專利名稱：新的頭孢菌素化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的頭孢菌素化合物(cephem componnds)及其藥學(xué)上可接受的鹽。具體地說(shuō)，涉及具有抗菌活性的頭孢菌素化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽;涉及它們的制備方法;涉及含有它們的藥用組合物;并涉及人和動(dòng)物感染疾病的治療方法。
從而，本發(fā)明目的之一是提供頭孢菌素化合物及其藥學(xué)上接受的鹽，它們對(duì)許多病原微生物有很高的抗菌活性。
本發(fā)明目的之二是提供頭孢菌素化合物及其鹽的制備方法。
本發(fā)明目的之三是包含所述頭孢菌素化合物或鹽藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分的藥用組合物。
本發(fā)明目的之四是提供由病原微生物引起的感疾染病的治療方法，它包括給予感染的人或動(dòng)物以所述頭孢菌素化合物。
本發(fā)明頭孢菌素化合物是新化合物，可由如下通式(Ⅰ)表示
其中R1是氨是或保護(hù)的氨基;
R2是被1-6個(gè)囟素取代的低級(jí)烷基;
R3是羥基(低級(jí))烷基，保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基或囟代(低級(jí))烷基;
R4是氫，或者
R3與R4連接在一起形成低級(jí)亞烷基;且，R5是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)。
本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)可按下列方法制備方法(1)
方法(2)
其中R1、R2、R3、R4和R5分別按上文定義，且R1a是保護(hù)的氨基，原料化合物(Ⅲ)可按下述方法制備
方法(A)
方法(B)
其中R1、R2、和R1a各自按上文定義，R6是羥基、保護(hù)的羧基或氰基，R6a是保護(hù)的羧基，M是堿金屬，且X是囟素。
化合物(Ⅳ)可按類似于制備1-5、19-23和27的方法制得。
化合物(Ⅶ)可按類似于制備9、10、14和15的方法制得。
涉及到化合物(Ⅰ)、(Ⅰa)、(Ⅰb)、(Ⅲ)、(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅲc)、(Ⅲd)和(Ⅲc)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解為包括順、反異構(gòu)體及其混合物。
例如，就目標(biāo)化合物(Ⅰ)而言，順式異構(gòu)件代表具有下式部分結(jié)構(gòu)的幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各自如上文定義);反式異構(gòu)體代表具有下式部分結(jié)構(gòu)的幾何異構(gòu)體
(其中R1和R2各自如上文定義)，所有這些幾何異構(gòu)體及其混合物均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
在本發(fā)明說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，為方便起見，所述幾何異構(gòu)體及其混合物的上述部分結(jié)構(gòu)用下式表示
(其中R1和R2各自按上文定義)在本說(shuō)明書的上下文中，本發(fā)明范圍包括的各種定義的適當(dāng)實(shí)例和說(shuō)明詳述如下除非另有說(shuō)明，“低級(jí)”是指1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子。
在“被1-6個(gè)囟素取代的低級(jí)烷基”、“囟代(低級(jí))烷基”、“羥基(低級(jí))烷基”和“保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基”中，適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)烷基部分”可包括直鏈或支鏈的，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中更優(yōu)選的可以是C1-C4烷基，最優(yōu)選的可以是甲基、乙基或丙基。
適當(dāng)?shù)摹鞍被Ｗo(hù)基團(tuán)”可包括?；蚩蓭в羞m當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷基(例如芐基、三苯甲基等)等。
“?；被敝羞m當(dāng)?shù)摹磅；焙汀磅；糠帧笨砂ò奔柞；⒅觉；秃蟹辑h(huán)或雜環(huán)的?；?。所述?；倪m當(dāng)實(shí)例可以是低級(jí)烷?；?例如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；⑽祯；?、異戊?；⒉蒗；㈢牾；?、新戊酰基);低級(jí)烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、己氧羰基等);低級(jí)烷基磺?；?例如甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺?；惐酋；⒍』酋；?;芳基磺酰基(例如苯磺?；⒓妆交酋；?;芳?；?例如苯甲?；?、甲苯甲?；⒍妆郊柞；?、萘甲酰基、對(duì)苯甲酰基、茚甲?；?;芳(低級(jí))烷?；?例如苯乙?；?、苯丙?；?;芳(低級(jí))烷氧基羰基(例如芐氧羰基、苯乙氧羰基等)等。上述?；蓭в羞m當(dāng)?shù)娜〈缲端?如氯、溴、碘或氟)等。
適當(dāng)?shù)摹氨Ｗo(hù)的羧基”可包括?；聂然?。所述酯的適當(dāng)實(shí)例可以是如低級(jí)烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、叔丁酯、戊酯、叔戊酯、己酯等。);低級(jí)鏈烯基酯(例如乙烯酯、烯丙酯等);低級(jí)炔基酯(例如乙炔酯、丙炔酯等);低級(jí)烷氧基烷基酯(例如甲氧基甲酯、乙氧基乙酯、異丙氧基甲酯、1-甲氧基乙酯、1-乙氧基乙酯等);低級(jí)烷硫基烷基酯(例如甲硫基甲酯、乙硫基甲酯、乙硫基乙酯、異丙硫基甲酯等);一(或二或三)囟代(低級(jí))烷基酯(例如2-碘乙酯、2，2，2-三氯乙酯等);低級(jí)烷酰氯基(低級(jí))烷基酯(例如乙酰氧基甲酯、丙酰氧基甲酯、丁酰氧基甲酯、戊酰氧基甲酯、己酰氧基甲酯、2-乙酰氧基乙酯、2-丙酰氧基乙酯等);低級(jí)烷磺?；?低級(jí))烷基酯(例如甲磺?；柞?、2-甲磺?；阴サ?;芳(低級(jí))烷基酯，例如可帶有1個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的苯基(低級(jí))烷基酯(例如芐酯、4-甲氧基芐酯、4-硝基芐酯、苯乙酯、三苯甲酯、二苯甲酯、雙(甲氧基苯基)甲酯、3，4-二甲氧基芐酯、4-羥基-3，5-二叔丁基芐酯等);可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的芳基酯，如取代或未取代的苯酯(例如苯酯、甲苯酯、叔丁基苯酯、二甲苯酯、
酯、異丙苯酯、4-氯苯酯、4-甲氧基苯酯等);三(低級(jí))烷基甲硅烷酯;低級(jí)烷硫基酯(例如甲硫基酯、乙硫基酯等)。
適當(dāng)?shù)摹暗图?jí)亞烷基”可包括亞甲基、亞乙基、亞丙基，亞丁基、亞戊基、亞己基等。
“保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基”中適當(dāng)?shù)摹氨Ｗo(hù)基團(tuán)”可包括上述的?；?，可帶有一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)取代基的苯基(低級(jí)烷基(例如芐基，4-甲氧基芐基等)，四氫吡喃基等。
“囟代(低級(jí))烷基”中適當(dāng)?shù)摹柏端亍焙汀柏端夭糠帧笨砂取?、碘和氟?br> 優(yōu)選的“被1至6個(gè)囟素取代的低級(jí)烷基”可以是被1至6個(gè)氟取代的低級(jí)烷基，更優(yōu)選的可以是被1至6個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基[例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-或2-氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-(或2-或3-)氟丙基、1，1-(或2，2-或3，3-)二氟丙基、3，3，3-三氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等]適當(dāng)?shù)摹皦A金屬”可包括鈉、鉀等。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)的適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受鹽是常規(guī)的無(wú)毒鹽，包括金屬鹽，如堿金屬鹽[例如鈉鹽、鉀鹽等]，和堿土金屬鹽[例如鋁鹽、鎂鹽等];銨鹽;有機(jī)堿鹽[例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、皮考林鹽、二環(huán)己胺鹽、N，N′-二芐基己二胺鹽等];有機(jī)酸鹽[例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等];無(wú)機(jī)酸鹽[例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等];與氨基酸形成的鹽[例如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等]等。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)的優(yōu)選實(shí)例如下R1是氨基或被可帶有適當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷基取代的氨基，[更優(yōu)選被一(二或三)苯基(低級(jí))烷基取代的氨基，最優(yōu)選三苯甲氨基]，R2是被1至6個(gè)氟取代的低級(jí)烷基[更優(yōu)選被1至5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基，最優(yōu)選被1至5個(gè)氟取代的(C1-C3)烷基]，R3是羥基(低級(jí))烷基[更優(yōu)選羥基(C1-C4)烷基]或氟代(低級(jí))烷基[更優(yōu)選氟代(C1-C4)烷基]，且R4是氫，或R3和R4連在一起形成低級(jí)亞烷基[更優(yōu)選(C1-C4)亞烷基，且R5是氫。
本發(fā)明目標(biāo)化合物和原料化合物的制備方法詳述如下方法(1)將化合物(Ⅱ)或其氨基活性衍生物或其鹽與化合物(Ⅲ)或其羧基活性衍生物或其鹽反應(yīng)可制備化合物(Ⅰ)或其鹽。
適當(dāng)?shù)幕衔?Ⅱ)的氨其活性衍生物可包括化合物(Ⅱ)與羰基化合物(例如醛、酮等)反應(yīng)形成的Schiff堿型亞氨基或其互變烯胺型異構(gòu)體;化合物(Ⅱ)與甲硅烷基化合物反應(yīng)形成的甲硅烷基衍生物，所述甲硅烷基化合物例如雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺[例如N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺]，雙(三甲基甲硅烷基)脲等;化合物(Ⅱ)與三氯化磷或光氣反應(yīng)形成的衍生物等。
