專利名稱：作為選擇性多巴胺d3配體的2－氨基－1,2－二氫化茚的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及體外選擇性地結(jié)合多巴胺D3受體的2-氨基-1，2-二氫化茚類似物。多巴胺D3受體最近已被Sokoloff等人克隆(《自然(Nature)》，347，146(1990))，其中假設(shè)這種受體亞型對(duì)于抗精神病作用是相當(dāng)重要的。有意思的是，這種受體大量分布于與情感和認(rèn)識(shí)功能有關(guān)的大腦區(qū)域。
這類化合物可以用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病，如精神分裂癥，躁狂癥，抑郁癥，老年病，濫用藥物和藥物上癮，帕金森病，焦慮癥，嗜睡癥，24小時(shí)節(jié)律癥和癡呆。公開的相關(guān)文獻(xiàn)Arneric，S.P.等人，《神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacol.)》，21，885(1982)，描述了可與其它多巴胺激動(dòng)劑比較的1，2-二氫化茚類似物，發(fā)現(xiàn)這些有5，6取代的化合物在食物攝取模型中是無活性的。
Arneric，S.P.等人，《國(guó)際藥效學(xué)與治療文獻(xiàn)(Arch.Int.Pharmocodyn.Ther.)》，257，263(1982)，描述了2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘和2-氨基-1，2-二氫化茚類似物，其中還公開了這些在評(píng)價(jià)血管平滑肌收縮性的測(cè)定中作為無活性藥劑的5，6-二甲氧基取代的化合物。
Bhatnagar，R.K.等人，《藥理學(xué)，生物化學(xué)性質(zhì)(Pharmacol.，Biochem.Behav.)》，17(Suppl.1)，11(1982)，討論了包括與多巴胺受體相互作用的氨基-1，2-二氫化茚在內(nèi)的多種結(jié)構(gòu)實(shí)體的SAR研究，還公開了作為無活性化合物的5，6-二甲氧基-1，2-二氫化茚。
Cannon，J.G.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，25，858(1982)，描述了4，7-二甲氧基-2-氨基-1，2-二氫化茚及其多巴胺能和心血管作用。
Cannon，J.G.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，25，1442(1982)，公開了5，6-二甲氧基和二羥基-1，2-二氫化茚的合成以及一些缺乏多巴胺受體活性的生物學(xué)。
Cannon，J.G.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，27，186(1984)，描述了2-氨基-4，6-二羥基-1，2-二氫化茚的N-烷基化衍生物的合成。
Cannon，J.G.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，28，515(1985)，描述了4-羥基-氨基-1，2-二氫化茚的拆分。
Cannon，J.G.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，29，2016(1986)，描述了，2-氨基-1，2-二氫化茚(4，5位取代)，氨基-1，2，3，4-四氫化萘和苯并[f]喹啉的鄰OH/甲基，羥甲基，甲?；螋然苌?。
Hacksell，U.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，24，429(1981)，描述了作為中樞多巴胺受體刺激劑的單酚-2-氨基-1，2-二氫化茚的合成。
Ma，S.等人，《藥理實(shí)驗(yàn)理論與治療(J.Pharmacol.Exp.Ther.)》，256，751(1991)，描述了2-氨基-1，2-二氫化茚與主要的二取代位置4，5位的多巴胺能結(jié)構(gòu)活性關(guān)系。
Nichols，D.E.等人，《醫(yī)藥化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)》，33，703(1990)，描述了非神經(jīng)毒性的四氫化萘和3，4(亞甲基二氧基)苯異丙胺的1，2-二氫化茚類似物。
PCT專利公開WO 90/07490描述了具有被與Br基相連的OCH3或OH取代的芳基取代基的2-氨基四氫化萘和2-氨基-1，2-二氫化茚。
申請(qǐng)于1988年3月24日的歐洲專利88302599.1公開了公開了有雙環(huán)結(jié)構(gòu)但在氨基上無本發(fā)明披露的甲基的抗心律失常藥氨基-1，2-二氫化茚。
US 4,132,737公開了三氟甲基取代的1-氨基-1，2-二氫化茚而非本發(fā)明的2-氨基-1，2-二氫化茚；及US專利5,225,596公開了不同于本發(fā)明的取代的四氫化萘。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面涉及式I化合物及其可藥用鹽，
其中R1和R2分別是H，C1-8烷基或C1-8烷基芳基；X是CH2R3或NHSO2R4；Y是氫，CH2R3，NHSO2R4，CONR1R2，SO2NR1R2，SO2CH3，鹵素，OSO2CF3，SCH3或OCH3；R3是NHSO2R4，SO2R4，CONR1R2或芳基；及R4是NR1R2，C1-8烷基，芳基或C1-8烷基芳基。
本發(fā)明另一方面涉及上面式I化合物及其可藥用鹽，包括其外消旋混合物和兩種對(duì)映體。優(yōu)選的式I結(jié)構(gòu)是其中R1和R2分別是H，低級(jí)烷基(C1 -8烷基)；Y是CONR1R2，SO2NR1R2，SO2CH3(其中R1和R2分別是H和低級(jí)烷基)。
本發(fā)明還一個(gè)方面是給患有精神分裂癥的病人服用治療有效量的式I化合物以治療精神分裂癥的方法。
本發(fā)明再一個(gè)方面涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，這些疾病與需要治療的病人體內(nèi)的多巴胺D3受體活性有關(guān)，該方法包括給病人服用治療有效量的式I化合物以緩解病狀。具體地，是以含有式I化合物和可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物形式給藥。
本發(fā)明還涉及治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物組合物，這些疾病與多巴胺D3受體活性有關(guān)，該組合物包含有效量的式I化合物和可藥用載體或稀釋劑。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及上述外消旋或純對(duì)映體形式的式I化合物及其可藥用鹽，其中X，Y，R1，R2，R3和R4分別定義如上。
“烷基”指有1-8個(gè)碳原子的烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基及其異構(gòu)體形式。
鹵素是氟，氯，溴和碘原子。
“芳基”包括苯和含有一或兩個(gè)雜原子N，O，S的5-和6-員芳香雜環(huán)。這些芳基可以被，例如，H，一或多個(gè)鹵素，CN，CF3，NO2，C(O)NR1R2，SO2NR1R2，NHC(O)-C1-3烷基或SO2CH3取代。
可藥用鹽包括無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。優(yōu)選的的可藥用鹽包括下列酸的鹽甲磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，苯甲酸，檸檬酸，酒石酸，富馬酸或馬來酸。
式I化合物對(duì)于口服和胃腸外使用是活性的?？诜絀化合物可以是固體劑型如片劑或膠囊劑，或液體劑型如酏劑，糖漿或懸浮劑形式，這些對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員都是已知的。優(yōu)選的式I化合物劑型是固體劑型，即片劑。
