專利名稱：把17－脫乙?；Z孕酯單獨(dú)或與雌激素結(jié)合給藥的經(jīng)皮貼片和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的經(jīng)皮釋放，更具體地說(shuō)，它涉及把17-脫乙?；Z孕酯單獨(dú)或與雌激素，特別是炔雌醇結(jié)合經(jīng)皮給藥的貼片和方法。
諾孕酯(Ngm)和炔雌醇(EE)的組合物口服給婦女用作避孕藥。Bringer J.，Am.J.Obstet.Gynecol.(1992)1661969-77.McGuire，J.C.等，Am.J.Obstet.Gynecol.(1990)1632127-2131中暗示口服的Ngm代謝為17-脫乙酰基諾孕酯(17-d-Ngm)、3-酮諾孕酯和左炔諾孕酮(Lng)，并且這些代謝產(chǎn)物對(duì)口服藥物的藥理反應(yīng)起著主要作用。
Chien等的美國(guó)專利4,906,169描述了把雌激素類和孕激素類共同釋放給婦女避孕的經(jīng)皮貼片。其中提到EE作為可以從該貼片給藥的雌激素而且提到Ngm和Lng作為可以給藥的孕激素。
申請(qǐng)人沒(méi)有看到描述有把17-d-Ngm單獨(dú)或與任何雌激素通過(guò)經(jīng)皮或其他給藥途徑給藥的任何現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明提供了通過(guò)給婦女使用有效量的17-脫乙?；Z孕酯來(lái)預(yù)防排卵或提供激素替代療法的組合物和方法。一方面是把17-脫乙?；Z孕酯與抑制排卵量的雌激素聯(lián)合用藥給婦女。該組合物優(yōu)選經(jīng)皮給藥。
所以，本發(fā)明的一方面是預(yù)防婦女排卵的經(jīng)皮貼片，它包括背襯層；和，位于該背襯下面的基質(zhì)層，該基質(zhì)層包括17-d-Ngm和壓敏粘合劑的混合物該貼片適合于對(duì)婦女皮膚的擴(kuò)散傳遞并將抑制排卵量的17-d-Ngm用藥到該皮膚上。
本發(fā)明的另一方面是把17-d-Ngm與雌激素給藥于婦女的經(jīng)皮貼片，它包括背襯；和位于該背襯下面的基質(zhì)層，該基質(zhì)層包括17-d-Ngm、雌激素和壓敏粘合劑的混合物，該貼片適合于對(duì)婦女皮膚的擴(kuò)散傳遞，及把抑制排卵量的17-d-Ngm和雌激素通過(guò)皮膚給藥于婦女。這些貼片也能用來(lái)提供激素替代療法。
本發(fā)明提供了預(yù)防婦女排卵的組合物和方法，它包括給予抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯。有效量大約為150到350μg/天并優(yōu)選175到300μg/天的17-脫乙?；Z孕酯。一方面是把17-脫乙?；Z孕酯與抑制排卵量的雌激素如炔雌醇聯(lián)合用藥。有效量大約為150到350μg/天并優(yōu)選175到300μg/天的17-脫乙酰基諾孕酯和10到35μg/天的炔雌醇。
本發(fā)明的經(jīng)皮貼片提供給婦女避孕。它們也適合于激素替代療法。
該貼片為的是在較長(zhǎng)的時(shí)期，一般1-7天并優(yōu)選7天把17-d-NRm，任選雌激素連續(xù)釋放到皮膚上。
當(dāng)該貼片用于避孕時(shí)，一般在月經(jīng)循環(huán)的第5天放在皮膚上，按需要可到完全消耗的第21天替換。例如，對(duì)7天的貼片來(lái)說(shuō)，在21天期間將需要3片貼片來(lái)釋放藥物。如果需要的話，在連續(xù)的月經(jīng)循環(huán)第5天后可用一種安慰劑的貼片。對(duì)每次月經(jīng)循環(huán)重復(fù)這種方法。
17-d-Ngm和雌激素都能抑制排卵，雖然通過(guò)不同途徑。17-d-Ngm抑制黃體化激素(LH)，而雌激素的主要作用是抑制刺激卵泡激素(FSH)的分泌。所以，按照本發(fā)明當(dāng)把17-d-Ngm與雌激素聯(lián)合給藥時(shí)，通過(guò)抑制排卵刺激物和/或通過(guò)抑制卵泡的生長(zhǎng)來(lái)預(yù)防排卵。相對(duì)于母體化合物(Ngm)或其代謝物來(lái)說(shuō)，人們認(rèn)為17-d-Ngm給藥的優(yōu)點(diǎn)在于17-d-Ngm對(duì)雄激素活性方面只有很小或沒(méi)有抑制。
