專利名稱：：雜環(huán)甲酰胺衍生物及其作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對5-HT1A和/或α1和/或α2和/或D2受體具有親和性的新的雜環(huán)甲酰胺化合物、其制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們在治療下述疾病中的用途，所述疾病是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、肥胖、高血壓、圖雷特綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、飲食疾病和厭食、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、血糖過多、便秘、心率失常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、應(yīng)激反應(yīng)、前列腺增生和痙攣。本發(fā)明提供了式I化合物，包括其可藥用鹽其中A是亞甲基或O；B是亞甲基或O；g是0、1、2、3或4；R1表示a)鹵素；b)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基；c)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基；d)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷硫基；e)羥基；f)含1-3個碳原子的酰氧基；g)羥甲基；h)氰基；i)含1-6個碳原子的鏈烷?；?；j)含2-6個碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基N-取代的氨基磺?；虬被酋＜谆籱)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基磺酰氧基；n)呋喃基；o)任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基；或者兩個毗鄰的R1基團(tuán)與和其相連的碳原子一起形成稠合的苯環(huán)，當(dāng)g是2、3或4時，以R1表示的取代基可以相同或不同；R2是H、任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷基、或者任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，它們是H、或者任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷基；U是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的1-3個碳原子的亞烷基鏈；Q表示式IIa、IIb或IIc的二價基團(tuán)其中V是一個鍵，或者是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的含1-3個碳原子的亞烷基鏈；V′是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的含2-6個碳原子的亞烷基鏈；X是含0-2個碳原子的亞烷基鏈，并且X′是含1-4個碳原子的亞烷基鏈，條件是X和X′的碳原子總數(shù)為3或4；R5是H或者含1-3個碳原子的烷基；并且T表示CO.HET基團(tuán)，其中HET是2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]呋喃基、2，3-二氫-7-苯并[b]呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、3-、4-或5-吡唑基、4-或5-三唑基、5-四唑基、2-、3-、4-或8-喹啉基、2-或4-喹唑啉基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、或者2-、4-或5-噻唑基,它們各自可以任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自a)鹵素；b)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基；c)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基；d)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷硫基；e)羥基；f)含1-3個碳原子的酰氧基；g)羥甲基；h)氰基；i)含1-6個碳原子的鏈烷?；籮)含2-6個碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基N-取代的氨基甲酰基或氨基甲酰甲基；l)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基N-取代的氨基磺?；虬被酋＜谆?；m)任意地被一個或兩個各含1-5個碳原子的烷基任意取代的氨基；n)1-吡咯基；或o)1-吡咯烷基或哌啶子基。在優(yōu)選的式I化合物中，A是O。在優(yōu)選的式I化合物中，B是O。在更優(yōu)選的式I化合物中，A和B都是O。在優(yōu)選的式I化合物中，g是0、1或2。在其中g(shù)是1或2的優(yōu)選式I化合物中，R1表示鹵素(例如氟、氯或溴)、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷磺酰氧基或羥基。在其中g(shù)是1或2的更優(yōu)選的式I化合物中，R1表示溴、氯、氟、三氟甲基、三氟甲磺酰氧基、甲基或甲氧基。在優(yōu)選的式I化合物中，R2是H或含1-3個碳原子的烷基。在更優(yōu)選的式I化合物中，R2是H。在優(yōu)選的式I化合物中，R3和R4可以相同或不同，它們是H或甲基。在更優(yōu)選的式I化合物中，R3和R4都是H。在優(yōu)選的式I化合物中，U是亞甲基。在其中Q是式IIa或IIc基團(tuán)的優(yōu)選式I化合物中，V是亞甲基或亞乙基，并且X和X′都是亞乙基。在其中Q是式IIb基團(tuán)的優(yōu)選式I化合物中，V′是含2-4個碳原子的亞烷基鏈；在更優(yōu)選的式I化合物中，Q是式IIa或IIc基團(tuán)，并且V是亞甲基。在優(yōu)選的式I化合物中，R5是H或甲基。在更優(yōu)選的式I化合物中，R5是H。在優(yōu)選的式I化合物中，HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-或3-噻吩基，它們各自任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、甲硫基、1-吡咯基或任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基。在更優(yōu)選的式I化合物中，HET是2-吡啶基、3-吡啶基、8-喹啉基或2-噻吩基，它們各自任意地被氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯基、三氟甲基、甲硫基或溴取代。在最優(yōu)選的式I化合物中，HET是任意地被氨基取代的2-吡啶基或3-吡啶基。在優(yōu)選的式I化合物中，A和B都是O；g是0、1或2；R1表示鹵素(例如氟、氯或溴)、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷磺酰氧基或羥基；R2是H或含1-3個碳原子的烷基；R3和R4可以相同或不同，它們是H或甲基；U是亞甲基；Q是式IIa或IIc所示基團(tuán)；V是亞甲基；R5是H或甲基；X和X′都是亞乙基；并且HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-或3-噻吩基，它們各自任意地被一個或多個取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、甲硫基、1-吡咯基或任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基。應(yīng)該理解，上文提及的任何含有3個或多個原子的基團(tuán)是指直鏈或直鏈的基團(tuán)。例如，烷基可以包括丙基，丙基包括正丙基和異丙基，和丁基，丁基包括正丁基、仲丁基、異丁基和叔丁基。本文所用術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。式I化合物可以以其與可藥用酸的鹽形式存在。該鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽[例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物]、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和與氨基酸如谷氨酸的鹽。式I化合物及其鹽可以以溶劑化物(例如水合物)的形式存在。式I化合物含有一個或多個手性中心，并且以不同的旋光活性形式存在。當(dāng)式I化合物含有一個手性中心時，這些化合物以兩種對映體形式存在，并且本發(fā)明包括兩種對映體及其混合物。對映體可以通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法拆分，例如形成可以通過例如結(jié)晶分離的非對映體鹽；形成可以通過例如結(jié)晶、氣-液色譜或液相色譜分離的非對映體衍生物或配合物；一個對映體與對映體專一試劑進(jìn)行選擇性反應(yīng)，例如酶促酯化；或者在手性環(huán)境中進(jìn)行氣-液色譜或液相色譜，例如在手性載體如具有結(jié)合的手性配體的二氧化硅上或在手性溶劑存在下進(jìn)行。顯然，如果通過上述一種分離方法將所需的對映體轉(zhuǎn)化成另一個化學(xué)實體，還需另一步驟將所需的對映體釋放出來?；蛘撸ㄟ^用旋光活性試劑、底物、催化劑或溶劑進(jìn)行不對稱合成可以合成出具體的對映體，或者通過不對稱轉(zhuǎn)化，將一個對映體轉(zhuǎn)化成其他形式。當(dāng)式I化合物含有一個以上手性中心時，它可以以非對映體形式存在。該非對映體對可以通過本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方法分離，例如色譜或結(jié)晶法，并且可以如上所述分離每一對映體對中的單個對映體。本發(fā)明包括式I化合物的每個非對映體及其混合物。某些式I化合物及其鹽可以以多于一種的結(jié)晶形式存在，本發(fā)明包括每一種結(jié)晶形式及其混合物。某些式I化合物及其鹽可以以溶劑化物例如水合物形式存在，本發(fā)明包括每一種溶劑化物及其混合物。具體的式I化合物是2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氨基煙?；?-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基哌啶；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可藥用鹽，它們以單個對映體、外消旋物或其他對映體混合物形式存在。具體的對映體形式的式I化合物包括(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-3-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。本發(fā)明還包括含有治療有效量的式I化合物或其鹽與可藥用稀釋劑或載體的藥物組合物。下文所用術(shù)語“活性化合物”是指式I化合物或其鹽。在治療應(yīng)用中，活性化合物可以經(jīng)口服、直腸、非腸道或局部給藥，優(yōu)選口服給藥。因此本發(fā)明的治療組合物可以是任何用于口服、直腸、非腸道或局部給藥的已知藥物組合物形式。適用于該組合物的可藥用載體是制藥領(lǐng)域公知的。本發(fā)明的組合物可以含有0.1-99％(重量)活性化合物。通常將本發(fā)明的組合物制備成單位劑量形式。優(yōu)選的活性成分的單位劑量是1-500毫克。制備這些組合物所用的賦形劑是制藥領(lǐng)域中已知的賦形劑?？诜M合物是本發(fā)明優(yōu)選的組合物，并且這些組合物是適于這種給藥方式的已知藥物劑型，例如片劑、膠囊、糖漿和水懸浮液或油懸浮液。在制備這些組合物中所用的賦形劑是制藥領(lǐng)域已知的賦形劑。通過在崩解劑如玉米淀粉和潤滑劑如硬脂酸鎂存在下，將活性化合物與惰性稀釋劑如磷酸鈣混合，并采用已知方法壓片，可以制備片劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的方式配制片劑，以使其持續(xù)釋放本發(fā)明的化合物。如果需要，可以按照已知的方法，將該片劑包腸溶衣，例如使用乙酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。同樣，可以采用常規(guī)方法制備含有活性化合物的膠囊，例如硬或軟明膠膠囊，其中添加或不加賦形劑，并且如果需要，可以按照已知的方法，將其包腸溶衣。這些片劑或膠囊劑通常各含1-500毫克活性化合物。其他口服組合物包括，例如水懸浮液，其中在無毒懸浮劑如羧甲基纖維素鈉存在下、在含水介質(zhì)中含有活性化合物，以及油懸浮液，其中在合適的植物油如花生油中含有本發(fā)明的化合物?？梢詫⒒钚曰衔锱渲瞥商砑踊虿惶砑淤x形劑的顆粒劑。