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      含新型丙烯酸鹽的防潰瘍藥用組合物的制備方法

      文檔序號:832194閱讀:425來源:國知局
      專利名稱:含新型丙烯酸鹽的防潰瘍藥用組合物的制備方法
      技術(shù)領域
      本發(fā)明涉及新型丙烯酸鹽、其制備方法、含有該丙烯酸鹽的藥用組合物及其醫(yī)學用途,尤其是在預防和治療哺乳動物(包括人類)潰瘍。
      本發(fā)明的第一個方面就是提供一種新型的如下化學式的丙烯酸鹽
      其中R代表一個氫原子或鹵原子,一個C1-4的烷基,一個C1-4的烷氧基或一個硝基,M代表一個來自于鉍、鋅或一種可藥用的有機堿的陽離子,X代表一個無機陰離子,n是一個0到2的整數(shù),m是一個1到3的整數(shù),p是0或1,以及r是一個0到6的整數(shù)。
      對于結(jié)構(gòu)上最為相近的已知化合物,可參照下式(Ⅱ)的化合物及其鈉鹽,
      式(Ⅱ)的化合物用作制備本發(fā)明化合物的起始原料,其制備和其非醫(yī)學用途在許多文獻和專利說明書中已有記載。
      n是0的化學式(Ⅱ)的化合物,和僅僅是R的意義不同的相似化合物在下文中稱之為苯基硫代丙烯酸衍生物。
      n是1的化學式(Ⅱ)的化合物以及僅僅是R的意義不同的那些相似化合物在下文中稱之為苯亞磺酰丙烯酸衍生物。
      n是2的化學式(Ⅱ)的化合物以及僅僅是R的意義不同的那些相似化合物在下文中稱之為苯磺酰丙烯酸衍生物。
      美國專利說明書2532291公開了苯基硫代丙烯酸衍生物的制備方法,然而對于其用途并末說明。
      日本專利公開說明書52-7919和52-7920公開了制備苯基硫代丙烯酸、苯亞磺酰丙烯酸、苯磺酰丙烯酸衍生物及其堿金屬鹽。在JP-52-7919中制備的化合物說明是用作表面活性劑。
      日本專利公開說明書151121記載了苯基硫代丙烯酸衍生物及其堿金屬鹽的制備。這些化合物被表明為表面活性劑和抗菌劑,并建議用作去垢劑、殺菌劑或解毒劑,進而還用作膏基物。
      日本專利公開說明書151123記載了苯亞磺酰丙烯酸和苯磺酰丙烯酸衍生物的制備。這些化合物的堿金屬鹽和堿土金屬鹽也在專利保護范圍,但并不包括制備。建議將這些化合物用作抗菌劑、解毒劑,防霉菌的抗真菌劑以及抗氧化劑。
      歐洲專利說明書40359記載了某些苯亞磺酰丙烯酸衍生物用作制備染料的中間體。
      我們已驚異地發(fā)現(xiàn),化學式(Ⅰ)的化合物及其鹽類也可用作人用藥物,尤其是對于已有或有傾向得潰瘍的病人的預治療和后治療中。
      患有消化道潰瘍的人數(shù)持續(xù)增長。潰瘍在活性病期內(nèi)引起強烈的疼痛感,并可出現(xiàn)流血。根據(jù)傳統(tǒng)的藥療法,基本指導思想是減少疼痛,然后促使受傷組織愈合。傳統(tǒng)的藥物(如Pyrenzepine,甲睛米胍(Cimetidine),Omeprazole,等等)是旨在分別通過降低胃酸水平和尤其是抑制胃酸分泌來達到上述效果。在適宜的藥療和膳食情況下,潰瘍通常在4到6周內(nèi)治愈。然而頻繁地發(fā)生潰瘍復發(fā),則藥療又得重新開始。
      最近的研究主要集中于稱之為細胞保護性化合物。這些化合物增強了胃的保護能力,由于服用這用這種化合物,潰瘍的復發(fā)可能性顯著地降低,或著在易于發(fā)生潰瘍時可預防發(fā)生潰瘍病。
      對于除具有保護細胞效能之外還有對胃酸分泌有抑制作用的化合物當然是尤為感興趣的。
      在本發(fā)明的這些化合物中,有幾種化合物既有細胞保護作用又有胃酸抑制作用。另外我們還發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的這些化合物對這兩種作用都有延長效用。
      下面表中例舉了生物學研究結(jié)果,采用了下面的縮略語。