具體地，式I化合物的給藥量是每日一至三次，每人約0.25-100mg。優(yōu)選每日分幾次以約10-50mg的劑量給藥。
具體的給藥劑量和次數(shù)取決于具體所用的式I化合物，所要治療的具體病情，所要治療的病情的嚴(yán)重程度，具體患者的年齡，體重和身體狀況，本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的對(duì)病人所能采用的其它療法。更具體地，要通過測(cè)量患者的血相或活性化合物在病人血液中的濃度和/或病人對(duì)正在治療的具體疾病的反應(yīng)來確定。
因此，本發(fā)明化合物以及可藥用載體，稀釋劑或緩沖劑可以有效緩解所診斷的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療或藥理量給藥。這些化合物可以靜脈內(nèi)，肌肉內(nèi)，局部，經(jīng)皮如皮膚膏，面頰或口服方式給人或牲畜給藥。
本發(fā)明組合物可以單位劑型如片劑，膠囊，丸劑，粉劑，粒劑，滅菌注射溶液或懸浮液，口服溶液或懸浮液，含有適量發(fā)明化合物的油水或水油乳液，栓劑和流體懸浮液或溶液給予患者。
對(duì)于口服給藥，既可以制成固體也可以制成流體單位劑型。為制備固體組合物如片劑，可以將化合物與常規(guī)組分混合，例如，滑石，硬脂酸鎂，磷酸二鈣，硅酸鋁鎂，磷酸鈣，淀粉，乳糖，金合歡，甲基纖維素和功能類似的藥物稀釋劑或載體物質(zhì)。膠囊可以通過將發(fā)明化合物與惰性藥物稀釋劑混合，然后將混合物填充到適當(dāng)尺寸的硬明膠膠囊中來制備。將化合物漿液與可用的植物油，輕液體石油或其它惰性油通過機(jī)械制囊可以制成軟膠囊。
可以制成用于口服給藥的液體單位劑型，如糖漿，酏劑和懸浮液?？梢詫⑦@些劑型與糖，香料和防腐劑一起溶解于水性載體中制成糖漿。將水性載體與起懸浮作用的金合歡，黃蓍膠，甲基纖維素等混合可制成懸浮劑。
為了胃腸外給藥，可用發(fā)明化合物與無菌載體一起制成液體單位劑型。制備溶液時(shí)，可將發(fā)明化合物溶解于注射用水，在裝入適當(dāng)小瓶或安瓿之前過濾消毒，然后密封。可以將輔劑如局部麻醉劑，防腐劑和緩沖劑溶解于載體。組合物在裝入小瓶之后可以冷凍，真空除去水。然后將凍干的粉末密封在小瓶中，使用前重新配制?；瘜W(xué)合成市售的4-溴芐基溴化物1用乙酸叔丁酯的烯醇酸(enolate)鋰烷基化(路線1)，然后用三氟乙酸脫酯，得到羧酸2。用亞硫酰氯將其轉(zhuǎn)化成酰氯，然后用氯化鋁進(jìn)行Friedel-Crafts環(huán)化，得到2，3-二氫-1-茚酮3。在第4步以總產(chǎn)率89％得到6-溴-1-2，3-二氫-1-茚酮3。用氫化鈉和碳酸二甲酯將6-溴-1-2，3-二氫-1-茚酮3羧基化，得到β-酮基-甲酯4。大規(guī)模制備時(shí)使用這種方法可以得到高產(chǎn)率(97％)。用硼氫化鈉和甲醇還原該β-酮基-酯，得到羥基-酯5。
用多磷酸使β-羥基-酯脫水，在60分鐘內(nèi)以高產(chǎn)率得到不飽和酯6(Vebrel，J.和Carrie，R.，“甲氧羰基茚，二氫-1，2-萘與苯并環(huán)戊烯的合成(Synthese de methoxycarbonylindene，dihdro-1，2naphthalenes et benzocycloheptene)”，《法國(guó)化學(xué)會(huì)志(Bull.Soc.Chem.Fr.)》，1982，ptII，116-24)。該酯的脫甲基反應(yīng)用甲磺酸和甲酸水溶液完成(Leov，B.，“酯的酸性催化水解(Acid Catalysed Hydrolysis ofEster)”，《化學(xué)與工業(yè)(Chem.and Ind.)》1964，193-94)，以高產(chǎn)率得到7。用三溴化硼可以得到類似的結(jié)果。
用雙乙酸(S)-BINAP-釕(II)進(jìn)行不對(duì)稱氫化反應(yīng)(Ohta，T.等人，“不飽和羧酸的不對(duì)稱氫化(Asymmetric hydrogentation of unsaturatedcarboxylic acid...)”，《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)》，1987，52，3174-76；Kitamura，M.等人，“二羧酸BINAP-釕復(fù)合物的實(shí)際合成(Practical synthesis of BINAP-ruthenium dicarboxylate complexes)”，《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)》，1992，57，4053-54)，以高對(duì)映體純度(95∶5)得到8。將(R)-(+)-α-甲基芐胺/1，2-二氫化茚酸鹽(indanoic acis salt)從乙醚/甲醇重結(jié)晶，得到光學(xué)純的酸。用還原酸(醇)的手性HPLC分離技術(shù)測(cè)算對(duì)映體的比例。
在羧酸8這一點(diǎn)，利用二苯基磷酰疊氮化物進(jìn)行Curtius重排(Ninomiya，K.等人，“改性Curtius反應(yīng)的一種新型方便試劑(A newconvenient reagent for modified Curtius reaction)”，《四面體(Tetrahed)》，1974，30，2154-57)，得到氨基甲酸叔丁酯9，通過用三氟乙酸進(jìn)行回流將其轉(zhuǎn)化為伯胺10。用溴丙烷將其二烷基化，得到叔胺11。(S)-(+)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚的總合成按十步算總產(chǎn)率為9％。
(S)-(+)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(11)被用作制備幾種對(duì)映體純類似物的中間體。金屬鹵化物與叔丁基鋰交換得到鋰的陰離子，將其用三甲基甲硅烷基異氰酸酯處理，得到5-氨基甲酰胺類似物12。用甲硼烷-甲基硫化物將其還原成伯胺14。在另一系列反應(yīng)中，鋰陰離子11用多聚甲醛處理(Rec.Trav.Pays-Bays，1965，1200)后得到5-羥甲基類似物13，然后用甲磺酰氯將其轉(zhuǎn)化成甲磺酸酯15。用苯磺酸鈉鹽將甲磺酸酯轉(zhuǎn)化成苯基砜16。還可以經(jīng)過用氰化鈉處理甲磺酸鹽15通過乙腈將其轉(zhuǎn)化成乙酰胺17。用氫氧化鈉和過氧化氫對(duì)該乙腈中間體進(jìn)行水化，得到17(Cacchi，S.等人，“在相轉(zhuǎn)移催化條件下用堿性過氧化氫從腈制備酰胺(Amides from nitriles using basic hydrogen peroxideunder phase-transfer catalyzed conditions)”，《合成(Synthesis)》，1980，243-44)。
路線3描述了從5-羥甲基類似物13開始制備化合物18-22。該類似物是從6-溴-2-茚-(1-烯)酸(7)制備的，將其用二乙酸(R)-BINAP-釕(II)不對(duì)稱氫化，得到(R)-(-)-5-溴-1，2-二氫化茚酸(8)。利用二苯基磷酰疊氮化物將羧酸8進(jìn)行Curtius重排，得到氨基甲酸叔丁酯9，通過用三氟乙酸回流將其轉(zhuǎn)化為伯胺10。用溴丙烷將其二烷基化，得到叔胺11。金屬鹵化物與叔丁基鋰交換得到鋰的陰離子，將其用多聚甲醛處理，得到5-羥甲基類似物13。
用亞硫酰氯的四氫呋喃可將(R)-(-)-5-羥甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(13)以96％產(chǎn)率轉(zhuǎn)化成氯甲基類似物18(《化學(xué)綜述(Chem.Rev.)》，1963，63，557)。在堿性溶液中用4-溴苯硫酚置換氯，以93％產(chǎn)率得到(R)-(-)-5-(4-溴苯)甲硫基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(19)。用過乙酸對(duì)該硫化物進(jìn)行氧化，以79％產(chǎn)率得到砜20。將甲酰胺與芳基溴進(jìn)行鈀偶合，得到(R)-(-)-5-(4-羧酰氨基苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(21)。用四氯化鈦和三乙胺將該羧基酰胺脫水(《四面體通訊(Tetrahed.Lett.)》，1971，1501)，以78％產(chǎn)率得到氰基類似物22。