該顆粒劑可以給患者直接攝食，或者將其加入合適的液體載體(例如水)中攝食。該顆粒劑可以含有便于分散到液體介質(zhì)中的崩解劑(例如由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的可藥用泡騰對)。適用于直腸給藥的本發(fā)明組合物是適于此種給藥方式的已知藥物劑型，例如以可可脂或聚乙二醇作為基質(zhì)的栓劑。適用于非腸道給藥的本發(fā)明組合物是適于此種給藥方式的已知藥物劑型，例如在合適溶劑中的無菌懸浮液或無菌溶液。局部用組合物可以含有基質(zhì)，本發(fā)明的藥物活性化合物分散于該基質(zhì)中，以使該化合物保持與皮膚接觸，從而經(jīng)皮施用該化合物。通過將藥物活性化合物與局部用賦形劑如礦物油、凡士林和/或蠟(例如石蠟或蜂蠟)以及有效的透皮促進(jìn)劑如二甲基亞砜成丙二醇混合，可以制備合適的透皮組合物?；蛘撸梢詫⒒钚曰衔锓稚⒂诳伤幱萌楦嗷蛴透嗷|(zhì)中。活性化合物在局部制劑中的含量應(yīng)該是在該局部制劑作用于皮膚上的期間內(nèi)能釋放治療有效量的化合物的量。本發(fā)明化合物還可以以外部來源例如靜脈輸注、或者以置于體內(nèi)的化合物來源形式，通過連續(xù)輸注給藥。內(nèi)部來源包括植入的藥物儲庫，其中含有所輸注的化合物和植入物，其中的化合物例如通過滲透被連續(xù)釋放出來，植入物可以是(a)液體，如在所輸注化合物的可藥用油(例如極少溶于水的衍生物如十二烷酸鹽或酯)中的懸浮液或溶液，或者植入物可以是(b)在植入載體形式中的固體，例如適用于所輸注化合物的合成樹脂或蠟狀物質(zhì)。該載體可以是含有所有化合物的單一個體，也可以是各含一部分所釋放化合物的一系列幾個個體。本發(fā)明化合物在內(nèi)源劑型中的含量是能在長時間內(nèi)釋放治療有效量的化合物的量。在某些制劑中，使用極小粒度的顆粒(例如通過液能研磨獲得的)是有益的。在本發(fā)明組合物中，如果需要，可以將活性化合物與其他相容的藥物活性成分結(jié)合。本發(fā)明還包括式I化合物作為藥物的用途。式I化合物或其鹽或含有治療有效量的式I化合物或其鹽的藥物組合物可以用于治療人的抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、肥胖、高血壓、圖雷特綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、飲食疾病、厭食、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、血糖過多、便秘、心率失常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、應(yīng)激反應(yīng)、前列腺增生和痙攣。在這些治療中所施用的活性化合物的精確用量取決于多種因素，例如患者的年齡、疾病的嚴(yán)重程度和以往治療歷史，并且總是要由熟悉病情的醫(yī)生擬定，活性化合物的每天用量為-1000毫克，優(yōu)選5-500毫克，以單劑量或分劑量在一天中一次或多次給藥。優(yōu)選的是，式I化合物或其鹽或含有治療有效量的式I化合物或其鹽的藥物組合物用于治療哺乳動物、特別是人的抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生。另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其鹽在制備治療哺乳動物、特別是人的下述疾病的藥物中的應(yīng)用抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、肥胖、高血壓、圖雷特綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、飲食疾病和厭食、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、血糖過多、便秘、心率失常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、應(yīng)激反應(yīng)、前列腺增生或痙攣。優(yōu)選的是，式I化合物或其鹽用于制備治療下述疾病的藥物抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生。本發(fā)明還提供了治療抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、肥胖、高血壓、圖雷特綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、飲食疾病和厭食、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、血糖過多、便秘、心率失常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、應(yīng)激反應(yīng)、前列腺增生或痙攣的方法，包括給需要該治療的哺乳動物、特別是人施用治療有效量的式I化合物。優(yōu)選的是，上述方法是對抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生的治療方法。下面將描述式I化合物的制備方法。這些方法是本發(fā)明的另一方面。這些方法優(yōu)選在大氣壓下進(jìn)行。通過式III化合物與式IV化合物反應(yīng)，然后將中間體亞胺與還原劑例如硼氫化鈉反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIa基團(tuán)(其中R5是H并且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2)的式I化合物任意地在合適的溶劑中、任意地在堿如碳酸鉀存在下，通過式III化合物與式V化合物反應(yīng)，其中Y是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基，可以制備其中Q是式IIa基團(tuán)，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式I化合物。任意地在合適的溶劑中、任意地在堿如碳酸鉀存在下，通過式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIa基團(tuán)，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式I化合物其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基。通過式VIII化合物與式VI化合物反應(yīng)，然后將中間體亞胺與還原劑例如硼氫化鈉反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIa基團(tuán)，其中R5是H、且V是(CH2)n+1，其中n是0、1或2的式I化合物。通過其中R5是H的式I化合物與例如甲醛和甲酸、或者醛和還原劑如氰基硼氫化鈉進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可以制備其中R5是烷基的式I化合物。通過用還原劑如氫化鋰鋁將式IX化合物還原，可以制備其中U是(CH2)m+1，其中m是0、1或2的式III化合物在堿例如碳酸鉀存在下，通過式X化合物與式XI的鄰位二取代的腈化合物反應(yīng)，可以制備其中A和B均為0的式IX化合物其中Y是離去基團(tuán)，例如鹵素，如溴。通過酸或堿催化水解或者通過用試劑例如水合肼裂解，可以由式XII化合物制備式III化合物其中E與和其相連的氮原子是環(huán)亞胺，例如鄰苯二甲酰亞胺。通過其中Z是離去基團(tuán)、例如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物與鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassiumphthalimide)反應(yīng)，可以制備其中E與和其相連的氮原子是鄰苯二甲酰亞胺的式XII化合物。通過用還原劑如氫化鋰鋁將式XIII化合物還原，可以制備其中U是亞甲基的式III化合物通過用氨將式XIV化合物還原，其中m是0，并且L是含有1-6個碳原子的烷基可以制備式XIII化合物。在溶劑例如甲苯中，通過用還原劑例如氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉將式XV化合物還原，其中R6是含有1-4個碳原子的烷氧基，可以制備式IV化合物。通過將式XVI化合物在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET，其中X是離去基團(tuán)，的酰化試劑反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備式XV化合物。通過用合適的氧化劑如草酰氯/二甲基亞砜將式XVII化合物氧化，可以制備式IV化合物通過將式XVII化合物與甲苯磺?；噭┤缂妆?4-磺酰氯反應(yīng)，可以制備其中Y是甲苯-4-磺酰氧基的式V化合物。通過式XVIII化合物在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET，其中X是離去基團(tuán)例如鹵素、烷氧基、羥或烷氧羰基氧，的酰化試劑反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備式XVII化合物。通過用還原劑如氫化鋰鋁將其中R6是含1-4個碳原子的烷氧基的式XVI化合物還原，可以制備式XVIII化合物。通過式XIX化合物其中D是保護(hù)基，如5-溴-2-羥基亞芐基，在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET，其中X是離去基團(tuán)例如鹵素、烷氧基、羥或烷氧羰基氧，的?；噭┓磻?yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑如羰基二咪唑反應(yīng)，然后通過酸催化水解除去保護(hù)基，可以制備式XIX化合物。通過式XX化合物與保護(hù)試劑如5-溴-2-羥基苯甲醛反應(yīng)，可以制備式XIX化合物。通過用還原劑如氫化鋰鋁將式XVI化合物還原，可以制備式XX化合物。任意地在堿如吡啶存在下，通過將式XXI化合物與甲苯-4-磺酰氯反應(yīng)，可以制備其中Z是甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物。通過將其中L是含1-4個碳原子的烷基并且m是0、1或2的式XIV化合物用還原劑如氫化鋰鋁還原，可以制備其中U是(CH2)m+1的式XXI化合物。在合適的溶劑例如水或二甲基甲酰胺中、在堿如氫氧化鈉存在下，通過將式XXII化合物與式X化合物反應(yīng)，可以制備式XXI化合物，其中A和B均為-O-，R2、R3和R4都是H，并且U是亞甲基，其中Z是離去基團(tuán)，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基。當(dāng)使用對映體純的式XXII化合物、例如(R)-甘氨酰-4-甲苯磺酸酯時，可以制備式XXI化合物的單一的(S)-對映體。通過將其中R1是羥基的相應(yīng)的式XXI化合物與烷基化試劑如碘甲烷在堿如氫氧化鈉存在下反應(yīng)，可以制備式XXI化合物，其中A和B均為-O-，R2、R3和R4都是H，并且R1是含1-3個碳原子的烷氧基。通過用堿如甲醇鈉將式XXIII化合物環(huán)化，其中R是H或者含1-4個碳原子的烷基，可以制備式XXI化合物，其中A和B均為-O-，U是亞甲基，并且R2、R3和R4都是H。通過用過氧酸例如3-氯過苯甲酸將式XXIV化合物氧化，可以制備式XXIII化合物。在合適的溶劑例如二甲基甲酰胺中、在堿例如碳酸鉀存在下，通過用式XXII化合物，其中Z是離去基團(tuán)，例如氯或甲苯-4-磺酰氧基，將式XXV化合物烷基化，可以制備式XXIV化合物通過將式XXVI化合物，與適于將羰基化合物轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物的試劑、例如二甲基·亞甲基硫氧反應(yīng)，可以制備式XXI化合物，其中A和B均為-O-，U是亞甲基，R2是烷基，并且R3和R4都是H。在堿例如碳酸鉀存在下，通過式X化合物與鹵代甲基酮例如ClCH2COR2反應(yīng)，可以制備式XXVI化合物。通過用還原劑如硼烷-二甲硫配合物將式XXVII化合物還原，可以制備式XXI化合物，其中A和U均為亞甲基，B是-O-，并且R2是H。在載鈀的碳催化劑存在下，通過用還原劑如氫將式XXVIII化合物還原，其中L是H，可以制備式XXVII化合物。通過將其中L是含1-6個碳原子的烷基的式XXVIII化合物進(jìn)行酸或堿催化水解，可以制備其中L是H的式XXVIII化合物。在堿例如1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)存在下，通過式XXIX化合物與式XXX化合物反應(yīng)，其中L是含1-6個碳原子的烷基，可以制備其中L是烷基的式XXVIII化合物。通過式XXXI化合物其中M是O-保護(hù)基，例如1-乙氧基乙基，與金屬取代試劑如正丁基鋰反應(yīng)，然后與甲?；瘎┤缍谆柞０贩磻?yīng)，可以制備式XXIX化合物。通過用還原劑例如硼烷-二甲硫配合物將式XXXII化合物還原，可以制備式XXI化合物，其中A、B和U都是亞甲基，并且R2、R3和R4都是H。