      A三(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鉍·五水合物B二(苯基硫代-2(E)-丙烯酸)鋅·一水合物C3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸-乙醇胺鹽
      D氯化二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鉍。六水合物E(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸精氨酸鹽F(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸賴氨酸鹽G三(3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸)鉍。三水合物H二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鋅。四水合物本發(fā)明的組合物通過下述方法測試其生物活性。
      1)檢定由酸性醇引起的胃損傷[A.Robert,《胃腸病學》(Gastroenterology),77,761-767(1977)]將重量為120-150克的24小時未進食的雌鼠用作該實驗。用吐溫(Tween)80懸浮的待試驗化合物通過一個胃內(nèi)道口服給藥于這些動物。經(jīng)過一段時間(預處理時間)后,將酸性醇通過胃內(nèi)道以0.5毫升/每100克體重的劑量服用。一小時后這些動物死去,取出它們的胃,并沿著很長的彎曲線切開。測量紅褐色帶(出血損害處)的長度并計算每個胃的平均長度。待測化合物的生物活性與控制組相比較而給出。其結(jié)果示于下面表1和表2中。
      表1化合物ED50口服(預處理時間:30分鐘)A4.0mg/kgC3.6mg/kgD3.1mg/kgF4.1mg/kgH3.2mg/kg
      參比化合物:硫糖鋁150mg/kg表2化合物%(劑量為10mg/kg時的抑制作用)(口服)(預處理:30分鐘)B61E732)用幽門結(jié)扎方法測定胃酸分泌的抑制作用[Shay等人,《胃腸病學》,5,43-61(1945)]在進行幽門結(jié)扎之前,將用吐溫懸浮的待測化合物以0.5毫升/每100毫克體重的劑量口服給藥于雌性Wister鼠,這些鼠事先已20小時未進食。這些動物手術(shù)后4小時死亡,其胃內(nèi)酸的含量用滴定法測定,滴定時用酚酞作指示劑,使用0.01N的氫氧化鈉溶液。胃內(nèi)物質(zhì)的PH值用PH計測量(Radelikis,型號OP-211/1)。其結(jié)果示于下面表3中。
      表3化合物ED50(口服)(預處理時間:30分鐘)A8.6mg/kgC11.0mg/kgD12.0mg/kgH8.0mg/kg表4化合物%(劑量為25mg/kg時對酸的抑制作用)(口服)(預處理:30分鐘)
      E56F50G15根據(jù)本發(fā)明化合物的治療學上的重要性由下列事實更為顯著這些化合物具有對幽門彎曲桿菌的殺菌效能,而幽門彎曲桿菌的存在是發(fā)生潰瘍的危險因素,或者說消化道潰瘍的愈合由于存在這種桿菌而產(chǎn)生相反效果[Internist,29,745-754(1988)]。
      本發(fā)明化合物的抗幽門彎曲桿菌的效能是通過瓊脂擴散或瓊脂稀釋方法測定來研究的。試驗用從5個不同潰瘍病人分離出的幽門彎曲桿菌培養(yǎng)物進行的?;衔顳的MIC值(最低抑制濃度)測出是從250到1000微克/毫升。
      本發(fā)明化合物的毒理學數(shù)據(jù)也是有用的。當口服單一劑量為1000mg/kg(體重)的本發(fā)明化合物時,未發(fā)現(xiàn)死亡。
      根據(jù)本發(fā)明的第二個方面,具有下面化學式的新型丙烯酸鹽
      其中R代表一個氫原子或鹵原子,一個C1-4的烷基,一個C1-4的烷氧基或一個硝基,M代表一個來自于鉍、鋅或一種可藥用的有機堿的陽離子,
