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      17α-二氫馬烯雌酮抗動(dòng)脈粥樣硬化的用途的制作方法

      文檔序號(hào):833175閱讀:261來源:國知局
      專利名稱:17α-二氫馬烯雌酮抗動(dòng)脈粥樣硬化的用途的制作方法
      在美國,心血管疾病(CVD)仍然是致殘和死亡的主要原因,盡管幾十年來這方面的治療已取得了很大進(jìn)展。冠狀動(dòng)脈疾病是CVD的重要形式,是美國當(dāng)今死亡的重要原因,每年因此病死亡人數(shù)超過55萬人。腦血管疾病在美國列為第三大死亡原因。冠狀動(dòng)脈與腦血管疾病的病因就是動(dòng)脈粥樣硬化。雖然動(dòng)脈粥樣硬化的臨床表現(xiàn)形式各異,但它是每年1百多萬心臟病發(fā)作和藥40萬中風(fēng)者的主要原因。除動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率高和死亡率高之外,據(jù)估計(jì),它還使美國經(jīng)濟(jì)每年在工資、生產(chǎn)率及醫(yī)療費(fèi)用方面損失價(jià)值超過800億美元。[Levy,R.,Am.HeartJ.1101116(1985)]。
      動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化最重要的形式,可涉及主動(dòng)脈及其所有分支。主動(dòng)脈在鄰近完全正常的血管壁區(qū)域的小段內(nèi),可有嚴(yán)重散在和融合在一起的粥樣硬化斑。這種粥樣硬化斑(即動(dòng)脈粥樣硬化斑)經(jīng)過數(shù)年的緩慢發(fā)展,最終成為脂質(zhì)團(tuán)塊,其大部分是膽固醇和膽固醇酯。這些動(dòng)脈內(nèi)的團(tuán)塊在血管腔內(nèi)達(dá)到足夠大時(shí),就可以阻礙血流,并引起渦流,從而導(dǎo)致粥樣硬化表面破裂,形成缺損和微栓子。由于血流受阻,結(jié)果使微栓子定位因而產(chǎn)生急性癥狀。
      據(jù)信,在導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的一連串過程中,觸發(fā)因素就是在頸動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、腦動(dòng)脈及主動(dòng)脈內(nèi)有脂質(zhì)條紋的形成。這種損害包括膽固醇和膽固醇酯的沉積,而這些東西通常是發(fā)現(xiàn)在平滑肌細(xì)胞內(nèi)和內(nèi)膜層的巨噬細(xì)胞內(nèi)。[Ross,R.,.NewEng.J.Med.295369(1977)]。內(nèi)皮的脫去或損傷,引起環(huán)繞細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)完整性的暴露和可能的破壞,導(dǎo)致1)血液循環(huán)中單核細(xì)胞及由其所分化的巨噬細(xì)胞的聚集,2)巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積累[Ross,R.,NewEng.J.Med.314488(1986)],3)平滑肌表型從靜止的、收縮的狀態(tài),轉(zhuǎn)變成可移行、增殖的形式[Manderson,J.A.,Arteriosclerosis9289(1989)],4)可移動(dòng)的平滑肌細(xì)胞從中層最終移動(dòng)到內(nèi)膜層損傷之下[Clowes,A.W.Cire.Res.56139(1985)]以及5)接著就是內(nèi)膜平滑肌層的大量增生,導(dǎo)致動(dòng)脈腔的阻塞,[Clowes,A.W.,J.CardiovasPharm.14(Suppl6)S12(1989)]。
