專利名稱：局部用藥的物質(zhì)輸送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)皮膚進行的局部藥物釋放系統(tǒng)，使用它們的裝置及其制造方法。本發(fā)明還涉及經(jīng)皮膚的物質(zhì)的收集。下文中這樣的系統(tǒng)和裝置總稱物質(zhì)輸送系統(tǒng)和裝置。
經(jīng)皮膚進行的藥物釋放通?？闯墒侵委焺┩ㄟ^患者的皮膚的釋放，以便治療劑在體內(nèi)通過血液循環(huán)進行分布。治療劑通過皮膚的外層后，擴散進入皮膚的毛細血管或極小的血管，并從這些血管輸送到循環(huán)的血液中。另外，藥物擴散進皮膚后，也可進入淋巴系統(tǒng)，從而被帶到循環(huán)的血液中。局部的藥物釋放通常被看成是通過局部區(qū)域的治療把用于抗感染、加速創(chuàng)傷愈合、減輕痛苦、處理皮膚病癥的藥物釋放到局部創(chuàng)傷、損傷、皮膚病影響的區(qū)域等。
通過局部敷貼到所需要治療的皮膚上的方法為皮下組織(如肌肉或關(guān)節(jié))供給某些治療劑，如非類固醇抗炎藥(HSAID)可能是有利的。這種方式經(jīng)常被稱為是局部或經(jīng)皮膚的藥物釋放(topicalortransdermaldrugdelivery)。
大多數(shù)經(jīng)皮膚的藥物釋放裝置共同的特征是，有用于把該裝置粘附到皮膚上的適合皮膚的粘合劑。為了使這樣的裝置有效地起作用，患者的皮膚和該裝置接觸皮膚的表面層之間應(yīng)緊密且持續(xù)地接觸，以確?？刂扑幬镝尫诺乃俣?。但是，接觸皮膚的粘合劑不應(yīng)對藥物的性質(zhì)存在有害的影響，也不應(yīng)影響藥物向皮膚表面的遷移。這一點意味著粘合劑的選擇在很大程度上受要釋放的藥物的限制，而不能根據(jù)粘合劑本身具有的性質(zhì)自由地選擇適合皮膚的粘合劑。
事實上大量的藥物是大分子，其分子量大約為10000道爾頓或更高，例如多肽、糖蛋白等。多肽和糖蛋白藥物的例子有促紅細胞生長素(erythropoietin，30，000道爾頓)、甲狀旁腺激素(parathyroidhormone9500道爾頓)、人體生長激素(22，000道爾頓)、促卵泡激素(follicle-stimulatinghormone，36，000)道爾頓)、interleukin-2(15，000道爾頓)和干擾素-α(20，000道爾頓)。多肽和糖蛋白藥物通常在胃中分解，并且在胃腸道中難以吸收，以致常規(guī)的口服給藥不是一種可行的給藥方法。常規(guī)的給藥方式是溶液注射。
許多多肽藥物一旦到達血流中，它們只有很短的半存留期。例如，人體生長激素的半存留期小于25分鐘，而甲狀旁腺激素的半存留期小于15分鐘(見R.A.Siegel和RobertLanger，PharmaceuticalResearch，12(1984))。有很短半存留期的藥物通常特別適用于持續(xù)釋放給藥系統(tǒng)(如經(jīng)皮膚進行的釋放)，只要持續(xù)釋放不受藥物作用方式的禁忌。
盡管大分子多肽經(jīng)皮膚進行釋放有客觀需要，但還存在一些阻礙這一方法得以商業(yè)實現(xiàn)的困難。大分子藥物通過常規(guī)的皮膚粘合劑的擴散速度通常太慢，以致在治療上是無益的。擴散速度可用藥物的溶劑使粘合劑大大溶脹的方法來提高，但這樣會損害粘合劑的粘合性質(zhì)。另外，分子量大于約500道爾頓的藥物很難穿過皮膚。由于單個大分子藥物的尺寸大，它們通過皮膚的通道通常受到阻礙。甚至較小的多肽藥物，如促黃體生長激素釋放因子LHRH(luteinizinghormone-releasingfactorLHRH，1200道爾頓)LHRH興奮劑，如nafarelin(1，300道爾頓)、加壓素(1，100道爾頓)、去氨加壓素(desmopressin，1，100道爾頓)、鳥氨加壓素(ornipressin，1，100道爾頓)和octreotide(1000道爾頓)也不能按治療上有效的數(shù)量穿過皮膚層，以便進入循環(huán)的血液中。皮膚的最外層稱為角質(zhì)層，它由死的、角質(zhì)化的表皮細胞組成，它是藥物通過經(jīng)皮膚進行釋放進入人體的主要障礙。
至少部分地從這樣的大分子藥物要釋放的區(qū)域除去角質(zhì)層可能是很有必要的。
還需要有長時間收集從哺乳動物體內(nèi)排出的物質(zhì)用于隨后的分析的裝置。這樣的裝置能以粘合膏藥的形式敷貼在受治療的皮膚上，用后取下，包含收集用的貯液空間以使身體排出的物質(zhì)流入該貯液空間。這樣的裝置適用于監(jiān)測葡萄糖含量等，以及適用于測定違禁物質(zhì)的使用。
本發(fā)明的目的是提供一種物質(zhì)釋放裝置，如經(jīng)皮膚進行的藥物釋放系統(tǒng)，以及至少部分克服上述缺點的裝置。
本發(fā)明進一步的目的是提供制造這樣的裝置的方法。
一方面，本發(fā)明提供一種藥物釋放裝置。在該裝置中，要經(jīng)皮膚或局部釋放的藥物與身體表面在釋放部位接觸，在藥物和身體表面之間沒有適合皮膚的粘合劑層的介入。同時，把該裝置足夠牢固地粘附在身體表面所希望的部位，以致甚至當身體表面改變形狀和彎曲時，載藥面和身體表面之間不會出現(xiàn)明顯的開裂。這一點可以通過提供至少一條穿過粘合劑層整個厚度的通道來實現(xiàn)。借助這些通道，藥物被釋放到身體表面。為了保持對所選身體表面的持續(xù)粘附，接觸身體的裝置的表面應(yīng)有適當?shù)某叽绾托螤?。與皮膚接觸側(cè)的通道口被有足夠粘附強度的適合皮膚或創(chuàng)傷表面的粘合劑區(qū)域包圍，以保持藥物區(qū)域與身體表面的必要的緊密接觸，使藥物持續(xù)釋放給身體表面。因此，不需要裝置的載藥表面區(qū)域粘附創(chuàng)傷表面或皮膚表面。
使用本發(fā)明的裝置，可主要根據(jù)粘合劑本身所希望的性質(zhì)選擇適合皮膚的粘合劑，而不用考慮與藥物釋放有關(guān)的滲透性或適合性。為了有效地釋放到下面的身體中，藥物不再需要通過粘合劑進行遷移或擴散。
在該裝置是收集從身體排出的物質(zhì)的裝置的場合下，有類似的穿過粘合劑層的通道排列，物質(zhì)可進入這些孔道排列中，而不需要穿過粘合劑。
因此根據(jù)本發(fā)明，提供了一種可局部敷貼的物質(zhì)輸送裝置，用于物質(zhì)經(jīng)皮膚或局部輸送到活體或從活體輸出，所述的裝置有用于與身體接觸的內(nèi)表面，它還包括一層適合皮膚的粘合劑，該粘合劑具有用于與身體接觸的內(nèi)表面;
至少一條穿過粘合劑層的通道，該通道在所述裝置的內(nèi)表面上有內(nèi)開口;
一個物質(zhì)貯藏器，該貯藏器與所述的至少一條通道的內(nèi)開口相通并配合于把物質(zhì)輸送到所述的開口或從所述的開口輸出;
所述的裝置的內(nèi)表面包括分別由所述的至少一條孔道的內(nèi)開口和所述的粘合劑層的內(nèi)表面構(gòu)成的分散區(qū)域。


圖1是根據(jù)本發(fā)明的藥物釋放裝置的第一優(yōu)選實施方案的剖面圖，位于患者的皮膚上;
圖2是第二優(yōu)選的替代實施方案的詳圖;
圖3是第三優(yōu)選的替代實施方案的詳圖;
圖4是第四優(yōu)選的替代實施方案的詳圖;
圖5是該裝置第五優(yōu)選的替代實施方案的類似詳圖，但它是在敷貼前提供給患者的形式;
圖6是該裝置第六優(yōu)選的替代實施方案的類似詳圖，說明一個用于包封裝有固體藥物的裝置的優(yōu)選系統(tǒng)，;
圖7、8和9是根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案制造裝置方法的元件的圖示;
圖10是本發(fā)明第七優(yōu)選的實施方案的剖面視圖;
圖11是類似圖10的視圖，但是本發(fā)明第八優(yōu)選的實施方案的視圖;
圖12是本發(fā)明第九優(yōu)選的實施方案的局部剖面視圖;
圖13是本發(fā)明第十優(yōu)選的實施方案的剖面視圖;
圖14和15是本發(fā)明第十一最優(yōu)選的實施方案的剖面圖，剖面圖彼此垂直;
圖16和17是本發(fā)明第十二實施方案的剖面圖，特別適用于新制備的半固體的藥物配方;
圖18、19和20是說明圖14和15的本發(fā)明實施方案的優(yōu)選的制造方法的工藝流程圖。
在這些圖中，相同的參考數(shù)說明相同的部件。
