專利名稱：被取代的肉桂酸胍，其制備方法，其作為藥物或診斷劑的應用以及含有此化合物的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化學式1的被取代的肉桂酸胍 其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或者是具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；
b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以由氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)是N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地是H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，-Op-(CH2)s-CqF2q+1或-CrH2rR(10)；n為零或1；m為零，1，2，3，4，5，6，7或8；p為零或1；q為1，2，3，4，5，6，7或8；s為零，1，2，3或4；r為零，1，2，3或4；R(10)為具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(11)R(12)的1-3個取代基取代；R(11)和R(12)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或者是苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3、甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；以及其制藥上適合的鹽。
優(yōu)選的是式1化合物，其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，CH3或CF3；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，CH3或CF3；b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以由氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地為H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，-Op-(CH2)sCqF2q+1或-CrH2rR(10)；n為零或1；m為零，1，2，3或4；p為零；q為1，2，3，4，5，6，7或8；s為零，r為零，1或2；R(10)為具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(11)R(12)的1-3個取代基所取代；R(11)和R(12)相互獨立地為H，CH3或CF3；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3，或4個C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基所取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及制藥上適合的鹽。
特別優(yōu)先的是式1化合物，其中在取代基R(2)，R(3)和R(4)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，CH3或CF3；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，CH3或CF3；b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或CF3，或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以被氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)為N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地為H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，或CF3；n為零或1；m為零或1，2，3或4；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，CF3，具有5，6或7個C-原子的環(huán)烷基或苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基所取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及其制藥上適合的鹽。
更特別優(yōu)選的化合物是E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基-苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍。
以及其制藥上適合的鹽。
如果式1化合物含有一個或多個不對稱中心，則這些化合物既可以是S又可以R構型。這些化合物可以作為旋光異構體，作為非對映體，作為外消旋物或者作為它們的混合物存在。
式1化合物的雙幾何構型既可以是E也可以是Z型，這種化合物可以作為雙鍵異構體混合物存在。
所說明的烷基和全氟烷基既可以是直鏈的也可以是分枝的。