      已經(jīng)證實(shí),有多種危險(xiǎn)因素可使人患動(dòng)脈粥樣硬化,可以推斷,具有至少一種危險(xiǎn)因素的人,患動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性大于無危險(xiǎn)因素的人;具有多種危險(xiǎn)因素的人,患該病的可能性更大。這些危險(xiǎn)因素包括高脂血癥(高膽固醇血癥和/或高甘油三酯血癥)、高血糖、糖尿病、高血壓、肥胖癥、吸煙、家族性高脂蛋白血癥、老年人及男性。近絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的婦女,是一組特殊的正在步入老年人行列的人群,她們易患冠心病。自本世紀(jì)50年代以來,已觀察到絕經(jīng)前的婦女不易患冠心病。這些觀察使人們想到用動(dòng)物作了幾組研究,證實(shí)了高脂肪食物喂養(yǎng)的動(dòng)物,服用雌性激素可預(yù)防飲食性的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化。[Barrett-Connor.E.,JAMA265(1991)]。據(jù)認(rèn)為,雌激素防止粥樣硬化性冠心病的機(jī)理之一,就是通過降低血漿總膽固醇(TPC),即誘導(dǎo)分解代謝的增加和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇經(jīng)肝臟排到膽管的增加。LDL分解代謝的增加及膽固醇的排泄增加,可能是肝內(nèi)低密度脂蛋白的受體對(duì)雌激素依賴性增加的結(jié)果,正如由服用大劑量的17α-炔雌醇的老鼠所證實(shí)的那樣。[Chao,Y-S.,J.Biol.Chem.25411360(1979);Kovanen,P.T.,J.Biol.Chem.25411367(1979);WindlerE.E.T.,J.Biol.Chem.,25510464(1980)]。已經(jīng)證明,絕經(jīng)后接受雌激素替代性治療(ERT)的婦女,患冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的危險(xiǎn)性減少了50-70%。[Stampfer.M.L.,N.Engl,J.Med.3131044(1985)]。經(jīng)雌激素治療的婦女與未治療的更年期婦女相比,CVD的死亡率降低了63%,心肌梗塞的死亡率降低了2.3-2.7倍。
      盡管ERT對(duì)絕經(jīng)后婦女的益處是顯著的,已證實(shí)使用單純性的ERT(未同時(shí)使用孕激素的雌激素治療)與子宮膜內(nèi)增生之間存在著一種聯(lián)系,因而增加了子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。[Utian,W,H.,Obstet.Gynecol.Surv.32193(1977);ACOGTechnicalBulletin931(1986);Hammond,C.B.,F(xiàn)ertil.Steril.375(1982);Whitehead,M.I.,Am.J.Obstet.Gyncol.142791(1982);Gambrell,R.D.,SouthMed.J.711280(1978);McDonaldT.W.,Am.J.Obstet.Gynecol.127572(1977)]。為了減少或完全消除由于ERT所致的子宮內(nèi)膜腺癌的危險(xiǎn),而又保持ERT的好處,已證實(shí),在每個(gè)雌激素周期最后的10-14天期間,可將孕激素與雌激素同時(shí)使用。[Whitehead,M.I.,J.R.Soc.Med.72322(1979);Whitehead,M.I.,Semin.Reprod.Endocrin.141(1983);Barrett-Connor,E.,Annu.Rev.Med.43239(1992)]。
