專利名稱：頭孢菌素類化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)良抗菌活性的新的頭孢菌素類化合物，制備這些化合物及其中間體的方法。
迄今許多頭孢菌素類抗生素已知是抗菌劑，例如已報(bào)導(dǎo)(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-((2-羧基-2-丙基)氧代亞胺基)乙酰胺基]-3-(1-吡啶甲基)-頭孢-3-烯-4-羧酸鹽(普通名頭孢他定)有強(qiáng)效抗微生物活性[參見日本專利公告No.5916/1987]。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有優(yōu)良的抗微生物活性的新頭孢菌素類化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備這些新頭孢菌素化合物的方法。本發(fā)明的再一目的是提供制備這些新頭孢菌素類化合物的中間體。從以下說明中，本發(fā)明的這些和其它目的及其優(yōu)點(diǎn)對(duì)熟悉本領(lǐng)域的人是顯而易見的。
本發(fā)明的頭孢菌素類化合物如下式(Ⅰ)所示
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或低碳烷氧基、R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R4是氫原子、低碳烷基、低碳烯基)、或?yàn)橛墒?CH2R41所表示的基團(tuán)(式中R41是親核性殘基)，R5是羧基，被保護(hù)的羧基或?yàn)?COO-，R6是氫原子或低碳烷基，虛線表示雙鍵存在或不存在。
本發(fā)明新的頭孢菌素類化合物(Ⅰ)及其藥用鹽對(duì)革蘭氏陽性菌和陰性菌，特別是對(duì)革蘭氏陽性菌的廣譜微生物有優(yōu)良的抗微生物活性。本發(fā)明的頭孢菌素類化合物(Ⅰ)對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌也有很高的穩(wěn)定性，對(duì)機(jī)體組織有很高的可吸收性。此外其治療作用是長效的。根據(jù)這些優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明化合物(Ⅰ)可用作抗微生物藥物，例如作為化療藥物預(yù)防和治療由上述各種微生物引起的包括人類在內(nèi)的哺乳類的傳染病，也可用作動(dòng)物的飼料添加劑。
本發(fā)明的目的化合物包括有，例如式(Ⅰ)化合物，其中R4為氫原子，或低碳烷基，例如甲基，或低碳烯基，例如乙烯基，或是式-CH2R41代表的基團(tuán)｛式中R41是本領(lǐng)域常用的親核性殘基，例如低碳鏈酰氧基，如乙酰氧基;含氮的雜環(huán)基，吡啶鎓基，5，6，7，8-四氫喹啉鎓基或2，3-戊撐吡啶鎓基，喹啉鎓基，異喹啉鎓基，2，3-丙撐吡啶鎓基[這些雜環(huán)化合物可任選地有一個(gè)或兩個(gè)選自如下的取代基鹵原子(例如氯，溴，氟等)，低碳烷基(如甲基等)，低碳烷氧基(如甲氧基等)，低碳烷氧羰基(如甲氧羰基等)，氨基，氨基甲?；?，氰基，甲酰氨基和羥基(低碳)烷基(如羥甲基等)];被含氮雜環(huán)基取代的硫代基團(tuán)，例如噻二唑硫基，四氮唑硫基和吡啶硫基[這些含氮雜環(huán)基可任地有選自如下基團(tuán)中的一個(gè)取代基低碳烷基(例如甲基等)，低碳烯基(例如乙烯基，烯丙基等)]｝。
此外，本發(fā)明化合物(Ⅰ)還包括例如式(Ⅰ)的化合物，式中R1為氨基，R3為羧基，R5為羧基或-COO-，R6是氫原子或甲基。
再者，本發(fā)明化合物(Ⅰ)還包括例如式(Ⅰ)的化合物，式中R2是羥基或甲氧基，它取代于2-氧代-1H-喹啉環(huán)或2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)的8-位上。
本發(fā)明作為藥品的更為優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)化合物，式中R4是式-CH2R41代表的基團(tuán)(式中R41是乙酰氧基，吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
本發(fā)明作為藥品的最優(yōu)選的化合物是式(Ⅰ)的化合物，式中R4是式-CH2R41代表的基團(tuán)(其中R41是吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
當(dāng)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)的R1是被保護(hù)的氨基時(shí)，該氨基的保護(hù)基包括各種通常用于肽合成的保護(hù)基，例如低碳鏈酰基;一-，二-或三-鹵代(低碳)鏈酰基;低碳烷氧羰基;取代的或未取代的苯基(低碳)烷氧羰基，例如芐氧羰基，對(duì)-(低碳)烷氧芐基羰基;取代的或未取代的苯基(低碳)烷基，例如芐基，對(duì)-(低碳)烷氧芐基，3，4-二(低碳)烷氧芐基;和二-或三-苯基(低碳)烷基，等。
當(dāng)本發(fā)明化合物(Ⅰ)的R2是被保護(hù)的羥基時(shí)，該羥基的保護(hù)基包括有，例如取代的或未被取代的苯基(低碳)烷基，例如芐基、二苯甲基等;低碳鏈酰基如乙?；捅郊柞；取?br> 再者，本發(fā)明化合物(Ⅰ)的R3或/和R5是被保護(hù)的羧基時(shí)，該羧基的保護(hù)基優(yōu)選是可用常規(guī)方法如水解，酸處理和還原反應(yīng)等容易自羧基上除掉的保護(hù)基。這類保護(hù)基例如是低碳烷基;取代的或未被取代的苯基(低碳)烷基，如芐基，對(duì)-(低碳)烷氧芐基，對(duì)-硝基芐基，二苯甲基等;以及三(低碳)烷基硅烷基。
按照本發(fā)明，其目的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽的制備可將式(Ⅱ)的氧亞胺基乙酸化合物、其鹽或其活性衍生物
與式(Ⅲ)的7-氨基頭孢菌素化合物或其鹽縮合
式中符號(hào)的定義同前，或者將式(Ⅳ)的羥亞胺基頭孢菌素或其鹽
與式(Ⅴ)的喹諾酮化合物或其鹽反應(yīng)
(Ⅳ)式中的符號(hào)的定義同前，式(Ⅴ)中Z為活潑殘基，R2，R3，R6和虛線的定義同前。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)當(dāng)中，R4為式-CH2R41代表的基團(tuán)的化合物可用式(Ⅵ)的頭孢菌素化合物或其鹽與親核性化合物(Ⅶ)或其鹽反應(yīng)來制備
式中X1為活潑殘基，R1，R2，R3，R5，R6和虛線的定義同前。
當(dāng)這樣制備的目的化合物(Ⅰ)的R1是被保護(hù)的氨基，R2是被保護(hù)的羥基，以及和/或R3和/或R5是被保護(hù)的羧基時(shí)，如若需要，所述的保護(hù)基團(tuán)可任選地除去。此外，該目的化合物(Ⅰ)可任選地轉(zhuǎn)變成其藥用鹽。
起始化合物(Ⅱ)，(Ⅲ)，(Ⅳ)，(Ⅴ)和(Ⅵ)的鹽可以是與常規(guī)的無機(jī)或有機(jī)胺形成的任何一種鹽。
起始的親核性化合物(Ⅶ)包括通常在本領(lǐng)域中應(yīng)用的任何一種常用化合物，例如低碳烷酸(如乙酸等)，含氮雜環(huán)化合物(如吡啶，喹啉，異喹啉，2，3-丙撐吡啶，四氫喹啉，2-3-戊撐吡啶等)，雜環(huán)上可任選地被如下基團(tuán)取代鹵原子，低碳烷基，低碳烷氧基，低碳烷氧羰基，氨基，氨基甲酰基，氰基，甲酰胺基和羥基(低碳)烷基，以及巰基或硫取代的含氮雜環(huán)化合物(例如巰基噻二唑，巰基四氮唑，硫代吡啶酮等)，雜環(huán)上可任選地被如下基團(tuán)取代低碳烷基和低碳烯基。這些親核性化合物(Ⅶ)可用其鹽的形式，例如無機(jī)酸鹽或堿金屬鹽。
游離的氧亞胺基乙酸(Ⅱ)和7-氨基頭孢菌素化合物(Ⅲ)之間的縮合反應(yīng)可在脫水劑存在下進(jìn)行，該脫水劑可以是任一常規(guī)的脫水劑，例如二環(huán)己基碳二亞胺，三氯氧磷，氯化亞硫酰，草酰氯或由二甲基甲酰胺與三氯氧磷，草酰氯，光氣或氯化亞硫酸反應(yīng)生成的魏斯邁爾試劑(Vilsmeier reagent)。該反應(yīng)最好在冷卻或室溫中進(jìn)行。
氧亞胺基乙酸化合物(Ⅱ)的活潑衍生物(例如酸酐，混合酸酐，活性酯等)與7-氨基頭孢菌素化合物(Ⅲ)或其鹽之間的縮合反應(yīng)可以在堿存在或沒堿存在的情況下進(jìn)行。優(yōu)選的堿包括有例如堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，堿金屬碳酸氫鹽，雙(三甲基硅烷基)乙酰胺，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶等等。該反應(yīng)最好在冷卻或室溫下進(jìn)行(例如-60℃至25℃)。
羥基亞胺基頭孢菌素化合物(Ⅳ)和喹諾酮化合物(Ⅴ)之間的反應(yīng)可以在脫水劑或堿的存在下進(jìn)行。喹諾酮化合物(Ⅴ)中活潑殘基Z是，例如羥基，鹵素原子，低碳烷基磺酰氧基等等。脫水劑可以是例如磷化合物(如三苯磷，二苯基甲基膦，二苯基乙基膦等)和重氮羧酸二(低碳)烷酯的混合物。堿優(yōu)選是堿金屬氫氧化物，三烷基胺，N，N-二烷基苯胺，吡啶等等。該反應(yīng)最好在冷卻或溫?zé)嵯逻M(jìn)行(例如-40℃至30℃)。
頭孢菌素化合物(Ⅵ)與親核性化合物(Ⅶ)間的反應(yīng)優(yōu)選是在適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行。在該反應(yīng)中頭孢菌素化合物(Ⅵ)中的活潑殘基X1可以是例如氨基甲酰氧基，低碳鏈酰氧基或鹵素原子。該反應(yīng)優(yōu)選在室溫，冷卻或溫?zé)嵯?例如-40至40℃)，pH2-8，優(yōu)選是pH5-8情況下進(jìn)行。如若需要，為加速該反應(yīng)可向反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)加入堿金屬鹵化物，三(低碳)烷基硅烷基三氟甲烷磺酸酯，堿金屬的硫氰酸鹽，堿金屬的碳酸氫鹽，具有表面活性的季銨鹽(如三(低碳)烷基芐銨鹵化物)或磷酸鹽緩沖溶液等等。
如若需要，上述的反應(yīng)可在適宜的溶劑，例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二噁烷，丙酮，乙醇，乙腈，二氯甲烷，氯仿，吡啶，二甲亞砜，甲苯，四氫呋喃，水或它們的混合物中進(jìn)行。
上述反應(yīng)中用光學(xué)活性的起始化合物(Ⅱ)，(Ⅴ)或(Ⅵ)可以得到本發(fā)明的光學(xué)活性化合物(Ⅰ)。
