專利名稱：顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物，其制造方法及摻合此聚合物的滴眼劑。
羧酸乙烯聚合物為以丙烯酸為主，對(duì)此再以少量的聚烯丙蔗糖等各種的交聯(lián)劑交聯(lián)的水溶性共聚物。其分子量范圍從100萬(wàn)至300萬(wàn)，其粘度范圍從如1%的水溶液的、3000-7000cp(美國(guó)藥局方的力-ボス-910的粘度規(guī)格)的低粘度，到顯示如0.2%的水溶液的、1500-50000cp(日本藥局方外醫(yī)藥品成份規(guī)格的粘度規(guī)格)的高粘度，各種各樣的羧酸乙烯聚合物用于化妝、醫(yī)藥、化學(xué)工業(yè)等的各領(lǐng)域。
這些羧酸乙烯聚合物的特征在于，顯示了具有高屈服點(diǎn)的非牛頓粘性。即，既便很少的添加量也可得到非常高的粘度。這里，屈服點(diǎn)(強(qiáng)度)指以旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)量溶液的粘度時(shí)，剪切速度為零時(shí)的剪切應(yīng)力值。
作為將羧酸乙烯聚合物應(yīng)用于眼科領(lǐng)域的例子，已知有以緩慢釋放藥物為目的而摻用于滴眼劑(特開昭54-67021，特開昭54-110312，特開平2-503201)。將羧酸乙烯聚合物作成水溶液，則成凝膠狀，具有高粘度。可以認(rèn)為，由于高粘度，凝膠可長(zhǎng)時(shí)間滯留于角膜上;該凝膠體又由于逐步少量的解體使藥物緩慢釋放出來(lái)。因此，上述已有技術(shù)也將其粘度限定在1000cp以上，且可認(rèn)為，該高粘度對(duì)藥物的緩慢釋放來(lái)說(shuō)是必要的。
如上所述，已有技術(shù)的特征在于，有效應(yīng)用以很少的添加量也可獲得高粘度的、具有非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的特性。
將顯示非牛頓粘性的、已有的羧酸乙烯聚合物的應(yīng)用于滴眼劑，其優(yōu)點(diǎn)為可獲緩慢釋放藥效的效果。但其缺點(diǎn)是，粘度過(guò)高，滴眼劑因其粘度如高，則會(huì)產(chǎn)生異物感，因此其粘度最好盡量低。特別當(dāng)粘度在10000cp以上時(shí)，藥劑成眼軟膏狀，不用說(shuō)由滴眼液瓶作定量滴眼液，就是患者自己滴眼液也成困難，需要由醫(yī)生給作結(jié)膜囊內(nèi)的涂藥。
另外，在生產(chǎn)制造10000cp以上的、高粘度的滴眼劑時(shí)，因溶液中含有氣泡難以除去及無(wú)法過(guò)濾滅菌等，制造上也產(chǎn)生了不少困難。
因此，考慮到使用的方便與制造上的問(wèn)題，滴眼劑的粘度以不到1000cp為理想。
作為這個(gè)問(wèn)題的解決方案之一，可考慮大幅減低摻用的羧酸乙烯聚合物的量，使其粘度不到1000cp。公知的羧酸乙烯聚合物的濃度與粘度的關(guān)系示于

圖1。然而，此方法盡管解決了粘度的問(wèn)題，從圖1明白表示的，羧酸乙烯聚合物只能以極低的濃度摻合，且其摻用效果也不見了。
另外，盡管在公知技術(shù)中未揭示，但人們?nèi)云谑讨_發(fā)一種作為羧酸乙烯聚合物效果的藥物的促進(jìn)吸收效果，并希望有關(guān)羧酸乙烯聚合物的新效果的研究進(jìn)行。然而，已知的該聚合物以極低的配合量摻用時(shí)其予期效果無(wú)法得到，新類型的羧酸乙烯聚合物的開發(fā)得以重視和研究。
為此，本發(fā)明者們就既使不大幅地減少摻合量也可得到低粘度的滴眼劑的羧酸乙烯聚合物作了刻意研究。結(jié)果，成功地發(fā)現(xiàn)了具有小的屈服點(diǎn)(強(qiáng)度)、顯示出牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物，且發(fā)現(xiàn)由使用顯示出該牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物，可制得在保持能發(fā)揮配合效果的濃度的同時(shí)，具有不到1000cp的低粘度的滴眼劑。
首先，本發(fā)明者們?cè)诰惋@示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的制造方法作研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)，由超聲波照射裝置對(duì)顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物水溶液作剪切處理，可得到顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物。
