一種頭孢孟多酯鈉的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種頭孢孟多酯鈉的加工方法，具體涉及一種頭孢孟多酯鈉的精制方 法。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢孟多酯鈉（Cefamandol Nafate)為第二代頭孢菌素類抗生素，最初由美國 ￡.1^117公司研制成功，化學(xué)名稱為：7-0-(2-甲酰氧苯乙酰胺）-3-[(1-甲基-111-四唑-5-基)巰甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽。分子式為C^H^NsNaOf^，分子量為512.50，CAS號為： 30034-03-8,結(jié)構(gòu)式如下：

[0004] 頭孢孟多酯鈉是一種殺菌作用較強的頭孢菌素，兼有第一代和第三代頭孢菌素的 優(yōu)點，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌和部分革蘭氏陰性菌、梭狀芽孢桿菌具有強大的抗菌活性，特 別是對流感桿菌、大腸桿菌、奇異變形桿菌、雷極氏變形桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌及肺炎桿 菌等的作用比第一代頭孢菌素強。對各種感染性疾病療效顯著，具有耐酶、低毒、血藥濃度 高、組織分布廣、副作用小等特點。
[0005] 目前，臨床上使用的為注射用頭孢孟多酯鈉，由于其原料合成工藝以及藥物化學(xué) 結(jié)構(gòu)對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響，頭孢孟多酯鈉原料及制劑產(chǎn)品中常含有較多的頭孢孟多游離酸 和其他雜質(zhì)，從而影響產(chǎn)品質(zhì)量，造成制劑產(chǎn)品不澄清，濁度不合格，并且降低了制劑的穩(wěn) 定性。
[0006] 美國專利US4351947和歐洲專利EP0432297提供了有效的制備頭孢孟多酯鈉的方 法，但目標(biāo)產(chǎn)物純度不高，顏色差，影響了其制劑的質(zhì)量。因此，很多科研單位和藥企開發(fā)了 各類針對頭孢孟多酯鈉提純和精制的方法。例如，中國專利CN201210126642.7公開了一種 精制頭孢孟多酯鈉的方法，包括將頭孢孟多酯鈉粗品于無鹽水、第一種有機溶劑和有機鈉 鹽混勻后，控制反應(yīng)體系的pH值為5.5-7.5以及溫度為5-15°C，加入活性碳過濾，將所得濾 液與第二種有機溶劑混勻，析出晶體，得到所述頭孢孟多酯鈉。專利CN201310011433.2采用 混合有機溶劑作為不良溶劑，注射水作為良溶劑，得到顏色較好、純度較高的頭孢孟多酯鈉 產(chǎn)品，但收率較低。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)公開的純化方法，雖然在一定程度上能夠解決上述顏色和純度問題，但 仍然不能完全解決所述問題。因此，還需尋求更佳的方案來解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有頭孢孟多酯鈉精制方法的不足，提供一種收率高、純 度高、顏色好的頭孢孟多酯鈉精制方法，通過本方法精制的頭孢孟多酯鈉產(chǎn)品顏色符合質(zhì) 量要求，穩(wěn)定性好，雜質(zhì)含量低；同時，本發(fā)明的方法操作簡單，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]本發(fā)明提供了一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，該方法包括以下步驟：
[0010] A、將聚乙烯吡略燒酮溶于低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1 .Omol ? L-1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50-80°C，完全溶解后，加入活性碳， 攪拌10-30min后，趁熱過濾，得濾液，備用；
[0011] B、向步驟A的濾液中滴加15 %的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0，得到頭孢孟多酯鈉 粗品溶液；
[0012] C、攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min，繼續(xù)加入丙酮，在室溫下攪拌1-2h，析出大量固體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干 燥，得到頭孢孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次的0.8-1.2倍。
[0013] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常見的減壓過濾和干燥操作對頭孢孟多酯鈉精品進行 處理，例如可以在40 °C -50 °C下進行真空干燥等。
[0014] 由于頭孢孟多酯鈉原料極易吸潮而造成分裝困難，而其半合成原料粗品中含有少 量有機雜質(zhì)、反應(yīng)中間體等，臨床使用會引起藥物過敏等不良反應(yīng)，而且原料粗品顏色較 深，穩(wěn)定性不好。本發(fā)明對頭孢孟多酯鈉粗品加以精制，以降低雜質(zhì)含量，提高藥物安全性， 減少不良反應(yīng)。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用本申請的方法精制頭孢孟多酯鈉可以有效降低雜質(zhì)含量， 產(chǎn)品顏色淺，穩(wěn)定性好，同時收率高。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中，所述低級醇可以為甲醇、乙醇或異丙醇，可以優(yōu)選 為乙醇。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中，步驟A所述低級醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇;優(yōu)先乙 醇;所述低級醇與水的體積比為:5:1-3:1;優(yōu)選所述低級醇與水的體積比為4:1。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟A中頭孢孟多酯鈉粗品用量與所述聚乙烯吡咯 烷酮溶液的質(zhì)量體積比為1:3-1: 5。優(yōu)選1: 4。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw;
[0019] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其中步驟C中兩次丙酮用量體積總和為頭孢孟多酯鈉粗 品質(zhì)量的6-8倍。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的精制方法，其特征在于步驟A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濃度為0.1_ 1 ? Omol ? L-1，優(yōu)選0 ? 2-0 ? 4mol ? L-、
[0021] 本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉的精制方法，具有如下有益效果：
[0022] 1、相對于頭孢孟多酯鈉粗品，采用本發(fā)明的精制方法而制備的頭孢孟多酯鈉具有 更低含量的頭孢孟多游離酸和更高的純度，并且顏色更淺。而本發(fā)明的產(chǎn)品在純度上可達 到99.9 %，并且收率高達90 %以上，穩(wěn)定性好。
[0023] 2.本發(fā)明所提供的頭孢孟多酯鈉溶液澄明度好，同時產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。經(jīng)過加速和 長期穩(wěn)定性試驗考察表明，本發(fā)明的頭孢孟多酯鈉在貯藏條件下放置長達2年，各項質(zhì)量指 標(biāo)均無明顯變化。
【具體實施方式】
[0024] 下面通過具體的實施例進一步說明本發(fā)明，這些實施例僅是用于更詳細具體地說 明，而不應(yīng)理解為用于以任何形式限制本發(fā)明。
[0025] 實施例1
