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      斑蝥素脂溶性制劑的制備的制作方法

      文檔序號:1038431閱讀:650來源:國知局
      專利名稱:斑蝥素脂溶性制劑的制備的制作方法
      技術領域
      本發(fā)明屬于藥品的制備方法,具體地說是由昆蟲斑蝥體中提取斑蝥素及斑蝥油,將斑蝥素及斑蝥油制成脂溶性中間制劑,再把中間制劑制備成各種脂溶性斑蝥素抗病毒制劑。
      斑蝥素是由昆蟲斑蝥體中提取的有劇毒性物質(zhì)。斑蝥蟲作為藥物,在我國醫(yī)學上很早就有抗腫瘤作用的記載。國外古典的斑蝥硬膏是由斑蝥粉輔以蜂蠟、松香、牛脂、松節(jié)油等所制成的發(fā)泡藥,該膏中斑蝥粉占25%,經(jīng)過溶解度計算及試驗觀察斑蝥素在制膏過程中大部分沒被溶解,因此這一古典的皮膚刺激藥只是斑蝥粉的制成品。近幾年來,特別是發(fā)現(xiàn)了斑蝥素可以作為抗癌藥以后,對斑蝥素的藥理及在醫(yī)學臨床上應用的研究迅速地發(fā)展起來。目前制備斑蝥素所采用的方法,是利用有機溶劑,例如丙酮、氯仿等從斑蝥粉中抽提。為促使斑蝥酸鹽轉(zhuǎn)化成斑蝥素而增加收率,所以通常在用有機溶劑抽提斑蝥素前,都要用濃鹽酸處理斑蝥粉。而含有斑蝥素的制劑,也是非脂溶制劑,例如,斑蝥素片(滬Q/WS-1-566-80)及斑蝥素注射液(滬Q/WS-1-567-80)。
      近年醫(yī)學上又發(fā)現(xiàn)斑蝥素是一種抗病毒抗生素,但是斑蝥素在人和動物體內(nèi)的這種抗生藥效通常的非脂溶性斑蝥素制劑反應并不明顯,而脂溶性斑蝥素卻顯示出良好的效果(自然雜志1980年3卷6期458頁)。特別是對病毒性肝炎等病毒感染的治療。利用脂溶性斑蝥素所制備的制劑可起到特效的作用。但是作為現(xiàn)代西藥斑蝥素脂溶性制劑的制備及這類含有斑蝥素脂溶性制劑的系列抗病毒藥物尚未發(fā)現(xiàn)有所報導。
      本發(fā)明者早期曾提供過一種制備斑蝥素脂溶性中間制劑的方法(中國專利申請?zhí)枮?0106365.7)并利用所制備的這種中間制劑作為有效成份的基本原料,配伍各不同輔料,制備成一系列的抗病毒抗生素制劑。這類藥物,對病毒性肝炎等病毒感染,具有特效的治療作用。
      該脂溶性斑蝥素中間制劑及由該中間制劑備制劑的方法,如生產(chǎn)流程

      圖1所示。圖1中1、粉碎器;2、浸提罐Ⅰ;3、浸提罐Ⅱ;4、分離器Ⅰ;5、分離器Ⅱ;6、分離器Ⅲ;7、精制罐Ⅰ;8、精制罐Ⅱ;9、制劑釜;10、制藥釜。
      其中,粉碎器1由粉碎機及干燥器兩部組成,在粉碎器1中將原料斑蝥蟲干燥和粉碎;浸提罐Ⅰ2、Ⅱ3由不銹鋼、陶瓷或者玻璃材料制成,在此罐內(nèi)利用有機溶劑或酸加有機溶劑將斑蝥浸漬;分離器Ⅰ4、Ⅱ5、Ⅲ6制造的材料與浸提罐相同,通過分離器可以將溶液兩相或者固液兩相分離;精制罐Ⅰ7對產(chǎn)物進行精制;精制罐Ⅱ8中對原料油脂進行精制;制劑釜9內(nèi),將斑蝥素制成脂溶性斑蝥素中間制劑,而在制藥釜10內(nèi)加工成含脂溶性斑蝥素的各種制劑,制劑釜9和制藥釜10是能控制其溫度,不銹鋼、陶瓷或玻璃制的制藥設備。
      脂溶性斑蝥素制劑的制備主要采用下列步驟1、首先用有機溶劑,例如丙酮、氯仿、二氯甲烷、三氯甲烷等浸漬斑蝥粉,將斑蝥中的斑蝥油和斑蝥素的成份抽提到有機相;
      2、經(jīng)過有機溶劑抽提過的斑蝥粉干燥后,再用濃鹽酸和丙酮溶液進行浸漬,濃鹽酸可將斑蝥酸鹽轉(zhuǎn)化成斑蝥素,丙酮可將斑蝥素溶解進有機相;