其次，將如此所得的顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物摻合于滴眼液劑中，就其藥物吸收性作調(diào)查，看到該滴眼液劑具有優(yōu)異的促進(jìn)藥物吸收的效果。
本發(fā)明系有關(guān)顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物(以下記作N-CVP)，其制造方法及摻合該聚合物的滴眼液劑。
本發(fā)明中所用的N-CVP指，以烯丙蔗糖，聚季戊四醇等的聚鏈基聚醚，二乙醇和二乙烯基苯等的雙官能性交聯(lián)劑、二烯烴系疏水性高分子等的交聯(lián)劑交聯(lián)的丙烯酸共聚物，當(dāng)用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)定粘度時(shí)，具有小的屈服點(diǎn)，最好為0.5dyn/cm2以下的小的屈服點(diǎn)(強(qiáng)度)，其在剪切應(yīng)力與剪切速度之間具有略呈直線的關(guān)系。
本發(fā)明的N-CVP的特征即在于具有小的屈服點(diǎn)，在剪切應(yīng)力與剪切速度之間大致呈直線的關(guān)系，雖在分子量上無(wú)直接關(guān)系，但作為參考，也可從極限粘度值推算出其分子量。本發(fā)明的N-CVP的分子量的范圍可推算出為已知的用作原料的非牛頓型的羧酸乙烯聚合物的約五分之一至約五十分之一，即約2萬(wàn)至約50萬(wàn)的范圍。
摻合N-CVP的滴眼劑可應(yīng)用于抗菌劑、青光眼治療劑，抗白內(nèi)障劑、抗炎癥劑、抗過(guò)敏藥劑，診斷用劑等幾乎所有的領(lǐng)域。另外，該滴眼液劑也不受藥物種類的限制，與已知的顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物一樣，可廣泛用于眼科領(lǐng)域中使用的藥物。
作為本發(fā)明的N-CVP的配制方法，可舉出使用超聲波射裝置，如マントンゴ-リソ及micro fluidizer(マイクロフルイダイザ-)等的高壓勻化器或高速攪拌機(jī)那樣的具有剪切力的機(jī)器，在水溶液中，處理顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物，將其變?yōu)榕ｎD粘性的聚合物。所用的顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物為從グツドリツチ化學(xué)公司和和光純藥工業(yè)株式會(huì)社所購(gòu)，其商品名為カ-ボポ-ル910，934，934P，940，941，976;ハイピスワコ-130，104，105，204，304等。
詳細(xì)的，將在粘度的測(cè)定項(xiàng)中說(shuō)明，相對(duì)于顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物表現(xiàn)了其作為特征的大的屈服點(diǎn)，本發(fā)明的N-CVP則取非常小的屈服強(qiáng)度值，其溶液的粘度顯著減小。
用此N-CVP配制滴眼劑，溶液中的氣泡少，可以過(guò)濾滅菌，而這以已有的羧酸乙烯聚合物是完全不可能的，因而，與已有公知的摻合羧酸乙烯聚合物滴眼劑比較，本發(fā)明的滴眼劑的制造非常容易。
另外，用摻合本發(fā)明的N-CVP滴眼劑，因其粘度低，患者自身也能方便地滴眼，且可用眼藥瓶作定量滴眼。
然后，為調(diào)查N-CVP的效果，將使用了N-CVP的本發(fā)明制劑，和作為對(duì)照從制劑中除去N-CVP的藥劑分別給兔子滴眼，比較其二者的藥物吸收情況。詳細(xì)的數(shù)據(jù)在吸收實(shí)驗(yàn)項(xiàng)內(nèi)表示，然而，本發(fā)明制劑的組織濃度曲線下面積與對(duì)照制劑的比較明顯地大，由此也可明白，本發(fā)明的N-CVP具優(yōu)異的吸收促進(jìn)作用。
即，N-CVP由于促進(jìn)了藥物的吸收，不光可以提高藥物的組織內(nèi)濃度，改善吸收性差的藥物的被吸收情況，也具有減少藥物用藥量和用藥次數(shù)的效果。