17-d-Ngm抑制排卵的有效劑量一般是在約150到350μg/天，優(yōu)選175到300μg/天和更優(yōu)選175到250μg/天的范圍。本發(fā)明的貼片一般有10到50cm2的基底表面區(qū)(即與皮膚擴(kuò)散接觸的區(qū)域)。雌激素抑制排卵的有效劑量一般取決于聯(lián)合用藥的特定雌激素。例如，當(dāng)雌激素是炔雌醇時(shí)，劑量一般至少是10μg/天，優(yōu)選10到35μg/天和更優(yōu)選大約20μg/天。該貼片將含有足夠量的17-d-Ngm和，當(dāng)存在時(shí)，雌激素來(lái)給消耗的貼片提供這種每日劑量。一般這種劑量大約為20μg/天到200μg/天，優(yōu)選30到150μg/天的炔雌醇。
本發(fā)明的貼片是基質(zhì)或單片型層狀結(jié)構(gòu)。這類經(jīng)皮貼片在本領(lǐng)域是熟知的。它們包括與壓敏粘合劑和背襯混合的藥物基質(zhì)層。該基質(zhì)作為藥物庫(kù)并通過(guò)它把該貼片固定在皮膚上。使用前，該貼片也包括防水的襯里層。
背襯是不滲透藥物和基質(zhì)中的其他組分的并限定了該貼片的上表面。它可以是由聚合物的單層或膜組成，或是一個(gè)或多個(gè)聚合物層和金屬薄層的層制品。適用于制作背襯薄膜的聚合物的例子有聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯、聚烯烴類如乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯和聚丙烯、聚氨酯以及聚酯類如聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯。
基質(zhì)中的壓敏粘合劑一般是聚丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚異丁烯(PIB)溶液。這類壓敏粘合劑在經(jīng)皮領(lǐng)域中是熟知的。例如，參見《壓敏粘合技術(shù)手冊(cè)》第二版(1989)Van Nostrand，Reinhold。液狀壓敏聚丙烯酸酯粘合劑是通過(guò)在有機(jī)溶液中共聚一種或多種丙烯酸酯單體(把“丙烯酸酯”規(guī)定為包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯兩種)、一種或多種改性單體和一種或多種含有功能基團(tuán)的單體得到的。用于制備這些聚合物的丙烯酸酯單體一般是4-17個(gè)碳原子的烷基丙烯酸酯，優(yōu)選丙烯酸2-乙基已基酯、丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸異辛酯。改良單體一般包括能改變聚合物的Tg的單體。用于本發(fā)明目的的這類單體是乙酸乙烯酯、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸乙酯及甲基丙烯酸甲酯，含有功能性基團(tuán)的單體提供了可以交聯(lián)的部位。這些單體的功能基團(tuán)優(yōu)選為羧基、羥基或其混合物。提供這類基團(tuán)的單體有丙烯酸、甲基丙烯酸和含有羥基的單體如丙烯酸羥基乙酯。最好用交聯(lián)劑交聯(lián)該聚丙烯酸酯粘合劑來(lái)改善它們的物理性能(如蠕變和剪切阻力)。由于交聯(lián)程度越高將會(huì)有害地影響該共聚物的粘合性能，所以交聯(lián)密度應(yīng)當(dāng)較低。在美國(guó)專利5,393,529中公開了交聯(lián)劑的例子。溶液型聚丙烯酸酯壓敏粘合劑可從3M得到市售的商標(biāo)為如GELVATM和DURO-TAKTM的產(chǎn)品。
聚異丁烯粘合劑是高分子量(HMW)PIB和低分子量(LMW)PIB的混合物。在現(xiàn)有技術(shù)中如PCT/US91/02516中描述了這類混合物。HMW PIB的分子量通常在大約700,000到2,000,000Da的范圍，而LMW PIB的分子量一般在大約35,000到60,000Da范圍內(nèi)。本文所指的分子量是重均分子量。在該粘合劑中HMW PIB與DMW PIB的重量比一般為1∶1到1∶10。PIB粘合劑一般也包括一種增粘劑如聚丁烯油和高Tg，低分子量的脂，族樹脂如從Exxon Chemical得到的ESCOREZTM樹脂。聚異丁烯聚合物可從Exxon Chemical得到市售的商標(biāo)為VISTANEX的產(chǎn)品。