      3、將上述1的有機相中斑蝥素和斑蝥油從該有機相分離出后,加入石油醚,將斑蝥油抽提出,而使斑蝥素與斑蝥油分離,得到的斑蝥素與上述2分離的斑蝥素合并;
      4、在精制油脂中加入一定量斑蝥油并按計量加入斑蝥素,在80~210℃溫度下,常壓攪拌下加熱,制得脂溶性斑蝥素中間制劑。
      上述精制油脂可采用豆油、玉米油、菜籽油、葵花籽油、麻油可可脂等植物油,也可采用羊毛脂、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等脂(或酯)及凡士林、液體石臘等礦物油。同時在制備脂溶性斑蝥素中間制劑的過程還可以加入一定量的抗氧劑,例如卯磷脂、沒食子酸酯類、HBT、HBA、VE等。最后可制備出含斑蝥素0.04~0.12%,斑蝥油0.1~4%,抗氧劑0.02~2%的脂溶性斑蝥素中間制劑。
      組成油脂的脂肪酸和脂肪醇,對斑蝥素也有較高的溶解度,本發(fā)明的目的是,提供用脂肪酸和脂肪醇制成的斑蝥素脂溶性制劑,并用所制備的這種中間制劑作為有效成份的基本原料,配伍其它輔料制備成系列的抗病毒抗生素制劑。
      本發(fā)明斑蝥素脂溶性制劑的制備方法仍然是采用本發(fā)明者曾提供的技術(發(fā)明專利申請?zhí)枮镃N90106365.7),其特征在于制備過程中是將一定量斑蝥素加入脂肪酸,例如油酸、亞油酸或其它在常溫(25℃)下為液體的脂肪酸及脂肪醇,例如丙二醇、丙三醇(甘油)、聚乙二醇等脂肪醇中制得脂溶性斑蝥素中間制劑。
      具體地說,脂溶性斑蝥素中間制劑按下步驟制備(1)在粉碎器1內(nèi)將斑蝥在低于55℃條件下進行粉碎和干燥,得到干燥的斑蝥粉;
      (2)斑蝥粉進入浸提罐(Ⅰ)2用有機溶劑,例如丙酮進行浸漬、浸泡24小時以上并反復多次滲濾,分離出有機相進入分離器(Ⅰ)4,固相進入浸提罐(Ⅱ)3;
      (3)固相斑蝥粉渣進入浸提罐(Ⅱ)3,用濃鹽酸和丙酮溶液浸漬斑蝥粉渣,浸漬時間應在24小時以上,并用丙酮反復多次滲濾,分離出有機相進入分離器(Ⅱ)5,殘渣排出;
      (4)分離器(Ⅰ)4內(nèi),將上述(2)的有機相中斑蝥素及斑蝥油從有機溶劑丙酮中分離,丙酮回收,斑蝥素及斑蝥油進入分離器(Ⅲ)6;
      (5)分離器(Ⅲ)6內(nèi),加入石油醚,可將斑蝥油溶解,分離器(Ⅲ)6中,將斑蝥素與斑蝥油分離,斑蝥油排出,斑蝥油用石油醚反復溶解精制,制得精制斑蝥油,斑蝥素進入精制罐(Ⅰ)7內(nèi);
      (6)分離器(Ⅱ)5內(nèi)將有機相與無機相(沒反應的濃鹽酸及反應后生成的鹽)分離,無機相排出后,再將有機溶劑丙酮與斑蝥素分離,斑蝥素進入精制罐(Ⅰ)7內(nèi);
      (7)在精制罐(Ⅰ)7內(nèi),對斑蝥素反復用石油醚清洗,然后用丙酮、乙醇等溶劑反復加熱溶解,冷卻結晶,可得到斑蝥素結晶。最后再對結晶體用適量丙酮反復加溫溶解,冷卻結晶二次以上,即可得到純晶體(含斑蝥素99%以上)。該晶體進入制劑釜9;
      (8)在精制罐(Ⅱ)8內(nèi),將脂肪酸或脂肪醇進行精制和滅菌,精制后的油脂進入制劑釜9;
      (9)在制劑釜9內(nèi),將斑蝥素,脂肪酸或脂肪醇按一定比例加入后,再加入計量的斑蝥油和抗氧劑,(例如卵磷脂、沒食子酸酯類、HBT、HBA、VE等),加少量斑蝥油可增加和鞏固斑蝥素在脂肪酸或脂肪醇中的溶解度。在制劑釜9中,在80~210℃溫度下,常壓攪拌下加熱則可使斑蝥素溶解在脂肪酸或脂肪醇中,當溫度達到105℃左右時,斑蝥素在脂肪酸或脂肪醇中可被迅速溶解,再提高溫度其溶解速度,已不能隨溫度的增加而顯著加快。在生產(chǎn)過程中,最佳的加熱溶解溫度是102~110℃,在30分鐘內(nèi)可完成溶解過程。