通過用例如在液氨中的鋰將式XXXIII化合物作Birch還原，可以制備式XXXII化合物通過式XXXIV化合物與金屬取代試劑如正丁基鋰反應(yīng)，然后酸化中間體羧酸鹽，可以制備式XXXIII化合物。通過用合適的氧化劑例如氯鉻酸吡啶翁將其中U是亞甲基的式XXI化合物氧化，或者在合適的溶劑例如甲苯中、用合適的還原劑例如氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁將其中m是0的式XIV化合物還原，可以制備式VIII化合物。在堿例如碳酸鉀存在下，通過式XXXV化合物其中Y是離去基團(tuán)例如氯，并且L是含1-6個碳原子的烷基，與式X化合物反應(yīng)，可以制備其中A和B均為-O-的式XIV化合物。在載鈀的碳催化劑存在下，通過用合適的還原劑如氫將式XXVIII化合物，其中L是含1-6個碳原子的烷基還原，可以制備式XIV化合物，其中A是亞甲基，B是-O-，m是0，R2是H，并且L是含1-6個碳原子的烷基。任意地在酸或堿催化劑存在下，通過用式LOH的醇將式XXXII化合物酯化，可以制備式XIV化合物(其中A和B都是亞甲基，m是0，R2是H，并且L是含1-6個碳原子的烷基)。在堿例如碳酸鉀存在下，并任意地在溶劑例如乙腈中，通過式XXXVI化合物其中D′是H，與式VII化合物，其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIa基團(tuán)的式I化合物。在酸例如三氟乙酸存在下，例如通過酸解將式XXXVI化合物，其中D′是保護(hù)基，例如叔丁氧羰基脫保護(hù)，可以制備其中D′是H的式XXXVI化合物。通過將式XXXVII化合物其中D′是保護(hù)基，例如叔丁氧羰基，在堿例如三乙胺存在下與式X.CO.HET，其中X是離去基團(tuán)例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧的化合物反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備其中D′是保護(hù)基的式XXXVI化合物。在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中，通過將式XXXVIII化合物與式XXXIX化合物反應(yīng)其中Y構(gòu)成雜環(huán)，并且R是H或烷基，可以制備其中D′是式保護(hù)基并且HET是式XXXVIII的式XXXVI化合物其中Y構(gòu)成雜環(huán)，并且R是H或烷基。通過將式XL化合物在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET，其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧的化合物反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIb基團(tuán)的式I化合物。任意地在堿例如碳酸鉀存在下，通過將式VII化合物(其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基)與式XLI化合物反應(yīng)，R5NH-V′-NH.TXLI可以制備其中Q是式IIb基團(tuán)的式I化合物。通過用酸或堿催化水解、或者用試劑如水合肼裂解，可以由相應(yīng)的式XLII化合物制備式XL化合物其中E與和其相連的氮原子一起形成環(huán)酰亞胺，例如鄰苯二甲酰亞胺。任意地在堿例如碳酸鉀存在下，通過式III化合物與鹵代烷基鄰苯二甲酰亞胺例如N-(3-溴丙基)鄰苯二甲酰亞胺反應(yīng)，可以制備式XLII化合物(其中E與和其相連的氮原子一起形成鄰苯二甲酰亞胺，并且R5是H)。任意地在堿例如碳酸鉀存在下，并且任意地在溶劑例如乙腈中，通過式XLIII化合物其中D′是H，與其中Z是離去基團(tuán)如甲苯-4-磺酰氧基的式VII化合物反應(yīng)，可以制備其中Q是IIb基團(tuán)的式I化合物。例如在酸如三氟乙酸存在下、通過酸解除去式XLIII化合物，其中D′是保護(hù)基例如叔丁氧羰基的保護(hù)，可以制備其中D′是H的式XLIII化合物。通過將式XLIV化合物其中D′是保護(hù)基，例如叔丁氧羰基，在堿例如三乙胺存在下與式X.CO.HET，其中X是離去基團(tuán)例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧的化合物反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備其中D′是保護(hù)基的式XLIII化合物。在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中，通過式XLIV化合物與式XXXIX化合物，其中Y構(gòu)成雜環(huán)，并且R是H或烷基，反應(yīng)，可以制備式XLIII化合物，其中D′是保護(hù)基，并且HET是其中Y構(gòu)成雜環(huán)、并且R是H或烷基的式XXXVIII。任意地在堿例如碳酸鉀存在下，以及任意地在溶劑例如乙腈中，通過式XLV化合物其中D′是H，與式VII化合物反應(yīng)，其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基可以制備其中Q是式IIc的式I化合物。例如在酸如三氟乙酸存在下通過酸解除去式XLV化合物(其中D′是保護(hù)基，例如叔丁氧羰基)的保護(hù)，可以制備其中D′是H的式XLV化合物。通過將式XLVI化合物其中D′是保護(hù)基，例如叔丁氧羰基，在堿例如三乙胺存在下與式X.CO.HET，其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧的化合物反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如羰基二咪唑反應(yīng)，可以制備其中D′是保護(hù)基的式XLV化合物。在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中，通過式XLVI化合物與式XXXIX化合物反應(yīng)，其中Y構(gòu)成雜環(huán)，并且R是H或烷基，可以制備式XLV化合物，其中D′是保護(hù)基，并且HET是其中Y構(gòu)成雜環(huán)、并且R是H或烷基的式XXXVIII。任意地在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷存在下，通過式XLVII化合物與式XXXIX化合物、例如吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-(1H)-二酮反應(yīng)，可以制備其中Q是式IIc基團(tuán)的式I化合物。通過酸或堿催化水解，可以由式XLVIII化合物其中D是保護(hù)基，例如5-溴-2-羥基亞芐基，制備其中R5是H的式XLVII化合物。任意地在堿例如三乙胺存在下，通過式XLIX化合物其中D是保護(hù)基，例如5-溴-2-羥基亞芐基，與式VII化合物反應(yīng)，可以制備式XLVIII化合物。通過式L化合物與保護(hù)試劑如5-溴-2-羥基苯甲醛反應(yīng)，可以制備式XLIX化合物通過將式XLVII化合物在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET，其中X是離去基團(tuán)例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧的化合物反應(yīng)，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如N，N′-二異丙基碳化二亞胺反應(yīng)，也可以制備其中Q是式IIc基團(tuán)的式I化合物。通過以下試驗，顯示了式I化合物與5-羥基色胺(5-HT)受體相互作用的能力，這種能力決定了這些化合物在體外抑制結(jié)合到5-HT受體，特別是5-HT1A受體上的氚代配位體的能力。將雄性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver；體重150-250克)的腦海馬組織在冰冷的50mMTris-HCl緩沖液(在25℃測量的pH為7.7，1∶40w/v)中打成勻漿，并在4℃以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將所得沉淀物在同樣的緩沖液中再次勻漿，在37℃保溫10分鐘，并在4℃以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將最終得到的沉淀物再懸浮在含有4mM氯化鈣、0.1％L-抗壞血酸和10μM鹽酸優(yōu)降寧的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.7)中(相當(dāng)于6.25毫克濕重組織/毫升)，并立即用于結(jié)合分析。向含有配體(50μl；2nM)和蒸餾水(總的結(jié)合)或5-HT(50μl；10μM；非特異性結(jié)合)或?qū)嶒灮衔?50μl；10-6M的單一濃度或從10-11-10-3M范圍內(nèi)的10個濃度)的試管中加入等分(400μl；相當(dāng)于2.5毫克濕重組織/管)的該懸浮液。配體是[3H]8-羥基-2-(二丙氨基)四氫萘([3H]8-OH-DPAT)，并在25℃將該混合物保溫30分鐘，然后在保溫結(jié)束時迅速過濾。濾紙用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌并干燥。將該濾紙打碎裝入小瓶中，加入閃爍液體，并通過液體閃爍計數(shù)測定放射性。計算單一濃度(10-6M)實驗化合物的氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換百分?jǐn)?shù)。然后使用該化合物的濃度范圍，對那些在10-6M濃度氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換≥50％的那些化合物繪制出置換曲線。由該曲線得到特異性結(jié)合50％抑制(IC50)的濃度。然后用下式計算抑制系數(shù)Ki其中，[配體]是所用氚代配體的濃度，KD是該配體的平衡解離常數(shù)。通過下列實驗證實，式I化合物與腎上腺素能受體結(jié)合位點相互作用的能力，該實驗決定了所述化合物在體外對氚代配體與腎上腺素能受體、特別是α1-腎上腺素能受體結(jié)合的抑制能力。將雄性CharlesRiverCD大鼠(體重150-250克)的腦全皮質(zhì)組織在冰冷的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.6，在25℃測量；1∶40w/v)中打成勻漿，并在4℃以1000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將上清液在4℃以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。所得沉淀物在50mMTris-HCl緩沖液(pH7.6；1∶40w/v)中再次勻漿，并在4℃以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將最終得到的沉淀物再懸浮在50mMTris-HCl(pH7.6)中(相當(dāng)于12.5毫克濕重組織/毫升)，并立即用于結(jié)合分析。向含有配體(50μl；0.1nM)和蒸餾水(總的結(jié)合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特異性結(jié)合)或?qū)嶒灮衔?50μl；10-6M的單一濃度或從10-11-10-3M范圍內(nèi)的10個濃度)的試管中加入等分(400μl；相當(dāng)于5毫克濕重組織/管)的該懸浮液。配體是[7-甲氧基-3H]哌唑嗪，并在30℃將該混合物保溫30分鐘，然后在保溫結(jié)束時迅速過濾。濾紙用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌并干燥。將該濾紙打碎裝入小瓶中，加入閃爍液體，并通過液體閃爍計數(shù)測定放射性。計算單一濃度(10-6M)實驗化合物的氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換百分?jǐn)?shù)。然后使用該化合物的濃度范圍，對那些在10-6M濃度氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換≥50％的那些化合物繪制出置換曲線。由該曲線得到特異性結(jié)合50％抑制(IC50)的濃度。然后用下式計算抑制系數(shù)Ki其中[配體]是所用氚代配體的濃度，KD是該配體的平衡解離常數(shù)。通過下列實驗證實式I化合物與α2-腎上腺素能受體結(jié)合位點相互作用的能力，該實驗測定了所述化合物在體外對氚代配體與α2-腎上腺素能受體、特別是α2A-腎上腺素能受體結(jié)合的抑制能力。將死亡后的(post-mortem)人大腦皮質(zhì)組織在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中打成勻漿，并在4℃以1000g的轉(zhuǎn)速離心12分鐘。將上清液保存在冰中，將沉淀物在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再勻漿，并在4℃以850g的轉(zhuǎn)速離心12分鐘。