化合物(Ⅰ)的R1為被保護(hù)的氨基，R2為被保護(hù)的羥基，和/或R3和/或R5為被保護(hù)的羧基時(shí)，可以任選地除去這些保護(hù)基。可用常規(guī)方法除去這些保護(hù)基，例如水解，溶劑解，酸處理，還原等等，或這些方法的組合。根據(jù)被除去的保護(hù)基的種類選擇除去保護(hù)基的方法。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽對(duì)革蘭氏陽性菌例如腸球菌屬(如糞腸球菌)，葡萄球菌屬(如金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌)，摩根氏菌屬(如摩氏摩根氏菌)和假單胞菌屬(如綠膿桿菌)和革蘭氏陰性菌廣譜細(xì)菌有優(yōu)良的抗微生物活性。尤其與上述常規(guī)用的頭孢菌素化合物不同的是，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽對(duì)革蘭氏陽性菌有強(qiáng)效抗微生物活性(如葡萄球菌屬微生物等)。
例如，與前述的頭孢他定比較，本發(fā)明的化合物73-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-3(1-喹啉鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸有優(yōu)良的抗菌活性，對(duì)金黃色葡萄球菌209P JC-1的抑制作用比頭孢他定強(qiáng)32倍，而7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基(-(羧基-甲氧亞胺基]乙酰胺基]-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸和7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1吡啶鎓甲基-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)表皮葡萄球菌有優(yōu)良抗菌作用，比前述的頭孢他定要強(qiáng)16倍。
另外，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽具有對(duì)各種β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有較高穩(wěn)定性的特性。例如本發(fā)明化合物7β-｛(Z)2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-頭孢烯-4-羧酸的3-(1-喹啉鎓甲基)衍生物和3-(1-吡啶鎓甲基)衍生物對(duì)弗氏檸檬酸細(xì)菌GN346有優(yōu)良的抗菌活性，它比頭孢他定的活性高4倍。本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽對(duì)變形菌屬(如摩氏變形菌)，檸檬酸細(xì)菌屬(如弗氏檸檬酸細(xì)菌)，埃希氏菌屬(如大腸桿菌)，克氏桿菌屬(如肺炎克氏桿菌)或腸桿菌屬，沙雷氏菌屬，志賀氏菌屬和沙門氏菌屬有優(yōu)良的抗菌活性。
這些化合物的最重要特征是對(duì)臨床上分離出的對(duì)2，6-二甲氧基苯青霉素耐藥的金黃葡萄球菌(MRSA)有強(qiáng)效抗菌作用。MRSA對(duì)許多β-內(nèi)酰胺抗生素都是抗藥的。例如7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸對(duì)于臨床分離的MRSA的抗菌活性(90%抑制濃度)比頭孢他定強(qiáng)16倍。更進(jìn)一步地，本發(fā)明的上述化合物對(duì)臨床分離的綠膿桿菌的抗菌活性(90%抑制濃度)比頭孢他定強(qiáng)2倍。
而且，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)或其藥用鹽在機(jī)體組織內(nèi)有很高的可吸收性，有長效的治療作用。因此，本發(fā)明化合物(Ⅰ)對(duì)由包括金黃葡萄球菌和綠膿桿菌在內(nèi)的各種微生物引起的傳染病有優(yōu)良的抵御作用。此外，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其藥用鹽作為藥品毒性低，安全性高，例如，7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基)-2-氧代-1H-5-喹啉基)-(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3頭孢烯-4-羧酸的急性毒性試驗(yàn)，5只小鼠靜脈注射1g/Kg劑量后，五天后無一只死亡。
本發(fā)明的頭孢菌素化合物(Ⅰ)既可用游離型也可用其藥用鹽。藥用鹽包括有，例如無毒性的金屬鹽，如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋁鹽等;無毒性的胺鹽，如三烷基胺(例如三乙胺)，吡啶，乙醇胺，三乙醇胺，二環(huán)己基胺等;與無機(jī)酸形成的鹽，例如與鹽酸，硫酸，氫溴酸等形成的鹽;與有機(jī)酸形成的鹽，例如與草酸，酒石酸等形成的鹽;與氨基酸的加合鹽，例如與甘氨酸，賴氨酸，精氨酸，門冬氨酸，谷氨酸等形成的鹽等。
化合物(Ⅰ)的鹽也可以是與樹脂形成的鹽，例如與含有氨基，季銨基或磺酸基的聚苯乙烯樹脂形成的鹽，或與含有羧基的樹脂形成的鹽，例如與聚丙烯酸樹脂形成的鹽。本發(fā)明化合物(Ⅰ)也可以與金屬形成絡(luò)合物，例如與鐵，銅等或與銨鹽例如氯化銨等形成的絡(luò)合物。因此，本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)及其鹽包括內(nèi)鹽，加合鹽，絡(luò)合物，溶劑化物及水合物。
本發(fā)明的頭孢菌素化合物(Ⅰ)或其藥用鹽可以或經(jīng)口服用，或是胃腸外用藥(例如靜脈，肌肉或皮下注射)。為適于口服或胃腸外用藥的藥物劑型應(yīng)用，它們可與藥用載體或稀釋劑混合制成例如片劑，顆粒劑，膠囊劑，粉劑，注射劑等等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的每日劑量按用藥途徑，患者年齡，體重和病情以及疾病種類而定，但通常用藥范圍是每公斤體重2-200mg，優(yōu)選是每公斤體重5-40mg。
在本說明書和權(quán)利要求書中，若未另行規(guī)定，則式
的部分結(jié)構(gòu)意味著是下式的幾何異構(gòu)體或其混合物。
然而化合物(Ⅰ)或其鹽中的氧亞胺基以(Z)-構(gòu)型優(yōu)選用作藥品并有較優(yōu)良的生物活性。
本發(fā)明的目的化合物(Ⅰ)，起始化合物(Ⅱ)及(Ⅵ)，因?yàn)樗鼈冇邢率降牟糠纸Y(jié)構(gòu)，因此包括有光學(xué)異構(gòu)體或消旋體
式中的星號(hào)＊表示不對(duì)稱碳原子，R2，R3，R6和虛線的定義同前。
起始化合物(Ⅱ)是個(gè)新化合物，其制法可以在例如堿的存在和冷卻或溫?zé)嵯拢瑢⑹?Ⅴ)的喹諾酮化合物與式(Ⅷ)化合物反應(yīng)，生成式[Ⅱ-a]化合物，然后再任選
式中-COOY為羧基或被保護(hù)的羧基時(shí)，該保護(hù)基可以是上述R3和R5示例的保護(hù)基的任何一種。另外，化合物(Ⅱ)也可以經(jīng)喹諾酮化合物(Ⅴ)與N-羥基苯二酰亞胺或其堿金屬鹽反應(yīng)制備，然后在冷卻下用低碳烷基肼處理反應(yīng)混合物生成式(Ⅸ)的化合物，
再于堿存在或不存在下，冷卻或溫?zé)嵯聦⒒衔?Ⅸ)與式(Ⅹ)的乙醛酸化合物反應(yīng)，再任選地除去產(chǎn)物中的保護(hù)基團(tuán)。
式中符號(hào)的定義同前。
在本說明書和權(quán)利要求書中，低碳烷基，低碳烯基，低碳烷氧基和低碳鏈酰基分別具有1-6個(gè)碳原子，2-6個(gè)碳原子，1-6個(gè)碳原子和2-6個(gè)碳原子。
下面的實(shí)施例和參考例對(duì)本發(fā)明作更加詳細(xì)的說明，但不應(yīng)認(rèn)為是只限于此。
實(shí)施例1(1)-(a)在氬氣氛和5-10℃下將重氮羧酸二乙酯(36.6g)滴加到2-(8-二苯基甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲酯(47.7g)，N-羥基苯二甲酰亞胺(41.2g)，三苯膦(55.2g)和四氫呋喃(2000ml)的混合物中，同樣溫度下攪拌混合物1小時(shí)，再于室溫下攪拌70小時(shí)?；旌衔餄饪s后，剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液乙烷/乙酸乙酯和氯仿)，用氯仿/乙醚重結(jié)晶，得2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(44.5g)。
M.P.206-207℃(分解)。
IR(石蠟糊)3170，3130，3065，3030，1790，1760，1730，1660，1610cm-1MS(m/z)713(MH+)(1)-(b)2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(0.57g)和碳酸鈣(0.2克)于四氫呋喃(10ml)的懸浮液冷卻到-5至0℃，在氬氣氛下攪拌，該混合物中再滴加三溴化膦(0.38克)，再攪拌該混合物1小時(shí)，攪拌下，將混合物傾入到低于2℃的乙酸乙酯(10ml)和2N氫氧化鈉水溶液(3ml)的冷混合液中，加入飽和碳酸氫鈉溶液使呈堿性，并進(jìn)行分離。水層用乙酸乙酯萃取，將上述得到的乙酸乙酯層與乙酸乙酯萃取液合并，用氯化鈉溶液洗滌，干燥，然后往其中加入碳酸鈣(5毫克)。蒸發(fā)混合物以除去溶劑，得到2-溴-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
在氬氣氛下將N-羥基苯二甲酰亞胺鉀鹽(0.25克)的二甲酰胺(2ml)懸浮液冷卻到-10℃，然后往其中滴加上面化合物的二甲基甲酰胺(3ml)的溶液，于0-2℃攪拌該混合物1小時(shí)后，將其傾入倒冰水(20ml)/乙酸乙酯(30ml)的混合物中，并進(jìn)行分離。收集有機(jī)層，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌后，干燥，濃縮。得到的剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(0.30克)。該產(chǎn)物的物理化學(xué)性質(zhì)與前面(a)步制備得到的相同。
(2)于氬氣氛下將上面得到的產(chǎn)物(36.5克)在二氯甲烷(500ml)中得到的溶液冷卻到-60℃，向其中滴加甲基肼(3.0ml)?；旌衔镉?60-0℃攪拌1.5小時(shí)，再于0℃攪拌30分鐘，濾除析出的結(jié)晶，用二氯甲烷洗滌，合并洗滌液和濾液，蒸發(fā)。剩余物用乙醚結(jié)晶，濾集結(jié)晶，乙醚洗滌;干燥后得2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯(29.8克)，為無色結(jié)晶。
M.P.178-180℃(分解)IR(石蠟糊)3230，3160，1750，1730，1650，1600cm-1MS(m/z)583(MH+)該產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶得到的結(jié)晶有不同的紅外光譜。