在形成基質(zhì)中所用的聚硅氧烷粘合劑一般是高分子量的聚二甲基硅氧烷或聚二甲基二苯基硅氧烷。美國(guó)專利5,232,702、4,906,169和4,951,622中描述了在經(jīng)皮貼片中可用的聚硅氧烷粘合劑的配方。
在基質(zhì)中可與17-d-Ngm結(jié)合的雌激素包括17-J-雌二醇及其酯如戊酸雌二醇酯、環(huán)戊丙酸雌二醇酯、乙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇酯和庚酸雌二醇酯(EE)。對(duì)用于結(jié)合17-d-Ngm來(lái)說(shuō)，庚酸雌二醇酯(EE)是優(yōu)選的雌激素。EE/17-d-Ngm結(jié)合物可以有益地影響代謝參數(shù)從而提高血漿高密度脂蛋白和降低血漿中低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比。
除了壓敏粘合劑、17-d-Ngm和任選的雌激素外，該基質(zhì)一般包括足量的滲透促進(jìn)劑來(lái)增加17-d-Ngm和雌激素穿過(guò)皮膚的滲透性并提供上述范圍內(nèi)的助熔劑。可包括在基質(zhì)中的皮膚滲透促進(jìn)劑的例子在美國(guó)專利5,059,426、4,973,468、4,906,463和4,906,169中進(jìn)行了描述，并且包括但不限定為C12到C18脂族醇的乳酸酯、乳酸十二烷基酯、油酸或PGML。包括在基質(zhì)中的滲透促進(jìn)劑的量一般取決于所用的特殊促進(jìn)劑。在多數(shù)情況中，該促進(jìn)劑占該基質(zhì)重量的1到20％的范圍。
根據(jù)所用的特殊粘合劑，該基質(zhì)可以包括其它添加劑。例如可以包括抑制藥物結(jié)晶的物質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、改善磨損周期的親水劑或改善該基質(zhì)的物理(如冷流動(dòng))或粘合劑(如粘著性、粘結(jié)強(qiáng)度)特性的添加劑。
對(duì)激素替代療法來(lái)說(shuō)，也可以使用上述貼片。當(dāng)用于提供激素替代療法時(shí)，構(gòu)建基質(zhì)以提供用于該目的的有效量的17-d-Ngm和雌激素。一般，提供大約150到350μg/天，優(yōu)選大約175到300μg/天的17-d-Ngm及共同給藥的大約5到45μg/天優(yōu)選大約10到35μg/天的炔雌醇來(lái)構(gòu)建基質(zhì)及其貼片。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該貼片將提供約200到350μg/天，優(yōu)選大約175到300μg/天的17-d-Ngm及共同給藥的大約20到175μg/天和優(yōu)選大約30到150μg/天的17-β-雌二醇。對(duì)治療來(lái)說(shuō)，貼片可用7天然后用新貼片(7天)替換。
用經(jīng)皮貼片領(lǐng)域中已知的步驟可以制備本發(fā)明的貼片。該步驟一般包括配制基質(zhì)(即混合粘合劑、藥物、滲透促進(jìn)劑和添加劑，如果必要的話)，把基質(zhì)充填到背襯或釋放墊層上，從該基質(zhì)中除去溶劑并應(yīng)用背襯/釋放墊層。正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所顯而易見的，能夠把其中分散有有效量藥物的基質(zhì)組合物攙入各種經(jīng)皮結(jié)構(gòu)中，所以申請(qǐng)人沒(méi)有限定在下列舉例的實(shí)施方案。
下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。這些實(shí)施例不是以任何方式限定本發(fā)明。除非另有說(shuō)明，所述的百分比按重量計(jì)。
實(shí)施例實(shí)施例1Duro-Tak87-2287是從National Starch and Chemical Co.得到的聚丙烯酸酯粘合劑的溶液。它的單體組分為乙酸乙烯酯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸羥乙基酯和甲基丙烯酸縮水甘油酯。它不包括交聯(lián)劑。它以50％固體的乙酸乙酯溶液得到。