本發(fā)明優(yōu)選的裝置有多個所述的通道，它的內(nèi)開口都被適合皮膚的粘合劑層的內(nèi)表面包圍。因此，該粘合劑形成該裝置接觸身體的連續(xù)內(nèi)表面，其中有構(gòu)成不連續(xù)點的通道開口。每一個通道都構(gòu)成一個裝藥物的實體、釋放藥物的實體或收集物質(zhì)的實體。這些通道可穿過粘合劑層的整個厚度。在一種形式中，這些通道可作為粘合劑上物質(zhì)貯藏器的導(dǎo)管或物質(zhì)貯藏器，例如含藥物的液體、半固體或凝膠的儲存空間。在另一種形式中，這些通道本身可為唯一的儲存空間。還有另一形式，這些通道可含有單個的含藥物的材料的實體或?qū)?例如支承在纖維上的層)，在使用前釋放的液體即刻加到它們中。本發(fā)明的裝置特別適用于大分子藥物的經(jīng)皮膚進行的釋放，雖然它也適用于較小尺寸的藥物的釋放。藥物可直接從通道釋放到患者的皮膚，而不必通過粘合劑層遷移或擴散。
藥物貯存空間最好裝有藥物在適合的液體或半固體載體中的溶液、分散液或懸浮液形式。它可在通道中簡單地作為自載填藥方式存在，或在粘合劑層上作為含藥物的液體或半固體單個層相通的填藥方式存在。另一方面，藥物溶液、分散液或懸浮液可用適合的載體(如多孔塑料、開孔泡沫塑料、襯墊、纖維墊等)保存在通道中，在每一個別情況下要考慮到藥物配方的粘度和表面性質(zhì)來進行選擇。為了限制藥物溶液或任一組分的轉(zhuǎn)移或蒸發(fā)，在該裝置遠離皮膚的一側(cè)適當?shù)馗采w一層惰性的外防護膜，例如金屬箔或聚酯塑料膜。這一薄膜粘附在至少該裝置頂部的四周上，可覆蓋粘合劑涂層，在四周形成凸緣，所述的凸緣有適合皮膚的粘合劑涂層，以幫助該裝置粘附到患者所選位置的皮膚上。
在本發(fā)明之一通用的實施方案的最簡單的形式中，含藥物的液體或半固體的貯存空間將直接與穿過粘合劑層的通道一側(cè)接觸，然而裝在貯存空間的藥物或其他藥物配方材料有擴散到粘合劑層的實體中的傾向。這樣可能影響粘合劑的粘合性質(zhì)和生物適合性，還可能降低藥物釋放的效果。這些影響可通過適當選擇粘合劑層的稠度和類型來減輕。但是，在本發(fā)明中，為了滿足使用，適合皮膚的粘合劑層只需很少的選擇準則。對于本發(fā)明的應(yīng)用，適用的適合皮膚的粘合劑的例子包括從大家熟悉的壓敏粘合劑類(聚丙烯酸酯類、聚異丁烯、硅樹脂類等)中選擇的粘合劑。一個具體的例子是Flexcon公司的FLEXconH566。但是，這些粘合劑只是一些例子，還可使用許多其他類型的粘合劑。
含有藥物的液體或半固體貯存空間可有各種不同形式。例如，它可為半滲透膜包封的膠囊，或通道中的填料，它把藥物保持在溶液或分散液中。填料可為保存液體藥物的多孔塑料(如開孔泡沫塑料)或纖維等。另一方面，可用預(yù)定形狀的實體(如圓形、圓柱形、卵形等)構(gòu)成液體或半固體貯存空間。這樣的預(yù)定形狀的實體最好有向下伸出粘合劑表面的凸底面，因此敷貼后可改善與皮膚的接觸。
可以用任何一種方法形成穿過適合皮膚的粘合劑層的適宜通道。得到穿過粘合劑層的適宜的通道的一種方法是在生產(chǎn)粘合劑層時把分散的開孔泡沫塑料結(jié)合在其中，以致至少一些開孔泡沫塑為大分子藥物或其他藥物通過提供一些無粘合劑的通道。另一方法是在制造時把纖維或熔融球形顆?；|(zhì)碎片結(jié)合在適合皮膚的粘合劑層中，以致至少一些基質(zhì)提供了連通大分子藥物貯存空間和下面的皮膚之間的通道。
形成適宜通道的另一方法是通過從連續(xù)層除去一些物料來產(chǎn)生通道。
視粘合劑和特定藥物配方之間的適合性而定，有可能希望用惰性的阻隔材料給通過粘合劑的通道襯里，以便限制藥物和其他配方組分擴散到粘合劑中，以及保持通道的完整性。硅樹脂膜構(gòu)成適合的這種材料。優(yōu)選在粘合劑層的上表面有一惰性防護膜，特別是當在粘合劑的上方有含藥物的物料的貯存空間時。在這樣的結(jié)構(gòu)中，最好將襯有材料的通道的邊緣與上阻隔層連接起來形成一個密封，以便完全阻止藥物從貯存空間擴散進粘合劑中。澆注硅樹脂膜提供了一個令人滿意的這種頂部膜。
常常希望控制藥物釋放到患者皮膚表面的速度，而且在某些情況下還希望保持這一藥物釋放速度不變。在本發(fā)明中，藥物釋放的速度可通過改變含藥物的液體或半固體與皮膚表面的接觸面積以及改變含藥物的液體的濃度這些固有能力來控制。
為了達到不變的藥物釋放速度，還含有未溶解的藥物顆粒(固體或液體)的藥物飽和溶液或藥物層或涂層可用于藥物貯存空間。只要未溶解的藥物進入溶液的速度等于溶解的藥物擴散到皮膚中的速度，穩(wěn)定狀態(tài)就會存在，因此藥物釋放到患者皮膚的速度會不變。
在另一替代方法中，可通過把半滲透膜放置在藥物貯存空間層或?qū)嶓w的周圍來維持藥物釋放速度不變。
在另一替代的利用上貯存空間結(jié)構(gòu)中，可將半滲透速度控制膜放置在上述貯存空間和遠離皮膚一側(cè)的通道開口，即上側(cè)之間。
本發(fā)明這一通用實施方案的經(jīng)皮膚進行的藥物釋放裝置的應(yīng)用，特別是用于大分子藥物釋放到患者的皮膚，最好把妥善處理角質(zhì)層的障礙性質(zhì)的步驟放在前面，最好是從該裝置要敷貼的部位完全除去或部分除去角質(zhì)層。這一點例如可通過使用1992年7月28日提交的美國專利申請07/920665(Murray等)中描述的角質(zhì)層去除裝置或使用1992年11月2日提交的美國專利申請07/973101(Murray等)中描述的裝置來實現(xiàn)。
本發(fā)明的裝置還可用來將藥物釋放到患者身體的粘膜表面，例如陰道內(nèi)表面、口腔內(nèi)表面和鼻腔內(nèi)表面。通過適當選擇可與這樣的粘膜表面適合的粘合劑并能足夠強地粘附在粘膜上的粘合劑，本發(fā)明的裝置也可適用于把藥物釋放到這樣的粘膜覆蓋的表面下的部位。
在同一裝置中提供兩種或兩種以上不同類型的含藥物的液體的貯存空間也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。這樣的一組貯存空間由一組含特定藥物并有特定的藥物釋放方式的貯存空間和第二組含有相同藥物但有不同的藥物釋放方式的貯存空間組成，還可有幾組含有相同藥物但有不同的藥物釋放方式的貯存空間，這樣的一組貯存空間提供了一種脈動的(pulsatile)組合所有釋放方式的方法。
根據(jù)本發(fā)明，另一種組合是有一組含一種藥物的貯存空間、第二組含第二種藥物的貯存空間等等的裝置。這就提供了一種由相同的裝置同時釋放一種以上藥物的方法，在這種情況下，其中各種藥物是可配伍的，如果它們彼此相通。
根據(jù)本發(fā)明，還有另一組合是在相同的膏藥中有一組釋放藥物的貯存空間和另一組釋放有助于釋放藥物的非藥物物質(zhì)(如皮膚滲透促進劑)的貯存空間。
當貯存空間含有非液體形式的藥物時，穿過粘合劑層的通道可含有作為顆?；蜃鳛樵凇肮羌堋辈牧媳砻嫔系耐繉臃植荚诿毠堋肮羌堋敝械母蔂钏幬?，例如膠囊、丸、球等形式的實體。毛細管“骨架”的底面最好稍伸出粘合劑層的下表面。每一這樣的藥物釋放體包括一批相互連接的毛細管，而不是結(jié)構(gòu)單一的毛細管通道。在通道上的貯存空間層也可含干狀藥物，除在通道中的藥物外，即作為一種替代組合。這樣的組合可延長它的貯藏期限，因為藥物在未溶解的形式中比在溶液形式中更穩(wěn)定。在該裝置敷貼在患者的皮膚上以前，即刻使溶解藥物的液體施加于該裝置，例如通過將液體浸泡的軟墊緊貼在該裝置的底面一段時間，或通過把裝有液體或液體浸泡的軟墊的密封且可破裂的袋囊裝在裝置中，在敷貼前壓裂，以便使該液體即刻與藥物接觸。在這樣的組合中提供了一種方法，當藥物溶解液體被吸收時，從通道中排出空氣，而當液體移出時，空氣可代替貯存空間中的藥物溶液，以致不會產(chǎn)生阻礙藥物流動的負壓區(qū)域。在這種情況下，即在液體浸泡的軟墊用于貼在底表面的場合下，通過在通道上方提供空氣空間可做到這一點。
本發(fā)明的裝置也適用于經(jīng)皮膚或局部釋放這樣的藥物在給患者給藥前，由臨床醫(yī)生即刻將該藥物制成適合的液體配方。例如，在使用固體形式的藥物是穩(wěn)定的而液體溶液、懸浮液或分散液形式不穩(wěn)定時，采用這一方法。例如，臨床醫(yī)生可根據(jù)預(yù)定的處方配制所需要的配方，例如配制為軟膏或粘稠液體，將該裝置敷貼在患者身體預(yù)定部位的表皮上，將配方引入該裝置的貯存空間，以致它可通過穿過粘合劑的通道接觸到皮膚，然后用保護覆蓋膜將該裝置的頂部封住。
可按這種方式很好地給藥的藥物的具體例子是5-氨基戊-4-酮酸(5-aminolevulinicacid，5-ALA)，該藥用于腫瘤治療。根據(jù)報導(dǎo)它優(yōu)先被腫瘤體細胞吸收，然后轉(zhuǎn)化成原卟啉IX，是一種有效的天然光敏劑。隨后光照吸收了這些物質(zhì)的細胞，產(chǎn)生有毒的含氧化合物，它可破壞腫瘤細胞。這樣的化合物最好由熟練的有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生給患者給藥，因此本發(fā)明的裝置提供了一種完成這一目的的經(jīng)濟、簡便且有效的方法。