M.P.170-171℃IR(石蠟糊)3650，3550，3300，3240，1760，1740，1660，1610cm-1(3)上面得到的產(chǎn)物(28.0克)和2-三苯甲胺基-4-噻唑基-乙醛酸(18.05克)溶解于四氫呋喃(800ml)、乙腈(280ml)和水(280ml)的混合液中，室溫下攪拌混合物5小時(shí)，蒸除溶劑，剩余物用乙醚結(jié)晶，濾集析出的結(jié)晶，乙醚洗滌，干燥，得2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸(41.6克)，為無色結(jié)晶。
M.P.154-156℃(分解)IR(石蠟糊)3400，3200，3060，3030，2800-2400，1740，1720，1600，1610cm-1
MS(m/z)979(MH+)(4)于冰冷卻和氬氣氛下，依次將氯化氧磷(2.85克)和二氯甲烷(10ml)加到二甲基甲酰胺(2.23克)中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?小時(shí)，然后冷卻到-55至-50℃。向該混合物中滴加2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧基亞胺基]乙酸(13克)于二氯甲烷(300ml)的溶液，該混合物于-60至-50℃下攪拌2小時(shí)(生成的溶液稱作反應(yīng)溶液A)。另外，在冰冷卻和氬氣氛下，將雙-(三甲基硅烷基)乙酰胺(14.8ml)加到7-氨基頭孢酸(5.43g)于二氯甲烷(48ml)懸浮液中，于同樣溫度下攪拌該混合物1.5小時(shí)(生成的溶液稱作反應(yīng)溶液B)。于-60至-55℃將反應(yīng)溶液B滴加到反應(yīng)溶液A中，混合物于-60至-30℃攪拌1小時(shí)，再于-30℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完全后，將混合物傾入到冰水中，并進(jìn)行分離。水層用二氯甲烷萃取，將二氯甲烷萃取液與二氯甲烷層合并。用食鹽水洗滌，干燥后蒸除溶劑，得到7β-｛(z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢酸(16.48克)，為淺黃色粉末。
M.P.160-162℃(分解)IR(石蠟糊)3380，3230，2800-2400，1790，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)1233(MH+)實(shí)施例2
7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢酸(12.48克)溶解于甲酸(160ml)中，冰冷卻下向其中加入水(40ml)，于室溫下攪拌該混合物8.5小時(shí)，濾除析出的沉淀，并用80%甲酸水溶液洗滌。合并濾液和洗滌液蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，過濾收集析出的固體，用乙醇和乙醚洗滌，干燥后，溶解于碳酸氫鈉水溶液中，加入飽和碳酸氫鈉溶液以調(diào)節(jié)混合物的PH至8.0，用非離子型吸附樹脂(商品名Diaion HP-20，Mitsubishi Kasei公司出品，以下稱HP-20)柱純化，(洗脫液水和5%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，濃縮凍干后得7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢酸二鈉鹽(4.2克)，為淺黃色粉末。
M.P.230-240℃(分解)IR(石蠟糊)3320，3200，1770，1730，1650，1600cm-1MS(m/z)703(MH+)NMR(D2O)δ2.11 and 2.12(3H，sx2)，2.88 and 2.92(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.36 and 3.39(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.66(1H，d，J＝12Hz)，4.83(1H，d，J＝12Hz)，4.89 and 4.92(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.56 and 5.66(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.97(1H，s)，6.75 and 6.76(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.21 and 7.23(1H，dx2，J＝8.3Hz and 7.8Hz)，8.28 and 8.35(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)
實(shí)施例3(1)在氬氣氛下將三甲基硅烷基三氟甲烷磺酸脂(1.1ml)加到喹啉(900mg)于二氯甲烷(9ml)的溶液中，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0分鐘。向該混合物中加入7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢酸(1.0克)，室溫下攪拌混合物45分鐘，再于攪拌下回流1.5小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物溶于甲酸(12ml)，再加入水。室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。過濾分離析出的沉淀，并用80%甲酸水溶液洗滌該沉淀，合并濾液和洗滌液，蒸除溶劑，剩余物溶解于飽和碳酸氫鈉水溶液和乙腈中，調(diào)節(jié)其PH至8.0，蒸除乙腈，水層用氯仿洗滌，經(jīng)HP-29柱層析純化(洗脫液水和5-30%甲醇水溶液)。合并含目的化合物的部分，濃縮，凍干，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]-乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(160mg)，為淺黃色粉末。
M.P.205-210℃(分解)IR(石蠟糊)3350，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.58 and 2.65(1H，dx2，J＝19Hz and 19Hz)，3.12 and 3.15(1H，dx2，J＝19Hz and 19Hz)，4.91 and 4.94(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.62 and 5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.70 and 5.85(2H，each br d)，5.93(1H，s)，6.60 and 6.64(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.71 and 6.86(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，6.92 and 6.94(1H，sx2)，7.12 and 7.18(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.80-8.34(6H，m)，8.98-9.10(2H，m)
(2)上面得到的產(chǎn)物(100mg)經(jīng)高效液相層析分離異構(gòu)體，再經(jīng)HP-20柱層析純化，分別得到α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體。
α-異構(gòu)體的保留時(shí)間(Rt)25分鐘β-異構(gòu)體的保留時(shí)間(Rt)40分鐘(條件)固定相C18硅膠(商品名YMC-Pack S-343)流動(dòng)相乙腈30mM磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)＝8.5∶91.5流速5ml/分鐘α-異構(gòu)體 產(chǎn)量30mgM.P.＞175℃(分解)IR(石蠟糊)3380，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.62，3.17(2H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，d，J＝4.9Hz)，5.75，5.91(2H，dx2，J＝16Hz and 16Hz)，5.95(1H，s)，6.66(1H，d，J＝9.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.3Hz)，7.90-8.40(6H，m)，9.10(2H，m)β-異構(gòu)體產(chǎn)量27mgM.P.＞175℃(分解)IR(石蠟糊)3380，3200，1770，1660，1610cm-1MR(m/z)750(MH+)NMR(D2O)δ2.57，3.13(2H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.91(1H，d，J＝4.9Hz)，5.69(1H，d，J＝4.9Hz)，5.73，5.88(2H，dx2，J＝16Hz and 16Hz)，5.96(1H，s)，6.68(1H，d，J＝10Hz)，6.94(1H，d，J＝8.3Hz)，6.98(1H，s)，7.20(1H，d，J＝8.3Hz)，7.80-8.38(6H，m)，9.12(2H，m)實(shí)施例4將乙酸加到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]-乙酰胺基｝頭孢酸二鈉鹽(0.59克)、吡啶(0.34ml)和碘化鈉(1.25克)于水(6ml)的混合液中以調(diào)節(jié)混合物的PH值為6.6。于氬氣氛和70℃下攪拌該混合物30分鐘，然后冷卻之。用飽和碳酸氫鈉溶液將該混合物的PH值調(diào)節(jié)至7.9，并經(jīng)HP-20柱層析純化(洗脫液水和5%甲醇水溶液)。將含有目的化合物的初始洗脫部分、中間部分和最后洗脫部分分別合并，濃縮。每部分得到的剩余物凍干后分別是7β-｛(Z)-2-(2氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]-乙酰胺基｝-3-(1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢-4-羧酸鈉鹽的α-異構(gòu)體，α-和3-異構(gòu)體混合物和β-異構(gòu)體。