作為含N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，異噁唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，異吲哚基，苯并咪唑基，吲唑基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，對二氮萘基，喹唑啉基，肉啉基是特別適合的。
特別優(yōu)選的是含N的雜環(huán)吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基和噠嗪基。
此外本發(fā)明涉及化合物1的制備方法，其特征在于，將式11化合物 與胍反應，其中R(1)至R(7)具有已說明的含意和L是一個容易被親核取代的離去基團。
式11的活化了的酸衍生物，其中L是一個烷氧基，尤其是一個甲氧基，一個苯氧基，苯硫-，甲硫-，α-吡啶硫基，一個氮雜環(huán)，特別是1-咪唑基，是適合用已知的方法由基礎的羧酰氯(式11，L＝CL)制備的，而這個化合物又可以用已知的方法由基礎的羧酸(式11，L＝OH)譬如與亞硫酰(二)氯制備。
除了化學式11(L＝CL)的羧酰氯外，化學式11的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎的苯甲酸-衍生物(化學式11，L＝OH)制出，例如具有L＝OCH3的化學式11的甲酯是通過用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理，化學式11的咪唑化物是通過用羰基二咪唑處理[L＝1-咪唑基，Staab，Angew，Chem，Int，Ed，Eng1，1，351-367(1962)]，混合的酐11是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一個惰性溶劑中處理，也可以用二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸鹽(“TOTU”)激活苯甲酸[Proceedings ofThe 21.European Peptide Symposium，Peptides 1990，Editors E.Gi-ralt and D.Andreu，Escom；Leiden，1991]，一系列的制備化學式11的活化的羧酸衍生物的適合的方法在引用文獻J.March，Advanced Or-ganic Chemistry，Third Edition(John Wiley & Sons，1985)，S.350中有說明。
化學式11的活化了的羧酸衍生物與胍的反應是用已知的方法在一種質子傳遞或質子惰性的極性的但是惰性的有機溶劑中進行，對于苯甲酸甲酯(11，L＝OMe)與胍反應，甲醇，異丙醇或者THF(四氫呋喃)從20℃至這些溶劑的沸點證明是適用的?；衔?1與無鹽的胍的大多數反應適合在質子惰性的惰性的溶劑中如THF，二甲氧基乙烷，二噁烷中進行。但在11與胍的反應中在使用一種堿例如NaOH的情況下水也可以作為溶劑被利用。
當L＝CL時，適合加入一種酸捕捉劑例如以過量的胍的形式來結合氫鹵酸。
一部分化學式11的基礎苯甲酸衍生物是已知的并且在文獻上已有描述。未知的化學式11化合物也可以根據文獻上已知的方法來制備，所得到的鏈烯基羧酸可以根據上面所描述的方法中的一種轉化為按本發(fā)明的化合物1。
一些取代基的導入是通過文獻上已知的方法來完成，即芳基鹵化物或芳基三氟甲磺酸酯與例如有機錫烷、有機硼酸或有機硼烷或者有機銅化合物或有機鋅化合物的鈀-媒介的交叉偶合。
羧酸胍1一般為弱堿，可以結合酸形成鹽。作為酸加成鹽，所有藥理學上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物，特別是鹽酸化物，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，P-甲苯磺酸鹽。
化合物1是被取代的?；摇?br> ?；业淖钪匾拇硎沁拎貉苌锇甭冗岭撸鳛楸ｂ浀睦蛩幵谥委熒系玫綉?。許多其它氨氯吡脒類化合物已在文獻中作了說明，如二甲基氨氯吡脒或乙基異丙基氨氯吡脒 氨氯吡脒R′，R”＝H二甲基氨氯吡脒R′，R”＝CH3乙基異丙基氨氯吡脒R′＝C2H5，R”＝CH(CH3)2此外一些研究表明，氨氯吡脒有抗心律失常的特性[CirculaTion79，1257-63(1989)]。但是并不將它廣泛地用作抗心律失常藥，因為這種效果不是很顯著并且伴有降低血壓和尿鹽排泄的作用而這些付作用在心律失常的治療中是不希望有的。
氨氯吡脒的抗心律失常作用也在分離的動物心臟的實驗得到證實[Eur，Heart J.9(Supp1.1)167(1988)(book of abstracts)]。例如在大鼠心臟發(fā)現，由人工誘發(fā)的心室纖顫通過氨氯吡脒能夠完全被抑制。在這種模型中較氨氯吡脒更有效的是上面已經提到的氨氯吡脒衍生物乙基異丙基氨氯吡脒。
從WO84/00875中已經知道肉桂酸胍(Ra和Rc′或者Rb和Rd＝雙鍵；R(1)＝被取代的苯基)；可是這種化合物無論在什么情況下在胍上都額外由烷基取代，因此它沒有顯示出NHE-抑制作用，此外一種堿性取代基如-Xa-Yb-Z沒有被說明或提出。
US專利說明書2,734,904公開了肉桂酸胍(R＝被取代的苯基，烷基＝鏈烯基)，可是同樣沒有說明或提出堿性取代基如-Xa-Yb-Z。
在德國的專利申請P44 21 536.3(HOE 94/F168)中提出了肉桂酸胍(X＝0，Y＝0)，可是在取代基R(1)，R(2)，R(4)，R(5)，R(C)或R(D)中必須有一個是全氟烷基；此外這些化合物不含有堿性的-Xa-Yb-Ln-U-基。
然而已知的和被建議的化合物與所有期望的要求不相適應，例如它們的水溶性離期望的還有距離。(堿性基的優(yōu)越性)。
此外它們的作用的選擇性還不能達到所期望的程度。因此期待能有具有更好的水溶性和選擇性的化合物提供使用。