本發(fā)明的裝置也可用于用離子電滲療法經(jīng)皮膚給患者給藥。在這些本技術(shù)領(lǐng)域熟悉的方法中，電流通過藥物的貯存空間和所需部位的患者身體，幫助藥物的離子流進入患者的身體。接地電極在適當?shù)牟课唤拥交颊呱眢w，構(gòu)成電流回路。
本發(fā)明的裝置也可用作物質(zhì)收集裝置，利用它由患者體內(nèi)經(jīng)皮膚排出的液體被長時間收集，用于監(jiān)測和分析。借助經(jīng)皮膚進行的適當?shù)碾娮舆w移技術(shù)，可使物質(zhì)經(jīng)皮膚流出，并進入本發(fā)明的裝置的收集用貯存空間，用于以后的分析。這一裝置不僅可用于收集離子物質(zhì)，而且也可用于收集中性物質(zhì)如葡萄糖，它通過離子化合物的遷移引起的對流來移動。
也可進行葡萄糖含量的自動電子監(jiān)測，例如用于給糖尿病患者自動補充胰島素。
體液特別是汗液也可用本發(fā)明的裝置收集，它們通過皮膚遷移到體外進入該裝置的通道，然后進入吸收用貯存空間，用于隨后的分析。這樣的體液分析可提供有關(guān)患者以前服用的物質(zhì)的有價值的資料，例如，違禁藥物的使用。
附圖1以剖面圖的形式說明本發(fā)明在患者皮膚上經(jīng)皮膚進行藥物釋放裝置的第一優(yōu)選實施方案的基本原理。這一實施方案特別適合(但不是唯一)大分子藥物的經(jīng)皮膚的釋放。該裝置有一對藥物、藥物溶液以及所有溶于或懸浮于藥物溶液中的其他組分有適當防護性的外膜層10。它通常是金屬箔疊層，但在某些情況下，塑料膜(如聚酯膜)也是適用的。外膜層10涂有適合皮膚的粘合劑12，如通常用于常規(guī)粘合創(chuàng)傷覆蓋膜的那類粘合劑，因此膜10可粘附到下面的患者皮膚表面14上。
膜10下面接著就是含有藥物在適當液體或半固體介質(zhì)中的分散液、懸浮液或溶液的粘稠液體的貯存空間16。在患者皮膚14和藥物貯存空間16之間是適合皮膚的粘合劑層18。有一系列通道20穿過粘合劑層18，每一通道的直徑約為2毫米，使貯存空間16與患者皮膚表面14直接相通。這樣就能使藥物組分直接與皮膚表面14接觸。
在附圖2中，表示了本發(fā)明第二優(yōu)選實施方案的詳圖，其中適合皮膚的粘合劑層18有與通道形狀一致的襯里30的通道20，它最好但并非一定要由軟質(zhì)材料(如塑料)制成。防護膜26最好但不是必須由柔性塑料制成，它有由通道20定位的開口，并粘附在適合皮膚的粘合劑層18上。襯里30可于上層防護膜26整體成型，膜26把適合皮膚的粘合劑層18的上表面與貯存空間16分開。因此來自貯存空間的藥物組合物可通到下面的皮膚14而不接觸粘合劑18，因此限制了藥物擴散到粘合劑層18中。
在附圖3中，表示了第三優(yōu)選實施方案的剖面詳圖，其中，藥物貯存空間16裝有塑料、泡沫塑料等多孔載體基質(zhì)22，作為保存液體藥物組合物的“骨架”，貯存空間在隔離膜(partitioningfilm)26之上，通道20涂有通道襯里30并裝有相同的或類似的多孔填料基質(zhì)24。
附圖4類似地說明本發(fā)明第四優(yōu)選實施方案的局部視圖。在這一結(jié)構(gòu)中，遠離皮膚14的通道20的開口用多孔膜32覆蓋。通道20裝有多孔填料基質(zhì)24，它有相互連接的毛細管的網(wǎng)絡(luò)，毛細管表面的特征使其能用液體藥物組合物有效地潤濕。相互連接的毛細管網(wǎng)絡(luò)成為接觸通道20的開口的皮膚和多孔膜32之間的通道。通道20有通道襯里30，然而如果處理適當它也可以省去。特意選擇的多孔膜32能僅讓空氣和溶劑蒸氣通過，并作為對與其本身的表面特征不配伍的液體的屏障。外面的膜層10僅在邊緣與藥物釋放膏藥的剩余部分結(jié)合，并疏松地覆蓋在多孔膜32上，以致形成空氣空間34。多孔膜32有助于在制造過程中從皮膚接觸側(cè)方便地填充通道20。當液體藥物組合物在通道20中與多孔骨架24接觸時，液體經(jīng)毛細作用向上抽。在填充過程中在骨架24中的空氣可通過多孔膜排到空氣間34中。當藥物通過皮膚表面14釋放時，由于其的全部組合或部分組分被吸收可使液體藥物組合物的體積減小。由于空氣通過多孔膜32從空間34排到孔道20中，這一體積變化不會在通道20中產(chǎn)生負壓。否則，產(chǎn)生的負壓可能妨礙受控藥物的釋放。
在附圖5中說明適用于大分子藥物釋放的第五優(yōu)選實施方案。這一實施方案適合于用參照下圖6描述的步驟敷貼到患者的皮膚上。在圖5說明的實施方案的一種結(jié)構(gòu)中，通道20裝有藥物釋放體42，它是惰性的無有效藥物的吸附劑，如纖維軟墊，但當它與藥物懸浮液或溶液接觸時會從下端吸附藥物懸浮液或溶液，如通過靠近覆蓋粘合劑18的內(nèi)釋放襯里38的一端浸漬。在圖5的另一形式中，每一通道20都裝有干藥物釋放體42，它裝有藥物但沒有溶劑介質(zhì)。這些釋放體在剛要使用前必須用下面描述的方法填裝溶劑介質(zhì)。這些釋放體構(gòu)成可溶性治療物質(zhì)的貯存空間。在釋放體中裝干燥形式的藥物的重大優(yōu)點是，大大提高在水溶液中貯存穩(wěn)定性差的藥物的貯藏期限。這一點是多肽藥物(如促紅細胞生長素)共有的情況，它們用于注射的溶液必須在約5℃下貯藏。另外，大分子生化藥劑常常對微生物降解很敏感。這一實施方案還包括外膜層10、空氣空間36、隔離膜26、四周有粘合劑膜層12(幫助把膏藥固定在皮膚上)、適合皮膚的粘合劑層18、內(nèi)釋放襯里38(用通道20定位開孔，并在四周有突出部分)和帶有供手拉用的突出部的外釋放襯里40。
在這一實施方案中構(gòu)成藥物貯存空間的這些釋放體42可以是相對剛性的結(jié)構(gòu)。從制造的觀點看這是有好處的，因為它們可以被推壓進粘合劑層18(或其他結(jié)構(gòu))中合適選定尺寸的孔中或通道20中。在內(nèi)部，釋放體42需要有穿過它們的相互連接的毛細管通道。這些毛細管通道的表面性質(zhì)最好是這樣的，以致一旦與含藥物的液體或溶有藥物的液體接觸時就會迅速地吸收。毛細管通道必須伸出釋放體42的末端，使粘合劑層18兩側(cè)相通。通過釋放體42的頂端或底端與液體介質(zhì)接觸可進行吸收。粘合劑層兩側(cè)相通是重要的，能保持釋放體42的毛細管中的空氣可有效地被置換，以便可迅速進行液體吸收。可用在空間36中或與空間36相通的可破裂袋囊實現(xiàn)從頂部吸收，所述的袋囊裝有適用的液體介質(zhì)(例如液體浸泡的軟墊形式)，它一旦受壓可破裂。通過圖6(本發(fā)明的第六優(yōu)選的替代實施方案)說明的裝置進行從底部吸收，它是特別優(yōu)選選的。
參考圖6，通稱80的裝置是一個包含兩個有蓋袋囊的系統(tǒng)，沿邊82的鉸接方式連接，其有蓋側(cè)能向內(nèi)疊合在一起。這些連接的有蓋袋囊由兩種相對剛性的袋囊84和兩個相對柔性材料的蓋86組成。用作蓋86和袋囊84的材料以及取下粘附到袋囊上的蓋的方法是醫(yī)藥包裝領(lǐng)域大家熟悉的。在密封的袋囊中有軟性的載體材料90，例如，含有溶有藥物的液體組合物或藥物溶液的纖維軟墊。在另一密封的袋囊中是圖5說明的類型的藥膏，皮膚接觸側(cè)面向上。剛好在膏藥敷貼到接受經(jīng)皮膚釋放藥劑的皮膚區(qū)域以前，撕下兩個蓋子86。然后借助供手拉用的突出部28從膏藥上撕下外釋放襯里40(圖5)。這樣就暴露出內(nèi)釋放襯里38的表面，在它的穿孔處是釋放體42的向外突出端88。然后兩種袋囊沿共同邊82向內(nèi)折疊，以致軟的含液體的載體材料90與內(nèi)釋放襯里38的表面接觸，后者如圖5中描述的一樣被穿孔，并與釋放體42的向外伸出端88接觸。釋放體42通過載體材料90中的液體的毛細作用迅速吸收液體。在吸收過程中，被置換的空氣進入圖5所示的空氣空間36。當吸收完全時，兩個袋囊向外折，并取下膏藥。然后借助突出端撕去內(nèi)釋放襯里38，從而使適合皮膚的粘合劑18暴露，并使膏藥準備敷貼到患者上。在釋放體中的干藥物或者被溶解，得到用于從釋放體42釋放的液體藥物溶液，或者在另一供選擇的情況下，從材料90提供藥物溶液來浸泡釋放體42。
圖5所示的物質(zhì)輸送裝置的形式適用于收集從患者身體排出的液體，用于隨后的分析。釋放體42可在它處于受治療的身體部位適當長的時間以后從裝置中取出用于分析。
透明質(zhì)酸(Hyaluronicacid)是用于使用本發(fā)明的裝置進行釋放的優(yōu)選大分子試劑。透明質(zhì)酸(HA)是一種在大多數(shù)動物組織中可找到的天然生物聚合物，在關(guān)節(jié)、皮膚和眼睛中有較高的濃度。在緊張狀態(tài)下的身體部位，如患關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)，外料手術(shù)的部位、腫瘤、創(chuàng)傷等都會使HA缺乏，當HA引入身體時，它優(yōu)選累積在這些缺乏HA的部位。也已知適當分子量的HA可作為混在其中的藥物的載體(即與HA的生理和離子特征有關(guān)，可能包封在HA螺旋中，而不是形成共價鍵)。因此，把HA引入到與藥物有關(guān)的身體部位，可提供一種藥物向處于緊張狀態(tài)的身體部位有目標的釋放的方法，并可能從藥物治療中得到益處。