路線4描述了從(R)-(-)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(11)開始，經(jīng)金屬與鹵素在5-位交換進(jìn)行鋰化，然后用二苯基磷?；B氮化物處理，制備化合物24-39的步驟。在同一釜中用氫化鋁鋰還原所得疊氮化物(《藥物化學(xué)通訊(Chem.Pharm.Bull.)》，1986，1524)，以41％產(chǎn)率得到(R)-(-)-5-氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(23)。用苯磺酰氯或4-氯苯磺酰氯磺?；貌罚謩e得到24和25。
(R)-(-)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(11)經(jīng)金屬與鹵素交換，用叔丁基鋰鋰化，然后用三甲基甲硅烷基異氰酸酯處理，得到5-氨基甲酰胺類似物12。用甲硼烷-甲基硫化物將其還原成伯胺14。伯胺14經(jīng)各種磺酰氯磺?；?，得到類似物26-39。
路線5描述了從丙二酸二甲酯起始制備化合物53-56的步驟。在相轉(zhuǎn)移條件下用炔丙基溴二烷基化丙二酸二甲酯，得到二酯40，將其脫羧基化(A.P.Krapcho和A.J.Lovey，《四面體通訊(Tetrahed.Lett.)》，1973，957；A.P.Krapcho，J.F.Weimaster，J.M.Eldridge，E.G.E.Jahngen，Jr.，A.J.Jovey和W.P.Stephens，《有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)》，1978，43，138)，得到單酯(41)。用氫氧化鈉將該酯水解，得到酸(42)。用二苯基磷酰基疊氮化物對(duì)其進(jìn)行改性Curtius重排，使其轉(zhuǎn)化成氨基甲酸叔丁酯(K.Ninomiya，T.Shioiri和S.Yamada，《四面體(Tetrahed)》，1974，30，2151)。用三氟乙酸將該氨基甲酸叔丁酯水解成4-氨基-1，6-庚二炔(44)，然后用三氟乙酸酐和三乙胺的四氫呋喃將該胺保護(hù)成三氟乙酰胺(45)。
在乙醇中用Wilkinson催化劑(P.Magnus和D.Witty，《四面體通訊(Tetrahed.Lett.)》，1993，34，23)將上述二炔(45)與2-丁炔-1，4-二乙酸酯46一起環(huán)化，得到1，2-二氫化茚(47)。將三氟乙酰胺和乙酸酯部分在甲醇水溶液中用氫氧化鉀水解，得到粗酰胺(48)。將其在乙腈中用1-溴丙烷二烷基化，得到從46開始總產(chǎn)率為81％的二丙胺(49)。將此二醇(49)用亞硫酰氯轉(zhuǎn)化成5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚(50)。
用疊氮化鈉在二甲基甲酰胺中將5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚(50)轉(zhuǎn)化成二疊氮化物(51)。二疊氮化物不用分離，但將其提取到甲基-叔丁醚中，然后用氫化鋁鋰還原。該反應(yīng)表明是非完全的還原反應(yīng)，因此要在甲醇中用鎂繼續(xù)還原(S.N.Maiti，P.Spevak和A.V.NarenderReddy，《合成通訊(Syn.Comm.)》，1988，18，1201)，得到粗二胺(52)。將二胺與各種磺酰氯在吡啶中反應(yīng)，得到二(磺酰胺)53-55。
在二甲基甲酰胺中用苯亞磺酸鈉將5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚(56)轉(zhuǎn)化成二(甲基苯基砜)。
實(shí)施例在實(shí)施例部分中的步驟在路線1-5中用化學(xué)方程式表述。在路線圖中各化合物均有編號(hào)和代表。步驟13-(4-溴苯基)丙酸，2在-78℃將乙酸叔丁酯(159ml，1180mmol)加到二異丙基氨基化鋰(941mmol)的四氫呋喃中，接著，加入4-溴芐基溴(200g，784mmol)。保持浴溫在-15℃ 4小時(shí)，隨后用氯化銨淬滅反應(yīng)。用乙醚萃取混合物，有機(jī)相依次用稀鹽酸，水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，得到淺色油。將其與三氟乙酸(150ml，1960mmol)回流1小時(shí)。真空除去三氟乙酸，剩余物在乙醚和氫氧化鈉水溶液之間分配。水相在0℃用濃鹽酸酸化，用乙醚萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑后得到白色固體。167g，93％，m.p.132-134℃。步驟26-溴-1-2，3-二氫-1-茚酮，3將3-(4-溴苯基)丙酸(162g，706mmol)和亞硫酰氯(155ml，2120mmol)回流90分鐘。真空除去亞硫酰氯，得到琥珀色油。將該油，氯化銨(109g，816mmol)和二氯甲烷(1000ml)回流90分鐘，然后倒入冰中。加入稀鹽酸，混合物用乙醚萃取。有機(jī)相依次用2N鹽酸，水，碳酸氫鈉水溶液，水和鹽水洗滌。產(chǎn)物在25×7cm硅膠柱中快速色譜分離，用乙酸乙酯/二氯甲烷(5∶95)洗脫，真空除去溶劑后得到淺棕色固體。142g，95％，m.p.107-109℃。步驟36-溴-2-羧甲基-1-2，3-二氫-1-茚酮，4將6-溴-1-2，3-二氫-1-茚酮(142g，672mmol)的四氫呋喃(1200ml)緩慢加到回流著的碳酸二甲酯(143ml，1680mmol)和氫化鈉(80.6g，2020mmol，60％于油，稱重后用戊烷洗滌)。混合物回流2.5小時(shí)后，在0℃滴加乙酸(240ml)，然后升至室溫。將混合物在乙醚/二氯甲烷和稀鹽酸水溶液之間分配。有機(jī)相依次用2N鹽酸，水，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到棕色固體。176g，97％，m.p.124.5-127.5℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)(烯醇與酮互變異構(gòu)體的比例約為3∶1)7.91(d，0.27H)，7.77(d，0.73H，J＝1.8)，7.73(dd，0.27H)，7.54(dd，0.73H，J＝8.1，1.8)，7.39(d，0.27H)，7.34(d，0.73H，J＝7.9)，3.86(s，2.19H)，3.83(m，0.27H)，3.80(s，0.81H)，3.50(m，0.27H)，3.47(s，1.46H)，3.32(m，0.27H).步驟46-溴-2-羧甲基-1-羥基-1，2-二氫化茚，5將6-溴-2-羧甲基-1-2，3-二氫-1-茚酮(139g，650mmol)，甲醇(1100ml)和四氫呋喃(200ml)在0℃攪拌。用45分鐘時(shí)間分批加入硼氫化鈉(9.30g，245mmol)，然后再攪拌45分鐘。再用45分鐘時(shí)間分批加入硼氫化鈉(12.4g，326mmol)，并攪拌60分鐘。加水，并在35℃真空除去溶劑。剩余物在乙醚和水之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物在30×7cm硅膠柱上快速色譜分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶2∶5)洗脫，得到橙色蠟狀物。99.6g，57％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)(順與反非對(duì)映體的比例約為1∶1)7.55(s，0.43H)，7.51(s，0.57H)，7.39(t，0.57H，J＝8.1)，7.39(t，0.43H，J＝8.1)，7.13(d，0.43H，J＝8.1)，7.08(d，0.57H，J＝8.1)，5.44(d，0.57H，J＝6.9)，5.30(d，0.43H，J＝6.0)，3.79(s，1.71H)，3.77(s，1.29H)，3.45-2.95(m，3H)，2.87(s，1H).