合并的上清液用含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的5mMTris-HCl(pH7.5)稀釋(用1M氫氧化鈉再調(diào)節(jié)至pH7.5(在25℃))至1∶80w/v，并在4℃以11000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將所得沉淀物再懸浮于含有5.68mML-抗壞血酸和0.5mMEDTA的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.5)中，用1M氫氧化鈉再調(diào)節(jié)至pH7.5(在25℃)，達(dá)到1∶80w/v，并在4℃以11000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將沉淀物貯存在-80℃。在分析的當(dāng)天將此沉淀物解凍，再懸浮于含有5.68mML-抗壞血酸和5mMEDTA的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.5)中，達(dá)到1∶80w/v，并在4℃以11000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將最終得到的沉淀物再懸浮在含有5.68mML-抗壞血酸和5mMEDTA的50mMTris-HCl(pH7.5)中(相當(dāng)于25毫克濕重組織/毫升)。向含有配體(50μl；0.2nM)和蒸餾水(50μl；總的結(jié)合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特異性結(jié)合)或?qū)嶒灮衔?50μl；10-6M的單一濃度或從10-11-10-3M范圍內(nèi)的10個濃度)的試管中加入等分(400μl；相當(dāng)于10毫克濕重組織/管)的該懸浮液。配體是氚代RX821002(2-(2-甲氧基-1，4-[6，7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉)，并在0℃將該混合物保溫75分鐘，然后在保溫結(jié)束時迅速過濾。濾紙用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌并干燥。將該濾紙打碎裝入小瓶中，加入閃爍液體，并通過液體閃爍計數(shù)測定放射性。計算單一濃度(10-6M)實驗化合物的氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換百分?jǐn)?shù)。然后使用該化合物的濃度范圍，對那些在10-6M濃度氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換≥50％的那些化合物繪制出置換曲線。由該曲線得到特異性結(jié)合50％抑制(IC50)的濃度。然后用下式計算抑制系數(shù)Ki其中[配體]是所用氚代配體的濃度，KD是該配體的平衡解離常數(shù)。通過下列實驗證實式I化合物與腎上腺素能受體結(jié)合位點相互作用的能力，該實驗測定了所述化合物在體外對氚代配體與腎上腺素能受體、特別是α2D-腎上腺素能受體結(jié)合的抑制能力。將雄性CharlesRiverCD大鼠(體重150-250克)的前額皮質(zhì)組織在冰冷的0.25M蔗糖(1∶30w/v)中打成勻漿，并在4℃以1000g的轉(zhuǎn)速離心12分鐘。將上清液保存在冰中，將沉淀物在0.25M蔗糖(1∶15w/v)中再勻漿，并在4℃以850g的轉(zhuǎn)速離心12分鐘。合并的上清液用含有5mM乙二胺四乙酸(EDTA)的5mMTris-HCl(pH7.5)稀釋(用1M氫氧化鈉再調(diào)節(jié)至pH7.5(在25℃))至1∶80w/v，并在4℃以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將所得沉淀物再懸浮于含有5.68mML-抗壞血酸和0.5mMEDTA的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.5)(用1M氫氧化鈉再調(diào)節(jié)至pH7.5(在25℃))中，達(dá)到1∶80w/v，并以30000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將最終沉淀物再懸浮于含有5.68mML-抗壞血酸和5mMEDTA的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.5)中(相當(dāng)于12.5毫克濕重組織/毫升)，并立即用于結(jié)合分析。向含有配體(50μl；1nM)和蒸餾水(50μl；總的結(jié)合)或酚胺唑啉(50μl；5μM；非特異性結(jié)合)或?qū)嶒灮衔?50μl；10-6M的單一濃度或從10-11-10-3M范圍內(nèi)的10個濃度)的試管中加入等分(400μl；相當(dāng)于5毫克溫重組織/管)的該懸浮液。配體是氚代idazoxan((1，4-[6，7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽)，并在0℃將該混合物保溫75分鐘，然后在保溫結(jié)束時迅速過濾。濾紙用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌并干燥。將該濾紙打碎裝入小瓶中，加入閃爍液體，并通過液體閃爍計數(shù)測定放射性。計算單一濃度(10-6M)實驗化合物的氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換百分?jǐn)?shù)。然后使用該化合物的濃度范圍，對那些在10-6M濃度氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換≥50％的那些化合物繪制出置換曲線。由該曲線得到特異性結(jié)合50％抑制(IC50)的濃度。然后用下式計算抑制系數(shù)Ki其中[配體]是所用氚代配體的濃度，KD是該配體的平衡解離常數(shù)。通過下列實驗證實式I化合物與多巴胺受體結(jié)合位點相互作用的能力，該實驗測定了所述化合物在體外對氚代配體與多巴胺受體、特別是D2多巴胺受體結(jié)合的抑制能力。將雄性CharlesRiverCD大鼠(體重150-250克)的紋狀體組織在冰冷的50mMTris-HCl緩沖液(pH7.7，在25℃測定)中打成勻漿，并以40000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將沉淀物再懸浮于Tris鹽緩沖液(含有120mM氯化鈉、5mM氯化鉀、2mM氯化鈣和1mM氯化鎂，并加有6mM抗壞血酸的50mMTris-HCl緩沖液；pH7.7，在25℃測定)中，并以40000g的轉(zhuǎn)速離心10分鐘。將最終的沉淀物貯存在-80℃。在每次實驗之前，將此沉淀物再懸浮于Tris鹽緩沖液(相當(dāng)于2毫克濕重組織/毫升)中。然后向含有配體(40μl；1nM)和Tris鹽緩沖液(40μl；總的結(jié)合)或螺環(huán)哌啶酮(40μl；10μM；非特異性結(jié)合)或?qū)嶒灮衔?40μl；10-6M的單一濃度或從10-11-10-4M范圍內(nèi)的6個濃度)的試管中加入等分(720μl；相當(dāng)于1.44毫克濕重組織/管)的該懸浮液。配體是氚代(S)-止嘔靈((1，4-[6，7(n)-3H]苯并二噁烷-2-基)-2-咪唑啉鹽酸鹽)，并在4℃將該混合物保40分鐘，然后在保溫結(jié)束時迅速過濾。濾紙用冰冷的Tris-HCl緩沖液洗滌并干燥。將該濾紙打碎裝入小瓶中，加入閃爍液體，將其放置20小時，然后通過閃爍分光光度測定法計數(shù)。計算單一濃度(10-6M)實驗化合物的氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換百分?jǐn)?shù)。然后使用該化合物的濃度范圍，對那些在10-6M濃度氚標(biāo)記配體特異性結(jié)合置換≥50％的那些化合物繪制出置換曲線。由該曲線得到特異性結(jié)合50％抑制(IC50)的濃度。然后用下式計算抑制系數(shù)Ki其中[配體]是所用氚代配體的濃度，KD是該配體的2平衡解離常數(shù)。下面實施例1-52中的每一最終產(chǎn)物對5-HT1A、α1、α2A、α2D和D2結(jié)合的上述實驗中所得的Ki值在下面表1中給出。表1表1表1中的％表示在10-6M濃度下適合放射配體的百分置換量。NT是指未進(jìn)行實驗。通過以下實施例對本發(fā)明進(jìn)行說明。這些實施例僅僅是以舉例的方式給出。通過一種或多種下列方法測定每個實施例的最終產(chǎn)物的性質(zhì)氣-液色譜；高效液相色譜；元素分析；核磁共振光譜和紅外光譜。實施例1將(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(10.0克)、5-氯-2-羥基苯甲醛(8.92克)和碳酸鉀(7.87克)在二甲基甲酰氨(200毫升)中的混合物攪拌，并在60℃加熱5小時，然后放置18小時。加入水(200毫升)，用乙醚(3×150毫升)萃取所得混合物。合并的乙醚提取液用生理鹽水(3×150毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。油狀殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用25∶1、然后用10∶1的石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯洗脫，得到混雜有約10％未知雜質(zhì)的(R)-5-氯-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲醛(8.1克)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(8.1克)與3-氯過苯甲酸(85％；9.2克)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物加熱回流20小時，然后在冰水中冷卻。濾出所形成的沉淀，濾液用飽和焦亞硫酸氫鈉水溶液(100毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×100毫升)和生理鹽水(100毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-5-氯-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯酯(7.98克)，含有約10％未鑒定的雜質(zhì)，為橙色油，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。在氮氣氛下，將金屬鈉(0.25克)溶解在甲醇(20毫升)中，并滴加前一反應(yīng)產(chǎn)物(2.0克)在甲醇(30毫升)中的溶液。攪拌所得混合物1小時，然后加熱回流2小時，并在室溫放置18小時。真空除去溶劑，將殘余物在乙醚(100毫升)和水(100毫升)之間分配。乙醚層用水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到(S)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇，為黃色油(1.67克)。向(S)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(6.0克；用上述方法制備)于吡啶(40毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(5.9克)，并攪拌該混合物4小時。加入更多的4-甲苯磺酰氯(250毫克)，繼續(xù)攪拌2小時，然后再加入4-甲苯磺酰氯(250毫克)，并繼續(xù)攪拌1小時。將該混合物倒入水(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。合并的提取液用鹽酸(2M；2×200毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2×200毫升)和鹽水(200毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，并將殘余物從乙醚中重結(jié)晶，得到4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(7.00克)，熔點90-91℃。將5-溴-2-羥基苯甲醛(170克)和4-(氨基甲基)哌啶(96.9克)在乙醇(2.5升)中的混合物在室溫攪拌3小時。真空除去溶劑，得到4-溴-2-[N-(4-哌啶基甲基)亞氨基甲基]苯酚(267克)，為黃色固體，熔點35-38℃。將前一反應(yīng)得到的產(chǎn)物(6.87克)、4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.1克)和碳酸鉀(1.6克)在乙腈(160毫升)中的混合物加熱回流18小時。冷卻以及過濾后，真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚(沸點60-80℃)的1∶2混合物洗脫，然后用純的乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑，得到(S)-4-溴-2-{N-[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶-4-基甲基]亞氨基甲基}苯酚(4.0克)，為黃色油。