α-異構(gòu)體產(chǎn)量24mg M.P.＞200℃(分解)IR(石蠟糊)3350，3320，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.61(1H，d，J＝18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.96(1H，d，J＝4.9Hz)，5.28(1H，d，J＝14Hz)，5.49(1H，d，J＝14Hz)，5.70(1H，d，J＝4.9Hz)，5.96(1H，s)，6.67(1H，d，J＝9.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.3Hz)，7.19(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.32(1H，d，J＝9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)
β-異構(gòu)體產(chǎn)量16mgM.P.＞200℃(分解)IR(石蠟糊)3350，3320，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.64(1H，d，J＝18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.97(1H，d，J＝4.4Hz)，5.28(1H，d，J＝15Hz)，5.51(1H，d，J＝15Hz)，5.61(1H，d，J＝4.4Hz)，5.96(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，d，J＝9.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.22(1H，d，J＝9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)α-異構(gòu)體和β-異構(gòu)體的混合物產(chǎn)量91mgM.P.＞200℃IR(石蠟糊)3350，3200，1770，1660-1620，1600cm-1MS(m/z)722(MNa+)，700(MH+)NMR(D2O)δ2.16 and 2.64(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.34(1H，d，J＝18Hz)，4.96 and 4.97(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.4Hz)，5.28(1H，br d)，5.49 and 5.51(1H，dx2，J＝14Hz and 15Hz)，5.61 and 5.70(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.9Hz)，5.96(1H，br d)，6.66 and 6.90(2H，m and d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，s)，7.06 and 7.19(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.13(2H，m)，8.22 and 8.32(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，8.60(1H，m)，8.90(2H，m)實(shí)施例5-267β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢酸和含氮雜環(huán)化合物按實(shí)施例3的同樣方法處理，得到表1所示的化合物。
實(shí)施例27(1)于冰冷卻和氬氣氛下將氯化氧磷(0.48克)和二氯甲烷(2.2ml)滴加到二甲基甲酰胺(0.38克)中，混合物室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后冷卻至-55至-50℃，向該混合物中滴加2-(2-三甲苯胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸(2.2克)于二氯甲烷(54ml)的溶液?；旌衔镉?65至-55℃攪拌1.5小時(shí)，然后于-55至-50℃攪拌30分鐘(得到的溶液稱作反應(yīng)溶液A)。另外，在冰冷卻和氬氣氛下將雙(三甲基硅烷基)乙酰胺(3.08克)加到7β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯(1.57克)于二氯甲烷(32ml)的懸浮液中，于同樣溫度下攪拌該混合物2小時(shí)(得到的溶液稱作反應(yīng)溶液B)。將反應(yīng)溶液B滴加到反應(yīng)溶液A中，混合物于-55-30℃攪拌40分鐘，再于-30℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)完全后，將混合物傾入水中，蒸除二氯甲烷。過濾收集析出的沉淀，將該沉淀水洗并干燥，得到的剩余物于15-20℃加到苯甲醚(10ml)和三氟乙酸(10ml)的混合物中，于室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。冰冷卻下將異丙醚(180ml)加到該混合物中，攪拌15分鐘。過濾收集析出的沉淀，用異丙醚洗滌，干燥后，懸浮于水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)該懸浮液的PH值至7.7，并經(jīng)HP-20柱層析純化(洗脫液水及20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，濃縮凍干后，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧酸)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(0.75克)，為淺黃色粉末。
M.P.＞160℃(分解)IR(石蠟糊)3360，3200，1770，1650，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.50 and 2.52(3H，sx2)，2.54 and 2.57(1H，dx2，J＝17Hz and 18Hz)，3.06 and 3.09(1H，dx2，J＝17Hz and 18Hz)，4.92 and 4.95(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.22(1H，d，J＝15Hz)，5.50 and 5.51(1H，d，J＝15Hz and 15Hz)，5.60 and 5.68(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.99(1H，s)，6.71 and 6.74(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.91 and 7.01(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.18 and 7.22(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.52-7.62(1H，m)，7.69 and 7.71(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝6.3Hz)，8.24 and 8.34(1H，d，J＝9.8Hz and 9.8Hz)(2)上面得到的產(chǎn)物(70mg)經(jīng)高效液相層析分離各異構(gòu)體，用HP-20柱層析純化，分別得到α-和β-異構(gòu)體。
α-異構(gòu)體的保留時(shí)間45分鐘β-異構(gòu)體的保留時(shí)間75分鐘(條件)固定相C18硅膠(商品名YMC-Pack D-ODS-10)流動(dòng)相乙腈30mM磷酸鹽緩沖液(PH 7.0)＝6∶94流速5ml/分鐘α-異構(gòu)體產(chǎn)量20mgM.P.＞160℃(分解)IR(石蠟糊)3360，3200，1770，1650，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.52(3H，s)，2.57，3.09(2H，ABq，J＝18Hz)，4.95(1H，d，J＝4.4Hz)，5.22，5.51(2H，ABq，J＝15Hz)，5.60(1H，d，J＝4.4Hz)，5.98(1H，s)，6.71(1H，d，J＝9.8Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.01(1H，s)，7.18(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，dd，J＝8.3Hz，5.9Hz)，7.71(1H，d，J＝8.3Hz)，8.00(1H，d，J＝5.9Hz)，8.24(1H，d，J＝9.8Hz)
β-異構(gòu)體產(chǎn)量20mgM.P.＞160℃(分解)IR(石蠟糊)3360，3200，1770，1660，1610cm-1MS(m/z)751(MNa+)，729(MH+)NMR(D2O)δ2.50(3H，s)，2.54，3.06(2H，ABq，J＝17Hz)，4.92(1H，d，J＝4.4Hz)，5.22，5.50(2H，ABq，J＝15Hz)，5.68(1H，d，J＝4.4Hz)，5.99(1H，s)，6.74(1H，d，J＝9.8Hz)，7.01(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8Hz，6.3Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，8.00(1H，d，J＝6.3Hz)，8.34(1H，d，J＝9.8Hz)實(shí)施例28-332-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)-甲氧亞胺基]乙酸和相應(yīng)的起始原料按實(shí)施例27同樣的方法處理，只是在除去保護(hù)基時(shí)用80%甲酸水溶液進(jìn)行，生成表2所列的化合物。
實(shí)施例34
將4-(7-氨基-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧甲基)茴香醚(502mg)、2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸(979mg)、二環(huán)己基碳二亞胺(227mg)、丁醇(149mg)和四氫呋喃(15ml)的混合物于室溫下攪拌18小時(shí)。過濾除去析出的沉淀，濃縮濾液，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜層析純化(洗脫液甲苯/乙酸乙酯＝1∶1)得到的泡沫狀產(chǎn)物溶解于苯甲醚(5ml)中，冰冷卻下向其中滴加入三氟乙酸(5ml)，該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)。向該反應(yīng)混合物中加入異丙醚(100ml)和己烷(30ml)的混合液，過濾收集析出的沉淀，用異丙醚洗滌，干燥后溶于水中。加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)該混合物的PH值至大約8.0，經(jīng)HP-20柱色譜層析純化(洗脫液水和20%甲醇水溶液)，將含有目的化合物的部分合并和濃縮，凍干，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸二鈉鹽(400mg)，為淺黃色粉末。