化合物(Ⅲ)的羰基活性衍生物可包括酰氯。酸酐、活化的酰胺、活化的酯等。所述活性衍生物的適當(dāng)實(shí)例可以是酰氯;?；B氮;與下列酸的混合酸酐例如取代的磷酸[如二烷基磷酸、苯基磷酸、二苯基磷酸、二芐基磷酸、囟代磷酸等]、二烷基亞磷酸、亞硫酸、硫代硫酸、硫酸、磺酸[如甲磺酸等]，脂肪羧酸[如乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、戊酸、異戊酸。2-乙基丁酸、三氯乙酸等]或芳香羧酸[例如苯甲酸等];對(duì)稱酸酐;用咪唑活化的酰胺、4-位取代的咪唑、1-羥基-1H-苯并三唑、二甲基吡唑、三唑或四唑、或活化的酯[如氰基甲酯、甲氧基甲酯、二甲基亞氨基甲基[(CH3)2N+＝CH-]酯、乙烯酯、炔丙酯、對(duì)硝基苯酯、2，4-二硝基苯酯、三氯苯酯、五氟苯酯、甲磺?；锦?、苯基疊氮苯酯、苯硫酯，對(duì)硝基苯硫酯、對(duì)甲苯硫酯、羧基甲硫酯、吡喃酯、吡啶酯、哌啶酯，8-喹啉硫酯等]、或與N-羥基化合物形成的酯等。所述N-羥基化合物例如N，N-二甲基羥胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、1N-羥基琥珀酰亞胺、N-羥基對(duì)苯二甲酰亞胺、1-羥基-1H-苯基三唑等。這些活性衍生物可根據(jù)待用的化合物(Ⅲ)的種類進(jìn)行選擇。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行。所述溶劑的例子有水、醇[如甲醇、乙醇等]、丙酮、二氧六環(huán)、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或其它任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的有機(jī)溶劑。上述常規(guī)溶劑也可與水混合使用。
在該反應(yīng)中，當(dāng)所用化合物Ⅲ是游離酸形式或是鹽形式時(shí)，反應(yīng)最好在下列常規(guī)綜合劑存在下進(jìn)行。例如N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺;N′-環(huán)己基-N′-嗎啉代乙基碳化二亞胺;N，N′-二乙基碳化二亞胺;N，N′-二異丙基碳化二亞胺;N-乙基-N′-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺;N，N′-羰基-雙(2-甲基咪唑);戊烯酮-N-環(huán)己基亞胺、二苯基烯桐-N-環(huán)己基亞胺;乙氧基乙炔;1-烷氧基-1-氯乙烯;亞磷酸三烷基酯;多磷酸乙酯;多磷酸異丙酯;三氯氧化磷(磷酰氯);三氟化磷;亞硫酰氯;草酰氯;囟代甲酸低級(jí)烷基酯[例如氯甲酸乙酯，氯甲酸異丙酯等]，三苯基膦;2-乙基-7-羥基苯并異噁唑鎓鹽;氫氧化2-乙基-5-(間磺基苯基)異噁唑鎓分子內(nèi)鹽;1-(對(duì)氯苯磺酰氧基)-6-氯-1H-苯并三唑;由N，N-二甲基甲酰胺與亞硫酰氯、光氣、氯甲酸三氯甲酯、亞磷酰氯、甲基磺酰氯等反應(yīng)制得的所謂Vilsmeier試劑等。
反應(yīng)也可以在無(wú)機(jī)或有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述堿的例子有堿金屬碳酸金鹽，堿金種碳酸氫鹽;三(低級(jí))烷基胺，吡啶，N-(低級(jí))烷基嗎啉，N，N-二(低級(jí))烷基芐胺等。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法2目標(biāo)化合物(Ⅰb)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅰa)或其氨基活性衍生物經(jīng)過(guò)氨基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。該消除反應(yīng)的適當(dāng)方法可包括常規(guī)方法，例如水解、還原等。
(ⅰ)水解水解最好在堿或包括Lewis酸的酸存在下進(jìn)行。
適當(dāng)?shù)膲A可以包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿例如堿金屬[例如鈉、鉀等]、堿土金屬[例如鎂、鈣等]的氫氧化物或碳酸鹽或碳酸氫鹽，三烷基胺[例如三甲胺、三乙胺等]，皮考啉，1，5-二氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷，1，8-二氮雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等。
適當(dāng)?shù)乃峥梢园ㄓ袡C(jī)酸[例如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等]和無(wú)機(jī)酸[例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氯化氫、溴化氫等]用Lewis酸，例如三囟乙酸[例如三氯乙酸、三氟乙酸等]等的消除反應(yīng)最好在陽(yáng)離子捕捉劑[例如茴香醚、苯酚等]的存在下進(jìn)行。
反應(yīng)通常在溶劑中進(jìn)行，例如在水、醇[例如甲醇、乙醇等]、二氯甲烷、四氫呋喃、其混合物或其它任何對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的溶劑中進(jìn)行。也可以用液體堿或酸作溶劑。反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
(ⅱ)還原還原按常規(guī)方法進(jìn)行，包括化學(xué)還原和催化還原。
化學(xué)還原所用的適當(dāng)?shù)倪€原劑是金屬[例如錫、鋅、鐵等]或金屬化合物[例如氯化鉻、乙酸鉻等]和有機(jī)或無(wú)機(jī)酸[例如富馬酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、對(duì)甲苯磺酸、氫氯酸、氫溴酸等]的組合物。
催化還原所用的適當(dāng)催化劑是常規(guī)催化劑，例如鉑催化劑[例如鉑板、海綿狀鉑、鉑黑、膠體鉑、氧化鉑、鉑絲等]，鈀催化劑[例如海綿狀鈀、鈀黑、氧化鈀、鈀/炭、膠體鈀、鈀/硫酸鋇、鈀/碳酸鋇等]、鎳催化劑[例如還原鎳、氧化鎳、阮內(nèi)鎳等]、鈷催化劑[例如還原鈷、阮內(nèi)鈷等]、鐵催化劑[例如還原鐵、阮內(nèi)鐵等]，銅催化劑[例如還原銅、阮內(nèi)銅、Ullman銅等]等。還原通常在對(duì)反應(yīng)不產(chǎn)生不利影響的常規(guī)溶劑中進(jìn)行，例如水、甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺或其混合物。此外，當(dāng)在化學(xué)還原中采用的上述酸為液體時(shí)，也可用它作溶劑。此外，催化還原中使用的適當(dāng)溶劑可以是上述溶劑和其它常規(guī)溶劑例如乙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃等或其混合物。
該還原反應(yīng)的反應(yīng)溫度并不重要，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行方法(A)-1目標(biāo)化合物(Ⅵ)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅳ)或其鹽經(jīng)鹵化反應(yīng)制得。
該反應(yīng)可按類似可制備6的方法進(jìn)行。
方法(A)-2化合物(Ⅲa)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅵ)或其鹽與化合物(Ⅴ)反應(yīng)制得。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇、異丙醇等]、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、N，N-二甲基乙酰胺對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑中，親水溶劑也可與水混合使用。
以應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法(B)目標(biāo)化合物(Ⅲ)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅲb)或其鹽經(jīng)羰基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。
該反應(yīng)可按類似于上述方法(2)的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件[例如溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法(2)的敘述。
方法(C)-1目標(biāo)化合物(Ⅸ)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅶ)或其鹽與化合物(Ⅷ)或其鹽反應(yīng)制得。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇、異丙醇等]、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或其它任何對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑中，親水溶劑也可與水混合使用。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法(C)-2化合物(Ⅲc)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅸ)或其鹽與化合物(Ⅹ)或其鹽反應(yīng)制得。
反應(yīng)通常在常規(guī)溶劑中進(jìn)行，所述溶劑的例子有水、醇[例如甲醇、乙醇、異丙醇等]、二氧六環(huán)、氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或其它任何對(duì)反應(yīng)無(wú)不利影響的有機(jī)溶劑。這些常規(guī)溶劑中，親水溶劑也可與水混合使用。
反應(yīng)溫度并不關(guān)鍵，反應(yīng)通常在冷卻至溫?zé)嵯逻M(jìn)行。
方法(D)目標(biāo)化合物(Ⅲa)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅲb)或其鹽經(jīng)氨基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)制得。該反應(yīng)可按類似于上述方法(2)的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件[例如溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法(2)的敘述。
方法(E)目標(biāo)化合物(Ⅲ)或其鹽可通過(guò)使化合物(Ⅲe)或其鹽經(jīng)水解反應(yīng)制得，該水解可按類似于上述方法(2)的方法進(jìn)行，因此，反應(yīng)試劑和反應(yīng)條件[例如溶劑、反應(yīng)溫度等]可參照方法(2)的敘述。
在方法(1)、(2)和(A)-(E)中，目標(biāo)化合物和原料化合物的的適當(dāng)鹽及其活性衍生物可參照化合物(Ⅰ)的實(shí)例。
目標(biāo)化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽是新化合物，表現(xiàn)出狠高的抗菌活性，能抑制包括革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性微生物在內(nèi)的多種病原微生物的生長(zhǎng)。
為表明目標(biāo)化合物(Ⅰ)的用途，將本發(fā)明代表性化合物的MIC(最小抑菌濃度)試驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明如下。