步驟56-溴-2-羧甲基-1-茚，6將6-溴-2-羧甲基-1-羥基-1，2-二氫化茚(99.4g，367mmol)與多磷酸(475g)一起加熱60分鐘(油浴溫度70℃，放熱使反應(yīng)溫度升至80℃)。然后將反應(yīng)物加到水中，用乙醚和己烷萃取。有機(jī)相依次用水，稀碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑后得到棕色固體。81.0g，87％，m.p.93.5-95.0℃。1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.64(m，2H)，7.45 (dd，1H，J＝8.0，1.8)，7.37(d，1H，J＝8.0)，3.85(s，3H)，3.64(d，2H，J＝1.7).步驟66-溴-2-茚-(1-烯)酸，7將6-溴-2-羧甲基-1-茚(74.3g，293mmol)，甲磺酸(19.3ml，293mmol)，甲酸(286ml，95％)和水(15ml)在回流狀態(tài)下機(jī)械攪拌6小時(shí)。加入乙醚，四氫呋喃和水，將溶液萃取成非常稀的溶液。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后與活性炭混合5分鐘，并用硅藻土過濾。硫酸鈉干燥，真空除去溶劑后得到淺黃色固體。62.7g，89％，m.p.227.5-228.5℃。1H-NMR(300 MHz，d6丙酮)7.81(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(s，2H)，3.67(d，2H，J＝2.0).步驟7(S)-(+)-5-溴-2-茚酸(indanoic acid)，8將6-溴-2-茚-(1-烯)酸(29.4g，123.0mmol)，粗二乙酸[(S)-2，2-二(二苯膦基)-1，1-聯(lián)萘基]釕(II)(0.67ml)，脫氣甲醇(350ml)和四氫呋喃(35ml)在氮?dú)庵袚u動(dòng)63小時(shí)。該漿液經(jīng)硅藻土過濾后真空除去溶劑。剩余物在乙醚和水之間分配，有機(jī)相用15％氫氧化鈉水溶液堿化。水相用0℃濃鹽酸酸化，用乙醚/二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到綠色固體。將之用四氫呋喃和石油醚研制。潷析出液體中的綠色固體，真空除去溶劑，得到棕色固體，將之從甲苯和石油醚中重結(jié)晶，得到棕色固體。23.2g，78％，m.p.110.0-111.5℃。[α]25589＝+23°(c＝0.97 MeOH).1H-NMR(300 MHz，CDCl3)7.35(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.1)，7.08(d，1H，J＝8.0)，3.37(m，1H)，3.24(m，2H)，3.19(m，2H).將該羧酸還原成醇(甲硼烷二甲基硫化復(fù)合物)，用ChiracelOD-H柱層析，以1ml/分鐘的速度用異丙醇/己烷(1∶20)洗脫，測(cè)定其光學(xué)純度。未結(jié)晶的粗產(chǎn)物中對(duì)映體的比例為95∶5。將標(biāo)題酸從甲醇和乙醚中結(jié)晶為光學(xué)純度的(R)-(+)-α-甲基芐胺鹽，得到白色晶體。m.p.155℃。步驟8(S)-(+)-5-溴-2-[2-甲基-(2-丙氧基)羰氨基]-1，2-二氫化茚，9將(S)-(+)-5-溴-2-茚酸(18.9g，78.4mmol)，二苯基磷?；B氮化物(21.6g，78.4mmol)，叔丁醇(80ml)，1，4-二噁烷(80ml)和三乙胺(10.9ml，78.4mmol)一起回流12小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物在乙醚和水之間分配。有機(jī)相依次用2N鹽酸，碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。溶液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑，得到透明固體。將之在29×5cm硅膠柱上快速色譜分離，用四氫呋喃/己烷(1∶10)洗脫。真空除去溶劑，得到白色固體。8.3g，34％，m.p.125-126℃。25589＝+10°(C＝0.95 MeOH)步驟9(S)-(+)-5-溴-2-氨基-1，2-二氫化茚，10將(S)-(+)-5-溴-2-[2-甲基-(2-丙氧基)羰氨基]-1，2-二氫化茚(7.3g，23.4mmol)和三氟乙酸(9ml，117mmol)一起回流60分鐘。真空除去三氟乙酸，剩余物在乙醚/四氫呋喃和稀氫氧化鈉之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到透明的油。4.9g，98％。[α]25589＝+17°(c＝1.15MeOH).1H-NMR(300MHz，CDCl3)7.37(s，1H)，7.27(d，1H，J＝8.2)，7.07(d，1H，J＝7.9)，3.84(m，1H)，3.13(m，2H)，2.64(m，2H)，1.40(s，2H).步驟10(S)-(+)-5-溴-2-N，N-二-1-丙氨基-1，2-二氫化茚，11將(S)-(+)-5-溴-2-氨基-1，2-二氫化茚(4.8g，22.6mmol)，1-溴丙烷(10.4ml，113mmol)，碳酸鉀(6.3g，45.3mmol)和乙腈(50ml)一起回流22小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物在乙醚和水之間分配。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。得到的深色油在24×2cm硅膠柱上快速色譜分離，用乙酸乙酯/己烷(3∶20)洗脫。真空除去溶劑，得到透明的油。5.9g，88％。25589＝+7°(C＝1.06 MeOH)從甲醇和乙醚中結(jié)晶得到其鹽酸鹽。m.p.220.5-221.5℃。步驟11(S)-(+)-5-甲酰氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，12在-78℃將叔丁基鋰(12.4ml的1.7M戊烷溶液，21.06mmol)加到(S)-(+)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(3.1g，10.53mmol)的四氫呋喃(20ml)中。7分鐘后加入三甲基甲硅烷基異氰酸酯，并除去冷浴。55分鐘后加水，混合物用乙醚和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到淺黃色固體。m.p.97-99℃。25589＝+8°(C＝1.00 MeOH)從甲醇和乙醚中結(jié)晶得到其鹽酸鹽為淺黃色固體。2.19g，80％，m.p.283-285℃。步驟12(S)-(+)-5-羥甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，13在-78℃將叔丁基鋰(8.9ml的1.7M戊烷溶液，15.18mmol)加到(S)-(+)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(2.25g，7.59mmol)的四氫呋喃(12ml)中。5分鐘后在-78℃將反應(yīng)物加到多聚甲醛(0.27g，8.36mmol)和四氫呋喃(12ml)中。60分鐘后加水，混合物用乙醚和水萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到深棕色固體。將其在27×2cm硅膠柱上快速色譜分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶4∶5)和(1∶6∶3)洗脫，得到化合物13為琥珀色固體。1.12g，60％，m.p.52-54℃。步驟13(S)-(+)-5-氨基甲基-2-N，N-二-1-丙氨基-1，2-二氫化茚，14將酰胺13(1.8g，6.9mmol)溶解于THF(20ml)，并加入甲硼烷-甲基硫化物(2.7ml的10M溶液)。將溶液加熱回流1小時(shí)后冷卻。小心加入2N鹽酸(20ml)，并將溶液攪拌2小時(shí)。溶液用2N氫氧化鈉中和后用乙醚萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到一種油狀的胺。