M.P.185-210℃(分解)IR(石蠟糊)3320，3200，1755，1650，1600cm-1MS(m/z)645(MH+)NMR(D2O)δ1.87 and 1.88(3H，sx2)，2.74 and 2.76(1H，dx2，J＝18Hz)，3.30(1H，dx2，J＝18Hz)，4.87 and 4.88(1H，dx2，J＝4.5Hz)，5.49 and 5.58(1H，dx2，J＝4.5Hz)，5.98 and 5.99(1H，sx2)，6.76 and 6.77(1H，dx2，J＝9.8Hz)，7.02and 7.03(1H，sx2)，7.04 and 7.05(1H，dx2，J＝8Hz)，7.22 and 7.24(1H，dx2，J＝8Hz)，8.29 and 8.37(1H，dx2，J＝9.8Hz)實(shí)施例35-36按實(shí)施例34的同樣方法處理2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸和相應(yīng)的原料，得到表3所列的化合物。
實(shí)施例37(1)5-草酰-8-芐氧基喹諾酮(3.23克)、濕的10%鈀-碳(4克;含濕量50%)以及四氫呋喃(100ml)、水(50ml)和乙酸50ml)的混合物在45℃和4個(gè)氫氣壓下振搖40小時(shí)，然后過濾除去催化劑，并用四氫呋喃水溶液洗滌催化劑。洗滌液與濾液合并，蒸除溶劑，剩余物溶于50%四氫呋喃水溶液(200ml)中。向其中加入二苯基重氮甲烷(2.9克)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?0小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物中加入乙醚以搗碎固體，過濾收集固體，并用乙醚洗滌，減壓干燥。得到的固體溶解于二甲基甲酰胺(20ml)中，并向其中加入碳酸鉀(2.6克)。向該混合物中滴加二苯甲基溴(4.64克)于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液，室溫下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物傾入冰水(100ml)中，并用氯仿萃取。萃取液順序用水和飽和食鹽水溶液洗滌，干燥。蒸除溶劑，得到的剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯)，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(2.85克，50%)，為無色結(jié)晶。
M.P.165-166℃IR(石蠟糊)3250，1750，1670，1610，1590cm-1MS(m/z)570(MH+)(2)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1，(1)-(a)的方法處理，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.180-183℃IR(石蠟糊)3240，1790，1760，1740，1670，1610，1590cm-1MS(m/z)715(MH+)(3)上面得到的化合物按實(shí)施例1-(2)同樣的方法處理得到2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)-乙酸的二苯甲基酯。
M.P.166-168℃IR(石蠟糊)3410，3320，3240，1750，1680，1610，1590cm-1MS(m/z)585(MH+)(4)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(3)同樣的方法處理，得到2-2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸。
M.P.142-144℃(分解)IR(石蠟糊)3400，3220，1760，1740，1700(sh)，1680cm-1MS(m/z)981(MH+)(5)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(4)同樣的方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.138-142℃(分解)IR(石蠟糊)3400，3250，1790，1740，1690cm-1MS(m/z)1235(MH+)實(shí)施例38將相應(yīng)的原料按實(shí)施例2的同樣方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1，2，3，4-四氫-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P＞170℃(分解)IR(石蠟糊)3300(br)，3200(sh)，1780，1730，1670(br)cm-1MS(m/z)661(MH+)該產(chǎn)物的二鈉鹽
M.P.＞170℃(分解)IR(石蠟糊)3340(br)，3200(sh)，1760，1660，1600cm-1MS(m/z)727(MNa+)，7.05(MH+).
NMR(D2O)δ2.13 and 2.15(3H，sx2)，2.61-2.68(2H，m)，3.01-3.13(2H，m)，2.96，3.46(2H，ABq，J＝18Hz)，4.68 and 4.71(1H，dx2，J＝13Hz and 12Hz)，4.77 and 4.89(1H，dx2，J＝13Hz and 12Hz)，5.01 and 5.03(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.64 and 5.68(1H，dx2，J＝4.4Hz and 4.4Hz)，5.69 and 5.70(1H，s)，6.82 and 6.83(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，6.96 and 6.99(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.02(1H，s)實(shí)施例39(1)將二苯基重氮甲烷(15.6g)加到2-(8-羥基-2-氧代-1H-5喹啉基)-2-羥基乙酸(11.8g)在17%四氫呋喃水溶液的懸浮液中，室溫下攪拌該混合物3天。蒸除溶劑，得到的剩余物中加入乙醚(250ml)，以使固體碎裂，過濾收集固體，用乙醚洗滌(300ml)，減壓下干燥，得到2-(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(17.16g)。
M.P.218.5-219.5℃(分解)
IR(石蠟糊)3365，3240，2720-2580，1730，1645，1630，1590cm-1MS(m/z)402(MH+)(2)上面得到的產(chǎn)物(16.15g)于二甲基甲酰胺(81ml)的溶液中依次加入碳酸鉀(4.2g)和碘甲烷(7.8ml)，該混合物于室溫下攪拌7小時(shí)。在冰冷卻下將冰水(480ml)加到該混合物中，攪拌。過濾收集析出的沉淀，水洗滌，并減壓干燥得到2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(16.05g)。
M.P.177-182℃IR(石蠟糊)3330，3160，1740，1650，1630，1600cm-1MS(m/z)416(MH+)(3)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例(1)-(a)同樣方法處理，得到2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.206-209℃IR(石蠟糊)3170，1790，1740，1660，1610cm-1MS(m/z)561(MH+)(4)將相應(yīng)的原料按實(shí)例1-(2)相同的方法處理，得到2-氨基氧基-2-(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.166-168℃IR(石蠟糊)3280，3230，3150，1750，1660，1610cm-1
MS(m/z)431(MH+)(5)將相應(yīng)的原料按實(shí)施例1-(3)的相同方法處理，得到2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸。
M.P.157-158.5℃(分解)IR(石蠟糊)3380，3220(br)，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)827(MH+)(6)將相應(yīng)的原料按實(shí)施例1-(4)的相同方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]-乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.154-156℃IR(石蠟糊)3220(br)，1790，1740，1660，1610cm-1MS(M/Z)1081(MH+)實(shí)施例40將相應(yīng)的起始化合物按實(shí)施例2相同的方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.＞160℃(分解)IR(石蠟糊)3300(br)，3200(br)，1780，1730，1660(br)，1610cm-1MS(m/z)673(MH+)該產(chǎn)物的二鈉鹽M.P.