[0026] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水= 5:1的混合溶劑中，配成0.2mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至50°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌lOmin后，過濾，得濾液，備用； [0027] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0028] C、攪拌下，將30ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續(xù)加入丙酮30ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干 燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.19g(收率91.9 % )。
[0029] 檢測:色級為1號，HPLC純度為99.8%，頭孢孟多酯鈉游離物0.16%。
[0030] 實施例2
[0031] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至80°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用； [0032] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0033] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續(xù)加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 干燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.42g (收率94.2%)。
[0034] 檢測:色級小于1號，HPLC:純度為99.9%，頭孢孟多酯鈉游離物0.08%。
[0035] 實施例3
[0036] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于異丙醇:水= 3:1的混合溶劑中，配成0.4mol ? I/1的聚乙 烯吡咯烷酮溶液50ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸 含量為5.5% )，加熱至65°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用； [0037] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.8，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0038] C、攪拌下，將35ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 30min，繼續(xù)加入丙酮35ml，在室溫下攪拌2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干 燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.28g(92.8% )。
[0039] 檢測:色級為1號，HPLC純度為99.8%，頭孢孟多酯鈉游離物0.13%。
[0040] 實施例4
[00411 A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于乙醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.3mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液30ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至75°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用； [0042] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0043] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 15min，繼續(xù)加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 干燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.41 g(94.1 % )。
[0044] 檢測:色級小于1號，HPLC純度為99.9%，頭孢孟多酯鈉游離物0.07 %。
[0045] 實施例5
[0046] A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于甲醇:水= 4:1的混合溶劑中，配成0.4mol ? I/1的聚乙烯 吡咯烷酮溶液40ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多酯鈉含量為89%，游離酸含 量為5.5% )，加熱至80°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min后，過濾，得濾液，備用； [0047] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0048] C、攪拌下，將35ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續(xù)加入丙酮36ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 干燥，得頭孢孟多酯鈉精品9.33g(93.3% )。
[0049] 檢測:色級小于2號，HPLC純度為99.86%，頭孢孟多酯鈉游離物0.12%。
[0050] 對比例1:
[0051 ] A、按甲醇:水=5:1配制混合溶劑30ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品10g(頭孢孟多 酯鈉含量為89%，游離酸含量為5.5% )，加熱至50°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌lOmin 后，過濾，得濾液，備用；
[0052] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.5，得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0053] C、攪拌下，將30ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續(xù)加入丙酮30ml，在室溫下攪拌2h，析出晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干燥， 得頭孢孟多酯鈉精品8.5g(收率85% )。
[0054] 檢測:色級為〈3號，HPLC純度為96.8%。
[0055] 對比例2:
[0056] A、按乙醇:水=4:1配制混合溶劑40ml，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品1 Og (頭孢孟多 酯鈉含量為89 %，游離酸含量為5.5 % )，加熱至80°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌30min 后，過濾，得濾液，備用；
[0057] B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品 溶液；
[0058] C、攪拌下，將40ml丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲 lOmin，繼續(xù)加入丙酮40ml，在室溫下攪拌1.5h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空 干燥，得頭孢孟多酯鈉精品8.62g (收率86.2%)。
[0059] 檢測:色級為3號，HPLC:純度為96 ? 9%。
[0060]從上述對比例與本申請的比較可以看出，加入聚乙烯吡咯烷酮出乎預(yù)料地提高了 頭孢孟多酯鈉的純度和收率。
[0061] 試驗例1
[0062] 本試驗例用于說明采用本發(fā)明精制方法獲得的頭孢孟多酯鈉精品的穩(wěn)定性。
[0063] 取實施例2制得的三批樣品，按照藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則分別進行加速和長期 穩(wěn)定性試驗，試驗結(jié)果分別見表1、表2。
[0064]表1加速穩(wěn)定性試驗結(jié)果數(shù)據(jù)