各種可用透明質(zhì)酸作為載體和部位導(dǎo)向體進行釋放的其他治療劑在Falk和Asculai的加拿大專利申請2042034(已轉(zhuǎn)讓給Norpharmco公司并在1991年3月22日公布)中已列出和描述。該專利申請書指出HA與低分子量藥物，如呋喃苯胺酸(furosemide)、吲哚美辛(indomethacin)和雙氯芬酸(diclofenac)組合，以及與大分子藥物(如胰島素)組合。
因此，HA與裝在本發(fā)明描述的經(jīng)皮膚進行的藥物釋放裝置中的有關(guān)治療劑組合，并適當調(diào)節(jié)HA分子量，可提供一種有目標的釋放藥物的有效方法。另外，甚至分子量大約為500，000道爾頓的HA也明顯地能穿透無損傷的皮膚，并輸送混在其中的藥物。本發(fā)明的裝置還用于其他媒介物-藥物組合的釋放。
已知大分子多肽可按受控的方式從適宜聚合物基質(zhì)，最特別的是乙烯-醋酸乙烯酯(EVA)共聚物基質(zhì)中釋放。干粉大分子藥物以“島”的形式結(jié)合在聚合物基質(zhì)中。當聚合物基質(zhì)放置在適合的含水介質(zhì)中時，水擴散進聚合物并溶解大分子藥物。滲透壓使藥物從聚合物中逸出，留下孔隙。只要這些島彼此足夠靠近，高藥物載量時通常就是這樣，形式相互連接的孔，使得藥物從聚合物基質(zhì)的內(nèi)部擴散到含水介質(zhì)中(見R.A.Siegel和R.Langer，PharmaceuticalResearch1，2(1984))。更先進的系統(tǒng)通常稱為可滲透破裂的系統(tǒng)已由其他人研制出，它在聚合物基質(zhì)的島中使用干的電解質(zhì)和干的多肽混合物。一個例子是能以與多肽的分子量無關(guān)的速度釋放多肽的系統(tǒng)。它由Toronto大學的BrianAmsden和Yu-LingCheng研制出，并以題為“從EVA整塊中釋放低載量大分子藥物中電解質(zhì)賦形劑的使用(TheUseofElectrolyteExcipientsintheDeliveryofLowLoadingsofMacromolecularDrugsFromEVAMonoliths)”的名稱發(fā)明。
在許多釋放速度控制方法中有一種方法可使用在圖5所說明的裝置中，它把一個或多個含有要釋放的藥物的滲透可破裂的聚合物體結(jié)合在釋放體42中。
在屬于本發(fā)明類型的藥物釋放系統(tǒng)中，這樣的排出是重要的為了一定的治療目的，每一特定的裝置基本上所有的藥物釋放貯藏器的皮膚接觸總面積相同，以致特定藥物釋放到患者皮膚的速度不會隨為相同目的使用的具體裝置有明顯變化。否則，監(jiān)控這些裝置的性能是不實際的。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一些制造經(jīng)皮膚進行藥物釋放裝置的方法，它們得到基本上可重復(fù)的藥物釋放貯藏器的皮膚接觸總面積，這一點由藥物在每一裝置的底面暴露的總面積可重復(fù)來達到。不僅本發(fā)明的制造方法這樣做，而且它們也可提供暴露在適合皮膚的粘合劑層18的表面的藥物貯藏器有規(guī)則的排列，并且在這一排列中特定的位置上可放置不同的貯藏器。
圖7圖示說明圖5所示類型的藥物釋放裝置的制造方法。夾在頂部釋放襯里26和底部釋放襯里38之間的皮膚粘合劑層18穿一排孔，以致穿孔通過釋放襯里26、粘合劑層18和釋放層38。穿孔的“三明治”移動到生產(chǎn)線的下一個制造工位，以這排孔定位，對應(yīng)的一排適當取向的釋放體42從頂部釋放襯里26一側(cè)壓入孔中。壓入后釋放體42的優(yōu)選位置如圖8所示。這一插入深度受推壓機的沖程長度控制。另一方面，可采用兩個或兩個以上沖程插入步驟，以致最后的位置可更準確地確定。
釋放體42的外表面和穿過粘合劑層18的通道之間的緊密接觸是希望的。因為皮膚粘合劑是能流動地軟性材料，釋放體42的尺寸大于粘合劑18孔的接收尺寸可用來確保緊密接觸。但是打算用作頂部釋放襯里26的材料通常不能象粘合劑層18那樣容易變形。因為粘合劑層18和頂部襯里26同時開孔，選擇釋放體42的尺寸大于粘合劑層18的接收尺寸會導(dǎo)致尺寸也小于頂部襯里26中的孔的尺寸，因此壓入會相對困難。這一問題可使用不僅進行開口而且在頂部襯里26中的孔邊緣產(chǎn)生裂口的開口工具來克服。這樣的開孔工具是本領(lǐng)域熟悉的。圖9說明在頂部襯里26中的孔，它在邊緣上有四條裂縫92。當較大截面尺寸的釋放體42插入時，這些裂縫能使孔擴大。這類裂縫特別適用于球形而不是“膠囊”型釋放體42插入。
在附圖10中，圖示說明本發(fā)明的第七優(yōu)選的實施方案，在許多方面類似圖5，但按其性能和制造簡易性提供了某些實用好處。與本發(fā)明的其他實施方案共同之處，適合皮膚的粘合劑層18有通道20。有凹形片100，它延伸到遠離皮膚的粘合劑層18的表面，它有凹形體102，伸進并通過粘合劑層18中的通道20。凹形體102裝有藥物貯藏器42，作為將貯藏器與粘合劑分開的襯里，并在接觸皮膚側(cè)開孔，有一系列直徑約0.1毫米的開口或有較大的單一孔，使藥物與下面的皮膚表面14接觸。上層膜或“帽”形片“104加在凹形片100的上面，將藥物貯藏器保持在適當?shù)奈恢?。它在不與藥物貯藏器42重疊的地方，與凹形片100連接。它在藥物貯藏器42的上方開孔，或相反呈多孔的，使從釋放體頂部來的空氣通過或空氣進入釋放體頂部。
附圖11說明本發(fā)明的第八優(yōu)選的實施方案，類似圖10，使用凹形片100使藥物貯藏器42固定和定位。但是，在這一實施例方案中，凹形體102向離開皮膚表面14的方向延伸，穿過開口的惰性填料層106，例如塑料理泡沫。開孔的速度控制膜108或半滲透的適合皮膚的材料裝在凹形片100的朝皮膚一側(cè)，用來固定在凹形體102中的貯藏器42。適合皮膚的粘合劑層18，按藥物貯藏器42的下端定位開孔，裝在速度控制膜108的朝皮膚表面一側(cè)，以保護組合件，但允許空氣與藥物貯藏器42相通。
圖10和11描述的實施方案利用凹形的熱塑性片作為在預(yù)定的組合中固定和定位藥物貯藏器的結(jié)構(gòu)。正如上面指出的，優(yōu)選為對于一定的治療目的就預(yù)定的藥物釋放速度來說，每一具體的裝置所有的藥物釋放貯藏器基本上有相同的皮膚接觸總面積?？紤]到這些排列的結(jié)構(gòu)，它們的制造和組裝的優(yōu)點是明顯的。凹形片可為任何可變形的適合皮膚的阻隔材料，如熱塑性材料、熱固性材料或可成型金屬(如鋁)。
有各種方法可以制造在預(yù)定組合體中有凹形體的凹形片，這些方法中有許多用于商業(yè)生產(chǎn)。例如，帶有一個密封在每一凹形體中的密封丸的凹形片廣泛用于制藥工業(yè)。它們可在熱塑性膜軟化的溫度下由熱塑性膜成型產(chǎn)生。它們可真空或加壓成型在有凹陷的模子中。凹形體可通過把材料放置在或陽或陰的模子上產(chǎn)生，或通過用適合的模口沖模材料產(chǎn)生。在沒有真空成型的情況下它可用陽和陰沖模對成型，薄膜在它們之間模壓。它們可冷成型。
在凹形體底部開孔(該開孔的直徑一般在大約0.1mm)可在藥物貯藏體在所述凹形片上制成之后或在制成之前完成。
在凹形體形成后，它們用以藥物溶液或懸浮液的形式裝填藥物貯藏器、或毛細管網(wǎng)絡(luò)、或藥物在載體上的固體或半固體試樣，或用含藥物的基質(zhì)裝填。隨后，帽形片104(對于圖10的實施方案)或速度控制膜108(對于圖11的實施方案)加到凹形片表面上，使凹形體內(nèi)的藥物貯藏器保持在適當位置。在離開凹形體中的藥物貯藏器的區(qū)域，各片的粘接可用移動粘合的方法來達到，在凹陷上開孔或放空，使空氣自由地移動，或在上層的可熱封的片和下層的凹形體的情況下，在選擇的區(qū)域(不與凹形體重疊的區(qū)域)用加熱的方法來達到。熱封法避免了由粘合劑與藥物釋放體中的液體接觸所產(chǎn)生的問題。在本領(lǐng)域已知的其他粘接方法，如超聲焊接法也可采用。
在藥物貯藏器已插入凹形體后，并用加帽形片或速度控制膜的方法固定在其中后，涂上適合皮膚的粘合劑層。優(yōu)選用有這種粘合劑的有孔片做到這一點，用在藥物保留組件中的凹陷或凹形體定位開孔。優(yōu)選粘合劑層在其底面有釋放襯里，用凹陷定位開孔，在插入時，使藥物釋放體的底部不致撞擊低表面。