作為本發(fā)明的滴眼劑的配制方法，使用N-CVP即可由通常方法配制。例如，將藥物和N-CVP加入滅菌精制水中，最后，用PH調(diào)節(jié)劑，如，氫氧化鈉和稀鹽酸，調(diào)節(jié)PH，從而得到本發(fā)明的制劑。配制時(shí)，按需要與否，也可加入如氯化鈉、氯化鉀、甘油等的滲透壓調(diào)節(jié)劑;如磷酸鈉、磷酸鉀的緩沖劑;如乙二胺四乙酸鈉(エデト酸ナトリウム)等的穩(wěn)定劑;如對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、山梨酸等的防腐劑。
另外，在將顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的水溶液作剪切處理，作成N-CVP之后，也可不離析N-CVP，而對(duì)此添加各種添加劑。
本發(fā)明制劑的PH值，在作為通常的滴眼劑使用的范圍內(nèi)，無(wú)特別限制，但以3-8為理想。又，在本發(fā)明制劑中使用的N-CVP的量只要使其摻用至滴眼劑的粘度達(dá)1000cp以下即可，雖然其摻用量也因PH及制造方法不同而多少不差異，但最好為0.1-5%，更好的是0.1-2%。
下面，以N-CVP的配制方法和滴眼劑的制造例子作為實(shí)施例。
實(shí)施例1.N-CVP的配制方法配制例1對(duì)和光純藥工業(yè)(株)公司產(chǎn)的ハイピスワコ-105(1.0g)加入水(100ml)，作成水溶液后，用プル-プ型超聲波發(fā)生裝置(振蕩頻率20KHz)作9分鐘的超聲波處理。
接著，凍干此溶液，得(定量地)N-CVP，由與上述同樣的方法，使用市售的羧酸乙烯聚合物，由改變超聲波照射時(shí)間，得到具有各個(gè)屈服點(diǎn)的N-CVP。
配制例2對(duì)グツドリツチ化學(xué)公司產(chǎn)的カ-ボポ-ル976(1.0g)加入水(100ml)作成水溶液后，用高速攪拌機(jī)(轉(zhuǎn)速10000rpm)攪拌30分鐘。
其次，凍干該溶液，得(定量地)N-CVP。
以與上述同樣的方法，使用市售的羧酸乙烯聚合物，由改變攪拌時(shí)間，得具各個(gè)屈服點(diǎn)的N-CVP。
2.粘度的測(cè)定為說(shuō)明配制例1的N-CVP的性質(zhì)，調(diào)節(jié)0.2%水溶液至PH7.0后，用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)的Rotovisco CV20型粘度計(jì)(HAAKE公司產(chǎn))在25℃下作粘度的測(cè)定。為了比較，使用和光純藥工業(yè)(株)公司產(chǎn)的ハイビスワコ-105作為已有的有代表性的羧酸乙烯聚合物，在同樣條件下作測(cè)試。
如圖2所示，在ハイビスワコ-105的測(cè)試中，顯示其具有約52dyn/cm2的高屈服強(qiáng)度(剪切速度為0時(shí)的剪切應(yīng)力值)，且其非牛頓粘性表示了剪切應(yīng)力和剪切速度之間的曲線關(guān)系。
另一方面，如圖3所示，在配制例1的N-CVP的測(cè)試中，可看到其屈服強(qiáng)度為0.02dyn/cm2的較小的值，在其剪切應(yīng)力和剪切速度之間得到直線關(guān)系，由此說(shuō)明N-CVP是牛頓粘性。又剪切速度為1.92(l/s)時(shí)的粘度值，在配制例1的N-CVP的測(cè)試中為6cp，與ハイビスワコ-105所測(cè)的4700cp相比顯著地低。
如此，由將非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物變?yōu)榕ｎD粘性，可使作為非牛頓型羧酸乙烯聚合物的特性的高屈服強(qiáng)度降低，并可顯著減小溶液粘度。
3.分子量的測(cè)定在高分子的極限粘度(〔η〕)和分子量(M)之間存在如下式1所示的關(guān)系。
〔式1〕〔η〕＝KMa(式中，K與α為經(jīng)驗(yàn)常數(shù))于是，可用上式求得N-CVP的分子量。
首先，將配制例1的N-CVP溶于0.9%氯化鈉水溶液中，使其濃度為0.08%(w/v)。
其次，用ウベロ-デ型粘度計(jì)測(cè)得此溶液的粘度(η1)。同樣也測(cè)得作為溶劑的0.9%氯化鈉水溶液的粘度(η2)。由這些值，求得比粘度η3＝(η1/η2)-1，接著，用溶質(zhì)濃度除于比粘度，所得值的還原粘度作為極限粘度，為了比較，對(duì)ハイピスワコ-105也作同樣實(shí)驗(yàn)，求得極限粘度。