步驟14(S)-(+)-5-甲磺?；谆?2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，15將甲磺酰氯(0.37ml，4.67mmol)，化合物13(1.05g，4.24mmol)，三乙胺(0.71ml，5.09mmol)和二氯甲烷(10ml)在0℃攪拌。2小時(shí)后混合物用乙醚和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙醚相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到琥珀色油。1.2g，87％粗產(chǎn)物。步驟15(S)-(+)-5-苯磺?；谆?2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，16將苯磺酸鈉鹽(0.54g，3.23mmol)，化合物15(0.35g，1.08mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)在50℃攪拌。24小時(shí)后混合物用乙醚和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到深色油。將其在22×1cm硅膠柱上快速色譜分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶6∶13)洗脫，得到砜16為淺色油。0.12g，30％。步驟16(S)-(+)-5-甲酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，
17將氰化鈉(0.51g，9.83mmol)，化合物15(0.80g，2.46mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)在50℃攪拌。24小時(shí)后混合物用乙醚，二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到深色油。將其在21×2cm硅膠柱上快速色譜分離，用二氯甲烷/乙酸乙酯/己烷(1∶3∶16)， (1∶6∶15)和(1∶10∶9)洗脫。真空除去溶劑，得到氰基甲基加合物為深色油(0.35g，55％)。將該油與15％氫氧化鈉水溶液(2.1ml)，四氫呋喃(12ml)和30％過氧化氫(13.7ml)合并。54小時(shí)后加入乙醚和水，并萃取產(chǎn)物。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到白色蠟狀物。0.19g，59％。步驟17(R)-(-)-5-氯甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，18將亞硫酰氯(2.3ml)緩慢加到冰浴冷卻的(R)-(-)-5-羥甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(7.5g的60ml無水THF)中。在室溫60分鐘后加入乙醇(5ml)，并加熱回流。真空除去溶劑，在剩余物中加入氫氧化鈉水溶液。用乙醚萃取，乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后剩余物用快速色譜分離，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到一種油。步驟18(R)-(-)-5-(4-溴苯)甲硫基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，19將(R)-(-)-5-氯甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(3.0g)，4-溴苯硫酚(2.4g)，氫氧化鈉(28ml的2N水溶液)，四氫呋喃(28ml)和催化量的四丁基氯化銨在50℃加熱60分鐘。加水后混合物用乙醚萃取，乙醚相用水和2N鹽酸洗滌。酸相用氫氧化鈉水溶液堿化，用乙醚/二氯甲烷萃取。有機(jī)相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物用快速色譜分離，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到一種固體，m.p.80-82℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.142-144℃。步驟19(R)-(-)-5-(4-溴苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，20將過乙酸(1.7ml，32％于乙酸/水中)加到在冷水浴中的(R)-(-)-5-(4-溴苯)甲硫基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(1.5g)的冰醋酸(7.5ml)溶液中。4小時(shí)后加入甲基硫化物(methyl sulfide)(1ml)；30分鐘后再加入氫氧化銨(3M)，并將混合物用乙醚萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到一種固體，m.p.132-134℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其馬來酸鹽為固體，m.p.130-131℃。步驟20(R)-(-)-5-(4-甲酰氨基苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，21將(R)-(-)-5-(4-溴苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(0.94g)，乙酸鈀(0.05g)，1，3-二(二苯膦基)丙烷(0.21g)，二異丙基乙胺(0.75ml)，二甲基甲酰胺(5ml)和甲酰胺(0.42ml)在120℃及一氧化碳中加熱。7小時(shí)后將其冷卻至室溫，并加入氫氧化鈉(5ml，2N)。加水后混合物用乙醚/四氫呋喃萃取，乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物用快速色譜分離，甲醇/二氯甲烷洗脫，得到一種固體，m.p.164-165℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其富馬酸鹽為固體，m.p.159-163℃。步驟21(R)-(-)-5-(4-氰基苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，22將四氯化鈦(0.15ml于3ml四氯化碳中)加到冰浴中的(R)-(-)-5-(4-甲酰氨基苯)磺酰甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(0.23g)，三乙胺(0.46ml)和四氫呋喃(5ml)中。16.5小時(shí)后加入碳酸鈉水溶液，并用乙醚萃取混合物。萃取液用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物用快速色譜分離，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到一種固體，m.p.90-91℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.175℃(分解)。步驟22(R)-(-)-5-氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，23在-78℃將叔丁基鋰(9.9ml，1.7M的戊烷)加到(R)-(-)-5-溴-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(11)(2.5g)的四氫呋喃(15ml)中。5分鐘后加入二苯基磷?；B氮化物(2.0ml)，將反應(yīng)容器避光。去掉冷卻浴，45分鐘后放回冷卻浴。加入氫化鋁鋰(42ml，1.0N于四氫呋喃)，并將反應(yīng)升至室溫。加入鹽酸水溶液，混合物用乙醚/四氫呋喃萃取。