      硫酸17α-二氫馬烯雌酮約占共軛雌激素(conjugated estrogens)Premarin (馬雌激素)重量組成的15%(Premarin是Wyeth-Ayerst的注冊(cè)商標(biāo)),它通常是作為ERT的處方藥用于絕經(jīng)后的婦女。已經(jīng)有一些關(guān)于各種雌激素藥性的報(bào)告,比較子宮的反應(yīng),來測(cè)定這些藥物是否對(duì)絕經(jīng)后血管舒縮癥、尿中促性腺激素水平、血漿脂質(zhì)和脂蛋白的代謝及肝臟球蛋白的合成有特殊的影響。有兩項(xiàng)研究顯示,在老鼠的模型中,17α-二氫馬烯雌酮對(duì)子宮的重量或陰道細(xì)胞的成熟幾乎無刺激性的影響,并且也不抑制絕經(jīng)后婦女尿中的促性腺激素。雌激素樣活性是最小的。[Howard,等,Arch Int,Med.128229(1971);Stern,Maturitas4333(1982)]。也還沒有一項(xiàng)研究提示17α-二氫馬烯雌酮在減少動(dòng)脈粥樣硬化方面的應(yīng)用。
      動(dòng)脈粥樣硬化的治療,一般是通過使用抗血脂藥,降低血壓10-20%,及通過飲食和鍛煉來提高血液中高密度脂質(zhì)水平,使后遺癥(心絞痛、心肌梗塞、心律失常、心衰、腎功能衰竭、中風(fēng)、周圍動(dòng)脈栓塞及有關(guān)病態(tài))減輕。這些措施通常只是減慢這種病態(tài)的進(jìn)展速度,而不是改變它的發(fā)展方向。
      本發(fā)明提供治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法,它包括經(jīng)口服或非腸道使用抗動(dòng)脈粥樣硬化量的17α-二氫馬烯雌酮,或其藥物前體如C2-C6鏈烷酸酯,或藥學(xué)上可接受的其硫酸酯或磷酸酯的鹽。根據(jù)本項(xiàng)發(fā)明,這些化合物的應(yīng)用不存在任何雌激素類固醇(estrogenic steroid)。含本發(fā)明抗動(dòng)脈粥樣硬化劑和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物構(gòu)成本發(fā)明的另外一個(gè)方面。優(yōu)選的鏈烷酸酯是乙酸酯和新戊酸酯。優(yōu)選的金屬鹽是堿金屬(鈉、鉀、鋰)或堿土金屬(鈣或鎂)鹽。一烷基胺鹽含有1-6個(gè)碳原子,如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺等。二烷基胺鹽在每個(gè)烷基團(tuán)中含有1-6個(gè)碳原子,是由二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二(2-甲基戊基)胺、二乙胺等產(chǎn)生的。
      此種類固醇以與劑量相關(guān)的方式,可明顯地減少動(dòng)脈表面區(qū)域的缺損和動(dòng)脈膽固醇的含量,并伴有血漿總膽固醇的少量減少。沒有觀察到與17α-二氫馬烯雌酮的聯(lián)合應(yīng)用可以減少血漿甘油三酯。因此,這種類固醇可使參與動(dòng)脈粥樣硬化的脂肪物質(zhì)沉積驚人地減少,而對(duì)血漿脂質(zhì)只有溫和的作用。
      由于水溶性的關(guān)系,最佳化合物是17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯的堿金屬鹽、包括鈉鹽、鉀鹽和鋰鹽,根據(jù)本發(fā)明方法,當(dāng)它們單獨(dú)或與其它藥物聯(lián)合應(yīng)用治療動(dòng)脈粥樣硬化時(shí),這些鹽容易被吸收;所述其它藥物為通常用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物,如抗血脂藥、抗心律失常藥、β-阻滯劑等。使用本發(fā)明抗動(dòng)脈粥樣硬化的化合物,擺脫了在天然來源的混合的雌激素酯中所發(fā)現(xiàn)的物質(zhì)中的雌激素類固醇,如馬雌激素中的結(jié)合酯。因此,這些化合物可以單獨(dú)用于需要它們的病人,或可與藥學(xué)上可接受的載體配合使用。任何合適的、本領(lǐng)域公知的載體都可以用來制備這種藥用組合物。在這種組合物中,載體可以是固體、液體或固體與液體的混合物。固體組合物包括粉劑、片劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì),它們也可以充當(dāng)矯味劑、潤滑劑、增溶劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑。粉劑中,載體是很細(xì)小的、與細(xì)碎的活性成分混合的固體。片劑中,活性成分與具有所需的粘合特性的載體,按適當(dāng)比例混合,并按所需的形狀和大小壓制。合適的固態(tài)載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等。也可以用膠囊物質(zhì)與應(yīng)用在本發(fā)明方法的類固醇合用。組合物一詞是指包括活性物質(zhì)以及與之混合的膠囊物質(zhì)如含有或不含有其它載體的制劑。也可以用扁囊劑來提供本發(fā)明抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥物。
      無菌液體組合物包括溶液、懸浮液、乳濁液、糖漿和酏劑。類固醇可以被溶解或懸浮在藥學(xué)上可以接受的載體之中,所述載體包括如無菌水、無菌有機(jī)溶劑或兩者的混合物。優(yōu)選的液體載體是適合于非胃腸道注射的載體。生理鹽水與或不與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑如丙二醇或聚乙二醇合用,均可直接溶解足夠的類固醇。如果需要的話,可將類固醇在淀粉水溶液或羧甲基纖維素鈉水溶液中或在合適的油如花生油中制成細(xì)小的類固醇的分散體。是無菌溶液或懸浮液的液體藥用組合物體可以通過肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射來使用。在很多情況下,可以用液體組合物的形式來替代優(yōu)選的固體口服的使用方法。
      將類固醇制成單位劑量形式是優(yōu)選的。在這種情況下,按照醫(yī)生的指導(dǎo)可容易地將組合物進(jìn)一步分成更小的劑量。例如,單位劑量可以制成小袋的粉劑、小瓶或安瓿,最好是膠囊或片劑。根據(jù)病人的具體需要,活性類固醇在組合物的這些單位劑量形式中的含量可以從約0.1毫克至大約2克或更多。每日活性類固醇的劑量取決于使用方法、病人的體重、年齡和性別、病情的嚴(yán)重程度及通過血液分析及病人的恢復(fù)率來追蹤對(duì)治療的反應(yīng)。通過最初用最小劑量如0.5毫克治療的方法,血液類固醇水平和病人癥狀緩解分析可以用來確定是否有大劑量治療指征。
      用本發(fā)明中所用的類固醇治療男性的動(dòng)脈粥樣硬化是有利的,由下述事實(shí)表明17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯鹽的雌性激素作用,較其它在商品化的雌激素混合物如馬雌激素中所有的天然存在的雌激素要小得多。
      17α-二氫馬烯雌酮可以從自然界獲取,如從懷孕的母馬尿中,也可以從市場(chǎng)上買到。含有鈣或鎂陽離子的堿土金屬鹽是用適當(dāng)?shù)膲A,通過硫酸酯的堿金屬鹽的直接的金屬轉(zhuǎn)移,或在合適的循環(huán)過程中,通過與陽離子交換樹脂的交換來生產(chǎn)的,所述陽離交換樹脂包括如弱酸性的Amberlite交換劑DP-1、IRC-50、IRC-76、CG-50或IRP-64。若有必要,用弱酸如醋酸化硫酸酯的堿金屬,然后用醇如正丁醇提取,并且化學(xué)計(jì)量的氫氧化鈣或氫氧化鎂、氫氧化銨或所需的胺中和,可以得到其它鹽。至于胺鹽,-烷基胺鹽可直接由胺如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、丁胺、叔丁胺、己胺等來制備。二烷基胺鹽由二甲胺、二乙胺、二異丙胺、二(2-甲基戊基)胺、二己胺等來制備。磷酸酯鹽的制備也采用類似方式,這些制備方法在甾類化學(xué)中是熟知的,它們是在甾類化學(xué)家的熟練技術(shù)范疇內(nèi)。