配制Duro-Tak 87-2287、0.26％乙酰丙酮酸鋁交聯(lián)劑、6％的17-d-Ngm、1％EE和各種滲透促進(jìn)劑的混合物。在3M 1022背襯上固化這些混合物并鑄成100微米厚(濕的)層，干燥。按照U.S.5,252,334第7欄中所描述的，在所得到的組件上進(jìn)行皮膚通量試驗(yàn)。用HPLC測(cè)定17-d-Ngm和EE。將記有Diedoarray檢測(cè)器的Perkin ElmerHPLC系統(tǒng)分別設(shè)定在245nm和215nm來(lái)測(cè)定17-d-Ngm和EE。流動(dòng)相是55％的水、45％的乙腈，流速為1.0ml/分鐘。對(duì)17-d-Ngm和EE來(lái)說(shuō)，保留時(shí)間為4.5和3.0分鐘。下表1顯示了配方和流量試驗(yàn)的結(jié)果。
表1流量(ug/cm2/hr)配方 17-d-Ngm EE2％TG+4％OL 0.30±0.040.061±0.0072％TG+10％ML0.39±0.030.076±0.0052％TG+4％PGML 0.29±0.060.0571±0.0093％TG 0.24±0.060.043±0.0114％TG+15％ML0.38±0.001 0.072±0.002TG＝硫代甘油OL＝油酸ML＝月桂酸甲酯 PGML＝單月桂酸丙二醇酯實(shí)施例2硅氧烷4202是從Dow Corning得到的一種聚二甲基硅氧烷粘合劑。把它與17-d-Ngm、EE、7％PVP(從BASF得到的K30，溶于正丙醇中)和各種促進(jìn)劑混合。在3M 1022聚酯背襯上將這些混合物制成100微米的厚層(濕的)并干燥。如實(shí)施例1所述的所得到的組件上進(jìn)行皮膚流量試驗(yàn)。下表2報(bào)道了該配方的詳細(xì)情況和流量試驗(yàn)的結(jié)果。
表2配方 流量(μg/m2/小時(shí))％17-d-Ngm ％EE 促進(jìn)劑 17-d-Ngm EE40.55％ML+1％TG 0.65±0.090.069±0.00760.55％ML+1％TG 0.60±0.040.043±0.00460.514％PGML 0.48±0.040.070±0.0160.514％(TC；PGML；80∶20)0.58±0.050.062±0.01*4 0.54％TG+5％ML 0.64±0.010.078±0.0140.52％ML 0.51±0.080.074±0.00820.52％TG+2％ML 0.71±0.090.18±0.02*包括14％PVP而不是7％PVP。TC＝透皮醇(Transcutanol)實(shí)施例3在硅氧烷粘合劑-17-d-Ngm/EE貼片上用兩種類型的PVP進(jìn)行對(duì)比研究一種是從BASF得到的可溶性低分子量的PVP定義為PVP-K30和一種是從BASF得到的不溶性交聯(lián)微化的PVP定義為PVP-CLM。
把PVP-K30溶于無(wú)水乙醇中。制備17-d-Ngm、EE和PVP-K30的混合物，然后再加入硅氧烷4202和月桂酸甲酯。把該混合物攪拌過(guò)夜。把混合物涂覆在3M1022襯墊上厚度為15mil(濕的)并在700℃干燥40分鐘。
可得到PVP-CLM的微粉化的固體。把硅氧烷4202和PVP-CLM混合在一起，然后加入月桂酸甲酯、EE、17-d-Ngm和乙醇。攪拌混合物過(guò)夜并如上所述在3M1022襯墊上涂覆和干燥。
如實(shí)施例1所述在上述組件上進(jìn)行皮膚通量試驗(yàn)。下列表3報(bào)道了這些配方的內(nèi)容和皮膚通量試驗(yàn)的結(jié)果。
表3通量(μg/cm2/hr)配方 17-d-NgmEE0.1％EE，1％17-d-Ngm，5％ML，0.49±0.02 0.05±0.0027％PVP-CLM，86.9％硅氧烷0.1％EE，1％17-d-Ngm，5％ML，0.37±0.07 0.04±0.0087％PVP-K30，86.9％硅氧烷實(shí)施例4把VISTANEX L100、Vistanex LM-MSLC和聚丁烯(IndopolH1900)溶于己烷中來(lái)制備PIB溶液。制備PVP-CLM、17-d-Ngm、EE和各種促進(jìn)劑的乙醇/乙酸乙酯懸浮液。把PIB溶液加入藥物懸浮液中并把所得到的混合物完全混合。在釋放襯墊上涂覆10mil厚(溫的)的混合物并在70℃干燥40分鐘。把Saranex 2015背材用薄板覆蓋在組件上。如實(shí)施例1所述在上述組件上進(jìn)行皮膚通量試驗(yàn)。下列表3報(bào)道了這些集合的內(nèi)容和皮膚通量試驗(yàn)的結(jié)果。