這一點通過按本發(fā)明的化合物取得了成功，這種化合物沒有不受歡迎的和不利的促尿鹽排泄作用，而是顯示出非常好的抗心律失常作用，如它們對于由于缺氧引起的疾病的治療是很重要的。這種化合物由于它們的藥理學特性特別適合作為帶有心臟保護成分的抗心律失常藥用于梗塞預防和梗塞治療以及心絞痛的治療，并且它可以預防性地抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成，特別是由局部缺血引起的心律失常的發(fā)生的病理生理過程。由于它們對于病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的防護作用，按本發(fā)明的化學式1化合物由于對細胞的Na+/H+交換機制的抑制可以作為藥物用于所有通過局部缺血引起的急性或者慢性損傷或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病。這涉及到它們作為外科手術藥物的應用，例如在器官移植時，這種化合物可用于在供體內摘取器官前和摘取器官過程中對器官的保護，對于已摘取下的器官的保護，例如用于器官在生理溶液中的處理與貯藏，并且也應用在將器官向受體移植的過程。這種化合物在進行血管成形術手術時例如對心臟和在周圍血管手術時同樣是很有價值的具有保護作用的藥物。根據它們對于局部缺血引起的損傷的防護作用這些化合物也適合用作治療神經系統(tǒng)，特別是中樞神經系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對于中風或者腦水腫的治療是適合的。此外按本發(fā)明的式1的化合物同樣也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變應的，心原性的，(循環(huán))血容量減少的和細菌性的休克。
此外按照本發(fā)明化學式1的化合物通過它對于細胞增殖，例如對于成纖維細胞-細胞增殖和對于平滑血管肌細胞的增殖，具有的強大抑制作用。因此考慮將化學式1化合物作為一些疾病的有價值的治療劑，這類疾病中由于原發(fā)或繼發(fā)原因引起細胞增生，所以可以將其用作抗動脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生以及前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細胞的鈉-質子-反向轉移體(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，對于許多疾病(自發(fā)性高血壓，動脈粥樣硬化，糖尿病等)，這種Na+/H+交換器在這些很容易進行測定的細胞中也是升高的，例如在紅細胞，血小板或白細胞中，因此按照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡單的科學工具，如它作為診斷劑用于確定和區(qū)別高血壓，動脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化學式1的化合物適合用于阻止高血壓的發(fā)生，例如自發(fā)性高血壓的預防性治療。
含有化合物1的藥物可以經口，非腸道、靜脈內、直腸或者通過吸入法來使用，優(yōu)選選用的方法取決于當時疾病的癥狀。對此化合物1可以單獨的或者是與蓋倫氏制藥的輔助材料一起使用，既可用作獸醫(yī)藥也可用作人用藥。
至于哪些輔助材料對于所要求的藥物制劑是適合的則對于本領域技術人員來說根據他們的專業(yè)知識是很熟悉的。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質，片劑輔助材料，和其它的活性物質載體還可以應用如抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，增溶劑或者染色劑。
對于一種經口使用形式則可將活性的化合物與對此適合的添加物，如載體物質，穩(wěn)定劑，或惰性稀釋劑混合并且通過常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，含水的、酒精的或油質的溶液。作為惰性載體可以應用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，淀粉，特別是玉米淀粉，在此藥物制劑可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質的載體物質或者作為溶劑可以考慮如植物油或動物油，如葵花油或魚肝油。
為了皮下或靜脈內給藥則將活性化合物任選地與為此常用的物質如增溶劑，乳化劑或其它輔助物質制成溶液，懸浮液或者乳劑，作為溶劑可以考慮如水，生理鹽溶液或者醇，例如乙醇，丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或者甘露(糖)醇溶液，或者是由不同的已提到過的溶劑組成的一種混合物。
對于以氣溶膠或噴霧的形式給藥的藥物制劑，適合使用化學式1的有效物質在一種制藥上適宜的溶劑如特別是乙醇或者水中的溶液，懸浮液或者乳劑，或者是這些溶劑的混合物。
制劑根據需要還可以含有其它的制藥學的輔助材料如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進氣體。這種制劑一般含有有效物質的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。