試驗(yàn)方法按下述雙倍瓊脂板稀釋法測(cè)定體外抗菌活性。
將每種試驗(yàn)菌株在胰蛋白酶解酪蛋白-大豆內(nèi)湯中培養(yǎng)過(guò)夜(108可生存細(xì)胞/毫升)，在含有梯度濃度的代表試驗(yàn)化合物的心灌注瓊脂(HI-agar)上劃條紋接種，于37℃蜉化20小時(shí)后，將最低抑制濃度(MIC)表示為μg/ml試驗(yàn)化合物(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-(氟乙氧基亞氨基]-3-(4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶子基)甲基-3-頭孢菌素-甲酸鹽(順式異構(gòu)體)試驗(yàn)結(jié)果
MIC(μg/ml)試驗(yàn)菌株 試驗(yàn)化合物(Ⅰ)E.coli 31 ≤0.025就治療給藥而言，本發(fā)明目標(biāo)化合物(Ⅰ)及其藥學(xué)上可接受的鹽以常規(guī)藥用制劑的形式應(yīng)用，所述制利中含有所述化合物作為活性成分，還混有藥學(xué)上可接受載體，例如有機(jī)或無(wú)機(jī)固體或液體賦形劑，以適用于口服，非腸道和外用給藥。
藥用制劑可以是固體形式(例如片劑、粒劑、粉劑、膠囊)或液體形式(例如溶液、混懸液、糖漿、乳液、檸檬水等。)需要時(shí)，可在上述制劑中加入助劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和其它常用添加劑例如乳糖、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、白土、蕉糖、玉米淀粉、滑石、明膠、瓊脂、果膠、花生油、橄欖油、可可脂、乙二醇等。
化合物(Ⅰ)的劑量的變化取決于患者的年令和病情、疾病種類、所用化合物(Ⅰ)的種類等。通常，給患者的日劑量為1mg至約4000mg或更多。在由病原微生物感染疾病的治療中，本發(fā)明目標(biāo)化合物的平均單一劑量可采用約50mg、100mg、250mg、500mg和1000mg。
下列制備和實(shí)施例是為了更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
制備1將1-溴-2-氟乙烷(203mg)和三乙胺(162mg)加到羥亞氨基丙二酸二甲酯(258mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。60℃攪拌2.5小時(shí)后，將溶涂倒入乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)的混合物中，用飽和氯化鈉水溶液洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥、真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑，正己烷/乙酸乙酯;3/1)，得2-氟乙氧基亞氨基丙二酸二甲酯(150mg)IR(Neat)2960，1760，1700，1610，1440 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，4.45-4.50(1H，m)，4.50-4.70(2H，m)，4.75-4.85(1H，m)制備2將28%氨水(140ml)在冰冷卻下加到2-氟乙氧基亞氨基丙二酸二甲酯(122mg)的甲醇(0.5ml)溶液中。該溫度下攪拌30分鐘后，將溶液倒入乙酸乙酯與水的混合物中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH7.0。用氯化鈉水溶液洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥、真空蒸發(fā)，得(Z)-2-氨基甲?；?2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(94mg)IR(Nujol)3450，3200，1740，1690 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，4.40-4.45(1H，m)，4.50-4.60(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，5.93(1H，br s)，6.45(1H，br s)制備3將三氟乙酸酐(120ml)在冰卻下加到(Z)-2-氨基甲?；?2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(60mg)的吡啶(600ml)溶液中。室溫下攪拌40分鐘后，將溶液倒入乙酸乙酯與水的混合物中。用1N鹽酸液和飽和氯化鈉水溶液洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得(Z)-2-氰基-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(88mg)IR(Neat)2980，2260，1750，1560，1450 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，4.59(2H，s)，4.70-4.75(1H，m)，4.80-4.85(1H，m)制備4將28%甲醇鈉的乙醇溶液(965ml)加到(z)-2-氰基-2(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(1.74g)的甲醇(44ml)溶液中。室溫下攪拌30分鐘后，蒸去甲醇，殘余物倒入乙酸乙酯與水的混合物中。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑;正己烷/乙酸乙酯;3/1)得(Z)-3-亞氨基-3-甲氧基-2-(2-氟乙氧基亞氨基)丙酸甲酯(0.80g)。
IR(Neat)3320，2960，1740，1660 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，3.91(3H，s)，4.35-4.40(1H，m)，4.45-4.55(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，8.26(1H，br s)制備5將氯化銨(615mg)加到(Z)-3-亞氨基-3-甲氧基-2-(2-氟乙氧基亞氨基)丙酸甲酯(790mg)的甲醇(17.4ml)溶液中。攪拌回流5小時(shí)后，將混合物倒入乙酸乙酯中，濾除沉淀物，真空蒸發(fā)濾液，用乙醚研磨，得(Z)-2-脒基-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(660mg)。
IR(Nujol)3100，1750，1680，1605 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.87(3H，s)，4.50-4.55(1H，m)，4.60-4.70(2H，m)，4.85-4.90(1H，m)，9.66(3H，br s)制備6在-15℃下，將三乙胺(654mg)和溴(449mg)加到(Z)-2脒基-2-(2-氟乙氯基亞氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(640mg)的甲醇(8.0ml)溶液中。該溫度下攪拌15分鐘后，在-15℃和攪拌下加硫氰酸鉀(273mg)的甲醇(3.0ml)溶液。-5℃下攪拌2小時(shí)后，蒸去甲醇、將殘余物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。用飽和氯化鈉液洗有機(jī)層，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯;1/1)得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(順式異構(gòu)體)(320mg)。
IR(Nujol)3400，3250，3100，1740，1620 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.83(3H，s)，4.35-4.40(1H，m)，4.50-4.55(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，8.26(2H，s)制備7將1N氫氧化鈉溶液(195ml)加到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯順式異構(gòu)體)(12.1g)的甲醇(350ml)溶液中。于50℃攪拌30分鐘后，蒸去甲醇。殘余物倒入乙酸乙酯、四氫呋喃和水的混合物中，用IN鹽酸調(diào)節(jié)PH至2.0。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，真空蒸發(fā)，用異丙醚研磨，得2-[5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(9.31g)。
IR(Nujol)3400，3150，1700，1620，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.30-4.35(1H，m)，4.45-4.55(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，8.22(1H，s)制備8將五氯化磷(2.80g)的二氯甲烷(30ml)溶液在室溫下攪拌20分鐘。在-5℃和攪拌下再加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(3.0g)同溫下攪拌1.5小時(shí)后，加異丙醚(90ml)，研磨得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟乙氧基亞氨基)乙酰氯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)(2.22g)。
IR(Nujol)3250，1780，1635 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.30-4.35(1H，m)，4.45-4.55(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，11.4(2H，br s)制備9將2，2-二氟乙醇(10.0g)和氫氯化鈉(5.85g)的水(23.2ml)溶液加到對(duì)甲苯磺酰氯(25.56g)和水(42.7ml)的混合物中。于50℃攪拌1.5小時(shí)后，將溶液倒入乙酸乙酯(100ml)中。分出有機(jī)相，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)得對(duì)甲苯磺酸2，2-二氟乙酯(25.84g)。
IR(Nujol)1595，1180 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，4.35(2H，dt，J＝2.8Hz，15.1Hz)，6.25(1H，tt，J＝2.8Hz，53.3Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.83(2H，J＝8.0Hz)制備10將對(duì)甲苯磺酸2，2-二氯乙酯(260mg)加到N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(163mg)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(167mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中。于96℃攪拌了小時(shí)后，將溶液倒入水(10ml)與乙酸乙酯(10ml)混合物中。分出有機(jī)層，用飽和氯化鈉水溶液洗兩次，硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。殘余物用異丙醚重結(jié)晶，得N-(2，2-二氟乙氧基)鄰苯二甲酰亞胺(141mg)。