將在硫酸氫鉀水溶液(1M；30毫升)和工業(yè)甲基化酒精(5毫升)混合物中的前一反應(yīng)的產(chǎn)物(4.0克)加熱至70℃，保持5分鐘，然后在室溫攪拌1小時。該混合物用乙醚(3×50毫升)洗滌，然后加入飽和碳酸鈉水溶液洗滌至pH11。該混合物用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)溶劑，得到(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(1.94克)，為無色油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.0克)和吡啶并[2，3-d][1，3]-噁嗪-2，4-(1H)-二酮(0.55克)在1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)中的混合物加熱回流16小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用97∶3、然后用95∶5的二氯甲烷與甲醇的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑。殘余物與乙醚一起研制，得到(S)-(-)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.80克)，熔點150-152℃，[α]D-50.65°(c＝0.918，MeOH)。實施例2將2-氯-6-羥基苯甲醛(4.4克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(5.0克)和碳酸鉀(3.9克)在二氯甲烷(120毫升)中的混合物在60℃加熱攪拌5小時，然后在室溫放置18小時。真空除去溶劑，加入水(60毫升)，用乙醚(3×100毫升)萃取該混合物。合并的乙醚提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用1∶1的石油醚(沸點60-80℃)和二氯甲烷混合物，然后用19∶1的二氯甲烷與工業(yè)級甲基化酒精的混合物洗脫，得到(R)-2-氯-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲醛(2.8克)，熔點62-64℃。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.8克)與3-氯過苯甲酸(85％；4.8克)在二氯甲烷(200毫升)中的混合物加熱回流18小時。再加入3-氯過苯甲酸(4.8克)，繼續(xù)回流6小時。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200毫升)洗滌然后用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-2-氯-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯酯(2.8克)，為黃色固體。在攪拌下，將前一反應(yīng)產(chǎn)物(2.8克)在氫氧化鈉水溶液(2.5M；20毫升)中的溶液加熱回流1.5小時。冷卻后的溶液用二氯甲烷(2×30毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到(S)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.63克)，為黃色油。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.63克)在吡啶(30毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(1.7克)在吡啶(10毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物4小時，然后溫?zé)嶂?0℃，保持30分鐘。將冷卻的溶液倒入鹽酸(5M；50毫升)中，用二氯甲烷(3×50毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯，為橙色油(2.33克)。將4-(氨基甲基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶(2.0克)和吡啶并[2，3d][1，3]-噁嗪-2，4-(1H)-二酮(1.53克)在1，2-二甲氧基乙烷(30毫升)中的混合物在室溫攪拌3小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷、然后用19∶1的二氯甲烷與工業(yè)甲基化酒精的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.7克)。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.2克；按照上述方法制備)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(9毫升)，并在室溫攪拌該混合物1小時。真空除去溶劑，得到2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸鹽粗品。將該物質(zhì)、4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.3克)和碳酸鉀(3.6克)在乙腈(70毫升)中的混合物加熱回流6小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入水(50毫升)，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取該混合物。合并的有機物用鹽酸(2.5M；2×30毫升)萃取，然后用氫氧化鈉水溶液(5M)將合并的提取液堿化，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取。合并的有機物用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.0克)，熔點62-70℃，[α]D-35.47°(c＝0.888，MeOH)。實施例3在-78℃，向攪拌著的3-氟苯甲醚(5.0克)在無水四氫呋喃(100毫升)中的溶液中加入丁基鋰的己烷溶液(2.5M；15.9毫升)，并在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入無水二氯甲烷(3.1毫升)并攪拌該混合物，用1小時使其溫?zé)嶂潦覝?。加入?150毫升)，用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。減壓蒸餾殘余物，得到2-氟-6-甲氧基苯甲醛(4.6克)，為油狀，在10.66mbar的沸點為120℃。在-78℃，向攪拌著的2-氟-6-甲氧基苯甲醛(4.66克。如上所述制備)在二氯甲烷(40毫升)中的溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1M；20.15毫升)。使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后加入?150毫升)，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用水(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。減壓蒸餾殘余物，得到2-氟-6-羥基苯甲醛(2.0克)，其中混雜有7％起始的甲氧基化合物，為油狀，在4.66mbar的沸點為60℃，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.7克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(2.1克)和碳酸鉀(1.68克)在二氯甲烷(50毫升)中的混合物在60℃加熱攪拌5小時。在室溫攪拌18小時后，將該混合物倒入水(150毫升)中，然后用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，使油狀殘余物通過硅膠墊，用1∶2的乙酸乙酯和石油醚(沸點60-80℃)的混合物洗脫。真空除去溶劑，得到(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-氟苯甲醛(0.71克)，為油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.71克)與3-氯過苯甲酸(85％；0.87克)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物加熱回流3天。再加入3-氯過苯甲酸(0.87克)，繼續(xù)回流18小時。將該混合物倒入飽和碳酸鈉水溶液(250毫升)中，用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-氟苯酯(0.34克)，為油狀。將金屬鈉(0.89克)溶解在甲醇(100毫升)中，并滴加甲酸(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-氟苯酯(6.56克，如上所述制備的)在甲醇(100毫升)中的溶液。在室溫攪拌該混合物1小時，然后加熱回流2小時，放置3天，然后加熱回流4小時。真空除去溶劑，加入水(100毫升)，并用乙酸乙酯(4×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑，得到(S)-8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇粗品(3.85克)，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。向前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(3.85克)在吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(4.1克)，并攪拌該混合物18小時，然后倒入鹽酸(5M；100毫升)中。該混合物用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.1克)，為半固體，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。將粗品2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺(7.21克；按照實施例2所述方法制備)、碳酸鉀(4.15克)和4-甲苯磺酸(R)-8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2克)在乙腈(100毫升)中的混合物加熱回流16小時。冷卻并過濾后，真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用純的乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑，得到固體(1.5克)。將該固體(0.78克)真空干燥并研磨，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.5水合物0.15乙酸乙酯溶劑化物(610毫克)，熔點115-116℃，[α]D-39.09°(c＝0.967，甲醇)。實施例4在攪拌下，將甲苯-4-磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.82克)、2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡-3-甲酰胺三氟乙酸鹽(0.905克；按照實施例2所述方法制備)和碳酸鉀(1.4克)在乙腈(50毫升)中的混合物加熱回流6小時。冷卻后，真空除去溶劑，向殘余物中加入水(60毫升)，并用二氯甲烷(2×30毫升)萃取產(chǎn)物。提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到油。所得油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物、然后用1∶1的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑，得到油。向產(chǎn)物中加入馬來酸的乙醚溶液(20毫升)，得到白色固體。過濾收集該固體，用乙醚洗滌，真空除去溶劑，得到2-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)吡啶-3-甲酰胺0.5馬來酸鹽(95毫克)，熔點104-106℃。實施例5將2-羥基-5-甲基苯甲醛(7.1克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(11.9克)和碳酸鉀(7.25克)在無水1，2-二甲氧基乙烷(150毫升)中的混合物攪拌，并在60℃加熱5小時，然后在室溫放置18小時，在60℃再加熱8小時，然后放置冷卻18小時。真空除去溶劑，殘余物在水(250毫升)和乙醚(250毫升)之間分配?