化學式1的有效物質的給藥劑量和給藥次數是與所應用的化合物的作用強度和作用持續(xù)時間長短有關，此外與所治療疾病的種類和嚴重程度，以及所治療哺乳動物的性別、年齡、體重、個體敏感性有關。對于約75公斤重的病人，式I化合物的平均日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選至少0.01mg/kg，至多10mg/kg，優(yōu)選至多1mg/kg(體重)。在疾病急性發(fā)作期，如心肌梗塞剛發(fā)作之后，則需要較高劑量和較高給藥頻率，如每天直到4次給藥；例如對于在監(jiān)護期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的劑量，尤其通過靜脈給藥。
MeOH甲醇DMF N，N二甲基甲酰胺EI 電子轟擊DCI 解吸-化學電離RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)mp 熔點
HEP 正庚烷DME 二甲氧基乙烷ES電子流FAB 快原子轟擊(照射)CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃eq當量實驗部分制備鏈烯基羧酸-胍(1)的一般步驟方法1A由鏈烯基羧酸(11，L＝OH)將1.0當量的化學式11的羧酸衍生物溶于或懸浮在無水的THF(5ml/mmol)然后摻入1.1當量的羰基二咪唑，在室溫下攪拌2小時后將5.0當量的胍加入反應溶液中，攪拌過夜后在減壓下(在旋轉蒸發(fā)器中)蒸去THF，加入水，用2NHCl將PH調至6至7并濾出相應的胍化合物(化學式1)，這樣得到的羧酸胍可以通過含水的、含甲醇的，或含乙醚的鹽酸或者其它的藥理學上適合的酸處理轉化為相應的鹽。
方法1B由鏈烯基羧酸烷基酯(11，L＝O-烷基)將1.0當量的化學式11的羧酸烷基酯以及5.0當量的胍(游離堿)溶解在異丙醇中或懸浮在THF中在回流下沸煮(典型的反應時間為2至5小時)直到完全轉化(薄層控制)。在減壓下(在旋轉蒸發(fā)器中)蒸去溶劑且吸收在乙酸乙酯中并用NaHCO3溶液洗滌三次。通過Na2SO4干燥，溶劑在真空中蒸去然后在硅膠上用一種適合的洗脫劑，例如乙酸乙酯/甲醇5∶1進行色譜分離。
(成鹽對照方法A)例1E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍鹽酸化物
1a)1當量2-膦酰基丙酸三乙酯在0℃下用1當量的(正)-丁基鋰在己烷中去質子化并且旋即在室溫下加入1當量的4-二甲氨基苯甲醛。在醛完全反應之后用水處理并且用甲苯振搖分離三次。在合并的有機相通過硫酸鎂干燥后在真空中去除溶劑并且將剩留的粗產品在硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷-混合物作洗脫劑用色譜分離法分離。離析出E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯橙-黃色油MS233(M+)1b)由1a)得出的酯根據一種標準方法(氫氧化鈉在甲醇中)皂化。分離出E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸。
mp 190-194℃MS205(M+)1c)由1b)得出的羧酸根據方法1A轉化為肉桂酸胍鹽酸化物。
mp194℃ MS247(M+1)+例2E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍二鹽酸化物 2a)E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯用例1a)類似法由4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛制備。
淡黃色油；MS291(M+)2b)由2a)得出的酯根據一種標準方法(氫氧化鈉在甲醇中)皂化。分離出E-3-[4-3-二甲氨基-丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸。
mp＞190℃MS264(M+1)+2c)由2b)得出的羧酸根據方法1A轉化為肉桂酸胍-二鹽酸化物。
mp216℃MS305(M+1)+例3E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二鹽酸化物 3a)與例1a類似，E-2-甲基-3-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)丙烯酸乙酯由4-氟-3-三氟甲基苯甲醛制取。
淡黃色油 MS277(M+1)+3b)將由3a得出的酯、3當量的碳酸鉀和1.1當量的3-羥基吡啶在DMF中在回流下加熱3小時，經過標準的處理和提純后得到E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯淡黃色油 MS352(M+1)+3c)由3b得出的酯在標準條件下轉化為丙烯酸。
mp133℃ MS323(M+1)+3d)由3c的羧酸的轉化根據一般的步驟1A進行。
吸濕的固體mp54℃ MS365(M+1)+例4E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二鹽酸化物 4a)由3a得出的酯類似于3b與4-巰基吡啶反應。分離出E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯淡黃色油MS368(M+1)+4b)在經標準的皂化變?yōu)橛坞x的羧酸4c(無色固體，mp＞200℃)后根據方法1A將它轉化為胍化合物無色結晶mp109℃實施例5E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基丙烯酸胍-鹽酸化物 與例1類似，例5由3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯甲醛開始制備。