酸相用15％氫氧化鈉堿化，并用乙醚/四氫呋喃萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，經(jīng)硅藻土過濾，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物用快速色譜分離，甲醇/二氯甲烷洗脫，得到一種油。步驟23(R)-(-)-5-苯磺酰氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，24將苯磺酰氯(0.45ml)加到(R)-(-)-5-氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(0.4g)，三乙胺(0.48ml)和二氯甲烷(5ml)中。19小時(shí)后加入氫氧化銨(3M的水溶液)，混合物用乙醚萃取，乙醚相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物進(jìn)行快速色譜，用乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到0.51g二苯基磺酰氨基加合物。加入于甲醇(5ml)和水(0.5ml)中的氫氧化鉀(0.19g)。17小時(shí)后真空除去溶劑，再加入鹽酸(2N水溶液)，然后用碳酸氫鈉水溶液堿化?；旌衔镉靡颐?二氯甲烷萃取，鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后得到一種油。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.214-215℃。(R)-(-)-5-(4-氯苯)磺酰氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，25依照步驟23，用4-氯苯磺酰氯替代苯磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為一種油。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其馬來酸鹽為固體，m.p.167-169℃。步驟24(R)-(-)-5-乙磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，26將乙磺酰氯(0.2ml)加到(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚(14)(0.5g)，吡啶(0.3ml)和四氫呋喃(5ml)中。2.5小時(shí)后加入氫氧化銨，混合物用乙醚萃取。乙醚相用水和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物用快速色譜分離，乙酸乙酯/二氯甲烷/己烷洗脫，得到一種油。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其富馬酸鹽為固體，m.p.129-130℃。(R)-(-)-5-苯磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，27依照步驟24，用苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為一種油。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其馬來酸鹽為固體，m.p.144-145℃。(R)-(-)-5-(4-氯苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，28依照步驟24，用4-氯苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.84-87℃。(R)-(-)-5-(3，4-二氯苯)磺酰氨甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，29依照步驟24，用3，4-二氯苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體。從甲苯/己烷重結(jié)晶，得到固體，m.p.87-90℃。(R)-(-)-5-(4-碘苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，30依照步驟24，用4-碘代苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體。從乙醚/己烷重結(jié)晶，得到固體，m.p.77-78℃。(R)-(-)-5-(4-乙酰氨基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，31依照步驟24，用4-乙酰氨基苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體。從異丙醇重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.217-218℃。(R)-(-)-5-(4-乙酰氨基-3-氯苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，32依照步驟24，用4-乙酰氨基-3-氯苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.58-60℃。(R)-(-)-5-(4-三氟甲基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，33依照步驟24，用4-三氟苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.66-70℃。(R)-(-)-5-(4-硝基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，34依照步驟24，用4-硝基苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.94-97℃。用乙醚研制，得到其鹽酸鹽為固體。(R)-(-)-5-(4-氰基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，35依照步驟24，用4-氰基苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.104-106℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其富馬酸鹽為固體，m.p.174-177℃。(R)-(-)-5-(3-氰基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，36依照步驟24，用3-氰基苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為一種油。用乙醚研制，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.110℃(分解)。(R)-(-)-5-(2-氰基苯)磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，37依照步驟24，用2-氰基苯磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.185℃(分解)。(R)-(-)-5-[2-(5-三氟)吡啶]磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，38依照步驟24，用2-(5-三氟)吡啶磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為固體，m.p.125-127℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.207-209℃。(R)-(-)-5-[3-(2，5-二氯)苯硫基]磺酰氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，39依照步驟24，用2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯替代乙磺酰氯處理(R)-(-)-5-氨基甲基-2-N，N-二丙氨基-1，2-二氫化茚，得到標(biāo)題化合物為透明的油。