表4通量(μg/cm2/hr)PIB*％EE ％17-d-Ngm％PVP-CLM％促進(jìn)劑％ 17-d-Ngm EE1∶5∶40.34.0 2015.山梨酸二丁酯 0.23±0.020.06±0.0051∶5∶40.21.0 205.AMIFAT 0.32±0.020.05±0.0041∶5∶40.24.0 205.月桂酰N，N-二甲基酰胺 0.33±0.020.04±0.0012∶4∶40.34.0 2020.月桂酸丙酯0.35±0.090.06±0.0021∶5∶40.22.0 205.月桂酰二乙醇胺 0.40±0.050.06±0.0011∶5∶40.34.0 2015.棕櫚酸異丙酯 0.44±0.060.07±0.0011∶5∶40.34.0 2015.油酸乙酯 0.46±0.060.10±0.0011∶5∶40.34.0 208.PGIS 0.48±0.040.10±0.0011∶5∶40.22.0 203.油酸 0.60±0.110.06±0.0021∶5∶40.23.0 203.油酸 0.60±0.240.04±0.0021∶5∶40.22.0 2010.PGML 0.59±0.050.09±0.0011∶5∶40.23.0 2010.PGML 0.67±0.070.07±0.0011∶5∶40.34.0 208/3.PGML/油酸0.79±0.040.14±0.0011∶5∶40.22.0 2010/05.PGML/油酸 0.68±0.090.10±0.001*Vistanex L100∶Vistanex LM-MS-LC聚丁烯的重量比AMIFAT來(lái)自甘油、油酸和2-吡咯烷酮-5-甲酸。PGIS＝異硬脂酸丙二醇酯。*Vistanex L100∶Vistanex LM-MS-LC聚丁烯的重量比AMIFAT來(lái)自甘油、油酸和2-吡咯烷酮-5-甲酸。PGIS＝異硬脂酸丙二醇酯。實(shí)施例5如下制備適合于激素替代療法的組合物和基質(zhì)。把2％17β-雌二醇、2％17-去乙酰基諾孕酯、20％PVP-CLM和76％PIB粘合劑(1∶5∶2.5∶1.5Vistanex L100∶Vistanex LM-MS-LC∶聚丁烯∶Zonester 85FG)溶于己烷、乙酸乙酯和乙醇的混合物中。把它涂覆到聚酯釋放襯墊上并在70℃干燥45分鐘。在通量試驗(yàn)之前使用聚酯背材。如實(shí)施例1所描述的進(jìn)行通量試驗(yàn)。
表5甾體 通量(μg/cm2/hr)17-d-Ngm 0.1017-β-雌二醇 0.20實(shí)施例6如下制備具有由PIB粘合劑、PVP-CLM、乳酸月桂酯或肉豆蔻酯、17-d-Ngm和EE組成的基質(zhì)的經(jīng)皮貼片把17-d-Ngm和EE溶于乙酸乙酯并向該溶液中加入PVP-CL和乳酸月桂酯或乳酸肉豆蔻酯(從新澤西Belleviile的ISP VanDYK得到)。在劇烈混合下把PIB粘合劑(1∶5∶4Vistanex L100∶Vistanex LM-MS-LC∶Indopol H 1900)的己烷溶液加入甾體溶液中。把10％PVP-CLM重量的的N-丙醇緩慢加入最終組合物中。把該混合物涂覆在釋放襯墊上并在70℃干燥40分鐘。干燥的基質(zhì)重量為7.5mg/cm2。把基質(zhì)釋放襯墊組件用薄板覆蓋在聚酯(Scotchpak 1012)背襯上。把其它組件用薄板覆蓋在非紡織的聚酯層(Remay 2250)。把釋放層從背襯組件上取下并把它涂到非紡織層組件而得到5層由背襯/粘合劑基質(zhì)/非紡織/粘合劑基質(zhì)/釋放襯墊組成的層。
如實(shí)施例1中所述在這些貼片上進(jìn)行皮膚流通量試驗(yàn)。下表5報(bào)道了這些貼片的內(nèi)容和通量試驗(yàn)的結(jié)果。