      經(jīng)過上述(1)~(9)的制備過程可以制得含有斑蝥素0.04~0.12%,斑蝥油0.1~4%,抗氧劑0.02~2%的脂溶性斑蝥素中間制劑。
      上述過程制備的中間制劑,按一定比例加入其它輔料可制備含有脂溶性斑蝥素的各種制劑。制備過程在制藥釜10中進行,制備條件和過程通過實施例給予進一步說明。
      實施例1 斑蝥素外敷乳膏的制備脂溶性斑蝥素外敷乳膏按下列成份斑蝥素 0.12~0.3g脂肪酸 250~300g斑蝥油 1~12g抗氧劑 0.06~6g其它軟膏基質(zhì)(硬脂酸、硬酯醇、鯨蠟醇、蜂蠟、氫化植物油單硬脂酸甘油酯等)80~180g乳化劑(吐溫、司盤、乳百靈、平平加0或豆磷脂)30~100g抑菌劑 適量其余蒸餾水 總量1000g。
      在制藥釜10內(nèi),將乳化劑,蒸餾水制成乳化劑分散液,其它軟膏基質(zhì)熔于上述制備的斑蝥素中間制劑中,在60~80℃下充分攪拌功研磨乳狀物,冷至室溫得外敷乳膏。
      實施例2 斑蝥素口服乳液的制備斑蝥素口服乳液按下列成份斑蝥素 0.04~0.10g
      斑蝥油 0.1~4g抗氧劑 0.1~2g脂肪酸 80~100g乳化劑 5~25g防腐劑 適量調(diào)味劑 適量其余蒸餾水 總量1000ml在制藥釜10中將乳化劑,調(diào)味劑及一定量蒸餾水攪拌或研磨,成乳化劑分散液,投入上述制成的脂溶性斑蝥素中間制劑,在60~80℃下,繼續(xù)攪拌或研磨成初乳,然后加入防腐劑在乳勻機中高壓勻化三次制成均勻乳狀液體。
      實施例3 脂溶性斑蝥素片的制備脂溶性斑蝥素片按下列成份斑蝥素 0.04~0.1g脂肪酸 80~100g斑蝥油 0.1~4g抗氧劑 0.2~2g其它為輔料 適量總量 2000片在制藥釜10中,加入一定量輔料攪拌均勻先制成輔料片劑,然后將脂溶性斑蝥素中間制劑在40~60℃溫度下,均勻滲入片劑中、包衣,即得。
      實施例4 斑蝥素注射乳劑(靜脈)斑蝥素注射用乳劑按下列成份斑蝥素 0.03~0.05g
      斑蝥油 0.1~2g脂肪酸 100~150g乳化劑(卵磷酯、普良尼克或豆磷脂) 7~15g甘油 0~20g其余為注射用水 總量1000ml在制藥釜10中將一定量注射用水,乳化劑,甘油在氮氣流下制成豆磷脂分散液,將上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑投入制成高度均勻乳劑,再經(jīng)滅菌處理得注射乳劑,注射乳劑制備過程在氮氣氛中進行操作。
      除實施例1~4之外,還可制成脂溶性斑蝥素膠囊、軟膠囊,膠丸或脂溶性斑蝥素沖劑斑蝥素涂布劑等全身性藥效的斑蝥素脂溶性制劑。
      此外,具有抗病毒抗生作用的脂溶性斑蝥素,也可以制成局部藥效的治療藥物,對人的體外病毒感染外傷、燒傷和其他炎癥都有突出的消炎止痛藥效。例如可制成1、斑蝥素藥油其組成為斑蝥素 0.0005~0.03g斑蝥油 1~20g脂肪酸 900~990g抗氧劑 1~20g 總量 1000g將已滅菌的脂肪酸與上述脂溶性斑蝥素中間制劑在制藥釜中于102~110℃攪拌達到均勻,即得藥油。
      2、脂溶性斑蝥素氣霧劑其組成為