      X代表一個無機陰離子,n是一個0到2的整數(shù),m是一個1到3的整數(shù),p是0或1,以及r是一個0到6的整數(shù)。
      該化合物可用任何適宜的方法制備,例如將下式化合物
      (其中R定義如前述)或這種化合物與一種堿金屬氫氧化物形成的鹽同一種無機酸的一種鉍或鋅鹽反應;或同一種可藥用的有機堿或其一種鹵化氫鹽反應而制備。
      化學式(Ⅰ)的化合物可以是(E)或著(Z)構(gòu)型。進一步說,它們可以無水形式離析或著可以結(jié)晶成一水合物或低水合物。
      本發(fā)明的化合物可以直接從一種化學式(Ⅱ)的丙烯酸衍生物來制備,或著將一種化學式(Ⅱ)的化合物轉(zhuǎn)變成一種水溶性鹽的形式,較佳的是鈉鹽,接著將這種鹽進一步轉(zhuǎn)變成本發(fā)明所期望的鹽。
      本發(fā)明的鉍和鋅鹽是在含水的醇介質(zhì)中由一種化學式(Ⅱ)的化合物的堿金屬鹽制備的,實際上這種化合物又是在原處由一種化學式(Ⅱ)的化合物和化學計量的堿金屬氫氧化物,最好是氫氧化鈉溶液而制備的。
      化學式(Ⅰ)同有機堿(如-乙醇胺或蛋白氨基酸)所形成的鹽可以直接由化學式(Ⅱ)化合物的起始化合物,通過在-惰性的有機溶劑中,較佳的是甲醇或乙醇中進行鹽化反應而制備。
      化學式(Ⅰ)的鉍和鋅鹽可以由各種鹽類制備,較佳的是各自從鉍和鋅的氯化物、硫酸鹽或硝酸鹽中制備。
      對于制備化學式(Ⅰ)的化合物,其中P是0,則鹽化反應是在稍微升高的溫度下進行,較佳的是大約40℃。
      同一種有機堿的鹽化反應是室溫下在一種醇型溶劑中同化學計量的一種堿進行反應約1至2小時,然后將此溶劑蒸發(fā),則鹽在劣溶劑(較佳是乙睛、乙醚等)中結(jié)晶。
      式(Ⅰ)的鉍和鋅鹽在水中的溶解性很差,因而無需有機溶劑來沉淀它們。這些鹽依據(jù)其反應條件可以水合物的形式沉淀出來。
      起始原料可根據(jù)如H.Hogeveen所述的已知方法(ReCUeil,83,813(1964)來制備。
      根據(jù)本發(fā)明的第三個方面是提供藥用組合物,其含有作為活性成分的至少一種化學式(Ⅰ)的化合物和/或它的一種可藥用鹽,和至少一種藥用載體或賦形劑,用于腸胃外或腸內(nèi)投藥。這些藥用組合物可用在預防和治療潰瘍。此載體或賦形劑必須是無毒的,并且是被接受者藥理上可接受的,可以是固體或液體形式。適宜的載體是如水、明膠、乳糖、淀粉、果膠、硬質(zhì)酸鎂、硬脂酸、滑石粉、植物油如花生油、橄欖油等。此活性成分可按常規(guī)的方法配制成如一種固體組合物,如片劑、錠劑、糖衣丸、囊(如明膠囊)、丸劑等等。
      本發(fā)明的藥用組合物可任意含有一種或多種常規(guī)的賦形劑,如保存劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑等等,另外活性組分在此所給的組合中不產(chǎn)生協(xié)同作用。
      這些配方可按任何適宜的方法制備,例如,對于固態(tài)配方,通過過篩、混合、造粒和擠壓這些成分而制得。如此獲得的藥劑可經(jīng)過藥學技術(shù)中熟知的常規(guī)后處理,如滅菌處理。活性組分的量可在很寬的范圍內(nèi)變化,如占這些配方重量的大約0.01到95%。
      本發(fā)明的一種較佳的片劑配方除含活性組分外還含有一種填充劑,如微晶纖維素和/或聚乙烯基吡咯烷酮,一種崩解劑,如淀粉和/或羧甲基淀粉,以及一種抗粘附劑或潤滑劑,如硬脂酸鎂和/或滑石粉。
      根據(jù)本發(fā)明的一種較佳囊劑可包括一種上述提及的惰性填充劑,崩解劑和/或潤滑劑。
      本發(fā)明的一種較佳的懸浮液配方可通過將細分的該活性組分均勻彌散在一種糖漿劑中而制成,這種糖槳劑中可含有一種香味劑,如覆盆子或草莓芳香劑;一種著色劑;一種食品染料;一種增粘劑如Carbopole;一種潤濕劑,如吐溫,以及一種保存劑如苯甲酸鈉。