IR(Nujol)1800，1740，1720 cm-1NMR(CDCl3，δ)4.38(2H，dt，J＝4.2Hz，12.7Hz)，6.23(1H，tt，J＝4.2Hz，54.5Hz)，7.7-8.0(4H，m)制備11將水合肼(120mg)加到N-(2，2-二氟乙氧基)鄰苯二甲酰亞胺(545mg)的乙醇(2.4ml)溶液中，回流攪拌5分鐘后，過(guò)濾收集沉淀，得0-(2，2-二氟乙基)羥胺(化合物A)另外，將2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氧-硫代乙酸S-甲酯(776mg)加到氫氧化鈉(240mg)的水(3.0ml)溶液中。室溫下攪拌1小時(shí)后，用6N鹽酸在冰冷卻下將溶液調(diào)節(jié)至PH7.0。將上面得到的化合物A的乙醇溶液加到該冷溶液中。用6N鹽酸調(diào)節(jié)至PH3.5后，將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。過(guò)濾除去沉淀后，真空除去乙醇，在PH7.0條件下用乙酸乙酯洗滌研得溶液。冰冷卻下，用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH0.9，過(guò)濾收集所得沉淀，冷水洗，得2-(5-甲酰氨基0-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(220mg)。
IR(Nujol)3400，1720，1685 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.50(1H，br s)，4.53(2H，dt，J＝3.6Hz，14.7Hz)，6.29(1H，tt，J＝3.6Hz，54.3Hz)，8.85(1H，s)，13.57(1H，s)制備12將2-(5-甲酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(560mg)加到氫氧化鈉(240mg)的水(ml)溶液中。50℃下攪拌30分鐘后，將溶液冷卻至室溫，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至PH7.0，用乙酸乙酯洗滌。用硫酸鎂干燥提取液，真空蒸發(fā)，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氯基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(370mg)。
IR(Nujol)3400，1720，1620 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.46(2H，dt，J＝3.6Hz，14.7Hz)，6.24(1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz)，8.24(2H，s)制備13按類似于制備8的方法制得下述化合物。
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
制備14按類似于制備9的方法制導(dǎo)是下述化合物，對(duì)甲苯磺酸2，2，3，3，3-五氟丙酯
NMR(DMSO-d6，δ)2.44(3H，s)，4.94(2H，t，J＝13.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.88(2H，d，J＝8.1Hz)制備15按類似于制備10的方法制得下述化合物。
N-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基)鄰苯二甲酰亞胺。
IR(Nujol)1780，1740 cm-1NMR(CDCl3，δ)4.66(2H，t，J＝12.9Hz)，7.7-8.0(4H，m)制備16按類似于籃11的方法制得下述化合物。
2-(5-氟甲酰胺基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氯基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3250，1730，1690 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.38(1H，br s)，5.05(2H，t，J＝13.7Hz)，8.86(1H，s)，13.53(1H，s)制備17按類似于制備12的方法缺點(diǎn)制得下述化合物。
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3300，1710，1620 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.60(1H，br s)，4.98(2H，t，J＝13.4Hz)，8.27(2H，s)制備18按類似于制備3的方法制得下述化合物。
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基亞氨基)乙酰氯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1750，1630 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.98(2H，t，J＝13.6Hz)，14.12(2H，br s)制備19將2-溴-1，1-二氟乙烷(1.74g)和碳酸鉀(1.66g)加到羥基亞氨基丙二酸二甲酯(1.61g)的N，N-二甲基甲酰胺(16ml)溶液中。于50℃攪拌3小時(shí)后，將混合物倒入水和乙酸乙酯混合物。用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH8.0，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉溶液洗3次，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得2，2-二氟乙氧基亞氨基丙二酸二甲酯(1.39g)IR(Film)1740，1610，1440，1350，1270 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.91(3H，s)，3.92(3H，s)，4.46(2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz)，6.00(1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.8Hz)制備20冰冷卻下，將28%氨水溶液(1.45ml)加到2，2-二氟乙氧基亞氨基丙酸二甲酯(1.37g)的甲醇(5.6ml)溶液中。冰冷卻下攪拌1小時(shí)后，用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH7.0，減壓蒸去甲醇。將殘余物倒入乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得(Z)-2-氨基甲?；?2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(1.11g)。
IR(Nujol)3350，3230，1750，1680，1300 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.92(3H，s)，4.41(2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz)，5.98(1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.7Hz)，5.97(1H，br s)，6.42(1H，br s)制備21冰冷卻下，將三氟乙酸酐(2.18ml)加到(Z)-2-氨基甲?；?2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(1.09g)的吡啶(10.9ml)溶液。室溫下攪拌40分鐘后，將溶液倒入冰水與乙酸乙酯的混合物中，用乙酸乙酯提取。提取液依次用1N鹽酸、碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶洗三次，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得(Z)-2-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(0.97g)。
IR(Film)2220，1750，1560，1440，1260 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.94(3H，s)，4.57(2H，dt，J＝4.2Hz，J＝12.9Hz)，6.03(1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.5Hz)制備22于10℃下，將磷酰氯(399mg)加N，N-二甲基甲酰胺(219mg)的二氯甲烷(2.1ml)溶液中，10℃下攪拌30分鐘后，將溶液冷卻至-10℃。在-10～-5℃下先后將(Z)-2-氨基甲?；?2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(420mg)和吡啶(791mg)加到此冷溶液中。-10～-5℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入水中，用二氨甲烷提取兩次，用水洗二氯甲烷溶液，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得(Z)-2-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(381mg)。
IR(Film)2220，1750，1560，1440，1260 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.94(3H，s)，4.57(2H，dt，J＝4.2Hz，J＝12.9Hz)，6.03(1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.5Hz)制備23冰冷卻下，將甲酸鈉(28%乙醇溶液)(521ml)加到(Z)-2-氰基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(1.0g)的甲醇(20ml)溶液中，冰冷卻下攪拌30分鐘后，用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH7.0，減壓蒸去甲醇。殘余物倒入乙酸乙酯中，用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌提取液，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得(Z)-2-(2，2-二氟乙氯基亞氨基)-3-亞氨基-3-甲氧基丙酸甲酯(0.64g)。
IR(Film)3300，2950，1740，1650，1440，1290 cm-1NMR(CDCl3，δ)3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，4.40(2H，dt，J＝4.2Hz，J＝13.0Hz)，5.98(1H，tt，J＝4.2Hz，J＝54.9Hz)，8.25(1H，br s)制備24將氯化銨(321mg)加到(Z)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)-3-亞氨基-3-甲氧基丙酸甲酯(448mg)的甲醇(6.7ml)溶液中。60℃下攪拌2小時(shí)后，將混合物倒入乙酸乙酯(50ml)中。過(guò)濾除去不溶物后，減壓濃縮濾液。將異丙醚(13ml)倒入殘余物中。過(guò)濾收集所得晶體，用異丙醚洗滌，干燥，得(Z)-2-脒基-2-(2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(0.32g)。
