一種非激素抗炎藥中間體的加工工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，該工藝是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過水和乙醇結(jié)晶處理得到目標產(chǎn)品，本發(fā)明工藝簡單，成本低，產(chǎn)品純度高，化學(xué)反應(yīng)中產(chǎn)生的污染基本為零。
【專利說明】一種非激素抗炎藥中間體的加工工藝
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]2-(3-⑶-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)_(3_羥基)丙基)苯甲酸甲酯是國際上首選控制哮喘病的非激素抗炎藥孟魯斯特鈉的最重要的中間體，其分子式為:C28H22C1N03，分子量為:455.93，CAS號為:133791-17_0。該藥品為美國MERCK公司發(fā)明，并向全球申請了孟魯斯特鈉藥品生產(chǎn)知識產(chǎn)權(quán)保護，保護期至2012年為止。在我國經(jīng)進口分裝后的名稱為“順爾寧”。隨著該藥品專利保護期結(jié)束時間的到來，世界各國(如印度MATKIX公司、以色列ZAMBOO公司等)爭先把該藥物作為開發(fā)生產(chǎn)的首選重要產(chǎn)品。該抗哮喘藥物的前景十分誘人。
[0003]目前，在孟魯斯特鈉藥品合成工藝中的化合物2-(3- (S) - (3- (2- (7_氯_2_喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯主要采用硼氫化鈉、三氯化硼和菔烯在四氫呋喃中進行的手性還原。收率在55%左右，含量為97-98%。此工藝的不足之處在于硼氫化鈉、三氯化硼和菔烯合成手性還原劑的成本相當?shù)母?，收率低，產(chǎn)品的品質(zhì)低，加大了藥物孟魯斯特鈉的后續(xù)提純的成本，限制了藥物合成發(fā)展空間。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供一種工藝簡單、成本低、產(chǎn)品純度高、基本無污染的2-(3-(S) - (3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的生物發(fā)酵加工工藝。
[0005]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案實現(xiàn):
一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其創(chuàng)新點在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過水和乙醇結(jié)晶處理得到目標產(chǎn)品，反應(yīng)方程式為:
【權(quán)利要求】
1.一種2-(3-(S) - (3-(2-(7-氣-2-喧琳基)乙烯基)苯基)_ (3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-擬基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯為原料，加入輔因子水溶液反應(yīng)，反應(yīng)液經(jīng)過水和乙醇結(jié)晶處理得到目標產(chǎn)品，反應(yīng)方程式為:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮還原酶、三乙醇胺緩沖液、異丙醇和甲苯的質(zhì)量比為8~10:0.2~0.4:20~25:30~40:5~8。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述輔因子水溶液分四次加入，首先加入輔因子水溶液，升溫至42~48°C，在磁力攪拌下進行反應(yīng)，反應(yīng)6h后補加輔因子水溶液，反應(yīng)22h后再補加輔因子水溶液,反應(yīng)29h后再補加一次輔因子水溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述輔因子水溶液為NADP-Na，濃度為50 g/Lo
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:反應(yīng)到40~46h開始取樣，46~50h反應(yīng)完全，檢測完全后進行下步處理。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:反應(yīng)完全后，反應(yīng)液真空低溫蒸掉有機溶劑，冷卻過濾離心，烘干，得粗品。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述水和乙醇結(jié)晶處理步驟為:取粗品，加入乙醇，邊攪拌邊升溫至45~55°C，溶解清澈透明，加入活性碳，保溫在45~55°C攪拌，趁熱過濾；濾液中加入水，攪拌降溫至15~25°C，析出產(chǎn)品，繼續(xù)攪拌，過濾，濾餅離心烘干，得純品。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述粗品和乙醇的質(zhì)量比為1:4 ~8。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述粗品和活性炭的質(zhì)量比1:0.01 ~0.05。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羥基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工藝，其特征在于:所述濾液和水的體積比為.1:0.01 ~0.05。
【文檔編號】C07D215/18GK103554016SQ201310371568
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年8月23日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月23日
【發(fā)明者】孫友璋, 錢燦明 申請人:南通正達農(nóng)化有限公司