專利名稱：新穎的含尼美舒利的抗炎和止痛的透皮使用的治療組合物和它們的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的含尼美舒利(為N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺)的抗炎和止痛的透皮使用的治療組合物及其制備方法。
對于透皮吸收的藥物，它在到達(dá)作用部位之前需經(jīng)過皮膚各層。
皮膚各層的性質(zhì)是不同的，有些是親水的，而有些是親脂的(Montagna W.Parrakhal PFThe structure and function of the skin，第3版，AcademicPress，紐約，1974)。因此，透皮使用的任何藥物必須同時(shí)具有親水性和親脂性。尼美舒利是N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲磺酰胺化合物，它是極疏水的藥物，因此被認(rèn)為是透皮吸收不良的藥物。當(dāng)它涂敷于皮膚時(shí)，只能吸收極少量或根本不吸收。
抗炎藥物的透皮給藥途徑較之口服給藥有各種優(yōu)點(diǎn)如劑量更低、低較的毒性/副作用、無胃腸道刺激、藥劑不會在體內(nèi)堆積以及部位選擇性較高(ChienYWNovel Drug Delivery System，Marcel Dekker，New York，1982)。
文獻(xiàn)和市場調(diào)查顯示，目前尚無具合適效果的尼美舒利經(jīng)皮給藥制劑。
在尼美舒利藥物分子的專利中(美國專利3,840,597)揭示了尼美舒利作為抗炎藥的應(yīng)用，其霜劑、凝膠劑、貼膏之類劑型的劑量范圍為1-500毫克/kg體重。根據(jù)我們的研究，藥物或者在常規(guī)的制劑中沉淀出來，或者在以上述劑量的常規(guī)凝膠或霜劑涂敷時(shí)沉淀在人體皮膚上，實(shí)際上沒有經(jīng)皮吸收。一個關(guān)鍵性困難是尼美舒利固有的在水介質(zhì)中的不溶性，因此含尼美舒利的制劑必須有足夠高的濃度以供常規(guī)使用，并滿足生物利用度所要求的標(biāo)準(zhǔn)，如使之有效地從皮膚吸收。
美國專利5,446,070(Mantell等)揭示了具柔性的、面積有限的生物粘附組合物。但是，本發(fā)明不是面積有限的組合物或生物粘附的組合物。本發(fā)明包括一種非有限的組合物，換言之，該組合物能涂敷于大的體表面積，例如用于關(guān)節(jié)滑液的場合。
其次，Mantell的專利將溶劑范圍限制于5-70％(重量)，而本發(fā)明的溶劑濃度可達(dá)到99.99％，因?yàn)楸景l(fā)明的組合物是可不受限制地涂敷的組合物。
此外，Mantell等的專利要求增塑劑，而本發(fā)明與之后不同，不要求增塑劑，因?yàn)樗鼪]有用處。
至于多糖的存在，本發(fā)明使用多糖也可不使用多糖，且多糖的使用量比Mantell所說的20-50％(重量)低得多。
除此之外，Mantell使用大量多糖是生物粘附所需要的，而本發(fā)明則不需要。
Mantell也揭示水是不存在的，而本發(fā)明中水則是組合物所必需的。
通過肌注將尼美舒利作為止痛劑給藥未獲成功，因?yàn)槟崦朗胬麑?shí)際上不溶于水，它制成常規(guī)油劑或懸浮劑，在肌肉組織內(nèi)形成貯庫，這達(dá)不到迅速釋放的目的。
市場和文獻(xiàn)調(diào)查表明，未報(bào)道過尼美舒利的非胃腸道給藥劑型。(Drugs 48(3)431-454，1994)本發(fā)明的一個目的，是提供含尼美舒利與其它合用時(shí)能改變尼美舒利疏水性質(zhì)的化合物的治療組合物，及其制備方法，使所述的組合物可直接涂敷于皮膚，通過透皮吸收治療炎癥。
本發(fā)明的另一個目的，是提供含尼美舒利與其他合用時(shí)能改變尼美舒利物理化學(xué)性質(zhì)的化合物的新的治療組合物，使所述的組合物可直接涂敷于皮膚，通過透皮吸收治療炎癥，且其劑量大大低于已知技術(shù)的劑量水平。
本發(fā)明提供了新穎的抗炎和止痛的局部治療用的藥物組合物，它包括1.尼美舒利0.1-10％(重量)2.增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)90-99.9％(重量)所述的增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)可作為微載體預(yù)濃縮物或微載體，它包括1.所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑0.5-60％(重量)2.所述的表面活性劑0.0-12％(重量)3.所述的膠凝劑/增稠劑0.2-19％(重量)4.所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)，包括水5-97％(重量)較好的增加經(jīng)皮吸收的基質(zhì)包括1.所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑6-15％(重量)2.所述的表面活性劑0.5-12％(重量)3.所述的膠凝劑/增稠劑0.5-19％(重量)4.所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)5-60％(重量)