IR(Nujol)3250，2920，1750，1680 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.87(3H，s)，4.66(2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.5Hz)，6.45(1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.1Hz)，9.73(3H，br s)制備25在-13℃下，將三乙胺(1.99g)溴(1.37g)加到(Z)-2-脒基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯鹽酸鹽(2.1g)的甲醇(21ml)溶液中。于-13～-10℃攪拌15分鐘后，在-10℃下，將硫氰酸鉀(831mg)的甲醇(8.3ml)溶液。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合物倒入乙酸乙酯與水的混合物中，用乙酸乙酯提取。用飽和氯化鈉溶液洗滌提取液，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜(40g;洗脫劑正己烷/乙酸乙酯2/1)，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(順式異構(gòu)體)(0.64g)。
IR(Nujol)3100，1740，1630，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.84(3H，s)，4.50(2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.7Hz)，6.25(1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.3Hz)，8.29(2H，br s)制備26將1N氫氧化鈉溶液(1ml)加到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸甲酯(順式異構(gòu)體)(266mg)的水(4ml)溶液中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH3.6，用乙酸乙酯洗滌，水溶液用6N鹽酸調(diào)節(jié)至PH1.0，用乙酸乙酯提取。提取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(0.21g)。
IR(Nujol)3300，1710，1620 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.46(2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.7Hz)，6.24(1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz)，8.24(2H，s)制備27將2-溴-1，1-二氟乙烷(1.74g)加到氧基亞氨基丙二腈鈉(1.17g)的N，N-二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。85℃下攪拌9小時(shí)后，將混合物倒入水和異丙醚混合物中，用異丙醚提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗3次，硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得2，2-二氟乙氧基亞氧基丙二腈(378mg)。
IR(Film)2250，1530，1250 cm-1NMR(CDCl3，δ)4.72(2H，dt，J＝3.9Hz，J＝12.8Hz)，6.06(1H，tt，J＝3.9Hz，J＝54.0Hz)
制備28-7℃下，將2，2-二氟乙氧基亞氨基丙二腈(318mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.4ml)溶液加到氯化銨(321mg)、28%氨水溶液(1.34ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.6ml)的混合物中。于-5～-7℃下攪拌30分鐘后，將溶液倒入水與二氯甲烷混合物中，用二氯甲烷提取三次。提取物用硫鎂干燥，減壓蒸發(fā)。向殘余物中加異丙醚(5ml)和乙酸(180mg)。過(guò)濾收集所得晶體，異丙醚洗滌，干燥，得(Z)-2-脒基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙腈乙酸鹽(342mg)。
IR(Nujol)3150，1660，1570 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.91(3H，s)，4.69(2H，dt，J＝3.5Hz，J＝14.6Hz)，6.43(1H，tt，J＝3.5Hz，J＝54.1Hz)，7.38(3H，br s)制備29在-13℃下，將三乙胺(1.55g)和溴(1.06g)加到(Z)-2-脒基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙腈乙酸鹽(1.57g)的甲醇(15.7ml)溶液中。將溶液于-13～-10℃下攪拌15分鐘后，-10℃下加入硫氰化鉀(646mg)的甲醇(6.5ml)溶液，-5～-10℃下攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾收集所得晶體，冷水洗滌，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙腈(順式異構(gòu)體)(975mg)。
IR(Nujol)3450，3300，3150，1640，1550 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)4.76(2H，dt，J＝3.2Hz，J＝14.9Hz)，6.38(1H，tt，J＝3.3Hz，J＝53.8Hz)，8.44(2H，s)制備30將氫氧化鈉(200mg)加到2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙腈(順式異構(gòu)體)(233mg)與水(1ml)的混合物中。60℃下攪拌5小時(shí)后，用6N鹽酸將溶液調(diào)節(jié)至PH4.0，用乙酸乙酯洗滌，用6N鹽酸將水溶液調(diào)節(jié)至PH1.0，用乙酸乙酯提取2次。提取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(192mg)。
NMR(DMSO-d6，δ)4.46(2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.7Hz)，6.24(1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz)，8.24(2H，s)制備31在5℃和攪拌下，向2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(10g)的N，N-二甲基乙酰胺(100ml)溶液中滴加甲磺酰氯(6.14ml)，并加入碳酸鉀(5.48g)，相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(1000ml)、6N鹽酸(4ml)和冷水(1.4l)混合物中。分出有機(jī)層，用水和鹽水洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得晶體，過(guò)濾收集之，干燥，得甲基苯磺酸2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸酐(順式異構(gòu)體)(9.2g)。
mp125-128℃IR(Nujol)3430，3230，1785，1605，1530 cm-1NMR(CD3COCD3，δ)3.68(3H，s)，4.62(2H，dt，J＝3.7Hz，J＝14.1Hz)，6.27(1H，tt，J＝3.7Hz，J＝54.6Hz)，7.84(2H，br s)制備32將亞硝酸鈉(192g)和乙酸(279g)加到丙二酸二甲酯(306g)和水(918ml)的混合物中。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，再于35℃下攪拌20小時(shí)、將溶液倒入二氯乙烷中，用二氯甲烷提取兩次。提取液用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將甲苯(600ml)加到殘余物中，將溶液減壓濃縮，得羥亞氨基丙二酸二甲酯(317.7g)。
NMR(CDCl3，δ)3.90(3H，s)，3.94(3H，s)，9.60(1H，br s)實(shí)施例1冰冷卻下，將2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)加到7β-氨基-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-6]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(1g)和N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(5g)的四氫呋喃(10ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。相同溫度下攪拌后，將混合物倒入乙酸乙酯中。過(guò)濾收集所得沉淀，溶于水中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH3.溶液經(jīng)Diaion HP-20柱色譜(Mitsubishi Kasei Corporation商標(biāo))，用10%異丙醇洗脫。將含目標(biāo)化目物的級(jí)分合并，冷凍干燥得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(651mg)。
IR(Nujol)1760，1650，1595 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.12 and 3.34(2H，ABq，J＝17.3Hz)，4.01(2H，m)，4.24(1H，m)，4.50(1H，m)，5.03(2H，m)，5.04(1H，d，J＝4.6Hz)，5.65(1H，dd，J＝4.6Hz，8.3Hz)，5.77(2H，d，J＝54.5Hz)，5.87(1H，d，J＝3.0Hz)，8.00(1H，br s)，8.24(1H，d，J＝3.0Hz)，8.27(2H，br s)，8.71(1H，d，J＝8.3Hz)
按類似于實(shí)施例1-(1)的方法制得了下列化合物。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-(2-羥乙基)-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)3200，1760，1650，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.91 and 3.21(2H，d，J＝17.0Hz)，3.59(2H，m)，4.35(2H，m)，5.03(1H，d，J＝4.9Hz)，5.13(2H，m)，5.64(1H，d，J＝8.3Hz)，5.77(2H，d，J＝52.0Hz)，5.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.30(2H，br s)，8.10(1H，d，J＝3.2Hz)，8.23(2H.br s)，9.73(1H，d，J＝8.3Hz)(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-(2-羥乙基)-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