      確認(rèn)17α-二氫馬烯雌酮的抗動(dòng)脈粥樣硬化的性質(zhì),是通過檢測(cè)其硫酸酯鈉鹽應(yīng)用在膽固醇喂養(yǎng)的SEA鵪鶉的情況來完成的,此種鵪鶉是日本鵪鶉的亞種,為標(biāo)準(zhǔn)的研究主動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。根據(jù)本方法,用成年、雄性SEA鵪鶉,出生約6個(gè)月時(shí)分開籠養(yǎng),隨便飲食、飲水。向試驗(yàn)組和對(duì)照組的鵪鶉提供的現(xiàn)成的干飼料含有膽固醇和豬油。[Day,Artery17.49(1989)]。將17α-二氫馬烯雌酮(75和15毫克)溶解在蒸餾水里,并與含有膽固醇的干飼料1.0kg相混合。類固醇的實(shí)際消耗量按二種飼料混合水平,它們分別是濃度為75mg/kg的,為5mg/kg/日;濃度為15mg/kg的,為1mg/kg/日。定期作血液分析,來測(cè)定血清總膽固醇濃度、血清高密度脂蛋白和血清甘油三酯的濃度。最后,殺死這些動(dòng)物,直接檢查動(dòng)脈粥樣硬化損害覆蓋的動(dòng)脈表面,以測(cè)定損害覆蓋的面積。同時(shí)也測(cè)定動(dòng)脈的膽固醇濃度。
      這項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯的鈉鹽,以5mg/kg/日劑量水平,在8周后可使血清總膽固醇輕度降低(對(duì)照組膽固醇=2044±634mg/dl,試驗(yàn)組=1469±1246mg/dl,P<0.05);按1mg/kg/日喂養(yǎng)劑量,4周后血清高密度脂蛋白膽固醇輕度降低(對(duì)照組=311±93mg/dl;試驗(yàn)組=250±67mg/dl;P<0.05),并在8周后按5mg/kg/日劑量水平(對(duì)照組=301±69mg/dl;試驗(yàn)組=255±65mg/dl;P<0.05),而且在第四周時(shí)(不是第八周),5mg/kg/日劑量組的血清甘油三酯水平輕度降低(對(duì)照組=476±197mg/dl,試驗(yàn)組=362±110mg/dl,P<0.05)。觀察到了按5mg/kg/日喂養(yǎng)的動(dòng)物,其動(dòng)脈表面的動(dòng)脈粥樣硬化損害顯著地減少(對(duì)照組=總面積的62±38%;試驗(yàn)組=總面積的29±34%;P<0.01)。動(dòng)脈粥樣硬化的第二個(gè)量度,動(dòng)脈膽固醇濃度,在以5mg/kg/日喂養(yǎng)的試驗(yàn)動(dòng)物組中也顯著地降低了(對(duì)照組=30.00±12.91mg/g;試驗(yàn)組=16.23±11.27mg/g;P<0.01)。
      17α-二氫馬烯雌酮的抗動(dòng)脈粥樣硬化特性,也通過檢測(cè)其硫酸酯鈉鹽對(duì)膽固醇喂養(yǎng)的、去卵巢新西蘭雌性白兔的作用而得到證實(shí)。根據(jù)此項(xiàng)程序,成年去卵巢雌兔分開籠養(yǎng),隨便飲水24周。最初,這些動(dòng)物按35g/kg兔重/日配給食物。對(duì)照組頭8周僅消耗25g/kg/日,這樣,所有的組在剩下的16周里,限制在25g/kg/日。喂養(yǎng)試驗(yàn)組和對(duì)照組的現(xiàn)成的干飼料含有0.2%的膽固醇和5%的玉米油。將膽固醇和17α-二氫馬烯雌酮(145mg/公斤食物)溶解在液態(tài)玉米油里并加至食物中,使35g的食物中含有5mg藥物。由于對(duì)照組的實(shí)際消耗量僅是25g/kg/日,所以限制飲食,且最后16周的實(shí)際藥物消耗量為3.58mg/kg/日。進(jìn)行定期血液分析,以測(cè)定血清總膽固醇濃度、血清高密度脂蛋白和血清甘油三酯濃度。在治療到24周時(shí),殺死動(dòng)物,直接檢查動(dòng)脈粥樣硬化損害覆蓋的動(dòng)脈表面,以測(cè)定損害覆蓋的面積,同時(shí)也測(cè)定動(dòng)脈膽固醇濃度。