從上述求得的極限粘度和以葡聚糖求得的常數(shù)(K＝9.00×10-4，α＝0.50，高分子化學(xué)13，20(1956))計(jì)算所得的分子量為N-CVP11萬(wàn)8千，ハィビスワコ-105為160萬(wàn)。
由此結(jié)果，可以明白，按配制例1由剪切處理ハィビスヮコ-105ハィビスヮコ-105的14分之一。
4.滴眼劑的制造例制造例1處方1-1，在每100ml中，カ-ボポ-ル976(グツドリツチ化學(xué)公司) 1.3g螢光素鈉 0.01g氯化鈉 0.9g氫氧化鈉 適量滅菌精制水 適量制造方法將カ-ボポ-ル976溶于滅菌精制水后，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH至4.3。接著，使用ブル-プ型超聲波照射裝置(振蕩頻率＝20KHz)作5分鐘的超聲波處理，由此作成牛頓粘性。最后，加入螢光素鈉和氯化鈉配制劑。用Rotovisco CV20型粘度計(jì)(HAAKE公司產(chǎn))測(cè)25℃下，剪切速度為1.92(l/s)的條件下的粘度值為260cp。以下所示制劑的粘度皆以此條件測(cè)得。
與制造例1同樣，得下述處方的滴眼劑。
處方1-2每100ml中(粘度20cp)
カ-ボポ-ル976(グツドリツチ化學(xué)公司) 0.1g螢光素鈉 0.01g氯化鈉0.9g氫氧化鈉 適量滅菌精制水適量處方1－3每100ml中(粘度400cp)カ-ボポ-ル976(グツドリツチ化學(xué)公司) 2.0g螢光素鈉0.01g氯化鈉 0.9g氫氧化鈉適量滅菌精制水 適量制造例2處方2－1每100ml中(粘度500cp)ハイヒスヮコ－105(和光純藥工業(yè)(株)) 1.5g磷羧倍他米松(磷酸ペタメタソン) 0.1g氯化鈉 0.9g對(duì)羥基甲苯酸乙酯 0.008g對(duì)羥基甲苯酸丁酯 0.004g氫氧化鈉適量滅菌精制水適量制造方法將ハイヒスヮコ－105溶于滅菌精制水中后，用高速攪拌機(jī)(轉(zhuǎn)速10000rpm，10分鐘)作成牛頓型粘性。對(duì)此溶液加入磷酸倍他米松(磷酸ペタメタソン)，氯化鈉，對(duì)羥基甲苯酸乙酯，對(duì)羥基甲苯酸丁酯后，加入氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至6.0。
制造例3處方3－1每100ml中(粘度15cp)N-CVP 1.0g芘基8－羥基喹啉(ピレノキシ 0.005gン)氯化鈉 0.9g對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.008g對(duì)羥基苯甲酸丁酯 0.004g氫氧化鈉 適量滅菌精制水適量制造方法將在配制例1中所得N-CVP溶于滅菌精制水中，加入芘基8－羥基喹啉(ピレノキシン)氯化鈉，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯后，加氫氧化鈉，調(diào)節(jié)PH至6.0。
用以制造例3同樣的方法，可制得下處方的滴眼劑。
處方3－2每100ml中(粘度5cp)N-CVP 0.2g鹽酸毛果堿 1.0g氯化鈉 0.6g山梨酸 0.1g磷酸氫鈉 適量氫氧化鈉適量滅菌精制水適量吸收實(shí)驗(yàn)為闡明本發(fā)明的N-CVP的效果，用兔子作滴眼的藥物吸收實(shí)驗(yàn)。
本發(fā)明制劑例子的處方1－1滴眼劑滴入兔子眼內(nèi)后(1組5只)1、2、3、4、6及8小時(shí)后，以螢光光度計(jì)測(cè)兔眼房水內(nèi)的螢光素濃度。作為對(duì)照，從制造例1的滴眼劑中除去羧酸乙烯聚合物作對(duì)照例。
各個(gè)時(shí)間中，房水內(nèi)的螢光素濃度示于圖4。又，從這新些求得的組織濃度曲線下的面積(AUC)示于表1。
表1AUC(ng·hr/ml)本發(fā)明制劑(處方1－1)282.9±47.6對(duì)照制劑54.4±5.2如從圖4和表1所顯示的，由摻合N-CVP的藥物的吸收比不含N-CVP的對(duì)照制劑要優(yōu)越5倍以上。
以結(jié)果表明，本發(fā)明的N-CVP具有優(yōu)異的促進(jìn)藥物吸收的效果。
本發(fā)明的效果即在于，由使用根據(jù)本發(fā)明所制得的N-CVP，可以提供粘度低、藥物吸收性好的滴眼劑。
圖1所示為和光純藥工業(yè)公司所售各種羧酸乙烯聚合物的濃度與粘度的關(guān)系(轉(zhuǎn)載自和光純藥工業(yè)手冊(cè))。其中縱軸表示粘度(單位cp)，橫軸表示濃度(單位%)。