＞160℃(分解)IR(石蠟糊)3350(br)，3200(sh)，1770，1730(sh)，1660，1610cm-1MS(m/z)717(MH+)NMR(D2O)δ2.12 and 2.13(3H，sx2)，2.87 and 2.93(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.38 and 3.41(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.01 and 4.02(3H，sx2)，4.68 and 4.69(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.85 and 4.87(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.93 and 4.95(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.60 and 5.68(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.99(1H，s)，6.77 and 6.79(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，7.02 and 7.03(1H，sx2)，7.18 and 7.20(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.34 and 7.36(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.29 and 8.37(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)實(shí)施例41(1)在氬氣氛下和25分鐘內(nèi)將2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(10.6g)于二甲基甲酰胺(60ml)的溶液滴加到氫化鈉(750mg)于二甲基甲酰胺(50ml)的懸浮液內(nèi)，室溫下攪拌該混合物1.5小時(shí)，反應(yīng)溶液冷卻到0℃，向其中滴加碘甲烷(8.44g)，于同樣溫度下攪拌該混合物1.5小時(shí)?；旌衔飪A入到0.05N鹽酸(330ml)中，用乙酸乙酯萃取沉淀，萃取物水洗干燥后，蒸除溶劑。得到的剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯)得到2-(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯(5.28g)。
IR(石蠟糊)1790，1760，1740，1660，1610，1590cm-1MS(m/z)727(MH+)NMR(CDCl3)δ3.89(3H，s)，6.21(1H，s)，6.41(1H，s)，6.70(1H，d，J＝9.8Hz)，6.82-7.40(23H，m)，7.69-7.80(4H，m)，8.34(1H，d，J＝9.8Hz)(2)將上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1，(1)-(a)相同的方法處理，得到2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
IR(石蠟糊)3310，3240，1750，1660，1610，1590，1560cm-1MS(m/z)597(MH+)NMR(CDCl3)δ3.88(3H，s)，5.55(1H，s)，5.91(2H，brs)，6.20(1H，s)，6.61(1H，d，J＝9.9Hz)，6.79-7.43(23H，m)，8.00(1H，d，J＝9.9Hz)(3)將上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(2)相同的方法處理，得到2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸。
M.P.140-145℃(分解)IR(石蠟糊)3220(br)，1740，1660，1610(sh)1590cm-1MS(m/z)993(MH+)NMR(CDCl3)δ3.83(3H，s)，6.16(1H，s)，6.19(1H，s)，6.52(1H，d，J＝9.8Hz)，6.70(1H，s)，6.79-7.36(38H，m)，7.50(1H，br)，8.02(1H，d，J＝9.8Hz)(4)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(3)的相同的方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.139-141℃(分解)IR(石蠟糊)3240(br)，1790，1740，1690，1660cm-1MS(m/z)1247(MH+)NMR(DMSO-d6)δ2.00 and 2.03(3H，sx2)，3.00-3.60(2H，m)，3.86(3H，s)，4.65 and 4.68(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.90 and 4.98(1H，dx2，J＝13Hz and 13Hz)，4.94 and 5.08(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.64(1H，m)，6.18(1H，s)，6.50 and 6.51(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.67，6.75，6.78，6.80 and 6.82(3H，each s)，7.03-7.57(37H，m)，8.08 and 8.10(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，8.87 and 8.90(1H，sx2)，9.59 and 9.63(1H，dx2，J＝7.8Hz and 7.8Hz)
實(shí)施例42實(shí)施例41得到的化合物按實(shí)施例2相同的方法處理，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-1-甲基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.＞170℃(分解)IR(石蠟糊)3300-3200，1780，1740，1650，1590cm-1該產(chǎn)物的二鈉鹽M.P.＞145℃(分解)IR(石蠟糊)3340(br)，3200，1770，1650，1590cm-1NMR(D2O)δ2.13 and 2.14(3H，sx2)，2.87 and 2.94(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.37 and 3.40(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.96 and 3.99(3H，sx2)，4.69(1H，brd，J＝11Hz)，4.79-4.93(1H，m)，4.87 and 4.91(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.56 and 5.66(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.99(1H，s)，6.76 and 6.78(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，7.02 and 7.03(1H，sx2)，7.14 and 7.15(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.25 and 7.28(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，8.16 and 8.25(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)實(shí)施例43-48
按照實(shí)施例3的相同的方法處理相應(yīng)的起始化合物，得到表4的化合物。
實(shí)施例49將實(shí)施例39得到的化合物(二鈉鹽)與1-烯丙基-4-硫代吡啶酮按實(shí)施例4相同的方法處理，只是用50%乙腈水溶液作溶劑，得到7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(1-烯丙基-4-吡啶鎓硫基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。
M.P.＞175℃(分解)IR(石蠟糊3370(br)，3200(sh)，1770，1660，1630，1610cm-1MS(m/z)808(MNa+)，786(MH+)NMR(D2O)δ2.94 and 2.96(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，3.28 and 3.34(1H，dx2，J＝18Hz and 18Hz)，4.15(1H，d，J＝14Hz)，4.23 and 4.34(1H，dx2，J＝14Hz and 14Hz)，4.91-4.98(3H，m)，5.38(1H，d，J＝17Hz)，5.49(1H，d，J＝10Hz)，5.56 and 5.61(1H，dx2，J＝4.9Hz and 4.9Hz)，5.92-6.12(1H，m)，5.96 and 5.97(1H，sx2)，6.71 and 6.74(1H，dx2，J＝9.8Hz and 9.8Hz)，6.95(1H，s)，7.08 and 7.13(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.29 and 7.36(1H，dx2，J＝8.3Hz and 8.3Hz)，7.77(2H，d，J＝6.8Hz)，8.24-8.39(3H，m)
實(shí)施例50-527β-氨基-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸酯與相應(yīng)的起始化合物按實(shí)施例27的相同方法處理，得到表5的化合物。
實(shí)施例53(1)將2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(5.03g)溶解于17%四氫呋喃水溶液(96ml)中，在冰冷卻和攪拌下向該溶液中滴加2.0N氫氧化鈉水溶液(8.8ml)，室溫下攪拌該混合物2小時(shí)。冰冷卻下向混合物中滴加2.4N鹽酸(7.4ml)，再加入四氫呋喃水溶液(適量)，使混合物成均相。蒸除四氫呋喃，過濾收集析出的沉淀，依次用水、乙醚洗滌，于60℃減壓干燥后，得到2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸(3.42g)，為無色固體。
M.P.186-188℃(分解)IR(石蠟糊)3360，3160，1710，1640，1600cm-1MS(m/z)401(M+)(2)上面得到的產(chǎn)物(145.8g)與(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-丁醇-1(92.8g)反應(yīng)，生成的鹽用甲醇重結(jié)晶兩次，得到具光活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的(R)-2-氨基-3-甲基-1，1-二苯基-丁醇-1鹽(47.7g)，為無色結(jié)晶。