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯5a無色油MS277(M+1)+E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸5aMS249(M+1)+
E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍-鹽酸化物mp221℃MS290(M+1)+實施例6E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍-二鹽酸化物 6a)根據一個文獻已知的方法(Cousseau et al.，TetetrahedronLetters34，1993，6903)由4-(3-二甲氨基丙氧基)苯甲醛合成α-氟衍生物E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯無色油 MS296(M+1)+6b)由6a)得出的酯根據方法1B轉化為胍化合物。
mp＞200℃MS309(M+1)+例7E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二鹽酸化物
7a)E-3-(4-氟苯基)-2-甲基-丙烯酸乙酯是根據1a由4-氟苯甲醛制取。
無色油MS209(M+1)+7b)將由7a得出的酯、3當量的碳酸鉀和1.1當量的4-(2-二甲氨基亞乙基)苯酚在DMF中在回流下加熱過夜。在處理和色譜分析后離析出E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯。
無色油MS354(M+1)+7c)7b的酯皂化得出E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸無色結晶mp＞220℃ MS326(M+1)+7d)由7C得出的游離羧酸根據方法1A轉化為胍化合物無色結晶mp170℃-175MS367(M+1)+例8E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-二鹽酸化物 8a)根據例1a，E-3-[3，4，5-三氟苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯是由3，4，5-三氟苯甲醛制取。
無色油MS245(M+1)+
8b)將8a的酯、3當量碳酸鉀和1.1當量4-(2-二甲氨基亞乙基)苯酚在DMF中于溫度為150-175℃攪拌4小時，經標準處理和提純后得出E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯無色油MS390(M+1)+8c)由8b得出的酯根據方法1B轉化為胍化合物無色固體mp＞230℃MS403(M+1)+實施例9E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍-二鹽酸化物 9a)與例6類似，由3，4，5-三氟苯甲醛得出E-3-[3，4，5-三氟苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯，無色固體mp＜55℃MS249(M+1)+9b)將9a的酯，3當量碳酸鉀和1.1當量4-(2-二甲氨基亞乙基)苯酚在DMF中在回流下加熱4小時。經過標準的處理和提純得出E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸乙酯。
無色油MS394(M+1)+9c)將9b的乙酯類似于方法1B轉化為胍化合物無色固體mp215℃MS407(M+1)+實施例10E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍-鹽酸化物 10a)將8a的酯、3當量碳酸鉀和1.1當量3-二甲氨基苯酚在DMF中在150℃下攪拌5小時，在處理和提純后分離出E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯。
無色油MS362(M+1)+10b)10a的酯根據方法1B轉化為胍化合物mp156-160℃MS375(M+1)+實施例11和12E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍和E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸胍
11a/12a)與8a類似由2，4，6-三氟苯甲醛合成E-3-[2，4，6-三氟苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯無色油MS245(M+1)+11b/12b)將11a/12a的酯、3當量的碳酸鉀和1.1當量的3-二甲氨基苯酚在DMF中在150℃下攪拌3小時。分離出一種E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯和E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)-苯基]-2-甲基-丙烯酸乙酯的異構體混合物。
無色油MS362(M+1)+11c/12c)將由11b/12b得出的酯混合物根據方法1B轉化為各自的胍并且作為混合物離析出。
固體MS375(M+1)+藥理學數據家兔紅細胞Na+/H+交換器的抑制劑白色新西蘭家兔(Ivanovas)配給一種含有2％膽固醇的標準飲食六周時間，以激活Na+/H+交換并且這樣可以用火焰光譜分析法來測定通過Na+/H+交換Na+進入紅細胞的流入量。血液由耳動脈采取并通過25IE/ml鉀-肝素來抗凝。每個樣品的一部分用來通過離心測定兩次血細胞比容。各為100ul的等分試樣用于測量紅細胞N+的起始含量。