組合物中所需水的范圍為1-15％(重量)，較好的是9-11％(重量)，更好的是9.5-10.5％(重量)。
除了上述的組份，局部使用的組合物也包括所述的中和劑/pH調(diào)節(jié)劑，其用量范圍為0.0-2.0％。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)可以使象尼美舒利這樣的高疏水性藥物增溶，并經(jīng)透皮途徑達(dá)到作用部位。本發(fā)明涉及將尼美舒利摻入制劑的方法，它可使藥物增溶并通過皮膚屏障完整地輸送所作用部位。
較好的增加經(jīng)皮吸收的基質(zhì)包括1.所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑6-15％(重量)2.所述的表面活性劑0.5-12％(重量)3.所述的膠凝劑/增稠劑0.5-19％(重量)4.所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)，包括水5-60％(重量)尼美舒利的用量范圍較好的是1-5％(重量)。
更好的是，局部使用的組合物也包括所述的中和劑/pH調(diào)節(jié)劑，其用量范圍為0.0-2.0％(重量)。
本發(fā)明的新穎局部外用的抗炎和止痛組合物通過包括下列步驟的方法制得(a)將所述的0.5-30％(重量)的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑與2.5-30％(重量)的所述的一種或多種賦形劑或基質(zhì)在容器中通過攪拌混合，向所得的混合物中加入0.1-10％(重量)的尼美舒利，攪拌至完全溶解。
(b)使0.5-12％(重量)所述的表面活性劑、0.2-50％(重量)所述的膠凝劑/增稠劑和2.5-30％(重量)所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)在均化器中混合得到均勻的混合物。
(c)在攪拌但不產(chǎn)生漩渦以避免充氣的情況下，將步驟(a)所得的混合物加至步驟(b)所得的均勻混合物中。于慢速攪拌下加入0.0-2.0％中和劑或pH調(diào)節(jié)劑中和混合物或?qū)⑺膒H調(diào)到所述的酸性來制得所需的抗炎和止痛組合物。
可使用任何已知的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑，較好的是C12-24單或多不飽和脂肪酸，如11-十八碳烯酸、順-11-十八碳烯酸、亞油酸、亞麻酸、反油酸、油酸、巖芹酸、芥酸或神經(jīng)酸或它們相應(yīng)的醇類，特別是油酸或油醇，或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(也稱為azone)；諸如二甲亞砜、正癸基甲基亞砜的亞砜類；諸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N，N-二乙基間甲苯酰胺的酰胺類；諸如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮類。
作為表面活性劑，可用任何藥學(xué)上可接受的親水或親脂性表面活性劑或它們的混合物，特別合適的表面活性劑是天然或氫化的植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化的植物油，如，聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油；特別是商品名為CREMORPHOR，尤其是CREMOPHOR RH40和CREMOPHOR EL的各種表面活性劑。也適合使用商品名為NIKKOL的各種表面活性劑，如NIKKOL HCO-60；聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯，如單和三月桂酰、棕櫚酰、硬脂酰和油酰酯，如商品名為吐溫的各種物質(zhì)，較好的是吐溫40和吐溫80；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，如商品名為POLOXAMER，較好的是POLOXAMER 188的物質(zhì)；聚氧乙烯脂肪酸酯，如聚氧乙烯硬脂酸酯，商品名為MYRJ和商品名為CEIIOL HE的聚氧乙烯脂肪酸酯；丙二醇單和二脂肪酸酯，諸如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯；合適的親脂性表面活性劑的實(shí)例包括天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。