      斑蝥素 0.0001~0.02g脂肪醇 450~1000g斑蝥油 1~20g抗氧劑 1~20g拋射劑 適量制成 3000ml即將滅菌脂肪醇等成分與上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑于制藥釜中在102~110℃充分攪拌混勻,加入適量拋射劑制成氣霧劑。
      3、脂溶性斑蝥素陰道栓其組成為斑蝥素 0.0001~0.03g抗氧劑 0.5~2g脂肪醇 300~800g斑蝥油 1~20g其它基質(zhì) 適量制成 1000g即將一定量滅菌脂肪醇、無水羊毛脂、蜂蠟等,輔料和上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑于制藥釜10中,在102~110℃攪拌充分均勻后,降溫成型得栓劑。
      4、斑蝥素眼膏其組成為斑蝥素 0.0005~0.03g脂肪醇 700~900g斑蝥油 1~20g
      抗氧劑 0.2~20g其它基質(zhì) 適量制成 1000g將上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑加入滅菌脂肪醇和其它基質(zhì)在102~110℃下不斷攪拌使充分均勻,冷卻即得。
      5 斑蝥素軟膏斑蝥素軟膏按下列成份斑蝥素 0.0005~0.05g抗氧劑 0.2~20g脂肪酸 700~900g斑蝥油 1~20g其它軟膏基質(zhì)(硬脂酸、蜂蠟、硬脂醇等) 適量制成 1000g在制藥釜10內(nèi)加入滅菌脂肪酸、其它軟膏基質(zhì),將上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑投入制藥釜10內(nèi),保持溫度在102~110℃,攪拌分鐘,使完全均勻,濾去殘渣得到軟膏。
      6、脂溶性斑蝥素橡皮硬膏其組成為斑蝥素 0.005~0.1g脂肪酸或脂肪醇 80~100g斑蝥油 0.1~4g抗氧劑 0.04~4g其它基質(zhì)(如無水羊毛脂、液狀石蠟) 120~180g生橡膠 350~460g透明松香 400~500g
      氧化鋅細粉 500~570g其它輔料 適量汽油 適量制成 1500g膏厚度為 1.2~1.5g/100cm2首先將橡膠溶于汽油中,制成膠漿,然后加入上述制備的脂溶性斑蝥素中間制劑及其它原料,混勻,用涂料機涂于白布上,汽油揮發(fā)后制成橡皮硬膏。
      運用相似于上述的方法,還可制成脂溶性斑蝥素肛門栓劑,斑蝥素眼油,脂溶性斑蝥素涂膜劑等局部藥效的斑蝥素脂溶性制劑。
      實施例5 脂溶性斑蝥素治療病毒性肝炎的療效利用本發(fā)明實施例1~4制備的脂溶性斑蝥素制劑對病毒性肝炎患者進行治療,對照用板蘭根注射液肌肉注射。治療病例50例,對照病例25例,用藥如下治療組(實施例1~4制備的脂溶性斑蝥素制劑,口服或外用)劑量斑蝥素0.01~0.025mg/kg/日。
      對照組(板蘭根注射液肌肉注射)劑量一日二次,一次1~2支其治療的統(tǒng)計結果如表1、表2、表3,表中用語如下定義1、癥狀顯著好轉(zhuǎn)指厭食、乏力、厭油三種癥狀中,兩種以上顯著改善;
      2、癥狀消失食量達正常,不厭油,體力恢復正常;
      3、急性肝炎治療無效用藥5天不見自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)為無效。
      4、慢性肝炎治療無效用藥10天不見自覺癥狀明顯好轉(zhuǎn)為無效。
      由以上實施例的結果表明,利用本發(fā)明制備的制劑是治療病毒性肝炎的一種有效的藥物。通過其它臨床試驗還證明,應用本發(fā)明提供技術制備的藥劑對病毒性腸炎、氣管炎、尖脫濕疣等由于病毒所引發(fā)的病癥都具有較好的治療效果。
