專利名稱：旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及-種濃縮水溶液，其中含有的活性化合物為旋轉(zhuǎn)酶抑制劑。
迄今為止，喹諾酮類旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的制劑有DE3333719、DE3537761專利，但是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸的制劑只有體積較大的輸液劑[濃度為0.1％～0.4％(W/V)的50ml或100ml的輸液]。由于體積較大，相應(yīng)地增加了各種溶劑、輔料以及包裝材料的用量，提高了成本，且生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏多有不便。目前尚無(wú)一種超過(guò)2％濃度，制劑形式為1～10ml安瓿或小瓶，容納一次治療劑量(0.2～0.4g)的稀釋后供靜脈注射的濃縮的水溶液。這是因?yàn)楸净衔锼苄暂^低，難以制成令人滿意的稀釋后供靜脈注射的高濃度的濃縮水溶液。
本發(fā)明的目的在于提供一種高濃度的供靜脈注射的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液。
本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明主要由活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、水、生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成；所述的活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，每毫升濃縮水溶液含0.02～0.2克所述活性化合物，所述的酸為乳酸或醋酸，也可從下列酸或酸的混合液中選擇鹽酸、甲磺酸、檸檬酸、丙酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、酒石酸、谷氨酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、抗壞血酸、磷酸、硝酸、蘋果酸、L-天冬氨酸。所述的酸應(yīng)足以使活性化合物溶解并使溶液保持穩(wěn)定。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，專利DE3333719涉及了與本發(fā)明不相同的活性化合物環(huán)丙沙星和氧氟沙星乳酸鹽的靜脈注射液的制備，本發(fā)明涉及的活性化合物的稀釋后供靜脈注射的濃縮水溶液的PH值保持在3.5～5.5之間，接近人體正常的生理PH值范圍(PH值7.4左右)，對(duì)人體的酸堿平衡影響小，對(duì)人體的刺激性也小。本發(fā)明涉及的活性物質(zhì)具有較長(zhǎng)的生物半衰期(8～12小時(shí))，每天只需給藥一次，具有與氧氟沙星等藥物同樣的療效，既減少了病人藥物的用量，也減輕了病人因注射而造成的痛苦。
·下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案作進(jìn)一步的描述技術(shù)方案中所述的藥用配方輔料主要包括抗氧化劑、抗光解劑、絡(luò)合劑、PH調(diào)節(jié)劑。所述的抗氧化劑可以從焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、無(wú)水亞硫酸鈉中選用，抗光解劑可以從鳥(niǎo)苷、次黃嘌呤核苷、L-半胱氨酸中選用，絡(luò)合劑可以從乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸鈣鈉中選用。PH調(diào)節(jié)劑可以從氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液中選用。所述的藥用配方輔料還可以包括助溶劑，所述的助溶劑可以從下列物質(zhì)中選用乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘露醇、脫水山梨醇脂肪酸酯類(司盤類)、聚乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯類(吐溫類)、聚氧乙烯脂肪酸酯類(麥澤類)、氧乙烯氧丙烯聚合物類(普朗尼克)。每毫升濃縮水溶液含0.02～0.2克活性化合物和所述的醋酸或乳酸，酸的用量與活性化合物摩爾濃度有關(guān)，相對(duì)于1摩爾活性化合物，加酸0.8～2.0摩爾，1.0～1.6摩爾較好，需要說(shuō)明的是，這里酸的量包括了解離的和末解離的酸，用上述的PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的PH值。濃縮溶液的PH值為3.5～4.5。所述溶液的制劑形式可制備分裝在安瓿瓶或小容量玻璃瓶?jī)?nèi)，其容量單位可為1～10毫升，最好是2～5毫升。下面舉出一些本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液的處方實(shí)例(1).氟羅沙星20.0g冰醋酸 16.7g乙二胺四乙酸二鈉 0.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml
(2). 氟羅沙星 40.0g濃鹽酸19.2g吐溫-802.0g10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(3). 氟羅沙星 60.0g乳酸 18.3g濃鹽酸 適量10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(4). 氟羅沙星 80.0g冰醋酸12.0g琥珀酸 1.2g無(wú)水亞硫酸鈉 0.5g丙二醇 100.0g10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(5). 氟羅沙星 100.0g乳酸 28.1gL-半胱氨酸鹽酸鹽 0.5g普朗尼克 適量10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(6). 氟羅沙星 100.0g濃鹽酸53.4g吐溫-802.0g焦亞硫酸鈉 1.0g10％氫氧化鈉溶液 適量注射用水 適量總量 1000.0ml(7). 氟羅沙星 100.0g冰醋酸20.1g焦亞硫酸鈉 2.0g
甘露醇 50.0g10％氫氧化鈉溶液適量注射用水適量總量1000.0ml(8). 氟羅沙星 200.0g冰醋酸 40.2g焦亞硫酸鈉 4.0g甘露醇 50.0g10％氫氧化鈉溶液適量注射用水適量總量1000.0ml(9). 氟羅沙星 200.0g濃鹽酸100.0g丙二酸 13.2gL-半胱氨酸鹽酸鹽0.5g10％氫氧化鈉溶液適量注射用水適量總量1000.0ml