為了測定氨氯吡脒-敏感的鈉流入量，將每個血樣100ul在一種各為5ml的高滲透壓的鹽-蔗糖介質中(mmol/L140NaCl，3kCl，150蔗糖，0.1哇巴因，20三-羥甲基-氨基甲烷)在PH為7.4和37℃下孵育。然后將紅細胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/L112 MgCl2，0.1哇巴因)洗滌三次并在2.0ml的蒸餾水中使之溶血。細胞內的鈉含量用火焰光譜分析來測定。
Na+凈流入量是由紅細胞的起始含量和孵育后紅細胞的鈉含量之差來計算，氨氯吡脒可以抑制的鈉流入量是由紅細胞在加入和不加入氨氯吡脒3×10-4mol/L孵育后的紅細胞鈉含量之差得出。這種方法也可以對根據本發(fā)明的化合物進行。
抑制Na+/H+-交換器的結果
權利要求
1.化學式1的被取代的肉桂酸胍 其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或者是具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以由氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)是N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地是H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，-Op-(CH2)s-CqF2q+1或-CrH2rR(10)；n為零或1；m為零1，2，3，4，5，6，7或8；p為零或1；q為，1，2，3，4，5，6，7或8；s為零，1，2，3或4；r為零，1，2，3或4；R(10)為具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(11)R(12)的1-3個取代基取代；R(11)和R(12)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或者是苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3、甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或具有1，2，3或4個C-原子的全氟烷基，以及其制藥上適合的鹽。
2.按權利要求1化學式1的化合物，其特征在于，其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，CH3或CF3；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，CH3或CF3；b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的烷基，具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的全氟烷基；或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以由氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地為H，F，Cl，Br，I，CN，-On-CmH2m+1，-Op-(CH2)sCqF2q+1或-CrH2rR(10)；n為零或1；m為零，1，2，3或4；p為零；q為1，2，3，4，5，6，7或8；s為零，r為零，1或2；R(10)為具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，其中苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(11)R(12)的1-3個取代基所取代；R(11)和R(12)相互獨立地為H，CH3或CF3；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，具有1，2，3，或4個C-原子的全氟烷基，具有3，4，5，6，7或8個C-原子的環(huán)烷基，或苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基所取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，CH3或CF3。
3.按權利要求1或2之一項的化學式1的化合物，其特征在于其中在取代基R(2)，R(3)和R(4)中至少有一個是-Xa-Yb-Ln-U；X為CR(16)R(17)，O，S或NR(18)；R(16)，R(17)和R(18)相互獨立地為H，CH3或CF3；a為零或1；Y為具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基，在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的亞烷基-T，T或在亞烷基中具有1，2，3，4，5，6，7或8個C-原子的T-亞烷基；T為NR(20)，O，S或亞苯基，其中亞苯基不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(21)R(22)的1-3個取代基所取代；R(20)，R(21)和R(22)相互獨立地為H，CH3或CF3；b為零或1；L為O，S，NR(23)或CkH2k；K為1，2，3，4，5，6，7，8；n為零或1；U為NR(24)R(25)或者是一個含有N的具有1，2，3，4，5，6，7，8或9個C-原子的雜環(huán)；R(24)和R(25)相互獨立地為氫，具有1，2，3或4個C-原子的烷基或CF3，或R(24)和R(25