在圖10實施方案的替代結(jié)構(gòu)中，在藥物貯藏器加到凹形阻隔片的低面前和/或在加上帽形片或膜把藥物貯藏器保持在適當位置前，可用開孔后的粘合劑片加到凹形阻隔片的底面。
這樣的裝置和制造方法有許多優(yōu)點。它很適用于用商業(yè)上證實的有生命力的方法生產(chǎn)。開孔和凹形體的“片”可為連續(xù)軋輥料。如此形成的凹形體組不必是連續(xù)的。在軋輥料中可有許多排列的島，從而可沖孔形成單個的膏藥，每一這樣的膏藥有一組用來裝填的凹形體。而且，該方法和結(jié)構(gòu)相對于粘合劑來說提供了更好的藥物釋放體底部位置的空隙。同樣，在藥物釋放體與粘合劑之間和粘合劑與膏藥的頂部之間有更好的全面阻隔。當在藥物釋放裝置上方有儲液空間時，膏藥頂部的阻隔是特別重要的。
附圖10和11描述的實施方案利用了的凹形熱塑性片制造容易和易于得到的優(yōu)點，這些已被制藥工業(yè)用于藥物包裝。對于本發(fā)明，正如所指出的，它們?yōu)楣潭ê投ㄎ凰幬镔A藏器提供了最簡便且經(jīng)濟的特征。
附圖12圖示說明另一個利用這樣的預(yù)成型的凹形熱塑性片來固定和定位藥物貯藏器的實施方案，但其中凹形體的底壁切去，在藥物貯藏器和下面的皮膚表面14之間得到更大的相通區(qū)域。
正如在本發(fā)明所有實施方案的情況下，圖12說明的實施方案在藥物貯藏器42和該裝置敷貼的皮膚表面14之間提供直接的相通。凹形熱塑性片100在組合前預(yù)先切割，除去凹形體102的底部，留下它們的末端開口。通過使該片在適當位置的靜止刀具上移動進行切割的方法，很容易實現(xiàn)這一點。側(cè)壁112向下向內(nèi)收縮，以致藥物貯藏器42是摩擦配合在其中。適合皮膚的粘合劑預(yù)先用片100的凹形體定位開孔。在藥物貯藏器42插入前，它最好展成片。有孔的或半滲透的帽形片114加在藥物貯藏器42上，以防止它們向上運動，當該裝置粘附壓在皮膚表面14上時。在粘合劑層18中孔的邊緣和藥物貯藏器14之間的環(huán)形間隙116為藥物釋放體14與粘合劑層18的邊緣提供進一步的阻隔。
裝置中的所有藥物釋放體或貯藏器42基本上有均勻的尺寸，伸過該裝置的皮膚側(cè)表面基本上有同一程度。這一點可使用用于插入法的各種方法來實現(xiàn)，例如把藥物釋放體42放置在片100的單個預(yù)切凹形體中，然后用平板擠壓把它們推入所需的深度。
圖12所示的實施方案中藥物釋放體42的不同形狀和尺寸可通過改變在片100中最初形成的凹面形狀來實現(xiàn)。圖12具體的釋放體42是在凹形片110中保持豎直的長圓柱體，但與本發(fā)明其他實施方案共同之點是有凸狀的皮膚接觸端，用于最有效的藥物釋放。
圖12實施方案適合作為物質(zhì)收集裝置，以及藥物釋放裝置。
在附圖13中，說明類似圖12的實施方案，但其中在凹形片100中的凹形體102的底壁被開孔，在兩邊緣得到相對的向內(nèi)延長的唇邊118、120。在這一實施方案中藥物釋放貯藏器42可為球形，并通過唇邊118、120定位保持在正向適當位置。在制造中，凹形片100首先成型，以致凹形體102定形成有大而寬的凹陷，并從寬的凹陷產(chǎn)生最低的乳頭狀突起。隨后用靜止的刀具在所希望的高度處切斷連續(xù)運動縮頸的方法，得到有唇邊118、120有開口端的凹形體體，如圖13所示。凹形體102最好可為正方形或長方形，如圖中所示。
對于在本發(fā)明的裝置中的應(yīng)用來說，藥物釋放貯藏器42的另一優(yōu)選的形狀是圓盤形，即圓柱體的直徑超過中心軸長度的圓柱形，但安裝在裝置中，以致其曲邊四周形成凸形的接觸皮膚的低端。這也可能適用于附圖13中所示的實施方案。圓柱體的軸因此平行于適合皮膚的粘合劑層的平面。這樣的形狀可按摩擦配合裝在唇邊118和120之間端部開口的凹形體102中。
這樣的短圓柱體或圓盤狀藥物釋放貯藏器有許多實用優(yōu)點。例如它可由預(yù)成型的材料棒按橫向分段切割的簡單加工簡便且經(jīng)濟地制造。多孔材料的棒材相對容易得到，無論是硬質(zhì)多孔塑料的形式，還是有香煙過濾器性質(zhì)的纖維束形式。這些棒材可被制成具有高度均勻的直徑。而且，這樣的圓柱形藥物釋放體，特別是為硬質(zhì)材料時可用這一系統(tǒng)加到凹形體中在這一體系中釋放體在其圓周面上滾壓。圓形截面在藥物釋放體定位中有更大的容限，當它們插入凹形體中時。如果凹形體的頂部剖面相對于垂直于釋放體的軸的藥物釋放體的剖面尺寸過大，釋放體可用相當簡單的機械推壓或滾壓入凹形體，而不是用更復(fù)雜的機械置于凹形體中。
對于本發(fā)明中的應(yīng)用來說，藥物釋放貯藏器的另一有利的形狀是一“壓扁的”圓柱體，即有橢圓形截面而有直角側(cè)壁的物體。正如在圖13中描述的那樣，它們可按摩擦配合安裝在底部開口的凹形體中，還用在凹形體開口端的向內(nèi)突出的唇邊固定，為了更好的接觸，凸圓體四周向下伸長到患者的皮膚。它們同樣可用切割適宜材料的棒材的方法來制造。這樣的形狀提供這一優(yōu)點，對于藥物釋放體的皮膚接觸總面積來說，它們將把對皮膚表面的按壓減到較小的程度。同樣，對于一定的皮膚接觸總面積來說，總的來說該裝置可以縮減厚度，是一個重要的優(yōu)點。圖13所示的實施方案和“壓扁的圓柱體”變化有利制造和用于圖6的有蓋的袋囊中，以致它們可使用干型藥物，在應(yīng)用前即刻制成溶液。
圖13的實施方案適用作物質(zhì)收集裝置，以及藥物釋放裝置。
圖14和15中說明的本發(fā)明的實施方案在許多方面類似于圖12和13所示的實施方案，它使用熱成型材料的凹形片100，切去凹形體的底部得到唇狀的孔，藥物貯藏器42可從孔中伸出，并固定和定位在孔中。藥物貯藏器為圓柱形，沿其圓柱形的軸拉長，以致其軸長為最長的尺寸。它被固定在切去預(yù)成型的凹形體的底部形成的井122中，其圓柱形表面向下伸長以便接觸皮膚。其平側(cè)面被固定井122的在向內(nèi)伸長的相對的平側(cè)壁124，正如圖14中所示的，同時其圓柱面支撐在井122的向內(nèi)伸長的相對的唇邊126上，正如圖15中所示，圖15是與圖14成正角時的視圖。
這一實施方案膏藥大半厚度包含一層惰性的閉孔泡沫塑料128，開孔形成井122，熱成型片100借助粘合劑層130被粘附到128的頂部表面上，在100中熱成型得到凹形體，然后像描述的那樣切割。多孔的固定片132重疊在熱成型的膜100和在井122中的藥物貯藏器42上，在遠離井122的地方，將阻隔層134封在固定片132的上表面，在藥物貯藏器42上方留有空氣空間136，以便使藥物容易從中釋放。
對于這一實施方案，在泡沫塑料層128的底面有一適合皮膚的粘合劑薄層18，用井122定位開孔，用釋放片138護在18的底面上，在膏藥敷貼到皮膚上以前取下。像在這一實施方案中那樣，適合皮膚的粘合劑薄層有明顯的優(yōu)點，總的來說，當它暴露在濕汽中時，顯著提高了膏藥的尺寸穩(wěn)定性。許多適用于本發(fā)明膏藥的合格的適合皮膚的粘合劑是親水和吸濕的，隨后它們要膨脹。這一點可能使藥物貯藏器與患者的皮膚分開，如果膨脹太大的話。適合皮膚的粘合劑層越薄，這樣的膨脹量就越小，因此整體來說膏藥的尺寸穩(wěn)定性就越大。
圖14和15實施方案適用作物質(zhì)收集裝置，以及藥物釋放裝置。
本發(fā)明的實施方案還適用于離子電滲藥物釋放系統(tǒng)，在這種場合讓電極與藥物貯藏器42接觸，患者也磨損適宜的電接地軟墊。
圖14和15所示的本發(fā)明的實施方案還有制造容易這一優(yōu)點。通過使藥物貯藏器落在凹形的被切割的熱成型片100的表面上，貯藏器的形狀使它們借助它們的圓柱形表面，滾過該片的表面，按所希望的取向進入到井122中。側(cè)壁的形狀和井122的唇邊很容易形成，切割得到如需要的藥物貯藏器的強制固定卡和預(yù)定的位置。本實施方案的膏藥的制造和組裝過程可連續(xù)而快速地進行，正如下面圖18-20描述的那樣。
用在那些“凹形片”實施方案的藥物釋放體可由多種材料制成，并可有許多不同的形狀。例如，它們可為相對容易壓縮的多孔體。這樣的釋放體在經(jīng)皮膚進行的藥物釋放裝置的使用中被施加到該裝置的頂部或空氣側(cè)的壓力所壓縮，特別是當釋放體伸出在凹形片面上時。當可壓縮的多孔藥物釋放體裝有液體時，壓縮將產(chǎn)生液壓。凹形體形狀和藥物釋放體形狀的組合在凹形體內(nèi)邊和藥物釋放體外邊之間產(chǎn)生空氣空間，其優(yōu)點在于，由液體液入這一空氣空間引起的液壓可以消除。這就有助于抵消液壓破壞經(jīng)皮膚的裝置對皮膚的粘合的任何傾向。當對可壓縮的藥物釋放體的壓力減低時，它將部分或全部恢復(fù)其原有形狀，因此在這種情況下，它吸收了一部分擠出的液體進入空氣空間。如果覆蓋在藥物釋放體頂部(遠離皮膚一側(cè))并把它們固定在適當位置的固定層被開孔允許空氣出入的話，甚至更有效的使液壓減低。
圖16和17說明的本發(fā)明實施方案特別適用于在該裝置敷貼在患者身上前即刻制備的半固體藥物配方給藥。