較好的是使2摩爾天然植物油甘油三酯與1摩爾聚乙二醇(如平均分子量為200-800)的酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)所得的產(chǎn)物。這類酯基轉(zhuǎn)移反應(yīng)產(chǎn)物的各種形式的商品名為LABRAFIL，較好的是LABRAFIL M 1944 CS；商品名為司盤的脫水山梨醇脂肪酸酯，包括脫水山梨醇單月桂酰酯、單棕櫚酰酯、單硬脂酰酯、三硬脂酰酯、單油酰酯和三油酰酯；甘油單酯，如甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯，商品名依次為MYVATEX、MYVAPIEX和MYVEROL。
作為膠凝劑/增稠劑，可用任何已知的藥學(xué)上可接受的這類物質(zhì)，包括合成或半合成的聚合物材料、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹脂，如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂，商品名為CARBOPOL，特別是CARBOPOL 934，940和941以及EUDRAGIT，特別是EUDRAGIT E，L，S，RL和RS；纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素，如甲基-、乙基-和丙基-纖維素；羥基烷基纖維素，如羥丙基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素的羥丙基烷基纖維素，酰化纖維素，如纖維素乙酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，和它們的鹽，如羧甲基纖維素鈉；
包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇類的聚乙烯基樹脂，以及包括藻酸類如藻酸和它們的鹽如藻酸鈉和丙二醇藻酸鹽其它聚合物材料。
作為中和劑/pH調(diào)節(jié)劑可使用任何常規(guī)的這類物質(zhì)，包括碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、四硼酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉。較好的也可使用極性有機(jī)胺，如二乙胺、二異丙醇胺、三乙胺和三乙醇胺。
作為賦形劑/基質(zhì)，可使用下列物質(zhì)藥學(xué)上可接受的低級(有C1-5)鏈烷醇，特別是乙醇；水溶性的大分子醇類，如平均分子量為200-600的聚乙二醇；1，2-丙二醇碳酸酯、丙-1，2-二醇或1，2-丙二醇；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三乙酸甘油酯；低級酮，特別是丙酮，和1，2，3-丙三醇。
可加入各種濃度的水以便給組合物提供所需的親水性質(zhì)。
也可用藥學(xué)上可接受的C1-5烷基或四氫呋喃甲基與低分子量的單或聚氧烷二醇的二醚或單醚，特別是商品名為TRANSCUTOL和COLYCOFUROL的物質(zhì)。
作為制備乳劑的親脂相的基質(zhì)，可使用脂肪酸甘油三酯，較好的是中等鏈長的脂肪酸甘油三酯；如椰子油、橄欖油、蓖麻油和它們的衍生物等植物油；油酸乙酯。
為了將所述的治療組合物制成軟膏，可用動物來源的脂肪酸、脂肪、油和蠟作為基質(zhì)，如蜂蠟、鯨蠟、羊毛脂，植物來源或礦物來源的蠟，如硬石蠟、軟石蠟和液體石蠟。
將局部用劑型配成易于涂敷而不引起污染的產(chǎn)物。對于局部涂敷用的氣溶膠形式的治療組合物，可用如Propellant 11，Propellant 12，Propellant 114的氯氟烴；如正丁烷、異丁烷和丙烷的烴類的推進(jìn)劑；如氧化氮、二氧化碳和氮?dú)獾膲嚎s氣體推進(jìn)劑等作為藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
本發(fā)明的新穎治療組合物可采用下列劑型1.局部用含水凝膠。2.水包油或油包水型乳劑或微乳或霜劑。3.局部涂敷外用的溶液。4.軟膏。5.局部涂敷用的氣溶膠制劑。
本發(fā)明的治療組合物可利用如電能或超聲波能等物理形式的能涂敷于皮膚以使藥物更好地經(jīng)皮吸收。
