表雙鍵或單鍵；苯環(huán)是對(duì)位或間位取代的；該方法包括用具有化學(xué)式(Ⅱ)的化合物與肼或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)其中Y是；其中R2是氫或甲基；R5是氫，或者當(dāng)是單鍵時(shí)，R5可以是OHR6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基；R1、的定義同前；R3是氫或當(dāng)是單鍵時(shí)，R3可以是OH；R4是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基。在式(Ⅱ)化合物與肼或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)后，當(dāng)Y是是單鍵時(shí)，還可進(jìn)行脫氫；當(dāng)Y是是雙鍵時(shí)，還可進(jìn)行加氫；當(dāng)R3或R5是OH時(shí)，則只需脫水，然后還可制成可藥用的鹽。2.按照權(quán)利要求1所述的化合物制備方法，其中R1和/或R2是氫。3.按照權(quán)利要求1所述的化合物制備方法，其中R1和/或R2是甲基。4.按照權(quán)利要求1至3所述的任意一種化合物制備方法，其中R1和R2、都是使分子為對(duì)稱的。5.按照權(quán)利要求1至4所述的任意一種化合物制備方法，其中是單鍵，R1是氫或甲基。6.按照權(quán)利要求1至4所述的任意一種化合物制備方法，其中是雙鍵，R2是氫。7.按照權(quán)利要求1至6所述的任意一種化合物制備方法，其中苯環(huán)是對(duì)位取代的。8.按照權(quán)利要求1所述的化合物制備方法，這些化合物是1，4-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯;1，4-雙(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯;1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯;1，4-雙(4-甲基-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯;1，3-雙(6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-基)苯;6-〔4-(4-甲基-6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕噠嗪-3-(2H)-酮或者6-〔4-(6-氧代-1，4，5，6-四氫噠嗪-3-基)苯基〕-噠嗪-3(2H)-酮;或其可藥用的鹽類。9.具有化學(xué)式(Ⅲ)的化合物的制備方法其中R1是氫或甲基;R2是氫或甲基;代表雙鍵或單鍵;R3和R5是氫，或當(dāng)是單鍵時(shí)，R3可以是OH，或當(dāng)是單鍵時(shí)，R5可以是OH;R4和R6是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基;該方法包括a)如果化合物中的和是單鍵，R3和R5是氫，R4和R6都是OH，則將式(Ⅴ)的化合物水解、脫羧，其中R1、R2的定義同前;R8是C1-4烷基;b)如果化合物中的和是單鍵;R3和R5是氫，R4和R6都是OR7，則將式(Ⅵ)的化合物的鈉鹽與溴代乙酸C1-4烷基酯反應(yīng)，其中R1、R2的定義同前;c)如果化合物中的和是單鍵，R3和R5是氫，R4和R6都是OH或NH2，則將具有化學(xué)式(Ⅺ)的化合物水解，式(Ⅺ)中R1和R2的定義同前;d)如果化合物中的和是雙鍵或當(dāng)R3、R5是OH時(shí)和是單鍵，且R4和R6是OH，則將前述式(Ⅵ)的化合物與二羥醋酸或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)，e)如果化合物中的是單鍵，R3是氫，R4是OR7，則將式(Ⅶ)的化合物的鈉鹽與溴代乙酸C1-4烷基酯反應(yīng)，其中R1、R2、R5、R6和的定義同前;f)如果化合物中的是單鍵，R3是氫，R4是OH或NH2，則將具有化學(xué)式(ⅩⅣ)的化合物水解;式(ⅩⅣ)中，R1、R2、R5、R6及的定義同前;g)如果化合物中的是雙鍵，或當(dāng)R3是OH時(shí)，是單鍵，R4是OH，則將式(Ⅶ)的化合物與二羥醋酸或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)，式(Ⅶ)中的定義同前。10.具有化學(xué)式(Ⅳ)的化合物的制備方法其中R1是氫或甲基;R2是氫或甲基;和代表雙鍵或單鍵;R3和R5是氫，或當(dāng)是單鍵時(shí)，R3可以是OH，或當(dāng)是單鍵時(shí)，R5可以是OH;R4是OH、OR7或NH2，其中R7是C1-4烷基;該方法包括a)若化合物中的是單鍵，R3是氫，R4是OR7，則將式(Ⅷ)所示化合物的鈉鹽與溴代乙酸C1-4烷基酯反應(yīng)，式(Ⅷ)中R1、R2、R5和的定義同前;b)若化合物中的是單鍵，R3是氫，R4是OH或NH2，則將式(ⅩⅤ)所示化合物水解，其中R1、R2、R5和的定義同前;c)若化合物中的是雙鍵，或當(dāng)R3是OH時(shí)，是單鍵，R4是OH，則將上述式(Ⅷ)所示化合物與二羥醋酸或其化學(xué)等價(jià)物反應(yīng)即可。專利摘要本發(fā)明描述了具有化學(xué)式(I)的化合物及其可藥用的鹽類。式(I)中R文檔編號(hào)C07DGK86105663SQ86105663公開日1987年1月21日申請(qǐng)日期1986年7月5日發(fā)明者亨特·道格拉斯·普雷恩,布賴恩·赫伯特·沃林頓申請(qǐng)人:史密絲克萊恩及法國(guó)實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)出引文BiBTeX,EndNote,RefMan