；旌衔锝?jīng)硅藻土過濾，分離乙醚層，用水洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用1∶1乙醚和的石油醚(沸點40-60℃)混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)溶劑，得到(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-甲基苯甲醛(8.91克)，為油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(8.91克)與3-氯過苯甲酸(86％；19.6克)在二氯甲烷(250毫升)中的溶液在室溫攪拌18小時。用稀碳酸氫鈉溶液(2×200毫升)、然后用水(150毫升)洗滌該溶液，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，所得粗產(chǎn)物甲酸(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-甲基苯酯(14.0克)仍然含有一些3-氯苯甲酸，該產(chǎn)物不需進(jìn)一步純化即使用。將前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(14.0克)溶解在氫氧化鈉水溶液(2.5M；100毫升)中，攪拌該混合物，并在95-100℃加熱1.5小時。冷卻后的溶液用二氯甲烷(2×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用1∶1乙醚和石油醚(沸點40-60℃)的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)溶劑，得到(S)-7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(4.71克)，為黃色油。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(4.7克)在無水吡啶(50毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(5.5克)在無水吡啶(50毫升)中的溶液，在室溫攪拌該混合物2小時，然后在50℃加熱2小時。將該混合物倒入冰中，用鹽酸(5M)酸化，然后用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用飽和鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用1∶1乙醚和石油醚(沸點40-60℃)的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.53克)，為固體。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.92克；按照實施例2所述方法制備)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，然后在室溫攪拌該混合物2小時，真空除去溶劑。將如此制備的2-氨基-N-(4-哌啶基甲基)吡啶-3-甲酰胺三氟乙酸鹽粗品溶解在無水乙腈(10毫升)中，加入碳酸鉀(1.5克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.9克)在無水乙腈(5毫升)中的溶液。將該混合物加熱回流18小時，然后倒入水中，用乙醚(2×100毫升)萃取。合并的提取液用水洗滌，然后用鹽酸(1M；50毫升)萃取。酸提取液用乙醚(100毫升)洗滌，然后用碳酸氫鈉璃化，并用乙醚(2×100毫升)萃取。合并這些提取液，用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫，合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，為無色固體(0.36克)，熔點143-146℃，[α]D-46.23°(c＝0.53，甲醇)。實施例6將吡啶-2-甲酸(2.7克)和4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(5.0克)在無水二甲苯(50毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中加熱回流6小時。冷卻的溶液用乙酸乙酯(150毫升)稀釋，用草酸水溶液(2M；2×100毫升)洗滌，然后用碳酸氫鈉水溶液(5M；2×100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(2.53克)，為油狀。向前一反應(yīng)產(chǎn)物(2.5克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(16毫升)，然后在室溫攪拌該混合物2小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在無水乙腈(25毫升)中。加入碳酸鉀(7.0克)和4-甲苯磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.4克)，并將該混合物加熱回流18小時，然后冷卻并倒入水中。所得混合物用二氯甲烷(2×100毫升)萃取，合并的提取液用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺(2.43克)，為無色固體，熔點95-97℃。實施例7將2-羥基-5-甲氧基苯甲醛(6.65克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(10.0克)和碳酸鉀(6.1克)在無水二甲基甲酰胺(100毫升)中的混合物攪拌，并在60℃加熱5小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入水，并用乙醚(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用2∶1乙醚和石油醚(沸點40-60℃)的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)溶劑，得到(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-甲氧基苯甲醛(7.25克)，為澄清的油。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(7.25克)與3-氯過苯甲酸(86％；14.85克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液在室溫攪拌20小時。加入水(200毫升)，分離有機層，用碳酸氫鈉水溶液(5M；3×200毫升)洗滌，然后用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-甲氧基苯酯(7.1克)，為澄清的油。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(7.1克)在氫氧化鈉水溶液(2.5M；100毫升)中的溶液在95-100℃加熱1.5小時。冷卻后的溶液用乙醚(2×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到(S)-7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.64克)，為固體。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(3.64克)在無水吡啶(60毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(3.54克)在無水吡啶(35毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物18小時，然后倒入冰中。該混合物用鹽酸(5M)酸化，然后用二氯甲烷(200毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.1克)，為無色固體。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克；按照實施例2所述方法制備)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，然后在室溫攪拌該混合物2小時，真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙腈(75毫升)中，加入碳酸鉀(15克)和前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.5克)，并將該混合物加熱回流20小時。將冷卻的混合物倒入水(200毫升)中，然后用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.15克)，熔點156-158℃，[α]D-46.5°(c＝0.505，甲醇)。實施例8將喹啉-8-甲酸(0.74克)和亞硫酰氯(10毫升)攪拌，并在50℃一起加熱2小時。真空除去過量的亞硫酰氯，將殘余物懸浮在二氯甲烷(20毫升)中。加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(0.98克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物4小時，然后倒入碳酸氫鈉水溶液(1M；50毫升)中。分離有機層，用草酸水溶液(2M；2×50毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(0.59克)，為無色固體。向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(1.11克，如上所述制備)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并將該混合物加熱回流2小時，然后冷卻，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(50毫升)中。加入碳酸鉀(3.0克)和4-甲苯磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.92克)，攪拌該混合物并加熱回流20小時。將冷卻的混合物倒入水(100毫升)中。用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到油，將所得油溶解在甲醇(10毫升)中，并加入富馬酸(0.4克)。真空除去溶劑，得到N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺2.5富馬酸鹽(1.12克)，熔點117-120℃(在78℃軟化)。實施例9將2-氯-6-羥基苯甲醛(4.4克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(5.0克)和碳酸鉀(3.9克)在二甲基甲酰胺(120毫升)中的混合物攪拌，在60℃加熱5小時，并將其放置冷卻18小時以上。真空除去溶劑，向殘余物中加入水(60毫升)，并用乙醚(3×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余的油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用1∶1石油醚(沸點40-60℃)和二氯甲烷的混合物洗脫、然后用純的二氯甲烷、之后用二氯甲烷與工業(yè)甲基化酒精的19∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空蒸發(fā)溶劑，得到(R)-2-氯-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲醛，為淡黃色固體(2.8克)。此外，將未完全純化的餾分物質(zhì)再經(jīng)色譜法純化，得到第二批產(chǎn)物(0.5克)。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.8克)與3-氯過苯甲酸(86％；4.8克)在二氯甲烷(200毫升)中的溶液攪拌并加熱回流18小時。再加入3-氯過苯甲酸(86％；4.8克)，并將該溶液加熱回流6小時。該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×200毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-2-氯-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯酯(2.8克)，為黃色固體。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.8克)在氫氧化鈉水溶液(2.5M；20毫升)中的溶液攪拌并加熱回流1.5小時。冷卻后的溶液用二氯甲烷(2×30毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到(S)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.63克)，為黃色油。