本發(fā)明將參照下列實(shí)施例進(jìn)行描述實(shí)施例1局部用凝膠劑的制備Sl.No. 組份 用 量1. 尼美舒利 2.0g2. 二甲基乙酰胺 22.0g3. 乙醇 40.0g4. 丙酮 10.0g5. Cremophor RH 404.0g6. 丙乙醇38.0g7. 聚乙二醇400 48.8g8. Carbopol 934 4.0g9. 水30.0g10.二乙胺 1.2g總計(jì) 200.0g步驟(a)將二甲基乙酰胺與乙醇和丙酮在30℃下于容器內(nèi)攪拌混合。向所得的混合物中加入尼美舒利，并攪拌到完全溶解為止。步驟(b)將丙二醇、聚乙二醇400和水在均化器中混合。在室溫下向所得的均勻混合物中每次小量加入1.5％(重量)carbopol 934，均化器的速度保持在約1500-2000r/min。步驟(c)在攪拌但不產(chǎn)生漩渦以避免充氣的條件下，較好的是在真空(25mmHg)下，將步驟(a)所得的混合物加至步驟(b)所得的混合物中。所得的混合物通過在25-30℃溫度緩慢攪拌和真空(25mmHg)下慢慢加入二乙胺進(jìn)行中和以形成凝膠制劑。
實(shí)施例2局部用乳劑的制備Sl.No. 組 份用 量1.尼美舒利 1.0g2.Transcutol35.0g3.水10.0g4.磷酸氫二鈉 0.1g5.Cremophor RH 405.0g6.Labrafil M 1944 CS10.0g7.單硬酯酸甘油酯 8.0g8.硬脂酸13.0g9.油酸乙酯 2.9g10. 二甲亞砜 15.0g總計(jì) 100.0g溫?zé)嵯聦⒛崦朗胬苡?6)、(7)、(8)、(9)和(10)的混合物中。單獨(dú)混合(2)、(3)、(4)和(5)，并在攪拌下慢慢加入尼美舒利混合物至后一混合物中。
實(shí)施例3局部涂敷用溶液劑型的制備Sl.No. 組 份 用 量1.尼美舒利 1.0g2.二甲基乙酰胺 10.0g3.Poloxamer 188 2.0g4.乙醇 20.0g5.丙二醇 25.0g6.聚乙二醇400 42.0g7.羥丙基甲基纖維素 1.0g8.三乙醇胺 0.2g9.水1.0g總計(jì)100.0g在攪拌下將尼美舒利溶于(2)，在攪拌下加入(3)、(4)、(5)、(6)、(7)和(8)以得到澄清的溶液。
實(shí)施例4局部涂敷用軟膏劑的制備Sl.No. 組 份 用 量1. 尼美舒利 2.0g2. 二甲亞砜 21.0g3. 單硬脂酸甘油酯 16.0g4. 礦物油 62.0g5. 白凡士林 97.0g6. 水2.0g總計(jì)200.0g溫?zé)?3)、(4)和(5)，并在攪拌下加入尼美舒利的二甲亞砜溶液。
實(shí)施例5局部用氣溶膠劑型的制備Sl.No. 組份 用 量1.尼美舒利 1.0g2.二甲基乙酰胺 10.0g3.乙醇 10.0g4.Cremophor RH 40 10.0g5.推進(jìn)劑114 29.0g6.推進(jìn)劑12 39.0g7.水 1.0g總計(jì) 100.0g據(jù)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明制得的治療組合物的止痛活性具有劑量依賴性，并通過了亞急性毒性和過度毒性的試驗(yàn)。
與產(chǎn)生相等療效的常規(guī)尼美舒利制劑相比本發(fā)明的新穎的抗炎和止痛組合物的劑量水平低得多。
根據(jù)本發(fā)明制得的各種劑型的治療組合物，用帶有增強(qiáng)池的經(jīng)改進(jìn)的USP溶出儀(Pharm Tech.Jan.1995，52-58)進(jìn)行體外藥物釋放試驗(yàn)。所用的溶出介質(zhì)是pH7.4磷酸鹽緩沖液。結(jié)果表明累計(jì)的藥物釋放量和滲透量與藥物負(fù)荷成比例。
所述的組合物也進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)的藥理試驗(yàn)以測量其抗炎活性，如大鼠足跖水腫和豚鼠紅斑。與安慰劑相比這些試驗(yàn)顯示明顯的活性。
所述的治療組合物也對六十名健康志愿者對刺激性或其它過度的副作用進(jìn)行試驗(yàn)。據(jù)報(bào)告未發(fā)生刺激/副作用。
由于本發(fā)明可得出許多表面上不同的技術(shù)方案而并不偏離本發(fā)明的精神和范圍，這里對本發(fā)明的說明僅作為例證而并不以任何方式起限制作用。
權(quán)利要求