圖2所示為用旋轉(zhuǎn)粘度測(cè)得ハィピスヮュ－105的0.2％水溶液的(PH7.0)的剪切應(yīng)力和剪切速度的結(jié)果。
縱軸表示剪切應(yīng)力(單位dyn/cm2),橫軸表示剪切速度(I/s)。
圖3所示為使用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)，測(cè)定配制例1中所得的N-CVP的0.2％水溶液(PH7.0)的剪切應(yīng)力與剪切速度的結(jié)果。
縱軸表示剪切應(yīng)力(單位dyn/cm2),橫軸表示剪切速度(I/s)。
圖4為將本發(fā)明制劑和對(duì)照制劑滴于兔眼后各個(gè)時(shí)間，兔眼房水中的螢光素濃度?？v軸表示房水中的螢光素濃度(ng/ml),橫軸表示時(shí)間(hr)-■-表示本發(fā)明制劑所測(cè)結(jié)果，－□－表示對(duì)照制劑的測(cè)定結(jié)果。
權(quán)利要求
1.一種顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物。
2.如權(quán)利要求1所述的羧酸乙烯聚合物，其特片在于，所述聚合物的屈服點(diǎn)在0.5dyn/cm2以下。
3.如權(quán)利要求2所述的羧酸乙烯聚合物，其特征在于，所述聚合物在剪切應(yīng)力與剪切速度之間具大致的直線關(guān)系。
4.如權(quán)利要求3所述的羧酸乙烯聚合物，其特征在于，所述的聚合物的分子量在2萬(wàn)-50萬(wàn)。
5.一種顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的制造方法，其特征在于，在水溶液中，對(duì)顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物作剪切處理。
6.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于，以超聲波照射裝置進(jìn)行剪切處理。
7.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于，以高壓勻化器進(jìn)行剪切處理。
8.如權(quán)利要求5所述的制造方法，其特征在于，以高速攪拌機(jī)進(jìn)行剪切處理。
9.一種含有顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的滴眼劑用基質(zhì)。
10.如權(quán)利要求9所述的基質(zhì)，其特征在于，其中，所述顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的含量為0.1-5%(w/v)。
11.如權(quán)利要求9所述的基質(zhì)，其特征在于，所述基質(zhì)粘度不到1000cp。
12.一種摻合顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物及藥物、具有促進(jìn)藥物吸收效果的滴眼劑。
13.如權(quán)利要求12所述的滴眼劑，其特征在于，所述顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的摻用量為0.1-5%(w/v)。
14.如權(quán)利要求12所述的滴眼劑，其特征在于，所述溶液的粘度為不到1000cp。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種顯示牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物、其制造方法及摻合此聚合物的滴眼劑。本發(fā)明由使用超聲波照射裝置對(duì)顯示非牛頓粘性的羧酸乙烯聚合物的水溶液作剪切處理，得到顯示牛頓粘性的、具低屈服點(diǎn)、在剪切應(yīng)力與剪切速度間呈大致直線關(guān)系的羧酸乙烯聚合物。將此聚合物摻用于滴眼劑，可獲得不到1000cp的低粘度的、具優(yōu)異的促進(jìn)藥物吸收效果的滴眼劑。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1074224SQ9211443
公開日1993年7月14日 申請(qǐng)日期1992年12月12日 優(yōu)先權(quán)日1991年12月13日
發(fā)明者河洋一, 桑野光明 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社