(10). 氟羅沙星 200.0g乳酸 57.2g氯化鈉 0.5gL-半胱氨酸鹽酸鹽0.5g普朗尼克2.0g10％氫氧化鈉溶液適量注射用水適量總量 100.0ml本發(fā)明的水溶液的配制可采用熱溶冷濾法將活性化合物、酸、注射用水(或有機(jī)溶劑)和適宜的藥用輔料加熱至40～60℃，攪拌至完全溶解，加入適量活性炭，保溫1～4小時(shí)，過(guò)濾，濾液用冰浴冷卻至5～10℃，靜置10～48小時(shí)，再次過(guò)濾至澄明。本工藝可保證制劑在5℃～40℃的條件下貯藏穩(wěn)定，特別有利于防止沉淀的產(chǎn)生。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液可被稀釋于氯化鈉注射液、林格氏液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、甲硝唑注射液、甘露醇注射液等多種靜脈輸液，采用滴注或推注的方法，也可直接肌肉注射，應(yīng)用于人體或動(dòng)物體多種感染的預(yù)防和治療。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)和毒副反應(yīng)小的特點(diǎn)。對(duì)于革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌，尤其是腸細(xì)菌屬均有抑制作用，更為突出的是，對(duì)于多種抗菌藥(如青霉素、頭孢霉素類、氨基糖甙類、磺胺類)耐藥的那些細(xì)菌對(duì)本發(fā)明的活性化合物的濃縮水溶液是敏感的。由上述各種致病菌單純或混合感染引起的各種疾病都可以借助本發(fā)明的活性化合物的濃縮水溶液而達(dá)到預(yù)防、緩解和治愈的目的。
本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液對(duì)于細(xì)菌、支原體、衣原體等多種微生物的抑制特別有效，抗菌機(jī)制為抑制細(xì)菌DNA合成系中的DNA旋轉(zhuǎn)酶，抗菌作用為殺菌型，因而特別適用于這些致病微生物引起的人體或動(dòng)物體的局部和全身感染的預(yù)防和治療。
例如對(duì)于由下述致病菌的一種或多種引起的局部或全身感染的預(yù)防和治療是有效的革蘭氏陽(yáng)性球菌如葡萄球菌屬和鏈球菌屬，革蘭氏陰性球菌(淋球菌)和革蘭氏陰性桿菌如大腸桿菌、肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、檸檬酸細(xì)菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、綠膿桿菌等?？咕V還包括厭氧菌、分枝桿菌屬(結(jié)核桿菌)、支原體(人型支原體、肺炎支原體、衣原體等多種致病微生物。
上面列出的致病菌只是作為舉例加以說(shuō)明，絕不是僅限于此。下面給出一些由上述致病菌單純或混合感染的疾病的例子人體的多種感染疾病，如肺炎、慢性支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎、支氣管擴(kuò)張癥(感染時(shí))、慢性呼吸道的二重感染、咽喉炎、扁桃體炎、急性支氣管炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前列腺炎、副睪炎、尿道炎、毛囊炎、蜂窩組織炎、淋巴管(結(jié))炎、汗腺炎、瘡疽、皮下腫瘤、集簇性痤瘡、感染性粉瘤、瘡、癤腫癥、肛門周圍化膿性組織炎、子宮內(nèi)感染、子宮附屬器炎、前庭大腺炎、乳腺炎、傷寒、膽囊炎、膽管炎、中耳炎、副鼻腔炎、眼睫炎、麥粒腫、淚囊炎、角膜潰瘍、細(xì)菌性血痢、腸炎、牙周組織炎、牙冠周圍炎、顎炎。
和人體一樣，對(duì)其它動(dòng)物的細(xì)菌感染也同樣有效，舉例如下豬大腸桿菌腹瀉、腸毒病、敗血病、痢疾、沙門桿菌病。
牛腹瀉、敗血病、支氣管肺炎、沙門桿菌病、巴斯德桿病、支原體病和生殖器感染。
馬支氣管肺炎、關(guān)節(jié)病、產(chǎn)褥和產(chǎn)后感染及沙門桿菌病。
當(dāng)然，上面只是舉出了一些疾病的例子，本發(fā)明涉及的活性化合物的濃縮水溶液所能預(yù)防和(或)治療的疾病也絕不僅指這些。
權(quán)利要求
1.一種旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，主要由活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、水、生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成；其特征在于所述的活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，每毫升濃縮水溶液含0.02～0.2克所述活性化合物，所述的酸為乳酸或醋酸，所述的酸應(yīng)足以使活性化合物溶解并使溶液保持穩(wěn)定。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，其特征在于所述乳酸或醋酸的用量與活性化合物摩爾濃度有關(guān)，相對(duì)于1摩爾活性化合物，加酸0.8～2.0摩爾。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，其特征在于所述溶液中酸的用量相對(duì)于1摩爾活性化合物，加1.0～1.6摩爾的酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，其特征在于該溶液的PH值為3.5～5.5。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種旋轉(zhuǎn)酶抑制劑的濃縮水溶液，主要由活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑、水、生理允許的酸和適量的藥用配方輔料組成；其特征在于所述的活性化合物旋轉(zhuǎn)酶抑制劑是6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸，每毫升濃縮水溶液含0.02～0.2克所述活性化合物，所述的酸為乳酸或醋酸，所述的酸應(yīng)足以使活性化合物溶解并使溶液保持穩(wěn)定。所述的濃縮液可經(jīng)稀釋后供治療人體或動(dòng)物的疾病。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1150901SQ9611651
公開(kāi)日1997年6月4日 申請(qǐng)日期1996年9月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月23日
發(fā)明者閻政, 耿久芬, 樊啟榮, 馮志英, 陳元輝 申請(qǐng)人:蘇州長(zhǎng)征制藥廠