)共同為4或5個亞甲基，其中一個CH2-基可以被氧，S，NH，N-CH3或N-苯甲基替代；其中含N的雜環(huán)為N-或C-橋接且不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(27)R(28)的1-3個取代基所取代；R(23)，R(27)和R(28)相互獨立地為H，CH3或CF3；以及其它的各取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)相互獨立地為H，F，Cl，Br，I，CN、-On-CmH2m+1，或CF3；n為零或1；m為零或1，2，3或4；R(6)和R(7)相互獨立地為氫，F，Cl，Br，I，CN，具有1，2，3或4個C-原子的烷基，CF3，具有5，6或7個C-原子的環(huán)烷基或苯基，它們不被取代或者被選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基和NR(14)R(15)的1-3個取代基所取代；R(14)和R(15)相互獨立地為H，CH3或CF3。
4.按權利要求1至3中一項的化學式1的化合物，其特征在于，它選自下面一組化合物E-3-(4-二甲氨基苯基)-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-吡啶基氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(4-吡啶基硫基)-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-(3-氰基-4-二甲氨基-2-氟-苯基)-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[4-(3-二甲氨基丙氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍E-3-[4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(4-(2-二甲氨基亞乙基)苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基-苯氧基)苯基]-2-氟-丙烯酸胍E-3-[3，5-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2，6-二氟-4-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍E-3-[2，4-二氟-6-(3-二甲氨基苯氧基)苯基]-2-甲基-丙烯酸胍。
5.按權利要求1的化合物1的制備方法，其特征在于，將化學式11的化合物與胍反應， 其中R(1)至R(7)如在權利要求1所定義和L是一個易被親核取代的離去基團。
6.按權利要求1的化合物1用于制造一種治療心律失常的藥物。
7.治療心律失常的方法，其特征在于，將有效量的權利要求1的化合物1與常用的輔助材料混合并且用一種合適的給藥形式給藥。
8.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療或預防心肌梗塞的藥物。
9.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療或預防心絞痛的藥物。
10.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療或預防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
11.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療或預防周圍和中樞神經系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風的藥物。
12.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療或預防周圍器官和四肢局部缺血狀態(tài)的藥物。
13.按權利要求1的化合物1用于制備一種治療休克狀態(tài)的藥物。
14.按權利要求1的化合物1用于制備一種應用于外科手術和器官移植的藥物。
15.按權利要求1的化合物1用于制備一種為外科手段保存和貯藏移植物的藥物。
16.按權利要求1的化合物用于制備一種治療一些疾病的藥物，在這些疾病中細胞增生為原發(fā)或繼發(fā)原因，因此這種藥物可以用來作為抗動脈粥樣硬化藥，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維增生疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，前列腺增生的藥物。
17.按權利要求1的化合物1用于制備一種抑制Na+/H+-交換器的科學工具以診斷高血壓和增生性疾病。
18.一種藥物，其特征在于，它含有有效量的按權利要求1至3一項或多項的化學式1化合物。
全文摘要
取代的肉桂酸胍，它的制備方法，它作為藥物或診斷劑的應用以及含有此化合物的藥物，公開了化學式1化合物，其中在取代基R(1)，R(2)，R(3)，R(4)和R(5)中至少有一個是含有氮的雜環(huán)，這種化合物是一種優(yōu)越的心臟—循環(huán)—治療劑。它們是通過一個化合物11，與胍反應得到。
文檔編號A61P3/08GK1145899SQ96110200
公開日1997年3月26日 申請日期1996年7月23日 優(yōu)先權日1995年7月26日
發(fā)明者J-R·施沃克, J·布倫德爾, H-W·克里曼, H·J·蘭, A·維徹特, U·阿爾伯斯, W·肖爾茨 申請人:赫徹斯特股份公司