M.P.208.5-209.5℃(分解)IR(石蠟糊)3440，3400，3360，3460，1660，1630，1600，1590cm+MS(m/z)657(MH+)[α]D20-53.60(c＝1.00，甲醇)(3)將二苯基重氮甲烷(49.2g)加到上面得到的化合物(111g)于四氫呋喃(3.3升)的懸浮液中，室溫下攪拌2天，將得到的深紫色溶液蒸發(fā)以除去四氫呋喃，剩余物與乙醚(200ml)共沸蒸溜2次，得到結(jié)晶。往結(jié)晶中加入異丙醚(1升)以使結(jié)晶碎裂，過濾收集結(jié)晶，乙醚洗滌(1升)，45℃減壓干燥，得到光學(xué)活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(94.6g)。
M.P.194-196℃IR(石蠟糊)3320，1740，1640，1600cm-1MS(m/z)568(MH+)[α]D20-6.20(C＝1.00，氯仿)光學(xué)純度＞98%ee[用高效液相層析測定，(固定相纖維素衍化敷蓋硅膠柱;商品名Opti-Pak XC;流動(dòng)相乙烷/乙醇＝3∶2](4)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1，(1)-(a)的相同方法處理，得到光學(xué)活性的2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-(苯二甲酰亞胺氧基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.194-196℃IR(石蠟糊)3180，3060，3020，1790，1760，1740，1650，1610cm-1MS(m/z)713(MH+)(5)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(2)的相同方法處理，得到光學(xué)活性的2-氨基氧基-2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸的二苯甲基酯。
M.P.182-184℃(分解)IR(石蠟糊)3320，3300，3220，3160，1750，1730，1650，1610cm-1MS(m/z)583(MH+)(6)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(3)的相同方法處理，得到光學(xué)活性的2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酸。
M.P.154-156℃IR(石蠟糊)3400，3200(br)，1740，1670，1610cm-1MS(m/z)979(MH+)(7)上面得到的產(chǎn)物按實(shí)施例1-(4)的相同方法處理，得到光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝頭孢烷酸。
M.P.142-145℃(分解)IR(石蠟糊)3400，3250(br)，1790，1740，1670，1600cm-1MS(m/z)1233(MH+)NMR(DMSO-d6)δ1.99(3H，s)，3.09，3.35(2H，ABq，J＝18Hz)，4.62，4.91(2H，ABq，J＝13Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9Hz)，5.62(1H，dd，J＝7.8Hz，4.9Hz)，6.13(1H，s)，6.46(1H，d，J＝9.8Hz)，6.77-7.38，7.72-7.76(40H，m)，8.15(1H，d，J＝9.8Hz)，8.90(1H，brs)，9.59(1H，d，J＝7.8Hz)，11.0(1H，brs)實(shí)施例54-55由實(shí)施例53-(7)得到的光學(xué)活性的頭孢烷酸化合物與相應(yīng)的起始化合物按實(shí)施例3-(1)相同的方法處理，得到如下的化合物。
(54)光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。
上面化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例3-(2)得到的β-異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)相同。
(55)光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。
上面化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例26得到的β-異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)相同。
實(shí)施例56實(shí)施例53-(6)得到的光學(xué)活性的氧亞胺乙酸化合物與相應(yīng)的起始化合物按實(shí)施便27(1)的相同方法處理，得到光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。
上面化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例27-(2)得到的β-異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)相同。
實(shí)施例57(1)在氬氣氛和冰冷卻下將1-羥基苯并三唑(405mg)和二環(huán)己基碳二亞胺(567mg)加到實(shí)施例53-(6)得到的化合物(2.45g)于四氫呋喃(20ml)的溶液中，室溫下攪拌該混合物3小時(shí)(得到的懸浮液稱作反應(yīng)溶液A)。另外，在氬氣氛下將7β-苯乙酰胺基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的4-甲氧基芐醇酯(1.58g)于二氯乙烷(40ml)的溶液用冰冷卻，向其中加入吡啶(0.49ml)和五氯化磷(1.01g)，該混合物在同樣溫度下攪拌1小時(shí)，然后室溫?cái)嚢?0分鐘。冰冷卻下向該混合物中滴加甲醇(24ml)，然后在室溫下反應(yīng)15分鐘。用冰冷卻后，向其中加入0.5N的磷酸二氫鉀水溶液(48ml)，室溫?cái)嚢柙摶旌衔?.5小時(shí)。反應(yīng)溶液用二氯甲烷萃取，萃取液用食鹽水溶液洗滌，干燥后蒸除溶劑。得到的剩余物(1.87g)溶于四氫呋喃(15ml)中(稱作反應(yīng)溶液B)。將反應(yīng)溶液B滴加到反應(yīng)溶液A中，混合物室溫下攪拌17小時(shí)。濾除沉淀，濾液蒸發(fā)去掉溶劑。油狀剩余物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫液己烷/乙酸乙酯)，得到光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-三苯甲胺基-4-噻唑基)-2-[(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)二苯甲氧羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(氯甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的4-甲氧基芐酯(2.12g)。
IR(石蠟糊)3380，3280，3200，1790，1740，1660，1610cm-1(2)向上面得到的產(chǎn)物(800mg)的二甲基乙酰胺(8ml)溶液中，在冰冷卻和氬氣氛下依次加入碘化鋅(77mg)和1-烯丙基-4-硫代吡啶酮(272mg)，混合物在同樣溫度下攪拌22小時(shí)。在冰冷卻下，向反應(yīng)混合液中加入水(20ml)和飽和食鹽水溶液(20ml)，濾集沉淀，依次用水和乙酸乙酯洗滌，在室溫減壓過夜，濃縮至干，得到的固體(840mg)冰冷卻下加入到三氟乙酸(2.5ml)/苯甲醚(2.5ml)的混合物中，室溫?cái)嚢?小時(shí)。用冰冷卻，加入異丙醚(50ml)，攪拌該混合物15分鐘，濾集沉淀，用異丙醚洗滌，室溫減壓干燥。得到的固體(555mg)懸浮于水(5ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)其PH至8.0，經(jīng)HP-20柱層析純化(洗脫液水和20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，濃縮，凍干，得到光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-[(1-烯丙基-4-吡啶鎓基)硫代甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(104mg)。
M.P.＞165℃(分解)IR(石蠟糊)3350(dr)，3180(br)，1770，1660，1630，1610cm-1NMR(DMSO-d6)δ2.96，3.34(2H，ABq，J＝18Hz)，4.79(2H，brs)，4.90-4.93(3H，m)，5.33(1H，d，J＝17Hz)，5.47(1H，d，J＝9.8Hz)，5.90-6.10(1H，m)，5.97(1H，s)，6.74(1H，d，J＝9.8Hz)，6.95(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d，J＝8.3Hz)，7.73(2H，d，J＝6.8Hz)，8.29(2H，d，J＝6.8Hz)，8.35(1H，d，J＝9.8Hz)實(shí)施例58在氬氣氛和冰冷卻下，將碘化鈉(164mg)和3-氯吡啶(454mg)加到按實(shí)施例57-(1)得到的化合物(1∶33g)于乙腈(13ml)的溶液中，混合物在8℃攪抖14小時(shí)，減壓蒸除乙腈;冰冷卻下，得到的剩余物中加入三氟乙酸(8ml)/苯甲醚(8ml)的混合液，室溫下攪拌2小時(shí)，混合物用冰冷卻，加入異丙醚(150ml)，攪拌15分鐘。濾集沉淀，用異丙醚洗滌，室溫下減壓干燥。得到的固體懸浮于水(20ml)中，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)其PH至8.0，經(jīng)HP-20柱層析純化(洗脫液水和20%甲醇水溶液)，合并含有目的化合物的部分，濃縮，凍干，得到光學(xué)活性的7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羰基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽(220mg)。
上面化合物的物理化學(xué)性質(zhì)與實(shí)施例26得到的β-異構(gòu)體的物理化學(xué)性質(zhì)相同。參考實(shí)施例1(1)5-(2，2-二羥基乙酰基)-8-(苯氧基)喹諾酮(58g)懸浮于特丁醇(1000ml)和5%磷酸二氫鉀水溶液(650ml)中，于5-7℃和攪拌下向其中滴加高錳酸鉀(56.3g)和水(930ml)的混合物，于5-7℃攪拌混合物7小時(shí)，再于室溫下攪拌17小時(shí)。冰冷卻下，向其中加入飽和亞硫酸鈉溶液(535ml)，加濃鹽酸調(diào)節(jié)其PH至1-2，攪拌30分鐘。濾集沉淀，水洗，干燥，得5-草酰-8-(芐氧基)喹諾酮(36.7g)M.P.217-219℃(分解)IR(石蠟糊)3200-2400，1700，1670，1640，1600cm-1MS(m/z)323(M+)(2)向上面得到的產(chǎn)物(74g)于四氫呋喃(2000ml)和水(1500ml)的溶液中，加入濕的10%鈀-碳(37g，濕度50%)，在氫氣氛下攪拌3小時(shí)，濾除催化劑，用四氫呋喃和水混合液洗滌催化劑，合并洗滌液和濾液，蒸除溶劑，干燥后得2-羥基-2-(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)乙酸(54g)。