表6基質(zhì)配方 皮膚滲透性17-d-Ngm通量 EE通量(μg/cm2/小時(shí)) (μg/cm2/小時(shí))72.85％PIB 低 0.23 0.0220％PVP-CLM 中等 0.45 0.050.15％EE 高 0.82 0.085％乳酸月桂酯70.8％PIB低 0.20 0.0320％PVP-CLM 中等 0.55 0.080.2％EE2％17-d-Ngm7％乳酸月桂酯72.8％PIB- 0.64 0.0920％PVP-CLM0.2％EE2％17-d-Ngm5％乳酸肉豆蔻酯對(duì)實(shí)施本發(fā)明來(lái)說(shuō)，經(jīng)皮貼片領(lǐng)域普通技術(shù)人員對(duì)上述模式進(jìn)行的顯而易見的改良也包括在下列權(quán)利要求的范圍中。
權(quán)利要求
1.預(yù)防婦女排卵的經(jīng)皮貼片，它包括(a)背襯；和(b)基質(zhì)層，位于該背襯的下面，該基質(zhì)層包括17-脫乙?；Z孕酯和一種壓敏粘合劑的混合物并適合于對(duì)婦女皮膚的擴(kuò)散傳遞，以及適于給予抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的貼片，其中所述量是175/300μg/天。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的貼片，其中壓敏粘合劑是聚丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚異丁烯的溶液。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的貼片，其中基質(zhì)層包括皮膚滲透促進(jìn)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的貼片，其中滲透促進(jìn)劑主要選自C12到C18脂族醇的乳酸酯、油酸和PGML。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的貼片，其中滲透促進(jìn)劑是乳酸十二烷基酯。
7.預(yù)防婦女排卵的經(jīng)皮貼片，它包括(a)背襯；和(b)基質(zhì)層，其位于該背襯的下面，該基質(zhì)層包括17-脫乙?；Z孕酯、雌激素和壓敏粘合劑的混合物并適合于對(duì)婦女皮膚的擴(kuò)散傳遞，以及適于將抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯和雌激素共同給藥于婦女。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的貼片，其中壓敏粘合劑是聚丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚異丁烯的溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的貼片，其中基質(zhì)層包括皮膚滲透促進(jìn)劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的貼片，其中雌激素是雌二醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的貼片，其中雌二醇是炔雌醇或17-β-雌二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的貼片，其中雌二醇是炔雌醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的貼片，其中所述量是175到300μg/天的17-脫乙?；Z孕酯和10到35μg/天的炔雌醇。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的貼片，其中雌二醇是17-β-雌二醇。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的貼片，其中所述量是175到300μg/天的17-脫乙?；Z孕酯和30到150μg/天的17-β-雌二醇。
16.根據(jù)權(quán)利要求11的貼片，其中滲透促進(jìn)劑主要選自C12到C18脂族醇的乳酸酯、油酸和PGML。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的貼片，其中滲透促進(jìn)劑是乳酸十二烷基酯。
18.預(yù)防婦女排卵的方法，它包括將抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯經(jīng)皮給藥于婦女。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述量是175到300μg/天。