      根據(jù)本發(fā)明的第四方面是提供一種治療或預防哺乳動物(包括人)的潰瘍的方法,這種方法是用一種化學式(Ⅰ)的化合物(R定義如前),或著是含有這樣一種組合物的藥用化合物,其含量足以保證所需的愈合或預防效果。
      根據(jù)本發(fā)明的第五方面就是提供化學式(Ⅰ)的化合物(其中R定義如前)在制備一種用于預防和治療哺乳動物(包括人)潰瘍的藥用組合物的用途。
      此活性組分的劑量范圍依據(jù)各種因素可在很寬的范圍內(nèi)變化,這些因素諸如所用到的活性組分的本性、種類、需要治療主體的年齡和體重,疾病的嚴重程度和癥狀等等,因而精確的劑量可根據(jù)每種情況由醫(yī)師開處方而定。一般說來,此劑量在腸內(nèi)服用情況下對于每個成年人每天的用量在10到200毫克活性組分范圍內(nèi)。
      為了便于更好地理解本發(fā)明,給出下列非限定性的配方實施例和制備實施例,來分別說明該藥用組合物和式(Ⅰ)的化合物的制備。
      實施例Ⅰ片劑配方此活性組分經(jīng)測定、過篩和與填充劑均化后,再與微晶纖維素相混合。將此整個混合物用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液進行粒化,然后干燥。此顆粒先同崩解劑混合,然后將此整個混合物同抗粘著劑和潤滑劑相均勻化。最后此均勻的顆粒被擠壓成片劑。
      片劑的組成用量活性組分DH活性組分10.0mg20.0mg親水硅膠0.7mg1.5mg硬脂酸鈉1.5mg3.0mg聚乙烯基吡咯烷酮3.0mg6.0mg滑石粉4.5mg9.0mg羧甲基支鏈淀粉鈉6.0mg12.0mg微晶纖維素6.3mg18.5mg
      玉米淀粉40.0mg80.0mg乳糖78.0mg150.0mg總重量150.0mg300.0mg實施例Ⅱ懸浮劑配方將糖和滅菌水煮成糖槳。將Carbopole在滅菌水中膨脹,然后用糖漿混合。此細分的活性組分同表面活性劑充分混合,然后用此粘稠的糖漿彌散開。著色劑和香味劑及保存劑溶解于滅菌水中,然后混入此懸浮液中。此懸浮液經(jīng)均化后送入安瓿或塑料容器中,同時還要保證此整個混合物的均勻性。
      懸浮劑組成用量活性組分DH活性組分1.00g1.00g覆盆子芳香劑1.00g0.40gFD+C紅NO400.03g0.01g檸檬酸0.97g0.33g苯甲酸鈉0.90g0.30g聚丙烯酸1.20g0.40gSorboxaethenolienicum0.10g0.03g蔗糖150.00g50.00g蒸餾水另外:300.00g另外:150.00g適宜用藥50mg/一匙50mg/茶匙實施例1
      三(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鉍·五水合物將溶于乙醇(100ml)的3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(3.18克,15毫摩爾)用3%的氫氧化鈉的水溶液(20毫升)進行成鹽反應,然后將此整個混合物在40℃逐滴加入到溶于乙醇(250毫升)的三氯化鉍(1.57克,5毫摩爾)溶液中去。經(jīng)三小時攪拌后,將沉淀的固體物過濾,用水洗滌并干燥,得到所需產(chǎn)物(3.35克,72%)。
      熔點235到240℃(有分解)分子式C27H21BiO12S3·5H2O(Mw932.68)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))根據(jù)絡合滴定得出Bi的含量計算值22.40%實測值22.60%實施例2二(3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸)鋅·一水合物將3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸(7.2克,40毫摩爾)溶解于5%的氫氧化鈉水溶液中(32毫升),然后將此溶液加入到溶于水(40毫升)的硫酸鋅·六水合物(5.75克,20毫摩爾)的溶液中。觀察到有一自發(fā)沉淀產(chǎn)生。經(jīng)十分鐘攪拌后,將固體濾出并用水洗滌,則得到所需的產(chǎn)物(7.9克,89%)。