這一實施方案的結(jié)構(gòu)零件在許多方面與圖14和15實施方案的類似。例如，使用凹形切割的熱成型片100，形成藥物釋放的襯里通道。凹形體被一層惰性的閉孔塑料泡沫128包圍，該泡沫適當開孔形成井122。在它周圍，塑料泡沫結(jié)構(gòu)128升高超過內(nèi)部結(jié)構(gòu)的頂端，形成上貯液空間16。片100粘附到泡沫層128上。塑料泡沫層128的內(nèi)底面有接觸身體的粘合劑層18。片100的周邊裝在其上表面涂有粘合劑129。
片100有橫向伸出部分131，通過弱鉸接133與片100的其余部分連接。伸出部分131的上表面帶有通過弱粘合劑137粘附其上的密封蓋135。
在圖16說明的無蓋位置中，該裝置敷貼到患者的前后，井122用新制的半固體藥物配方141，例如從噴嘴裝填滿。然后橫向伸出物131用弱鉸接133鉸接，使密封蓋135與粘合劑129接觸。橫向伸出物131自密封蓋135處揭下并在弱鉸接133處撕去?，F(xiàn)在該裝置有圖17圖示的外形。由密封蓋135確定的上空間和該裝置升高的周邊形成一個裝有半固體藥物配方141的上貯液空間16，它還延伸進井或通道122，在該裝置用粘合劑18粘合敷貼到皮膚后，從那里可接觸到患者的皮膚。
圖14和15說明的本發(fā)明實施方案的制造過程圖示在圖18、19和20。它由三條協(xié)同的組裝線組成。首先，圖18的操作從閉孔泡沫塑料材料128的薄板卷140和適合皮膚的粘合劑18與其保護釋放襯里138的疊層的薄板卷142開始。它們在第一工位壓輥144之間層壓在一起，然后在輸送機145移到第二工位，在那里層壓板按預(yù)定形式?jīng)_孔，形成一組孔，作為最后接收藥物釋放貯藏器的井。通常，這些井以每組十二個的形式形成，得到有十二個貯藏器的膏藥。正如看到的那樣，在圖18組裝線下方圖示出層壓板在每一工位的頂視圖。
隨后，在工位148，層壓板被沖切成有沖孔的單個膏藥150，因此層壓板的其余部分借助剝落梯在工位152處離開。然后支撐在輸送機145上的單個膏藥被層壓成圖19所示的第二條組裝線的產(chǎn)品，它以相對于圖18的輸送機145的輸送方向的橫向方向接近。
圖19的組裝線從可熱成型的塑料片100的薄板卷154開始。它被連續(xù)鋪開，并在工位156處熱成形，在其中產(chǎn)生預(yù)定的、有準確形狀和尺寸的凹形體。在下一工位158處，它們被切割，得到所需要的唇邊126和側(cè)壁124(未標出)。隨后，在工位160處，將圓柱形藥物貯藏器42放入開底的凹形體中，以確保按圖13描述的定位和定向。在工位162處，加多孔固定片132，并適當?shù)責岱獾狡?00上，如前所述。然后組裝件在工位164處與從圖18生產(chǎn)線來的層壓膏藥150相遇，以同步速度按橫向和適當?shù)亩ㄎ唤咏?。從圖18來的層壓膏藥150加在圖19的組裝件的底面，以致藥物貯藏器42伸進并保持在每一井中。然后在下一工位166處，加阻隔層134，并在適當位置熱封。此后，產(chǎn)品在工位168處沖切成所需形狀和尺寸。
圖20所示的第三組裝線從熱塑性阻隔膜的薄板卷170開始，形成最終產(chǎn)品的氣密封組件的部件。阻隔膜172被熱成型或冷氣形成泡狀罩174，每一泡狀罩在工位176處接收一個來自前面描述的組裝線的膏藥150。在下一工位178處，流體藥物溶液加到藥物貯藏器42中。然后在工位180處將阻隔膜層182熱封或其他方法封到阻隔層174上，完成膏藥150的氣密封。然后產(chǎn)品在工位184處沖切成最終的尺寸和形狀，并裝盒。
用以下具體的實施例進一步說明本發(fā)明。
實施例1用圖2的裝置在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用滲透研究法在活體外，確定從圖2構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥中模型化合物的皮膚滲透。美國專利4920158(Murray等)公開的聚化乙烯/聚丙烯酸粘合劑的圓形粘合劑層(直徑3.5厘米、厚度0.3毫米)打69個直徑大約1.24毫米的圓柱形通道?？着帕蟹秶?.7×1.7厘米，按中心定位。這些通道用硅樹脂管襯里(SilasticMedicalGrade，No.602-155，DowCorning)，以致每個管的截面幾乎與底部相平齊，即粘合劑層的皮膚接觸一側(cè)，但微微凸伸出其頂部或外層一側(cè)。在粘合劑層的這一外表面上，但在稍弱伸出的硅樹脂管之間澆注30%硅樹脂密封劑己烷溶液。通道填裝開孔聚氨酯泡沫塑料的細絲。在干燥硅樹脂層的頂部上放置由厚度1.5毫米、直徑2.0厘米的相同開孔聚氨酯泡沫塑料片組成的貯液空間支撐層。膏藥的外阻隔層是直徑3.5厘米的DERMAFLEXV-300-FFLESH(涂有醫(yī)藥級丙烯酸粘合劑的乙烯基樹脂，F(xiàn)LEXCON公司)。膏藥的貯液空間和通道裝有含螢光標記模型化合物(多肽或聚糖)的溶液。試驗儀器(ModelLG-1082，LaboratoryGlassApparatus，Inc.Berkeley，CA)由一系列維持在37℃的玻璃擴散池組成。改性皮膚部分(除去角質(zhì)層)從無毛豚鼠上切取，并裝在等滲鹽水上的擴散池，以致皮膚的表皮側(cè)與磁攪拌接收器的液體接觸。該裝置使皮膚的表皮面緊密接觸。溶液與皮膚通過通道的有效接觸面積為0.21厘米2。一般地說，在實驗開始時，貯液空間的溶液含有約1毫克模型化合物。每一試驗化合物的樣品都重復(fù)。在研究過程中，從膏藥擴散到接收器溶液中的標記化合物的數(shù)量用SLM-4800S螢光光譜儀測定，其代表性數(shù)據(jù)列入表1。在整個試驗期間粘合劑和皮膚表面之間未達到理想的接觸，主要是由于表皮遭損害的不完善的性質(zhì)。
實施例2用圖2的裝置在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用類似實施例1的滲透研究法在活體外確定從圖2構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥中螢光標記的模型化合物的皮膚滲透，再次使用遭損害的皮膚，不同之點適合皮膚的粘合劑含DermaflexV-300-CMH566(FLEXCONCompany，Inc.)的層壓層，厚度0.3毫米，有69個直徑約為1.24毫米的圓柱形通道。
在整個試驗中膏藥與皮膚保持緊密接觸。在每一情況下藥物溶液貯液空間的最初裝置約為1毫克模型化合物。在每一情況下進行重復(fù)試驗。
在研究過程中標記化合物從膏藥擴散到接收器溶液的數(shù)量列入表2。
實施例3用圖2的裝置在活體內(nèi)經(jīng)皮膚進行的釋放用四只雌無毛豚鼠，進行體內(nèi)研究，確定從圖2構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥中放射性碳-14標記的右旋糖酐(分子量為10000道爾頓的聚糖)的皮膚滲透。
用于在活體內(nèi)研究的膏藥裝置與實施例2描述的相同。三只動物的角質(zhì)層在背部側(cè)向遭損傷超過3×3厘米。經(jīng)皮膚的膏藥敷貼到遭損傷的皮膚處。經(jīng)皮膚的膏藥也敷貼到第四只動物無損傷皮膚的相同區(qū)域。在一天的時候取出四只動物每只的血樣和尿樣。用收集的尿樣和血樣測定從膏藥擴散到動物的碳-14右旋糖酐的數(shù)量。單通道碳-14液體閃爍計數(shù)計(LKBWallac，Model＃1215)用來定量碳-14活性。由活體內(nèi)研究得到的結(jié)果列入表3。
實施例4用圖3的裝置在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用類似實施例1的滲透研究法，在活體外確定從圖3構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥中螢光標記的模型化合物的皮膚滲透，不同之點使用涂到厚度為0.8毫米的白色聚乙烯閉孔泡沫塑料(DermaflexPEF32-WH-566購自FlexconCompany，Inc.)上的適合皮膚的粘合劑，有69個直徑約為0.84毫米的圓柱形通道;
通道未涂襯，填裝圓柱形的多孔塑料材料(中等孔徑的親水高密度聚乙烯(HDPE)，No.X-4899，PorexTechnologies);
無硅樹脂密封劑;貯液空間支撐層為1.6毫米厚的多孔塑料，直徑2.0厘米(粗孔徑的親水高密聚乙烯(HDPE)，No.X-4916，Porex，Technologies)直接裝在69個通道組件的上方;
通過多孔塑料貯藏器，模型化合物溶液與皮膚的有效接觸面積為0.35厘米2。
在研究過程中從膏藥擴散到接收器溶液的標記化合物的數(shù)量列入表4。重復(fù)試驗觀測到結(jié)果的某些變化，主要是由于貯液空間和接觸皮膚的基質(zhì)之間的緊密接觸有變化。