20.預(yù)防婦女排卵的方法，它包括將抑制排卵量的17-脫乙酰基諾孕酯和雌激素經(jīng)皮給藥于婦女。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中雌激素是炔雌醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求21方法，其中的用量是175到300μg/天的17-脫乙?；Z孕酯和10到35μg/天的炔雌醇。
23.給婦女提供激素替代療法的經(jīng)皮貼片，它包括(a)背襯；和(b)基質(zhì)層，位于該背襯的下面，該基質(zhì)層包括17-脫乙酰基諾孕酯、雌激素和壓敏粘合劑的混合物并適合于對(duì)婦女皮膚的擴(kuò)散傳遞，以及適于將抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯和雌激素經(jīng)皮共同給藥于婦女。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的貼片，其中壓敏粘合劑是聚丙烯酸酯、聚硅氧烷或聚異丁烯的溶液。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的貼片，其中基質(zhì)層包括皮膚滲透促進(jìn)劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的貼片，其中雌激素是雌二醇。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的貼片，其中雌二醇是炔雌醇或17-β-雌二醇。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的貼片，其中雌二醇是炔雌醇。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的貼片，其中17-脫乙?；Z孕酯的用量是175到300μg/天而炔雌醇的用量是10到35μg/天。
30.根據(jù)權(quán)利要求27的貼片，其中雌二醇是17-β-雌二醇。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的貼片，其中17-脫乙?；Z孕酯的用量是175到300μg/天而17-β-雌二醇的用量是30到150μg/天。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的貼片，其中滲透促進(jìn)劑主要選自C12到C18脂族醇的乳酸酯、油酸和PGML。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的貼片，其中滲透促進(jìn)劑是乳酸十二烷基酯。
34.預(yù)防婦女排卵的方法，它包括將抑制排卵量的17-脫乙?；Z孕酯經(jīng)皮給藥于婦女。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中17-脫乙酰基諾孕酯的用量約是175到300μg/天。
36.預(yù)防婦女排卵的方法，它包括將抑制排卵量的17-脫乙酰基諾孕酯和雌激素經(jīng)皮給藥于婦女。
37.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中雌激素是炔雌醇。
38.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中17-脫乙?；Z孕酯的用量約是175到300μg/天而炔雌醇的用量約是10到35μg/天。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于預(yù)防婦女排卵的組合物和方法,以及用于雌激素替代療法的組合物和方法。該組合物是通過(guò)使用經(jīng)皮貼片給藥的。該貼片將把17－脫乙?；Z孕酯單獨(dú)或與雌激素如炔雌醇結(jié)合給藥于婦女。
文檔編號(hào)A61M37/00GK1190351SQ96195390
公開日1998年8月12日 申請(qǐng)日期1996年6月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月7日
發(fā)明者J·喬納, J·奧德特, N·辛格 申請(qǐng)人:西格納斯公司