[0066]表2長期穩(wěn)定性試驗結(jié)果數(shù)據(jù)

[0068]以上數(shù)據(jù)表明，通過加速6個月及長期24個月的穩(wěn)定性試驗，本發(fā)明的頭孢孟多酯 鈉顏色、有關(guān)物質(zhì)和純度，澄明度均未發(fā)生明顯的變化，因此通過本發(fā)明的精制方法制備的 頭孢孟多酯鈉產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性好。
[0069] 試驗例2:
[0070]按實施例2的方法進行下列實驗，除乙醇與水的比例或聚乙烯吡咯烷酮濃度不同， 其它操作均相同，結(jié)果如表3、表4:
[0071 ]表3,不同的低級醇與水的比例對收率和純度的影響

[0073]表4,不同聚乙烯吡咯烷酮濃度對收率和純度的影響

[0075]從上述表3、表4可以看出，本申請對于乙醇與水的比例以及聚乙烯吡咯烷酮濃度 的選擇有效的提高了頭孢孟多酯鈉的收率和純度。
[0076]盡管本發(fā)明已進行了一定程度的描述，明顯地，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的 條件下，可進行各個條件的適當(dāng)變化?？梢岳斫猓景l(fā)明不限于所述實施方案，而歸于權(quán)利 要求的范圍，其包括所述每個因素的等同替換。
【主權(quán)項】
1. 一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，其特征在于包括下列步驟： A、 將聚乙烯吡咯烷酮溶于低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1-1 .Omol · Γ1的聚乙烯吡 咯烷酮溶液，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50-80°C，完全溶解后，加入活性碳，攪拌 10-30min后，過濾，得濾液，備用； B、 向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.0-7.0,得到頭孢孟多酯鈉粗品溶 液； C、 攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10-30min，繼 續(xù)加入丙酮，在室溫下攪拌l_2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干燥，得頭孢 孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次用量的0.8-1.2倍。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的精制方法，其特征在于步驟A所述低級醇選自：甲醇、乙醇、異丙醇； 所述低級醇與水的體積比為:5:1-3:1;。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的精制方法，其特征在于:步驟A中頭孢孟多酯鈉粗品用量與所述 聚乙烯吡咯烷酮溶液的質(zhì)量體積比為1:3-1: 5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的精制方法，其特征在于:步驟C中所述超聲的功率為0.4-0.5kw; 兩次丙酮用量體積總和為頭孢孟多酯鈉粗品質(zhì)量的6-8倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的精制方法，其特征在于步驟A中的聚乙烯吡咯烷酮溶液濃度為 0.2-0.4mol · L-、
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種頭孢孟多酯鈉的精制方法，包括如下步驟：A、將聚乙烯吡咯烷酮溶于低級醇與水的混合溶劑中，配成0.1?1.0mol·L?1的聚乙烯吡咯烷酮溶液，然后加入頭孢孟多酯鈉粗品，加熱至50?80℃，完全溶解后，加入活性碳，攪拌10?30min后，過濾，得濾液，備用；B、向步驟A的濾液中滴加15%的異辛酸鈉，調(diào)節(jié)pH至6.0?7.0，得到頭孢孟多酯鈉粗品溶液；C、攪拌下，將丙酮滴加至步驟B所述的頭孢孟多酯鈉粗品溶液，滴畢，超聲10?30min，繼續(xù)加入丙酮，在室溫下攪拌1?2h，析出大量晶體，過濾，用少量乙醇洗滌，真空干燥，得頭孢孟多酯鈉精品；其中第二次加入丙酮的量為第一次的0.8?1.2倍。本申請的精制方法具有收率和純度高的優(yōu)點，并且產(chǎn)品穩(wěn)定性好、顏色淺。
【IPC分類】C07D501/36, C07D501/12
【公開號】CN105713012
【申請?zhí)枴緾N201610087754
【發(fā)明人】顧偉
【申請人】顧偉