      斑蝥素治療急、慢性肝炎用藥前主要化驗診斷數(shù)據(jù)表表1
      斑蝥素治療急、慢性肝炎有效率統(tǒng)計表表2
      斑蝥素治療急、慢性肝炎有效的患者療效進度統(tǒng)計表表權利要求
      1.一種脂溶性斑蝥素中間制劑的制備方法,包括用酸處理昆蟲斑蝥粉和利用有機溶劑從斑蝥粉中抽取斑蝥素,本發(fā)明的特點是制備過程中將斑蝥素加入脂肪酸或脂肪醇中制備成脂溶性斑蝥素制劑,所用的脂肪酸可為油酸,亞油酸或其它在常溫下為液體的脂肪酸,脂肪醇為丙二醇、丙三醇或聚乙二醇等脂肪醇。
      2.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的外涂抗病毒制劑斑蝥素外敷乳膏的制備方法,其特點是該乳膏含有下列組成斑蝥素 0.12~0.3g脂肪酸 250~300g斑蝥油 0.3~12g抗氧劑 0.06~6g其它軟膏基質(zhì) 80~180g乳化劑 30~100g抑菌劑 適量其余蒸餾水 總量1000g。其乳膏采用下列方法制備在制藥釜內(nèi)將乳化劑和一定量蒸餾水制成乳化劑分散液,加入按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑和其它軟膏基質(zhì)于60~80℃下充分攪拌或研磨均勻,制得乳膏。
      3.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的外用局部藥效的抗病毒抗炎制劑、斑蝥素軟膏的制備方法,其特點是該軟膏含有下列組成斑蝥素 0.0005~0.05g斑蝥油 1~20g抗氧劑 0.2~20g脂肪酸 700~900g其它軟膏基質(zhì) 適量制成 1000g其軟膏采用下列方法制備在制藥釜內(nèi)加入滅菌的脂肪酸、其它軟膏基質(zhì),再加入按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑,保持溫度在102~110℃,攪拌均勻,制得軟膏。
      4.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的口服用抗病毒制劑,斑蝥素口服乳的制備方法,其特點是該口服乳含有下列組成斑蝥素 0.04~0.10g斑蝥油 0.1~4g抗氧劑 0.1~2g脂肪酸 80~100g乳化劑 5~25g防腐劑 適量調(diào)味劑 適量其余蒸餾水 總量1000ml其乳液采用下列方法制備在制藥釜內(nèi)加入乳化劑,調(diào)味劑及一定量蒸餾水攪拌或研磨,成乳化劑分散液,投入按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑,在60~80℃溫度,攪拌或研磨均勻成初乳,然后在乳勻機中高壓勻化三次,制得乳劑。
      5.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的口服用抗病毒制劑,脂溶性斑蝥素片的制備方法,其特點是該制劑含有下列組成斑蝥素 0.04~0.1g脂肪酸 80~100g斑蝥油 0.1~4g抗氧劑 0.2~2g其它為輔料 適量制成 2000片其片劑采用下列方法制備在制藥釜中加入一定量輔料攪拌均勻先制成輔料片劑,然后將按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑在40~60℃溫度下,均勻滲入片劑中,包衣,即得。