1.一種新穎的抗炎和止痛的局部用的藥物組合物，它包括(1).尼美舒利0.1％-10％(重量)(2).增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)90％-99.9％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部用的藥物組合物，其中所述的增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)可作為微載體預(yù)濃縮物或微載體，它包括(1).所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑0.5-60％(重量)(2).所述的表面活性劑0.0-12％(重量)(3).所述的膠凝劑/增稠劑0.2-19％(重量)(4).所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)包括水5-97％(重量)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，它包括(1).所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑6-15％(重量)(2).所述的表面活性劑0.5-12％(重量)(3).所述的膠凝劑/增稠劑0.5-19％(重量)(4).所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)包括水5-60％(重量)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它包括中和劑/pH調(diào)節(jié)劑，其用量范圍為0.0-2.0％(重量)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑選自C12-24單或多不飽和脂肪酸，如11-十八碳烯酸、順-11-十八碳烯酸、亞油酸、亞麻酸、反油酸、油酸、巖芹酸、芥酸或神經(jīng)酸或它們相應(yīng)的醇類，特別是油酸或油醇，或1-十二烷基氮雜環(huán)庚烷-2-酮；諸如二甲亞砜、正癸基甲基亞砜的亞砜類；諸如二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺和N，N-二乙基間甲苯酰胺的酰胺類；諸如2-吡咯烷酮和N-甲基-2-吡咯烷酮的吡咯烷酮類。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中表面活性劑是二甲基乙酰胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的表面活性劑選自任何藥學(xué)上可接受的親水或親脂性表面活性劑或它們的混合物，天然或氫化的植物油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化的植物油，如，聚氧乙烯乙醇酸化的天然或氫化蓖麻油；聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯，如單和三月桂酰、棕櫚酰、硬脂酰和油酰酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚氧乙烯脂肪酸酯，丙二醇單和二脂肪酸酯，諸如丙二醇二辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯、丙二醇硬脂酸酯；親脂性表面活性劑，諸如天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物，脫水山梨醇脂肪酸酯，甘油單酯，如甘油單油酸酯、甘油單棕櫚酸酯和甘油單硬脂酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的膠凝劑/增稠劑選自合成或半合成的聚合物材料、聚丙烯酸酯和聚丙烯酸酯共聚物樹脂，如聚丙烯酸和聚丙烯酸/甲基丙烯酸樹脂，纖維素和纖維素衍生物，包括烷基纖維素，如甲基-、乙基-和丙基-纖維素；羥基烷基纖維素，如羥丙基纖維素，諸如羥丙基甲基纖維素的羥丙基烷基纖維素，?；w維素，如纖維素乙酸酯、纖維素乙酸鄰苯二甲酸酯，和它們的鹽，如羧甲基纖維素鈉；包括聚乙酸乙烯酯和聚乙烯醇類的聚乙烯基樹脂，以及包括藻酸類的其它聚合物材料，如藻酸和它們的鹽如藻酸鈉和丙二醇藻酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中水的存在量為1-15％(重量)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中水的存在量為9-11％(重量)，更好的范圍是9.5-10.5％(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述的中和劑選自碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、四硼酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉，極性有機(jī)胺，如二乙胺、二異丙醇胺、三乙胺和三乙醇胺。