NMR(DMSO-d6，δ)2.93 and 3.20(2H，ABq，J＝17.0Hz)，3.59(2H，m)，4.25-4.30(2H，m)，4.40-4.60(3H，m)，4.75-4.80(1H，m)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.04 and 5.23(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.65(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝3.0Hz)，7.30(2H，br s)，8.10(1H，d，J＝3.0Hz)，8.19(2H，br s)，9.57(1H，d，J＝8.4Hz)(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)
IR(Nujol)1760，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.12 and 3.33(2H，ABq，J＝17.0Hz)，3.95-4.05(2H，m)，4.15-4.25(2H，m)，4.40-4.55(3H，m)，4.75-4.80(1H，m)，4.98 and 5.08(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.87(1H，d，J＝3.0Hz)，7.94(1H，br s)，8.20(2H，br s)，8.23(1H，d，J＝3.0Hz)，9.55(1H，d，J＝8.4Hz)(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2-氟甲氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1775，1620，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.03(2H，br s)，3.04 and 3.20(2H，ABq，J＝17.0Hz)，4.00-4.25(4H，m)，4.25-4.30(1H，m)，4.40-4.45(1H，m)，4.50-4.55(1H，m)，4.75-4.80(1H，m)，5.01(1H，d，J＝4.8Hz)，4.94 and 5.29(2H，ABq，J＝15.1Hz)，5.63(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.80(1H，d，J＝3.0Hz)，8.06(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝3.0Hz)，8.19(2H，br s)，9.55(1H，d，J＝8.4Hz)(6)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)1770，1620，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.03(2H，m)，3.05 and 3.21(2H，ABq，J＝17.0Hz)，3.26(2H，m)，4.15(2H，m)，4.97 and 5.28(2H，ABq，J＝15.0Hz)，5.03(1H，d，J＝4.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.76(2H，d，J＝50.0Hz)，5.80(1H，d，J＝3.0Hz)，8.03(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝3.0Hz)，8.25(1H，br s)，9.69(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例2在5℃下，將N，N-二甲基甲酰胺(328ml)、磷酰氯(400ml)和乙酸乙酯(8.5ml)的混合物攪拌0.5小時(shí)，在冰冷卻和攪拌下加2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酸(順式異構(gòu)體)(850mg)。另外，將7β-氨基-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑異[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(836mg)溶于N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.8g)的N，N-二甲基甲酰胺(8ml)和四氫呋喃(8ml)溶液中。將該溶液在0℃下加到上面得到的溶液中，混合物在5℃下攪拌1.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯(50ml)與水(50ml)的混合物中，分出有機(jī)層，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，隨后真空蒸發(fā)。殘余物用異丙醚研制，得7β-[2-(5-三苯甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰胺基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(1.65g)。
NMR(DMSO-d6，δ)3.42(2H，br s)，4.03-4.08(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，5.11(2H，br s)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.94(1H，d，J＝3Hz)，7.12(1H，t，J＝70Hz)，7.10-7.23(15H，m)，8.15(1H，d，J＝3Hz)，9.86(1H，d，J＝8Hz)，10.18(1H，br s)實(shí)施例3攪拌下，將濃鹽酸(0.17ml)加到7β-[2-(5-三苯甲基-1，3，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(0.25g)的甲醇(1.25ml)溶液中。溶液于30℃下攪拌2小時(shí)，向里加入乙酸乙酯(30ml)與水(30ml)混合物，用1N鹽酸調(diào)節(jié)至PH3.0。分出水相，用乙酸乙酯(20ml)洗，經(jīng)Diaion HP-20柱色譜，以10%異丙醇水溶液洗脫，將含目標(biāo)化合物級(jí)分冷凍干燥，得7β-[2-5-(氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(150mg)。
IR(Nujol)1760，1660，1600，1520 cm-1NMR(D2O，δ)3.30 and 3.48(2H，ABq，J＝18Hz)，4.13-4.40(4H，m)，4.80-5.08(2H，m)，5.26(1H，d，J＝5Hz)，5.85(1H，d，J＝3Hz)，5.88(1H，d，J＝5Hz)，6.99(1H，t，J＝70Hz)，7.95(1H，d，J＝3Hz)實(shí)施例4(1)將五氯化磷(686mg)的二氯甲烷溶液(6ml)于室溫下攪拌20分鐘。于-10℃和攪拌下，加入2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酸(順式異構(gòu)體)(810mg)，相同溫度下攪拌1小時(shí)后，冰冷卻下，將溶劑真空蒸發(fā)，得2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氯(順式異構(gòu)體)(化合物Ⅰ)。另外，將N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺加到由7β-氨基-3[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(1030mg)與四氫呋喃(10.3ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10.3ml)混合物構(gòu)成的溶液中。35℃下攪拌15分鐘后，將溶液冷卻至5℃。向此冷溶液中加上面得到的化合物Ⅰ的四氫呋喃(6ml)溶液。冰冷卻下攪拌1小時(shí)后，將溶液倒入乙酸乙酯(400ml)中并研磨得粗產(chǎn)物，經(jīng)酸性氧化鋁(12ml)柱色譜(PH4.0，以水為洗脫劑)和Dialion HP-20柱色譜(PH3.0，以10%異丙醇水溶液為洗脫劑)。真空蒸發(fā)流出物，冷凍干燥，得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(610mg)。
IR(Nujol)1760，1590，1530 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.91 and 3.20(2H，ABq，J＝17.1Hz)，3.58(2H，m)，4.20-4.60(2H，m)，4.60-4.90(2H，m)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.05 and 5.22(2H，ABq，J＝15.2Hz)，5.64(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝3.1Hz)，7.30(2H，br s)，8.10(1H，d，J＝3.1Hz)，8.22(2H，br s)，9.70(1H，d，J＝8.4Hz)按類似于實(shí)施例4-(1)的方法制得下列化合物。
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1760，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.10 and 3.34(2H，ABq，J＝17.1Hz)，3.85-4.10(2H，m)，4.10-4.40(1H，m)，4.40-4.60(1H，m)，4.65-4.90(2H，m)，4.97 and 5.08(2H，ABq，J＝15.1Hz)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.63(1H，dd，J＝8.4Hz，4.8Hz)，5.87(1H，d，J＝3.0Hz)，7.91(1H，br s)，8.23(2H，br s)，8.24(1H，d，J＝3.0Hz)，9.65(1H，d，J＝8.4Hz)
(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[4，5，6，7-四氫-1-吡唑并〔1，5-a]嘧啶)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1775，1620，1540 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.03(2H，m)，3.02 and 3.20(2H，ABq，J＝17.1Hz)，3.25(2H，m)，4.14(2H，m)，4.65-4.95(2H，m)，5.00(1H，d，J＝4.8Hz)，4.95 and 5.28(2H，ABq，J＝15.1Hz)，5.62(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.80(1H，d，J＝3.2Hz)，8.01(1H，br s)，8.08(1H，d，J＝3.2Hz)，8.23(2H，br s)，9.65(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例5按類似于實(shí)施例1-(1)的方法，制得了下列化合物。