      6.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的注射用抗病毒制劑,斑蝥素注射用乳劑的制備方法,其特點是該藥物含有下列組成斑蝥素 0.03~0.05g脂肪酸 100~150g斑蝥油 0.1~2g乳化劑 7~15g甘油 0~20g其余為注射用水 總量1000ml其注射乳劑采用下列方法制備在制藥釜中將一定量注射用水和乳化劑制成乳化劑分散液,加入按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑,在氮氣流中制成高度均勻的注射乳劑。
      7.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的局部藥效的抗病毒及抗炎,脂溶性斑蝥素陰道栓劑的制備方法,其特點是該藥物含有下列組成斑蝥素 0.0005~0.03g抗氧劑 0.5~2g脂肪醇 300~800g斑蝥油 1~20g其它基質(zhì) 適量制成 總量為1000g其栓劑采用下列方法制備在制藥釜中加一定量滅菌脂肪醇、無水羊毛脂,蜂蠟等,及按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑在102~110℃下充分攪拌均勻,冷卻至40~50℃成型得栓劑。
      8.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的外用局部藥效抗病毒抗炎制劑,斑蝥素眼膏的制備方法,其特點是該眼膏含有下列組成斑蝥素 0.005~0.02g脂肪醇 700~900g斑蝥油 1~20g抗氧劑 0.2~20g其它基質(zhì) 適量制成 總量為1000g其眼膏采用下列方法制備在制藥釜中加入滅菌脂肪醇、其它基質(zhì)(如液狀石蠟、蜂蠟、無水羊毛脂),然后加入按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑,在102~110℃下充分攪拌均勻,制得眼膏。
      9.一種含按照權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑的斑蝥素氣霧劑的制備方法,其特點是該氣霧劑含有下列組成斑蝥素素 0.0001~0.02g脂肪醇 450~1000g斑蝥油 1~20g抗氧劑 1~20g拋射劑 適量制成 3000ml在制藥釜內(nèi)加入一定量的抗氧劑,拋射劑及按權利要求1所述方法制備的脂溶性斑蝥素中間制劑,在102~110℃充分攪拌混勻,制成氣霧劑。
      全文摘要
      一種脂溶性斑蝥素中間制劑,及利用所制備的中間制劑為有效成分的系列抗病毒抗生素新制劑的制備方法,其脂溶性斑蝥素中間制劑是采用適當?shù)娜芙鉁囟群屠冒唑驮黾影唑氐娜芙舛群腿芙夥€(wěn)定性的特殊工藝方法。所制備的新藥的臨床治療表明這類含脂溶性斑蝥素的藥劑是治療病毒性肝炎、病素性腸炎、氣管炎、尖銳濕疣等病素感染的特效藥。此外用這種脂溶性斑蝥素中間制劑,也可以制備出一系列治療病毒感染的外用局部藥效的斑蝥素脂溶性制劑。
      文檔編號A61K35/64GK1073096SQ91110970
      公開日1993年6月16日 申請日期1991年12月10日 優(yōu)先權日1991年12月10日
      發(fā)明者王日衛(wèi) 申請人:王日衛(wèi)
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