12.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述的賦形劑/基質(zhì)選自藥學(xué)上可接受的低級(有C1-5)鏈烷醇，特別是乙醇；水溶性聚乙二醇類，如平均分子量為200-600的聚乙二醇；1，2-丙二醇碳酸酯、丙-1，2-二醇或1，2-丙二醇；甘油三乙酸酯或(1，2，3)-三乙酸甘油酯；低級酮，特別是丙酮和1，2，3-丙三醇；藥學(xué)上可接受的C1-5烷基或四氫糠基的低分子量的單或聚氧烷二醇的二醚或單醚；作為基質(zhì)的脂肪酸甘油三酯，較好的是中等鏈長的脂肪酸甘油三酯；如椰子油、橄欖油、蓖麻油和它們的衍生物等植物油；油酸乙酯和動物來源的油和蠟，如蜂蠟、鯨蠟、羊毛脂，植物來源或礦物來源的蠟，如硬石蠟、軟石蠟和液體石蠟。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它為局部用的水性凝膠的劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它為水包油或油包水型乳劑或微乳或霜劑的劑型。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它為局部涂敷用的溶液劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它為軟膏劑型。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，它為氣溶膠劑型。
18.一種新穎的抗炎和止痛的局部用的藥物組合物，它包括(1).尼美舒利0.1％-10％(重量)(2).所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑0.5-60％(重量)(3).所述的表面活性劑0.0-12％(重量)(4).所述的膠凝劑/增稠劑0.2-19％(重量)5.所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)包括水5-97％(重量)。
19.一種新穎的抗炎和止痛的局部用的藥物組合物，它包括(1).尼美舒利0.1％-10％(重量)(2).所述的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑0.5-60％(重量)(3).所述的表面活性劑0.0-12％(重量)(4).所述的膠凝劑/增稠劑0.2-19％(重量)(5).所述的一種或多種賦形劑/基質(zhì)包括水5-97％(重量)(6).所述的中和劑/pH調(diào)節(jié)劑0.0-2.0％(重量)。
20.一種制備局部用的抗炎和止痛的藥物組合物的方法，它包括下列步驟(a)將0.5-30％(重量)的經(jīng)皮吸收增強(qiáng)劑與2.5-30％(重量)的一種或多種賦形劑或基質(zhì)混合；(b)向步驟(a)所得的混合物中加入0.1-10％(重量)的尼美舒利，然后攪拌至完全溶解；(c)使0.5-12％(重量)的表面活性劑、0.2-50％(重量)的膠凝劑/增稠劑和2.5-30％(重量)的一種或多種賦形劑/基質(zhì)在均化器中單獨(dú)混合得到均勻的混合物；(d)在攪拌下，將步驟(b)所得的混合物加至步驟(c)所得的均勻混合物中，得到所需的止痛的藥物組合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中將中和劑或pH調(diào)節(jié)劑加至步驟d)所得的組合物以中和或調(diào)節(jié)混合物的pH。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的中和劑/pH調(diào)節(jié)劑的加入量為0.0-2.0％(重量)。
23.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中將中和劑或pH調(diào)節(jié)劑加至步驟d)所得的組合物以中和或調(diào)節(jié)混合物的pH。
24.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述的中和劑/pH調(diào)節(jié)劑的加入量為0.0-2.0％(重量)。
全文摘要
本發(fā)明揭示透皮給藥的含尼美舒利的抗炎和止痛的藥物組合物。該組合物包括尼美舒利和增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)。增加經(jīng)皮吸收的賦形劑基質(zhì)作為微載體預(yù)濃縮物或微載體而起作用,包括增強(qiáng)經(jīng)皮吸收的表面活性劑、膠凝劑/增稠劑和一種或多種賦形劑包括水。
文檔編號A61K9/08GK1189337SQ9610887
公開日1998年8月5日 申請日期1996年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月23日
發(fā)明者拉杰什賈殷, 阿馬吉特辛格 申請人:靈藥生物技術(shù)有限公司