實施例5用圖14和15的裝置在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用滲透研究法在活體外，確定從圖14和15構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥模型化合物的皮膚滲透。該裝置由涂有接觸皮膚的H-566粘合劑的圓形白色聚乙烯閉孔泡沫塑料層組成(總厚度1.6毫米，DermaflexPEF-16-WH-566由FlexconCompany，Inc.提供)，開有12個矩形通道，尺寸為約3×4厘米。矩形通道排列范圍1.9×2.2厘米，按中心定位?？蔁岢尚偷木郾┢?厚度10密耳，＃PP9234，由RexeneProducts公司提供)被成型，其中同樣有12個凹形體，凹形體底部最低部位被切去得到唇邊(如圖15中126所示)，長度約0.5毫米，用一層有孔的移動粘合劑)(transfer adhensive，Cotran ＃9872 PGTA，由3M Pharmaceuticals公司提供)將其固定到閉孔聚乙烯泡沫塑料的最上層表面。用多孔塑料填裝井。多孔塑料貯藏器長3毫米，從直徑3毫米的UHMW聚乙烯棒切取(親水的，No.X-5552，由Porex Technologies公司提供)。多孔固定片(CoTran ＃9710微孔聚乙烯膜，由3M Pharmaceuticals公司提供)或適合有孔塑料片，一般在Curad TELFA軟墊中找到(Kendall Canada)通過第二層有孔的移動粘結(jié)劑固定到熱成型膜上。直徑2.5厘米的聚乙烯膜阻隔層(2-HID-ST81B-WHT，Release Technologies)密封到膏藥外頂片的下表面，直徑3.5厘米的dermaFlex V-300-F-FLESH的截切(Flexcon Company，Inc.)， 在藥物貯藏器的上方留有空氣空間，促進藥物釋放。用含有放射性碳-14標記的模型化合物的溶液(液體貯液空間系統(tǒng))填裝貯藏器。試驗儀器和無毛豚鼠皮膚的準備與實施例1相同。模型化合物溶液與皮膚的有效接觸面積為1.1厘米2。用單通道碳-14液體閃爍計數(shù)計(LKBWallac，Model＃1215)在研究過程中，測定從膏藥擴散到接收器溶液中的碳-14標記的模型化合物的數(shù)量。代表性數(shù)據(jù)列入表5。
實施例6涉及未損傷皮膚的用圖14和15的設(shè)備在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用類似實施例5的滲透研究法在活體外，確定從經(jīng)皮膚的膏藥碳-14標記的雌二醇(一種分子量為272道爾頓的雌激素)的皮膚滲透，不同點是不除去無毛豚鼠的角質(zhì)層。除了象實施例5中描述的那樣用多孔塑料貯藏器的經(jīng)皮膚的膏藥外，還試驗含纖維貯藏器的膏藥。長3毫米的纖維貯藏器從直徑3毫米的均衡結(jié)合的醋酸纖維素棒切取(R14236，由AmericanFiltrona公司提供)。
雌二醇滲透率數(shù)據(jù)列入表6。
實施例7涉及干燥藥物基質(zhì)的用圖14和15的裝置在活體外經(jīng)皮膚的釋放用類似實施例5的滲透研究法在活體外，確定從圖14和15構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥碳-14標記的模型化合物的皮膚滲透，不同點是用模型化合物溶液填裝多孔塑料或纖維貯藏器，在它們放入膏藥井(固體貯存空間系統(tǒng))以前低溫干燥。剛好在進行滲透研究以前，用適合的溶解溶液水合藥物貯藏器，如圖6說明的那樣。代表性數(shù)據(jù)列入表7。
實施例8用圖14和15的裝置以及市售離子滲透療法電源(IontophoresisPowerSupply)在活體外經(jīng)皮膚進行的釋放用滲透研究法在活體外，用圖14和15所示類型的經(jīng)皮膚的膏藥釋放的磷酸鈉地塞米松確定離子滲透輔助的皮膚滲透。
為了在相同的皮膚部位同時容納接地軟墊和藥物膏藥，使用更大的擴散池，但與實施例1描述的相類似的擴散池。將一片閉孔聚乙烯泡沫塑料(DermaflexPEF-16whitewithH-566接觸皮膚的粘合劑，由FlexconCompany，Inc.提供)粘附在皮膚上。該泡沫塑料有兩按下方式切斷的間隔部分，當把接地軟墊和藥物膏藥粘附到皮膚上時，它們被一個6毫米的聚乙烯泡沫塑料條分開。
在一個聚乙烯泡沫塑料的間隔部分中，加有連到正電極引線(TL2-Twin lead from Iomed，Inc)分散軟墊。改良的經(jīng)皮膚的膏藥加到第二個稍大一點的聚乙烯泡沫塑料間隔部分。這一膏藥由一層白色聚乙烯閉孔泡沫塑料、一片有12個凹形體的可熱成型的聚丙烯片組成，每一凹形體都裝有多孔塑料貯藏器，如實施例5描述的那樣。這12個多孔塑料貯藏器用磷酸鈉地塞米松溶液潤濕。一個TransQ1或Trans Q2藥物貯液空間軟墊也用相同的磷酸鈉地塞米松溶液潤濕，并放在有12個多孔塑料貯藏器的經(jīng)皮膚的膏藥的頂部。作為與圖14和15說明的裝置的比較，零件130和132用離子滲透單元的可潤濕的藥物軟墊有效地代替。外阻隔層(H-566粘合劑的Dermaflex V-300-CM，由Flexcon Company，Inc.提供)放在Trans Q1或Trans Q2貯液空間軟墊的頂部，并固定到四周間隔的聚乙烯泡沫塑料上，以便Trans Q1或Trans Q2貯液空間軟墊與它下方的經(jīng)皮膚的膏藥緊密接觸。然后將Trans Q1或Trans Q2貯液空間軟墊接至負極引線。把兩條電極引線接到電源上(Phoresor PM600，由Iomed公司提供)。使用4毫安電流。組件(PTO-TS-F-95)與皮膚(角質(zhì)層完好)接觸40分鐘。
如用HPLC分析的那樣，在接收器溶液中測出的磷酸鈉地塞米松的量為7.63微克。
在一分開的實驗中，使用類似的組件(PYQ-TS-F-92)，該裝置與皮膚(角質(zhì)層完好)接觸，電流給藥120分鐘。在這一實驗中，在接收器溶液中測出的磷酸鈉地塞米松的數(shù)量為21.89微克。
在另一分開的實驗中，類似的膏藥系統(tǒng)組件與除去角質(zhì)層的皮膚接觸，只在接觸經(jīng)皮膚的膏藥的地方進行接觸。在40分鐘(實驗PYQ-TS-F-96)和120分鐘(實驗PYQ-TS-F-93)結(jié)束時在接收器溶液中測出的磷酸鈉地塞米松的量分別為8.44微克和71.85微克。
實施例9涉及促皮膚滲透劑的用圖14和15的裝置在活體外經(jīng)皮膚的釋放用類似實施例5描述的滲透研究法在活體外，確定從圖14和15構(gòu)成的經(jīng)皮膚的膏藥引達胺(Indapamide)的皮膚滲透。用多孔塑料貯藏器填裝片中的12個凹陷，再把引達胺溶液加到里面。一單個的膏藥裝有類似的引達胺溶液，但還有促滲透劑AZONE(1-十二烷基六氫-2H-吖庚因-2-酮，1-dodecylhexahydro-2H-azepin-2-one)。用完好的和受損傷(除去角質(zhì)層)和無毛豚鼠皮膚試驗含有兩種不同藥物配方的經(jīng)皮膚的膏藥。用HPLC分析接收器溶液中存在的引達胺的數(shù)量。從經(jīng)皮膚的藥物膏藥兩種藥物配方的滲透數(shù)據(jù)列入表8。
表1模型化合物通過皮膚的滲透<
p><p>表2模型化合物通過皮膚的滲透
表3體內(nèi)碳-14右旋糖酐(分子量10000道爾頓)通過無毛豚鼠皮膚的滲透
＊C-14右旋糖酐的當量濃度表4模型化合物通過皮膚的滲透<
>
表5模型化合物通過皮膚的滲透
＊取自馬的心臟表6雌二醇通過完好皮膚的滲透
權(quán)利要求