從乙醚/己烷結(jié)晶得到固體，m.p.79-80℃。從甲醇/乙醚重結(jié)晶，得到其鹽酸鹽為固體，m.p.106℃(分解)。步驟252，2-二(2-丙炔基)丙二酸二甲酯，40將氫氧化鈉水溶液(1500ml的2N溶液)放入裝有頂部攪拌器的燒瓶中。加入芐基三乙基氯化銨(54g)，并將溶液冷卻至0℃。劇烈攪拌的同時(shí)通過加液漏斗用25分鐘加入丙二酸二甲酯(79.3g)和炔丙基溴(3當(dāng)量，214g)，并保持溫度在25℃以下(R.K.Singh，《合成(Synthesis)》，1985，54)。在25℃攪拌漿液3小時(shí)，然后將其放入冰浴，并小心地加到冰/水混合物中。用叔丁基甲醚萃取混合物，有機(jī)相依次用水(2次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到標(biāo)題化合物為晶狀固體(92％產(chǎn)率)。步驟262-(2-丙炔基)-4-戊炔酸甲酯，41通過在170℃加熱并用氯化鈉(25g)和水(23ml)的二甲亞砜(341ml)溶液處理，將2，2-二(2-丙炔基)丙二酸二甲酯(71g)進(jìn)行Krapcho脫羧基化反應(yīng)。15小時(shí)后將溶液冷卻，用水和叔丁基甲醚稀釋和萃取。有機(jī)相依次用水(4次)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到一種液體。將其在109℃(28mmHg)蒸餾并收集，得到標(biāo)題化合物。步驟272-(2-丙炔基)-4-戊炔酸，42在回流的水(250ml)中用氫氧化鈉(22g)對(duì)2-(2-丙炔基)-4-戊炔酸甲酯進(jìn)行皂化。然后冷卻溶液，用12N HCl將其酸化至pH3。用叔丁基甲醚萃取，有機(jī)相用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥。除去溶劑后得到標(biāo)題化合物。步驟284-(叔丁氧羰基氨基)庚-1，6-二炔，43冷卻的同時(shí)往2-(2-丙炔基)-4-戊炔酸(42)(25.0g，0.184mol)的甲苯(200ml)溶液中加入三乙胺(19.5g，0.193mol)。加入二苯基磷?；B氮化物(50.5g，0.184mol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。將混合物在蒸汽浴中加熱直到反應(yīng)放熱。待反應(yīng)即將結(jié)束時(shí)繼續(xù)加熱10分鐘，其間氣體的排放停止。加入無水叔丁醇(150ml)，將混合物在蒸汽浴中加熱回流24小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物用水稀釋，用乙醚萃取兩次。合并的萃取液依次用水(2次)，10％碳酸鈉溶液和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)溶液，真空除去溶劑，得到粗化合物43為紅棕色固體(35.35g)。取樣品(3.2g)進(jìn)行快速色譜純化(230-400目硅膠，10％乙酸乙酯的己烷洗脫)，得到無色固體(2.69g)。從己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(43)為無色晶體，m.p.64-67℃。步驟294-氨基庚-1，6-二炔，44把4-(叔丁氧羰基氨基)庚-1，6-二炔43放在冰上冷卻，攪拌的同時(shí)加入三氟乙酸(90ml)。攪拌混合物20分鐘，真空除去過量三氟乙酸。將混合物在水和乙醚之間分配，乙醚溶液用5％鹽酸溶液萃取兩次。合并的萃取水溶液用乙醚洗滌，用冰冷卻，用固體氫氧化鈉堿化?；旌衔镉寐然c飽和，用乙醚萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(44)為琥珀色油(13.2g，84％)。將樣品(0.526g)與富馬酸(0.570g)合并，混合物在甲醇/乙醚中結(jié)晶，得到化合物44的富馬酸鹽為淡黃色晶體(0.694g，m.p.178-179℃)。步驟304-(三氟乙酰氨基)庚-1，6-二炔，45把4-氨基庚-1，6-二炔44(14.63g，0.137mol)和三乙胺(20.8g，0.206mol)的無水四氫呋喃(100ml)溶液放在冰上冷卻，用30分鐘時(shí)間經(jīng)注射泵加入三氟乙酐(37.5g，0.178mol)。在0℃攪拌混合物1小時(shí)，然后將之放置于-15℃過夜。將混合物放于冰中冷卻，滴加水(100ml)。混合物用乙醚萃取兩次。合并的有機(jī)萃取液依次用10％鹽酸，飽和碳酸氫鈉溶液(2次)和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)溶液，真空除去溶劑，得到一種固體(29.6g)。將其從含有少量乙酸乙酯的己烷中結(jié)晶，得到化合物45為微黃色晶體(21.5g，m.p.55-57℃)。步驟312-(三氟乙酰氨基)-5，6-二(乙氧基甲基)-1，2-二氫化茚，47將2-丁炔-1，4-二乙酸酯46(34.03g，0.200mol)和氯化三(三苯膦)銠(2.78g，3.00mmol，3mol％)的氬氣脫氣乙醇(100ml)溶液加熱到80℃，然后通過注射泵用2.5小時(shí)加入4-(三氟乙酰氨基)庚-1，6-二炔(20.32g，0.100mol)的氬氣脫氣乙醇(70ml)溶液。將混合物在75-80℃攪拌8小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢?0小時(shí)。真空除去溶劑，得到深色油。經(jīng)快速色譜純化(230-400目硅膠，25-30％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到琥珀色固體(24.5g)。從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(47)為褐色晶體(22.0g，59％，m.p.98-100℃)。步驟32和332-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(羥甲基)-1，2-二氫化茚，49室溫下將氫氧化鉀(10.10g，0.180mol)水(35ml)溶液加到2-(三氟乙酰氨基)-5，6-二(乙氧基甲基)-1，2-二氫化茚47(20.1g，53.8mmol)的甲醇(200ml)溶液中，并將混合物加熱回流2.5小時(shí)。真空除去溶劑，得到2-氨基-5，6-二(羥甲基)-1，2-二氫化茚48為半固體。將粗產(chǎn)物與1-溴丙烷(27.1g，0.220mol)和碳酸鉀(22.32g，0.162mol)的乙腈溶液(100ml)混合，在蒸汽浴中機(jī)械攪拌回流混合物17小時(shí)。加入1-溴丙烷(6.8g，0.055mol)，繼續(xù)回流4小時(shí)。用水稀釋混合物，并用乙酸乙酯萃取兩次。萃取液用鹽水洗滌，并干燥(MgSO4)。真空除去溶劑后得到棕色油(15.75g)。經(jīng)快速色譜純化(230-400目硅膠，乙酸乙酯至30％四氫呋喃的乙酸乙酯洗脫)，得到標(biāo)題化合物(49)為固體(12.1g，81％)。樣品(0.50g)從乙酸乙酯/己烷結(jié)晶，得到白色晶體(0.48g)。步驟342-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚，50將2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(羥甲基)-1，2-二氫化茚49(2.78g，10.0mmol)置于冰中冷卻，并慢慢加入亞硫酰氯(8.0ml)。將混合物在蒸汽浴中加熱回流1.25小時(shí)。真空除去過量亞硫酰氯。將剩余物溶解于氯仿，并真空除去溶劑。重復(fù)這一步驟，得到琥珀色固體。將化合物與10％碳酸鈉溶液和四氫呋喃的混合物一起攪拌，直到固體全部溶解。用乙醚萃取混合物兩次，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(50)為油(3.46g)。步驟35和362-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氨基甲基)-1，2-二氫化茚，52室溫下將疊氮化鈉(3.30g，50.8mmol)加到2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚50(2.85g，9.07mmol)的二甲基甲酰胺(35ml)溶液中，并將混合物在80℃攪拌過夜。