      本研究結(jié)果證實(shí),17α-二氫馬烯雌酮硫酸酯的鈉鹽在24周內(nèi)對(duì)血漿膽固醇無顯著地影響。兩組之間,血漿總膽固醇變化在833-993的范圍內(nèi),無顯著性差異。藥物治療對(duì)高密度脂蛋白膽固醇水平也無影響,同樣,對(duì)甘油三酯的影響也一樣。藥物治療組的LDL膽固醇輕度升高,從550±203升到780±136mg/dl(P<0.05)。盡管脂蛋白方面有點(diǎn)兒消極的變化(血漿LDL膽固醇升高),但胸主動(dòng)脈和腹主動(dòng)脈的粥樣硬化損害卻發(fā)生顯著地減少。在胸主動(dòng)脈,硫酸17α-二氫馬烯雌酮使損害的動(dòng)脈表面面積減少,從對(duì)照組的26.3±27.0%減到6.10±5.65%(P<0.05),減少了77%;膽固醇酯含量從7.00±6.08mg/克凈重組織減少到2.08±2.39mg/g(P<0.05),減少了70%。在腹主動(dòng)脈,硫酸17α-二氫馬烯雌酮使損害的動(dòng)脈表面面積減少,從對(duì)照組的17.94±16.70%減少到5.14±3.47%(P<0.05),減少了71%;膽固醇酯含量從3.82±3.05mg/克凈重組織減少到1.30±0.65mg/g(P<0.05),減少了66%。
      這些數(shù)字表明,17α-二氫馬烯雌酮本身和它的3-鏈烷酸酯以及它的硫酸酯或磷酸酯的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、烷基胺鹽和二烷基胺鹽的形式,對(duì)直接減少伴隨動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的動(dòng)脈損害,是非常有效的藥物。因此,本發(fā)明提供了緩解可能是該病情最嚴(yán)重癥狀的直接方法,而不明顯改變血液其它化學(xué)成分。
      權(quán)利要求
      1.動(dòng)脈粥樣硬化的治療方法,它包括在無天然存在的雌激素類固醇存在下,給需要抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的病人使用有效量的17α-二氫馬烯雌酮、其C2-C6鏈烷酸酯或藥學(xué)上可接受的、它的硫酸酯或磷酸酯鹽。
      2.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈉鹽。
      3.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鉀鹽。
      4.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鋰鹽。
      5.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鈣鹽。
      6.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鎂鹽。
      7.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是銨鹽。
      8.權(quán)利要求1的方法,其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是二烷基胺鹽。
      9.參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的動(dòng)脈損傷的去除方法,它包括給患動(dòng)脈粥樣硬化的病人口服或經(jīng)非胃腸道途徑使用含有抗動(dòng)脈粥樣硬化量的17α-二氫馬烯雌酮的堿金屬鹽的藥用組合物。
      10.一種藥用組合物,它含有抗動(dòng)脈粥樣硬化量的17α-二氫馬烯雌酮、其C2-C6鏈烷酸酯或硫酸酯或磷酸酯的藥學(xué)上可接受的鹽,以及藥學(xué)上可接受的載體,不含天然存在的雌激素類固醇。
      全文摘要
      治療動(dòng)脈粥樣硬化的方法,是通過在無天然存在的雌激素類固醇存在的條件下,給需要抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的病人使用有效量的17α-二氫馬烯雌酮、其C
      文檔編號(hào)A61K31/56GK1096443SQ94100239
      公開日1994年12月21日 申請(qǐng)日期1994年1月4日 優(yōu)先權(quán)日1993年1月5日
      發(fā)明者S·J·阿德爾曼, K·E·施坦納 申請(qǐng)人:美國家用產(chǎn)品公司
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