向(S)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(3.32克，如上所述制備)在無水吡啶(40毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(3.15克)在無水吡啶(15毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物18小時，然后倒入冰中，加入稀鹽酸至pH4。該混合物用二氯甲烷(2×200毫升)萃取，合并的提取液用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(5.21克)，為淡黃色固體。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.5克)、N-亞芐基-1-(4-哌啶基)甲胺(1.42克)和碳酸鉀(2.0克)在無水乙腈(50毫升)中的混合物攪拌，并加熱回流24小時。將冷卻后的混合物倒入水(100毫升)中，然后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，經(jīng)硅膠墊從極性物質(zhì)中分離殘余物，用乙醚洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到部分純化的(S)-N-亞芐基-1-[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲胺(1.72克)，為乳狀固體。在室溫下，將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.7克)在硫酸氫鉀水溶液(1M；100毫升)中攪拌2小時。該溶液用乙醚(100毫升)洗滌，用氫氧化鈉水溶液(5M)堿化，并用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水(100毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到(S)-4-(氨基甲基)-1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(0.65克)，為油狀。向2-甲基吡啶-3-甲酸(0.3克)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中加入三乙胺(0.22克)，然后加入氯甲酸乙酯(0.24克)，并在室溫攪拌該混合物18小時。然后滴加前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.65克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物24小時，然后用水(100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的15∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(0.37克)，為固體，熔點147-149℃，[α]D-37.9°(c＝1.0035，甲醇)。實施例10向攪拌著的5′-氟-2′-羥基苯乙酮(20.9克)在乙醇(20毫升)中的溶液中加入表氯醇(38克)。然后加入氫氧化鉀(9.5克)在乙醇(30毫升)和水(5毫升)的混合物中的溶液，繼續(xù)攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘余物倒入水中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的提取液用鹽水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的9∶1混合物、然后是3∶2混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到2′-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5′-氟苯乙酮(4.68克)，為油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(4.68克)與3-氯過苯甲酸(80％；5.86克)在氯仿(50毫升)中的溶液加熱回流18小時。冷卻后，將該混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并真空除去溶劑，得到乙酸2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-5-氟苯酯粗產(chǎn)物(4.44克)，該產(chǎn)物不需純化即使用。將前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(4.0克)和氫氧化鈉水溶液(10％；7.3毫升)一起加熱回流5小時。將冷卻后的混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有機物用鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，得到7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(2.0克)。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0克)在吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(2.14克)，并在室溫攪拌該混合物18小時。將該混合物倒入冰和稀鹽酸的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到混雜有很大量原料的產(chǎn)物。如上所述，該粗產(chǎn)物與在吡啶(50毫升)中的4-甲苯磺酰氯(2.14克)進(jìn)一步反應(yīng)，并如上所述進(jìn)行處理，得到不純的產(chǎn)物，該產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到4-甲苯磺酸7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.78克)，為澄清的油。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.78克，如實施例2所述制備)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈(20毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(3.0克)和前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.75克)在乙腈(10毫升)中的溶液，然后攪拌該混合物并加熱回流18小時。將冷卻的混合物過濾。所得固體用二氯甲烷(100毫升)洗滌。合并濾液和洗液，用水(2×100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的25∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到2-氨基-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.56克)，為無色固體，熔點141-143℃。實施例11向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克，如實施例2所述制備)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈(50毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(3.0克)和4-甲苯磺酸8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.5克；按照WO95/07274所述方法制備)在乙腈(20毫升)中的溶液。攪拌所得懸浮液并加熱回流20小時，然后倒入水(100毫升)中，并用二氯甲烷(2×100毫升)萃取該混合物。合并的提取液用水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到油。該產(chǎn)物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物作洗脫劑。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)吡啶-3-甲酰胺0.4乙酸乙酯溶劑化物0.5水合物，為無色固體(1.55克)，熔點57-60℃。實施例12向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(5.2克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(25毫升)，并將該混合物在室溫攪拌2小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在無水乙腈(50毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(25克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.0克；按照實施例1所述方法制備)，攪拌該混合物并加熱回流24小時。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌該溶液，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(4.42克)，熔點110-112℃，[α]D47.7°(c＝1.005，甲醇)。實施例13將2-芐氧基-3-羥基苯甲醛(60.0克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(60.0克)和碳酸鉀(74克)在無水二甲基甲酰胺(600毫升)中的混合物攪拌，并在60℃加熱14小時。冷卻后真空除去溶劑，加入水(250毫升)，該混合物用乙醚(2×200毫升)萃取、然后用乙酸乙酯(2×400毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(2×500毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，首先通過蒸發(fā)從二氯甲烷溶液中預(yù)先吸附在硅膠上，然后用3∶1石油醚(沸點40-60℃)和乙醚的混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，蒸發(fā)溶劑，得到(R)-2-芐氧基-3-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲醛(14.22克)。通過用乙醚(6×500毫升)萃取色譜中所用的硅膠，然后將合并的提取液濃縮至約500毫升體積并冷卻過夜，過濾，然后用石油醚(沸點40-60℃)和乙醚的1∶1混合物洗滌該沉淀，得到另一批產(chǎn)物(33.37克)。從濾液中真空除去溶劑，采用上述方法，經(jīng)閃蒸色譜純化殘余物，得到第三批產(chǎn)物(9.68克)?？偖a(chǎn)量為57.27克。將前一反應(yīng)的所有產(chǎn)物(57.27克)、披鈀碳(10％；2.75克)、環(huán)己烯(81.4毫升)和乙酸乙酯(2升)在氮氣氛下一起加熱攪拌回流24小時。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯(1升)中，然后經(jīng)硅藻土墊過濾。真空除去溶劑，得到橙色油，將該油溶解在乙醇(500毫升)、水(500毫升)和三乙胺(55.2毫升)的混合物中。攪拌該混合物并加熱回流3小時。冷卻后，真空除去乙醇，剩余的含水混合物用乙酸乙酯(2×250毫升)萃取。合并的提取液用鹽酸(1M；2×250毫升)洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的3∶1混合物、然后是1∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-2-羥甲基-1，4-苯并二噁烷-8-甲醛(8.02克)。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0克)、氫氧化鉀(0.16克)、水合肼(1.0毫升)和乙-1，2-二醇(50毫升)的混合物攪拌并加熱回流1小時。蒸餾除去過量的水合肼，直至內(nèi)部溫度達(dá)到185℃，然后將剩余的混合物再加熱回流2小時，冷卻，并倒入水中。該混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取，合并的提取液用稀鹽酸(100毫升)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫，得到(S)-8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.9克)。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.9克)在無水吡啶(40毫升)中的冰冷的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(0.96克)在無水吡啶(10毫升)中的溶液，攪拌該混合物并用18小時使其溫?zé)嶂潦覝?，然后倒入冰中。該混合物用稀鹽酸酸化，然后用乙醚(2×200毫升)萃取。