(1)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1760，1600，1520 cm-1NMR(D2O，δ)3.13 and 3.38(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.86(2H，m)，4.35(2H，m)，4.56(2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz)，4.95 and 5.12(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.20(1H，d，J＝4.7Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，5.98(1H，d，J＝3.3Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz)，7.91(1H，d，J＝3.3Hz)
(2)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，2-三氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1760，1600，1520 cm-1NMR(D2O，δ)3.27 and 3.50(2H，ABq，J＝17.7Hz)，4.10-4.40(4H，m)，4.56(2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz)，4.95 and 5.13(2H，ABq，J＝15.4Hz)，5.24(1H，d，J＝4.8Hz)，5.86(1H，d，J＝3.2Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz)，7.95(1H，d，J＝3.2Hz)(3)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5，-a]嘧啶)甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1760，1610，1520 cm-1NMR(D2O，δ)2.13(2H，m)，3.19 and 3.34(2H，ABq，J＝17.7Hz)，3.35(2H，m)，4.07(2H，m)，4.55(2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz)，4.90 and 5.25(2H，ABq，J＝16.1Hz)，5.22(1H，d，J＝4.8Hz)，5.81(1H，d，J＝3.4Hz)，5.90(1H，d，J＝4.8Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，54.4Hz)，7.78(1H，d，J＝3.4Hz)(4)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)
IR(Nujol)3300，3170，1770，1600 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.92 and 3.19(2H，ABq，J＝17.2Hz)，3.59(2H，m)，4.2-4.5(2H，m)，4.7-5.0(2H，m)，5.02(1H，d，J＝4.8Hz)，5.04 and 5.21(2H，ABq，J-15.8Hz)，5.63(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.29(2H，br s)，8.09(1H，d，J＝3.2Hz)，8.23(2H，br s)，9.65(1H，d，J＝8.4Hz)(5)7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2，3，3，3-五氟丙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[2，3-二氫-5-(1H-咪唑并[1，2-b]吡唑)]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)IR(Nujol)3300，1770，1610 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.12 and 3.33(2H，ABq，J＝17.2Hz)，4.01(2H，t，J＝7.7Hz)，4.23(1H，t，J＝8.5Hz)，4.48(1H，t，J＝8.1Hz)，4.7-5.0(2H，m)，5.01(1H，d，J＝4.8Hz)，4.99 and 5.08(2H，ABq，J＝15.5Hz)，5.64(1H，dd，J＝4.8Hz，8.4Hz)，5.87(1H，d，J＝3.2Hz)，7.96(1H，br s)，8.23(1H，d，J＝3.2Hz)，8.25(2H，br s)，9.63(1H，d，J＝8.4Hz)實(shí)施例6將7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(2g)的0.1mol硫酸(34.9ml)溶液冷凍干燥得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-(1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯硫酸鹽(順式異構(gòu)體)(2.34g)。
IR(Nujol)1770，1660，1600，1520 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.20 and 3.33(2H，ABq，J＝18Hz)，3.61(2H，br s)，3.98-4.60(2H+2H，m)，5.10 and 5.31(2H，ABq，J＝16Hz)，5.20(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.92(1H，d，J＝3Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，54.6Hz)，7.32(2H，br s)，7.98(1H，d，J＝3Hz)，8.19(2H，br s)，9.69(1H，d，J＝8Hz)實(shí)施例7在20℃和攪拌下，將乙腈(8ml)加到7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(2g)的4N鹽酸(2ml)溶液中。相同溫度下繼續(xù)攪拌2小時(shí)得晶體，過(guò)濾收集、干燥，得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)晶體(1.4g)。
IR(Nujol)3230，3130，1780，1705，1630，1605 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)3.25 and 3.35(2H，ABq，J＝18Hz)，3.60(2H，br s)，4.00-4.62(2H+2H，m)，5.14 and 5.32(2H，ABq，J＝16Hz)，5.18(1H，d，J＝5Hz)，5.90(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，5.91(1H，d，J＝3Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，54.6Hz)，7.49(2H，br s)，8.02(1H，d，J＝3Hz)，8.27(2H，br s)，9.78(1H，d，J＝8Hz)
實(shí)施例80℃下，將磷酰氯(0.85ml)加到四氫呋喃(2.5ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.78ml)混合物中。5℃下攪拌15分鐘后，先后加入四氫呋喃(22ml)和2-(5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酸(順式異構(gòu)體)(2.21g)5℃下攪拌30分鐘。在7℃下，將該溶液加到7β-氨基-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基]-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽二水合物(2.08g)和N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(9.96g)的四氫呋喃(31ml)溶液。于5℃下攪拌60分鐘后，將該混合物倒入乙酸乙酯(200ml)、四氫呋喃(100ml)和水(150ml)混合物中，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)至PH7.分出有機(jī)相，用鹽水(150ml)洗，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。將殘余物的四氫呋喃(10ml)溶液滴加到異丙醚(80ml)中，過(guò)濾收集所得粉末，真空干燥，得7β-[2-5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氨基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(1.07g)。
IR(Nujol)1770 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)2.91 and 3.20(2H，ABq，J＝17.0Hz)，3.60(2H，m)，4.25-4.30(2H，m)，5.02(1H，d，J＝4.9Hz)，5.06 and 5.22(2H，ABq，J＝19.5Hz)，5.58(1H，dd，J＝4.9Hz，8.1Hz)，5.81(1H，d，J＝3.2Hz)，7.18(1H，t，J＝70.4Hz)，7.20-7.45(15H，m)，8.09(1H，d，J＝3.2Hz)，9.79(1H，d，J＝8.1Hz)，10.16(1H，s)實(shí)施例9
按類似可實(shí)施8的方法得到了下述化合物。
7β-[2-(5-三苯或甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶)甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770 cm-1NMR(DMSO-d6，δ)1.90-2.10(2H，m)，3.10-3.60(4H，m)，4.08(2H，m)，4.98 and 5.29(2H，ABq，J＝19.5Hz)，5.04(1H，d，J＝4.8Hz)，5.63(1H，dd，J＝4.8Hz，8.0Hz)，5.81(1H，d，J＝3.3Hz)，7.18(1H，t，J＝70.1Hz)，7.18-7.37(15Hz，m)，8.04(1H，d，3.3Hz)，9.79(1H，d，J＝8.0Hz)，10.17(1H，s)實(shí)施例10將7β-[2-(5-三苯基甲基氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)加到三氟乙酸(15ml)和茴香醚(9.2ml)的混合物中。室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將所得溶液倒入異丙醚(120ml)中。過(guò)濾收集所得粉末，真空干燥。將粉末溶于乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)混合物中，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH7。除去不溶殘余物。用6N鹽酸調(diào)節(jié)至PH4后，分出水相，蒸發(fā)除去所含有機(jī)溶劑。水溶液經(jīng)ICN Alumina A Super Ⅰ(商標(biāo)，ICN Biochemicals)(6.4g)柱色譜，用水洗脫。收集含有目標(biāo)化合物的級(jí)分。用6N鹽酸調(diào)節(jié)至PH4后，將收集的水溶液經(jīng)HP-20(商標(biāo)，Mistsubishi Kasei Corperation)柱色譜(64ml)，用水洗色譜柱，用30%甲醇水溶液洗脫目標(biāo)化合物，流出物經(jīng)冷凍可燥，得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(1.28g)。