混合物用水稀釋，用甲基-叔丁醚萃取三次。合并的萃取液用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將溶液干燥(MgSO4)和過濾。用冰冷卻含2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(疊氮基甲基)-1，2-二氫化茚51的溶液，然后慢慢加入氫化鋁鋰(1.0M于四氫呋喃中，13ml，13mmol)。在室溫?cái)嚢杷梅磻?yīng)物2小時(shí)，之后，依次加水(0.5ml)，15％氫氧化鈉(0.5ml)和水(1.5ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后過濾。鋁鹽用四氫呋喃洗滌，蒸發(fā)合并的濾液，得到琥珀色油(2.27g)。將該化合物溶解于甲醇(100ml)，并加入金屬鎂(2.5g)。混合物在蒸汽浴中加熱直到反應(yīng)成為放熱反應(yīng)。耗盡鎂后真空除去溶劑，得到一種固體。將其懸浮于水，用1∶1四氫呋喃/乙醚(乳液)萃取幾次。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到標(biāo)題化合物(52)為棕色油(0.92g)。步驟372-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(4-氯苯基磺酰氨基甲基)-1，2-二氫化茚，53將2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氨基甲基)-1，2-二氫化茚52(0.276g，1.00mmol)的吡啶(4.0ml)溶液置于冰中冷卻，然后加入4-氯苯磺酰氯(0.53g，2.51mmol)。將混合物在0℃攪拌40分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10％碳酸鈉溶液稀釋混合物，然后用乙醚萃取兩次，用乙酸乙酯萃取一次。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到紅棕色油(0.34g)。經(jīng)快速色譜純化(230-400目硅膠，60％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到橙色固體。從乙醚/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(53)為微橙色晶體(0.090g，m.p.140-141℃)。步驟382-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(4-氰基苯磺酰氨基甲基)-1，2-二氫化茚，54將2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氨基甲基)-1，2-二氫化茚52(0.276g，1.00mmol)的吡啶(4.0ml)溶液置于冰中冷卻，然后加入4-氰基苯磺酰氯(0.61g，3.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用10％碳酸鈉溶液稀釋混合物，然后用乙酸乙酯萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到深色油。經(jīng)快速色譜純化(230-400目硅膠，60-80％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到標(biāo)題化合物(54)為油。將其溶解于乙酸乙酯，并加入過量乙醚鹽酸?；旌衔镉靡颐严♂?，然后過濾。用乙醚洗滌沉淀，然后真空干燥，得到化合物54的鹽酸鹽為褐色固體(0.143g)。步驟392-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(S-丙磺酰氨基甲基)-1，2-二氫化茚，55將2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氨基甲基)-1，2-二氫化茚52(0.36g，1.3mmol)的吡啶(5.0ml)溶液置于冰中冷卻，然后加入1-丙磺酰氯(0.64g，4.5mmol)。將混合物在0℃攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加水(15ml)，混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘?；旌衔镉?0％乙酸鈉溶液稀釋，然后用乙醚萃取三次。合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，得到棕色油(0.51g)。經(jīng)快速色譜純化(230-400目硅膠，80％乙酸乙酯/己烷洗脫)，得到黃色油(0.131g)。從乙醚/己烷結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(55)為米白色晶體(0.092g，m.p.120-121℃)。步驟402-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(苯磺酰基甲基)-1，2-二氫化茚，56用2-(N，N-二丙氨基)-5，6-二(氯甲基)-1，2-二氫化茚和苯磺酸鈉的二甲基甲酰胺在100℃制備標(biāo)題化合物(56)。用富馬酸將該游離堿轉(zhuǎn)變成富馬酸鹽(m.p.160-168℃)。
路線1
路線2
路線3
路線4
R 化合物編號(hào)CH3CH226Ph274-Cl Ph 283-Cl，4-Cl Ph 294-IPh 304-AcNHPh 313Cl，4-AcNHPh 324-CF3Ph 334-NO2Ph 344-NCPh353-NCPh362-NCPh372-(5-CF3)吡啶基 383-(2-Cl，5-Cl)苯硫基 39
路線權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽，
其中R1和R2分別是H，C1-8烷基或C1-8烷基芳基；X是CH2R3或NHSO2R4；Y是氫，CH2R3，NHSO2R4，CONR1R2，SO2NR1R2，SO2CH3，鹵素，OSO2CF3，SCH3或OCH3；R3是NHSO2R4，SO2R4，CONR1R2或芳基；及R4是NR1R2，C1-8烷基，芳基或C1-8烷基芳基。
2.權(quán)利要求1化合物，其中Y是CONR1R2，SO2NR1R2或SO2CH3。
3.權(quán)利要求2化合物，其中R1和R2分別是H或C1-8烷基。
4.權(quán)利要求1化合物，其中R1和R2分別是H或C1-8烷基。
5.權(quán)利要求1化合物，其中R4是C1-8烷基。
6.權(quán)利要求1化合物，其中R3是CONR1R2，R1和R2分別是H或C1-8烷基。
7.式(I)化合物在制備治療與多巴胺D3受體活性有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物的用途，包括給需要這種治療的患者服用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
8.權(quán)利要求7的用途，其中所說化合物是給患有精神分裂癥，躁狂，抑郁癥，老年病，藥物濫用和成癮，帕金森病，嗜睡癥，24小時(shí)節(jié)律癥，焦慮癥或癡呆的患者服用。
9.權(quán)利要求7的用途，其中所說化合物是以每人(每日)約0.25-100mg的劑量服用。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽,所說疾病與多巴胺D3受體活性有關(guān),其中R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1172469SQ96191741
公開日1998年2月4日 申請(qǐng)日期1996年1月16日 優(yōu)先權(quán)日1995年2月1日
發(fā)明者A·G·羅穆羅, J·A·萊比 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司