M.P.259-261℃(分解)IR(石蠟糊)3160，3080，2780-2560，1725，1695，1640，1600cm-1MS(m/z)236(MH+)(3)上面得到的產(chǎn)物(39g)加熱溶解于四氫呋喃(3000ml)和水(600ml)中然后冷卻到40℃，加入二苯基重氮甲烷(96.6g)，攪拌混合物1小時(shí)后再于55℃攪拌20小時(shí)，該混合物中再加入二苯基重氮甲烷(96.6g)再攪拌24小時(shí)。蒸除溶劑，剩余物中加入乙醚得到結(jié)晶。濾集析出的結(jié)晶，用乙醚洗滌，干燥得2-(8-二苯甲氧基-2-氧代-1H-5-喹啉基)-2-羥基乙酸的二苯甲基酯(57.2g)。
M.P.183-185℃(分解)IR(石蠟糊)3330，1750，1650，1600cm-1MS(m/z)568(MH+)[本發(fā)明的效果]本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其藥用鹽對(duì)包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌在內(nèi)的廣譜多種微生物有優(yōu)良的抗菌活性，特別是對(duì)β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌有很高的穩(wěn)定性，因此，這些化合物作為化療藥物可用來治療上述微生物引起的包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物的多種傳染病，也可作為動(dòng)物飼料的添加劑。

＊1各異構(gòu)體經(jīng)高效液相層析分離[固定相C18硅膠YMC Pack S-343);流動(dòng)相乙腈/30mM磷酸鹽緩沖液(PH7.0)＝1∶9]＊2各異構(gòu)體經(jīng)高效液相層析分離[固定相C18硅膠(YMC Pack D-ODS-10);流動(dòng)相乙腈/30mM磷酸鹽緩沖液pH7.0)＝6∶94]
表2
在表2中，實(shí)施例28-31中的R5為COO-，實(shí)施例32-33中的R5為COONa＊異構(gòu)體用高效液相層析分離[固定相C18硅膠(YMC-Pack D-ODS-10)，流動(dòng)相乙腈/30mM磷酸鹽緩沖液(pH＝7.0)＝6∶94]
＊異構(gòu)體經(jīng)高效液相層析分離[固定相C18-硅膠(YMC-Pack D-ODS-10)，流動(dòng)相乙腈/30mM磷酸鹽緩沖液(pH 7.0)＝1∶9]
＊異構(gòu)體經(jīng)高效液相層析分離[固定相C18硅膠(YMC Pack D-ODS-10)，流動(dòng)相乙腈/30mM磷酸鹽緩沖溶液(pH 7.0)＝8∶92]
權(quán)利要求
1.式[Ⅰ]的頭孢菌素化合物或其藥用鹽
式中，R1為氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基、或低碳烷氧基，R3為羧基或被保護(hù)的羧基，R4是氫原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41表示的基團(tuán)(式中R41為親核性殘基)，R5是羧基、被保護(hù)的羧基或是式-COO-表示的基團(tuán)，R6是氫原子或低碳烷基，虛線代表雙鍵的存在或不存在。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中，R41是低碳鏈酰氧基;具有任選取代基的含氮雜環(huán)基;或被含有任選取代基的含氮雜環(huán)基團(tuán)取代的硫基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中，R41是低碳鏈酰氧基;吡啶鎓基，喹啉鎓基，異喹啉鎓基，2，3-丙撐吡啶鎓基，5，6，7，8-四氫喹啉鎓基或2，3-戊撐吡啶鎓基，環(huán)上可任選地被選自下述基團(tuán)的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代鹵素原子，低碳烷基，低碳烷氧基，低碳烷氧羰基，氨基，氨甲?；?，氰基，甲酰胺基和羥基(低碳)烷基;可被低碳烷基任選取代的噻二唑硫基或四氮唑硫基;或可被低碳烯基任選取代的吡啶硫基。
4.按照權(quán)利要求3的化合物，其中R4是氫原子，甲基，乙烯基或式-CH2R41代表的基團(tuán)(其中R41是乙酰氧基;吡啶鎓基，喹啉鎓基，異喹啉鎓基，2，3-丙撐吡啶鎓基，5，6，7，8-四氫喹啉鎓基或2，3-戊撐吡啶鎓基，環(huán)上可被選自如下基團(tuán)中的一個(gè)或兩個(gè)取代基取代鹵素原子，甲基，甲氧基，甲氧羰基，氨基，氨甲酰基，氰基，甲酰胺基和羥甲基;可任選被甲基取代的5-(1，2，3-噻二唑基)硫基或5-四氮唑基硫基;或1-烯丙基-4-吡啶鎓硫基)。
5.按照權(quán)利要求1，2，3，4中之一的化合物，其中，R1是氨基，R3是羧基，R5是羧基或式-COO-代表的基團(tuán)，R6是氫原子或甲基。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中，R2為羥基或甲氧基，R2可在2-氧代-1H-喹啉環(huán)或2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉環(huán)的8-位取代。
7.按照權(quán)利要求6的化合物，其中，R2是羥基，R6是氫原子，虛線代表雙鍵的存在。
8.按照權(quán)利要求7的化合物，其中，R4是式-CH2R41代表的基團(tuán)(其中R41是乙酰氧基，吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基)。
9.按照權(quán)利要求8的化合物，其中，R41是吡啶鎓基，3-氯吡啶鎓基，3-氨基-2-甲基吡啶鎓基或喹啉鎓基。
10.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(1-喹啉鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸或其藥用鹽。
11.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氯吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸或其藥用鹽。
12.7β-｛(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2[(8-羥基-2-氧代-1H-5-喹啉基)(羧基)甲氧亞胺基]乙酰胺基｝-3-(3-氨基-2-甲基-1-吡啶鎓甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸或其藥用鹽。
13.式[Ⅰ]頭孢菌素化合物及其藥用鹽的制備方法
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或烷氧基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R4是氫原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41代表的基團(tuán)(其中R41是親核性殘基)，R5是羧基、被保護(hù)的羧基或是式-COO-代表的基團(tuán)，R6是氫原子或低碳烷基，虛線表示雙鍵的存在或不存在，該方法包括，將式[Ⅱ]的氧亞胺基乙酸化合物或其鹽或其活潑的衍生物與式[Ⅲ]的7-氨基頭孢菌素化合物或其鹽縮合，然后將產(chǎn)物任選地轉(zhuǎn)變成其藥用鹽，
式[Ⅱ]中R1，R2，R3，R6和虛線的定義同前，式[Ⅲ]中的R4和R5的定義同前。
14.式[Ⅰ]的頭孢菌素化合物或其藥用鹽的制備方法
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R4是氫原子、低碳烷基、低碳烯基或式-CH2R41代表的基團(tuán)(其中R41是親核性殘基)，R5是羧基、被保護(hù)的羧基或-COO-基，R6是氫原子或低碳烷基，虛線表示雙鍵的存在或不存在，該方法包括，將式[Ⅳ]的化合物或其鹽與式[Ⅴ]的化合物或其鹽反應(yīng)，然后將產(chǎn)物任選地轉(zhuǎn)變成其藥用鹽，
式[Ⅳ]中的R1，R4和R5的定義同前，式[Ⅴ]中的Z是活潑殘基，R2，R3，R6和虛線的含義同前。
15.式[Ⅰ-a]的頭孢菌素化合物或其藥用鹽的制備方法
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R41是親核性殘基，R5是羧基、被保護(hù)的羧基或-COO-基，R6是氫原子或低碳烷基，虛線表示雙鍵的存在或不存在，該方法包括，將式[Ⅵ]的頭孢菌素化合物或其鹽與親核性化合物或其鹽反應(yīng)，然后再任選地將產(chǎn)物轉(zhuǎn)變成其藥用鹽;
式[Ⅵ]中X1為活潑基，R1，R2，R3，R5，R6和虛線的定義同前。
16.式[Ⅱ-a]的噻唑乙酸衍生物或其鹽
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基或式-COOY代表的基團(tuán)(式-COOY是羧基或被保護(hù)的羧基)，R6是氫原子或低碳烷基，虛線代表雙鍵的存在或不存在。
17.式[Ⅴ]的喹諾酮化合物或其鹽
式中R2是羥基或被保護(hù)的羥基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R6是氫原子或低碳烷基，Z是活潑殘基，虛線表示雙鍵的存在或不存在。
18.式[Ⅵ]的頭孢菌素化合物或其鹽
式中R1是氨基或被保護(hù)的氨基，R2是羥基、被保護(hù)的羥基或低碳烷氧基，R3是羧基或被保護(hù)的羧基，R5是羧基、被保護(hù)的羧基或-COO-基，R6是氫原子或低碳烷基，X1是活潑殘基，虛線表示雙鍵的存在或不存在。
19.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1到12中的任何一個(gè)化合物或其藥用鹽的滅菌有效量和它們的藥用載體。
全文摘要
式[I]的頭孢菌素化合物或其藥用鹽，式中R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1073444SQ9111160
公開日1993年6月23日 申請日期1991年12月18日 優(yōu)先權(quán)日1990年8月9日
發(fā)明者齊藤邦夫, 高村則夫, 松下忠弘, 山口東太郎 申請人:田辺制藥株式會(huì)社