IR(Nujol)1770 cm-1NMR(D2O，δ)3.13 and 3.40(2H，ABq，J＝18.7Hz)，3.88(2H，m)，4.33(2H，m)，5.05 and 5.23(2H，ABq，J＝15.2Hz)，5.25(1H，d，J＝4.8Hz)，5.88(1H，d，J＝4.8Hz)，5.97(1H，d，J＝3.3Hz)，6.99(1H，t，J＝69.8Hz)，7.90(1H，d，J＝3.3Hz)實(shí)施例11按類似于實(shí)施例10的方法制得了下述化合物。
7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-(4，5，6，7-四氫-1-吡唑并[1，5-a]嘧啶)甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)。
IR(Nujol)1770 cm-1NMR(D2O，δ)2.13(2H，m)，3.15-3.50(4H，m)，4.02-4.14(2H，m)，4.91 and 5.25(2H，ABq，J＝15.9Hz)，5.23(1H，d，J＝4.8Hz)，5.82(1H，d，J＝3.4Hz)，5.89(1H，d，J＝4.8Hz)，6.99(1H，t，J＝69.8Hz)，7.78(1H，d，J＝3.4Hz)實(shí)施例12用碳酸氫鈉水溶液將7β-氨基-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽、乙腈(30ml)和水(15ml)混合溶液調(diào)節(jié)至PH6.0。于0℃和攪拌下加甲磺酸2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸酐(順式異構(gòu)體，3g)，相同溫度下繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH5.0～6.5，蒸發(fā)反應(yīng)混合物以除去有機(jī)溶液。水溶液經(jīng)SP-205(商標(biāo)，Mitsubishi Corporation)柱色譜(75ml)，水(400ml)洗色譜柱，用15%2-丙醇水溶液洗脫，流出物冷凍干燥，得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2吡唑]-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(3.1g)。
NMR(D2O，δ)3.13 and 3.38(2H，ABq，J＝17.8Hz)，3.86(2H，m)，4.35(2H，m)，4.56(2H，dt，J＝3.6Hz，14.3Hz)，4.95 and 5.12(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.20(1H，d，J＝4.7Hz)，5.86(1H，d，J＝4.7Hz)，5.98(1H，d，J＝3.3Hz)，6.20(1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz)，7.91(1H，d，J＝3.3Hz)實(shí)施例13將N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.94g)加到由7β-氨基-3-[1-(2-氟乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(756mg)、四氫呋喃(7.6ml)和N，N-二甲基甲酰胺(7.6ml)構(gòu)成的混懸液中。于35℃攪拌15分鐘后，促使物變?yōu)槌吻逡?，將所得溶液冷卻至5℃，然后將甲磺酸2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酸酐(順式異構(gòu)體)(793mg)加到此冷溶液中。冰冷卻下攪拌1小時(shí)后，將溶液倒入乙酸乙酯(400ml)中，過(guò)濾收集所得沉淀，真空干燥。將沉淀物溶于水中，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)至PH4.0，經(jīng)酸性氧化鋁柱色譜(9ml)[洗脫劑∶水]，用IN鹽酸將流出物調(diào)節(jié)至PH3.0，經(jīng)Diaion HP-20柱色譜(45ml)[洗脫劑;10%異丙醇水溶液]。流出物真空蒸發(fā)，冷凍干燥，得7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基)乙酰氨基]-3-[1-(2-氟乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯(順式異構(gòu)體)(840mg)IR(Nujol)3400，3200，1760，1680，1600 cm-1NMR(D2O，δ)3.12 and 3.41(2H，ABq，J＝17.8Hz)，4.4-5.0(4H，m)，4.56(2H，dt，J＝3.6Hz，J＝14.3Hz)，5.07 and 5.17(2H，ABq，J＝14.8Hz)，5.23(1H，d，J＝4.7Hz)，5.83(1H，d，J＝4.7Hz)，5.97(1H，d，J＝3.3Hz)，6.19(1H，tt，J＝3.6Hz，J＝54.4Hz)，7.92(1H，d，J＝3.3Hz)
權(quán)利要求
1.下式化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，
其中R1是氨基或保護(hù)的氨基；R2是被1-6個(gè)囟素取代的低級(jí)烷基；R3是羥基(低級(jí))烷基，保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基或囟代低級(jí)烷基；R4是氫，或者R3與R4連接在一起形成低級(jí)亞烷基；且R5是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氨基或被可帶有適當(dāng)取代基的芳(低級(jí))烷基取代的氨基;R2是被1至6個(gè)氟取代的低級(jí)烷基;R3是羥基(低級(jí))烷基或氟代(低級(jí))烷基;且R4是氫;或R3和R4連在一起形成低級(jí)亞烷基，且R5是氫。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1是被一(或二或三)苯基(低級(jí)烷基)取代的氨基，R2是被1-5個(gè)氟取代的(C1-C4)烷基，R3是羥(C1-C4)烷基或氟(C1-C4)烷基，且R4是氫，或R3和R4連在一起形成(C1-C4)亞烷基，且R5是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是氨基或三苯甲基氨基，且R2是被1-5個(gè)氟取代的(C1-C3)烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中，R1是氨基，R2是一(或二)氟代(C1-C3)烷基，R3是羥基(C1-C4)烷基或氟代(C1-C4)烷基，R4是氫，且R5是氫。
6.權(quán)利要求5的化合物，它們選自7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-(2-羥乙基)-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯)(順式異構(gòu)體)，7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-氟乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[5-氨基-1-(2-羥乙基)-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯)(順式異構(gòu)體)，7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-羥乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)，7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-(2，2-二氟乙氧基亞氨基乙酰氨基]-3-[1-(2-氟乙基)-5-氨基-2-吡唑]甲基-3-頭孢菌素-4-甲酸酯鹽酸鹽(順式異構(gòu)體)。
7.制備下式化合物或其鹽的方法，
其中R1是氨基或保護(hù)的氨基;R2是被1-6個(gè)囟素取代的低級(jí)烷基;R3是羥基(低級(jí))烷基，保護(hù)的羥基(低級(jí))烷基或囟代(低級(jí))烷基;R4是氫或者R3與R4連接在一起形成低級(jí)亞烷基;且，R5是氫或氨基保護(hù)基團(tuán)，它包括(1)將下式化合物或其氨基活性衍生物或其鹽，
其中R3、R4和R5定義如上，與下式化合物或其羥基活性衍生物或其鹽反應(yīng)，
其中R1和R2定義如上，得到下式化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4和R5分別如上文定義;或(2)使下式化合物或其鹽，
其中R2、R3、R4和R5分別如上文定義，且Ra′是保護(hù)的氨基，經(jīng)氨基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
其中R2、R3、R4和R5分別如上文定義。
8.下式化合物或其羧基活性衍生物或其鹽
其中R1是氨基或保護(hù)的氨基，且R2a是一(或二)氟乙基或五氟代(低級(jí))烷基。
9.下式化合物或其鹽的制備方法，
其中R1是氨基或保護(hù)的氨基，且R2a是一(或二)氟乙基或五氟代(低級(jí))烷基，它包括(1)將下式化合物或其鹽
其中R2a如上文定義，且X是囟素，與下式化合物反應(yīng)MSCN式中M是堿金屬，得到下式化合物或其鹽
式中R2a如上文定義;或者(2)使下式化合物或其鹽
式中R1和R2a各自如上文定義，且R6a是保護(hù)的羧基，經(jīng)羧基保護(hù)基團(tuán)的消除反應(yīng)，得到下式化合物或其鹽
式中R1和R2a各自如上文定義;或者(3)將R2a如上文定義的下式化合物或其鹽，H2N-OR2a與R′如上文定義的下式化合物或其鹽反應(yīng)，
制得下式化合物或鹽，
式中R1和Ra2各自如上文定義;或者(4)使下式化合物或其鹽，
式中R2a如上文定義，且R1a是保護(hù)的氨基，經(jīng)氨基保護(hù)基的消除反應(yīng)，得R2a如上文定義的下式化合物或其鹽，或者，
(5)使R1和R2a分別如上文定義的下式化合物或其鹽。
經(jīng)水解，得R1和R2a分別如上文定義的下式化合物或其鹽。
10.一種藥用組合物，它包含權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分，還混有藥學(xué)上可接受的載體。
11.感染疾病的治療方法，它包括將權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予人或動(dòng)物。
12.將權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作抗菌劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及上式新的頭孢菌素化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽，式中取代基如說(shuō)明書定義。該新化合物可用于治療由病原微生物引起的感染疾病。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1067658SQ9210445
公開日1993年1月6日 申請(qǐng)日期1992年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1991年6月7日
發(fā)明者川端浩二, 奧田真也, 吉田芳樹, 永久良輝, 小川恭弘, 山中秀昭, 坂根和夫 申請(qǐng)人:藤澤藥品工業(yè)株式會(huì)社