      熔點180℃(有分解)分子式C18H14O4S2ZnH2O(Mw441.82)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))根據(jù)絡合滴定所得出鋅的含量
      計算值14.79%實測值14.77%。
      實施例33-苯磺酰-2(E)-丙烯酸-乙醇胺鹽將溶于甲醇(5毫升)的-乙醇胺(0.61克,10毫摩爾)溶液加入到溶于甲醇(20毫升)的3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(2.12克,10毫摩爾)溶液中。經(jīng)1小時攪拌后,將溶劑蒸發(fā),殘留的固體懸浮于乙醚中,然后濾出,則得到所需產(chǎn)物(2.54克,93%)。
      熔點184℃(有分解)。
      實施例4氯化二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鉍·六水合物將溶于水(50毫升)的氫氧化鈉(2.4克,60毫摩爾)溶液加入到溶于乙醇(150毫升)的3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(12.72克,60毫摩爾)的溶液中,然后將整個化合物加入到溶于乙醇(600毫升)的三氯化鉍(6.3克,20毫摩爾)溶液中。經(jīng)2小時攪拌后,將沉淀物濾出,用水和乙醇洗滌,然后干燥則得到所需產(chǎn)物(1.49克,96%)。
      熔點244℃(有分解)分子式C18H14BiC
      O8S2·6H2O(Mw774.93)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))根據(jù)絡合滴定得出Bi的含量計算值27.0%實測值27.1%。
      實施例5(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸精氨酸鹽將溶于甲醇(15毫升)的3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(2.12克,10毫摩爾)的溶液加入到溶于水(15毫升)(S)-精氨酸(1.74克,10毫摩爾)的溶液中。經(jīng)過1小時攪拌后,將溶劑蒸發(fā),殘留物懸浮于乙睛(200毫升)中,過濾并用乙睛洗滌,則得到所需產(chǎn)物(3.55克,92%)。
      熔點184到185℃(有分解)分子式C15H22N4O6S(Mw386.42)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))[
      ]25D+3.99℃(C=1,水)。
      實施例6(S)-3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸賴氨酸鹽將溶于甲醇(25毫升)的3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(2.12克,10毫摩爾)的溶液加入到溶于甲醇(50毫升)的(S)-賴氨酸(1.46克,10毫摩爾)的溶液中。經(jīng)4小時攪拌后,將沉淀出的鹽濾出并用乙醚洗滌則得到所需產(chǎn)物(2.96克,83%)。
      熔點190到191℃(有分解)[
      ]25D+3.97℃(C=1,水)。
      實施例7三(3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸)鉍·三水合物將溶于水(5毫升)的氫氧化鈉(0.72克,18毫摩爾)溶液加入到溶于乙醇(50毫升)的3-苯基硫代-2(E)-丙烯酸(3.24克,18毫摩爾)溶液中,然后將整個混合物加入到溶于乙醇(200毫升)的三氯化鉍(2.07克,6.6毫摩爾)溶液中。經(jīng)2小時攪拌后,乙醇蒸發(fā)掉,殘留物用水研制,過濾后用水洗滌,則得到所需的產(chǎn)物(4.0克,83%)。