1.一種可局部敷貼的物質(zhì)輸送裝置，用于經(jīng)皮膚或局部把物質(zhì)輸送到活體或從活體中輸送出來，所述的裝置有與身體接觸的內(nèi)表面，而且還包括一層有與身體接觸的內(nèi)表面的適合皮膚的粘合劑；至少一條延伸通過粘合劑層的通道，并在該裝置的內(nèi)表面處有一內(nèi)開口；一種與前述的至少一個通道的內(nèi)開口能進行液態(tài)交換的物質(zhì)貯藏器，它適合把物質(zhì)輸送到所述的開口或輸送從所述的開口來的物質(zhì)；所述的該裝置內(nèi)表面分別包含所述的至少一條通道的內(nèi)開口和所述的粘合劑層的內(nèi)表面構(gòu)成的分散區(qū)域。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的輸送裝置，其中包括多個所述的通道、其內(nèi)開口被所述的粘合劑在其內(nèi)表面處所包圍。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的輸送裝置，以藥物釋放裝置的形式，其中所述的物質(zhì)貯藏器裝有可局部的或經(jīng)皮膚給藥的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的輸送裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器含液體或半固體的藥物配方。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的輸送裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器包括配置在粘合劑外表面上方的液體藥物的貯存空間，并以液體與所述的通道相通。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的裝置，其中所述的液體藥物的貯存空間裝有未溶解的藥物的固體顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的裝置，其中所述的貯存空間包括一藥物溶液的多孔基質(zhì)載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的裝置，其中所述的多孔基質(zhì)包括承載藥物溶液的開孔泡沫塑料、軟墊、纖維墊或多孔塑料體。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器包括放置在通道中的液體藥物溶液的貯存空間。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述的液體藥物溶液的貯存空間包含未溶解藥物的固體顆粒。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述的貯存空間有藥物溶液的多孔基質(zhì)載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的裝置，其中所述的多孔基質(zhì)載體有承載藥物溶液的開孔泡沫塑料、軟墊、纖維墊或多孔塑料體。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的裝置，其中所述的貯液空間包括包封在半滲透膜中的液體藥物。
14.根據(jù)權(quán)利要求4的裝置，其中所述的藥物是大分子藥物。
15.根據(jù)權(quán)利要求3的裝置，其中所述的通道用阻隔材料襯里，以阻止向粘合劑中的擴散。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的裝置，它還包括覆蓋在適合皮膚的粘合劑材料層外表面上的阻隔材料層，以阻止藥物向粘合劑材料中的擴散。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的裝置，其中所述的阻隔材料與所述的通道襯里的阻隔材料構(gòu)成一體。
18.根據(jù)權(quán)利要求4的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器包含干的藥物配方。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的裝置，它還包括在它敷貼到身體表面以前即刻將藥物釋放液加到干型藥物中的結(jié)構(gòu)。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的裝置，其中所述的藥物作為分散的貯藏器存在于通道中，所述貯藏器的下表面露在適合皮膚的粘合劑層的內(nèi)表面處。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的裝置，其中暴露的藥物貯藏器的下表面是向下方凸出彎曲的。
22.根據(jù)權(quán)利要求14的裝置，其中所述的藥物是透明質(zhì)酸。
23.根據(jù)權(quán)利要求14的裝置，其中所述的藥物是透明質(zhì)酸與關(guān)節(jié)炎治療藥或腫瘤治療藥的混合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的裝置，其中所述的阻隔材料和所述的通道襯里的阻隔材料的一體化層含有與適合皮膚的粘合劑層的外表面重疊的有平臺部分的凹形阻隔片，其中的凹形體伸向粘合劑層的內(nèi)表面和襯里的所述的通道，所述的凹形體的內(nèi)端有開孔，使物質(zhì)的貯藏器和通過所述的粘合劑層的內(nèi)表面開口之間相通。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的裝置，其中所述的這些開孔包括多個貫穿的孔。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的裝置，其中每一個所述的凹形體有單一開孔通過它。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中所述的每一所述的凹形體的側(cè)壁都朝開孔方向收縮，因此物質(zhì)貯藏器是在所述的收縮側(cè)壁之間摩擦配合的固體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器是圓柱體，固定在所述的側(cè)壁中，其圓柱形軸伸向開孔，該物質(zhì)貯藏器有伸在粘合劑層的內(nèi)表面外的凸出的彎曲端面。
29.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中通過每一凹形體內(nèi)端的開孔部分由向彼此伸長的一對相對的唇邊限定，物質(zhì)貯藏器是正向地定位在所述的唇邊之間的固體，最內(nèi)表面伸向下方。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器是球形的。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器是圓柱形，其彎曲表面伸向所述的唇邊下方。
32.根據(jù)權(quán)利要求29的裝置，其中通過每一凹形體的開孔還由一對收縮的側(cè)壁限定。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的裝置，其中所述的物質(zhì)貯藏器是圓柱形的，其彎曲表面伸向所述的唇邊的下方，其端面在所述的收縮壁之間摩擦配合。
34.根據(jù)權(quán)利要求24的裝置，其中它還包括在阻隔片和適合皮膚的粘合劑之間夾有一層惰性填料。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的裝置，其中所述的惰性填料是閉孔泡沫塑料，在其內(nèi)表面載有適合皮膚的粘合劑層。
36.根據(jù)權(quán)利要求26的裝置，其中它還包括一個粘附在凹形體片的蓋，覆蓋所述的凹形體的外端，將裝有藥物配方的貯存空間限制在其中。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的裝置，其中所述的凹形片包括一鉸接連接到其凹面部分的平面橫向延伸部分，所述的蓋以可以取下的方式固定到所述的橫向延伸部分上。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的裝置，其中所述的蓋粘附到凹形片上和所述的蓋從平面延伸部分取下以后，所述的平面延伸部分可從凹形片的剩余部分上取下。
39.一種制造如權(quán)利要求1所述的物質(zhì)轉(zhuǎn)移裝置的方法，方法包括在上釋放襯片和下釋放襯片之間夾一層適合皮膚的粘合劑;給所述的釋放襯里層和皮膚粘合劑層按預(yù)定的模式開孔，得到一組通道;將固體物質(zhì)貯藏器插入如此形成的通道，并占據(jù)這些通道，并在所述的釋放襯里之一的表面處留有貯藏器的暴露表面。
全文摘要
一種用于局部或經(jīng)皮膚進行藥物釋放到活體或從活體收集體液的物質(zhì)轉(zhuǎn)移裝置，它包括一層適合皮膚或損傷表面的粘合劑表面，以及通過它的提供液體與藥物貯藏器的相通或收集手段的通道。這些通道形成分散的藥物組合物暴露區(qū)域或藥物釋放結(jié)構(gòu)，它們被粘合劑包圍。包含在該裝置中的藥物在接觸下面的皮膚前，不必穿過粘合劑層。在一種特別適合于釋放大分子藥物的方案中，孔道延伸過粘合劑層的整個厚度，并與藥物的貯液空間相通。
文檔編號A61F13/02GK1089168SQ9311974
公開日1994年7月13日 申請日期1993年10月30日 優(yōu)先權(quán)日1992年10月30日
發(fā)明者D·加里·默里, 約瑟芬S·特納, 約翰·丹尼斯·佐科林, 李銳生 申請人:梅地普洛科學有限公司