      熔點197到228℃(有分解)分子式C27H21BiO6S3·3H2O(Mw800.66)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))根據(jù)絡合滴定所得出鉍的含量計算值26.1%實測值26.6%。
      實施例8(S)-3-(4-氯代苯磺酰)-2(E)-丙烯酸賴氨酸鹽將33%的過氧化氫(25.4克,0.2毫升)溶液加入到溶于冰醋酸(150毫升)的3-(4-氯代苯基硫代)-2(E)-丙烯酸(21.5克,0.1摩爾)的溶液中。在90℃至100℃溫度攪拌此溶液2小時后,將溶劑蒸發(fā),固體殘余物從冰醋酸中重結(jié)晶,則得到3-(4-氯代苯磺酰)-2(E)-丙烯酸(21克,85%)。
      將如此制得的3-(4-氯代苯磺酰)-2(E)-丙烯酸溶解于甲醇(30毫升)中,又將溶于甲醇(50毫升)的(S)-賴氨酸(1.46克,10毫摩爾)的溶液加入其中。經(jīng)2小時攪拌后,將沉淀鹽濾出并用甲醇洗滌,則得到所需的產(chǎn)物(2.88克,74%)。
      熔點204到205℃(有分解)25D+3.91(C=1,水)。
      實施例9二(3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸)鋅·四水合物將3-苯磺酰-2(E)-丙烯酸(4.24克,20毫摩爾)和氧化鋅(0.82克,10毫摩爾)在水中(30毫升)所形成的混合物在100℃攪拌2小時,然后在5℃下再攪拌2小時。將沉淀的固體物濾出,并用冰水和乙醇洗滌,然后干燥,則得到所需產(chǎn)物(3.45克,71%)。
      熔點于85℃初始融化,后于102℃分解分子式C18H14O8S2Zn·4H2O(Mw487.8)(根據(jù)元素分析數(shù)據(jù))鋅含量計算值11.67%實測值12.87%水含量計算值11.76%實測值12.58%
      權(quán)利要求
      1.一種制備一種藥用組合物的方法,它包括將式(Ⅰ)的化合物同至少一種可藥用的載體和/或其它賦形劑以及任選的一種或多種已知的在給定的結(jié)合中不產(chǎn)生協(xié)同效應的活性組分相混合,并將此混合物轉(zhuǎn)變成一種藥學配方,其中式(Ⅰ)的化合物為
      其中R代表一個氫原子或鹵原子,M是一個得自鉍、鋅、單乙醇胺;(S)-精氨酸或(S)一賴氨酸的陽離子;X是一個鹵化物陰離子;n是一個0至2的整數(shù),m是一個1至3的整數(shù),p是0或1,以及r是一個0到6的整數(shù)。
      全文摘要
      提供了具有令人感興趣的細胞保護性和抗?jié)冃艿暮滦捅┧猁}的藥用組合物,丙烯酸鹽的化學式為式(I)。其中R代表一個氫原子或鹵原子,一個CM代表一個來自于鉍、鋅或一種可藥用的有機堿的陽離子,X代表一個無機陰離子,n是一個0到2的整數(shù),m是一個1到3的整數(shù),p是0或1,以及r是一個0到6的整數(shù)。
      文檔編號A61K31/10GK1085427SQ9310926
      公開日1994年4月20日 申請日期1993年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1989年7月14日
      發(fā)明者托馬斯·福德, 詹尼斯·飛斯徹, 拉茲羅·多貝, 費倫斯·萃施樂, 愛拉瑪·愛澤, 諸迪特·馬突斯, 卡特林·薩格, 拉茲羅·薩波尼, 格姬·哈宙斯 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司
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