合并的提取液用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙醚的4∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并蒸發(fā)溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.91克)。向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(0.9克)在二氯甲烷(30毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，并在室溫攪拌該混合物2小時。真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(20毫升)中。向該溶液中加入前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.85克)和碳酸鉀(2.0克)，攪拌該混合物并加熱回流24小時。將冷卻的溶液過濾，濾液在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之間分配。有機層用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.42克)，熔點56-58℃，[α]D(c＝0.869，甲醇)。實施例14將6-甲基吡啶-2，3-二甲酸(19.75克)和乙酸酐(51毫升)的混合物攪拌，并在油浴中加熱(浴溫110℃)5小時。真空除去溶劑，加入二氯甲烷和乙醚的2∶1混合物，得到深棕色固體。將該固體在二氯甲烷中的溶液通過硅藻土墊，用二氯甲烷洗脫，然后蒸發(fā)溶劑，得到部分純化的6-甲基吡啶-2，3-二甲酸酐(12.1克)。在氮氣氛下，向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0克)在無乙醇氯仿(10毫升)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基疊氮化物(1.63毫升)，得到乳狀懸浮液，溫?zé)?0分鐘使其澄清。在室溫1小時后，將該混合物在95-100℃加熱1小時，冷卻，并加入乙醇(0.72毫升)。該混合物在冰中冷卻，收集沉淀的黃色固體，得到7-甲基吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-(1H)-二酮(1.2克)。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.35克)和[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶]甲胺(0.58克)在1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)中的混合物在室溫攪拌24小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺(0.3克)，熔點160-163℃，[α]D-50.7°(c＝0.036，甲醇)。實施例15向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-2-甲酰胺(1.0克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(8毫升)，并將該混合物在室溫攪拌1小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在無水乙腈(50毫升)中。加入碳酸鉀(1.5克)和4-甲苯磺酸(R)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(0.89克)，攪拌該混合物并加熱回流4小時。真空除去溶劑，殘余物在水(40毫升)和二氯甲烷(40毫升)之間分配。有機相用鹽酸(2M，40毫升)萃取，然后用氫氧化鈉水溶液(5M)將提取液堿化，并用二氯甲烷(3×20毫升)萃取。合并的有機提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和工業(yè)甲基化酒精的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到油，該油用馬來酸的乙醚溶液處理，收集所得的鹽，但是發(fā)現(xiàn)它非常吸濕，因此將其溶解在氫氧化鈉水溶液(2M)中，并用二氯甲烷萃取該混合物。該提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺，為無色泡沫(0.18克)，熔點102-105℃，[α]D-29.36°(c＝0.6845，甲醇)。實施例16將2H-噻吩并[3，2-d][1，3]噁嗪-2，4(1H)-二酮(3.1克)和4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(3.9克)在1，2-二甲氧基乙烷(50毫升)中的溶液在室溫攪拌5小時。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙醚洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并蒸發(fā)溶劑，得到3-氨基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基)噻吩-2-甲酰胺，為無色固體(2.57克)。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.0克)在二氯甲烷中的懸浮液中加入三氟乙酸(10毫升)，并將該混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈(100毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(3.1克)、三乙胺(2毫升)和4-甲苯磺酸1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.8克)。攪拌該混合物并加熱回流6小時，再加入三乙胺(4毫升)，繼續(xù)回流6小時。將冷卻的反應(yīng)混合物過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水(2×50毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和工業(yè)甲基化酒精的19∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到油，將該油與乙醚一起研制，得到3-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺，為固體(0.22克)，熔點144-146℃。實施例17向3-氨基-N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基甲基)噻吩-2-甲酰胺(3.8克)在二氯甲烷(100毫升)中的懸浮液中加入三氟乙酸(5毫升)，并將該混合物在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，將殘余物溶解在乙腈(100毫升)中。向該溶液中加入碳酸鉀(1.4克)、三乙胺(4毫升)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(3.5克)，攪拌該混合物并加熱回流3天。將該混合物冷卻并過濾，真空除去溶劑得到油，將該油溶解在二氯甲烷(100毫升)中，用水(2×50毫升)洗滌。該溶液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和工業(yè)甲基化酒精的19∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到淡黃色固體，將該固體與乙醚一起研制，得到(S)-3-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺，為淡黃色固體(100毫克)，熔點200-202℃，[α]D-30°(c＝0.224，甲醇)。實施例18向2-甲基吡啶-3-甲酸(0.46克)在二氯甲烷中的懸浮液中加入三氟乙酸(0.47毫升)，并將該混合物在冰水中冷卻。在攪拌下加入氯甲酸乙酯(0.33毫升)，并用18小時使其溫?zé)嶂潦覝?。在攪拌下加?S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(1.0克)，并繼續(xù)攪拌24小時。蒸發(fā)溶劑，殘余物用水研制，過濾收集，并在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的3∶1、然后是2∶1、再后是1∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到仍然不純的產(chǎn)物。在硅膠上重復(fù)進(jìn)行閃蒸色譜，用二氯甲烷和甲醇的10∶1混合物，然后用二氯甲烷、甲醇和三乙胺的18∶1∶1混合物洗脫，之后從適當(dāng)?shù)酿s分中真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺(330毫克)，為無色固體，熔點133-136℃，[α]D-46.6°(c＝0.837，甲醇)。實施例19在-5℃和氮氣氛下攪拌2-氯吡啶-3-甲酸(4.09克)和1-甲基嗎啉(2.7毫升)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，并滴加氯甲酸乙酯(2.4毫升)。10分鐘后，加入N-亞芐基-1-(4-哌啶基)甲胺(5.0克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液，并在-5℃繼續(xù)攪拌2小時，然后在室溫攪拌18小時。真空除去溶劑，殘余物與硫酸氫鉀溶液(1M；250毫升)一起攪拌5小時。將該混合物過濾，用二氯甲烷(2×150毫升)洗滌濾液，用氫氧化鈉水溶液(5M)使其堿化，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到混雜有一些1-甲基嗎啉的4-(氨基甲基)-1-(2-氯-3-吡啶基基)哌啶(4.81克)。該物質(zhì)不需純化即用于下一步反應(yīng)。將前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(4.75克)、碳酸鉀(12.93克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.64克)在無水乙腈(100毫升)中的混合物攪拌并加熱回流48小時。冷卻以及過濾后，真空除去溶劑，得到油，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和工業(yè)甲基化酒精的25∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，真空除去溶劑，得到(S)-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-氯煙?；?哌啶乙醇溶劑化物(2.49克)，為膠狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.49克)、工業(yè)甲基化酒精(10毫升)、氨水溶液(S.G.0.88；100毫升)和銅粉(0.5克)的混合物攪拌，并在高壓瓶中于150℃加熱18小時。冷卻后，加入二氯甲烷(400毫升)和水(400毫升)，并將該混合物經(jīng)硅藻土過濾，用水(4×50毫升)充分洗滌，然后用二氯甲烷(4×50毫升)洗滌。分離濾液各層，用二氯甲烷(400毫升)萃取水層。合并的有機層用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)溶劑，得到紅色油，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和乙醇的9∶1混合物洗脫。合并的適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到紅色膠狀產(chǎn)物，將其溶解在熱乙醇(20毫升)中，并加入富馬酸(340毫克)在乙醇(5毫升)中的熱溶液。真空除去溶劑，殘余物與乙醚一起研制，得到外消旋的1-(2-氨基煙?；?-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]哌啶1.6富馬酸鹽0.7水合物0.7乙醇溶劑化物(0.85克)，熔點110℃(分解)，[α]D0°。實施例20將2-氟-6-三氟甲基苯甲醛(25克)和氫氧化鈉水溶液(0.5M；866毫升)的混合物攪拌并在80℃和氮氣氛下加熱43小時。冷卻后的溶液用乙醚(2×350毫升)洗滌，用濃鹽酸酸化，然后用乙醚(2×500毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的95∶5混合物洗脫，得到2-羥基-6-三氟甲基苯甲醛(6.2克)，為油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(5.95克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(6.05克)和碳酸鉀(4.3克)在二甲基甲酰胺(150毫升)中的混合物攪拌，并在60℃加熱24小時。將冷卻的溶液倒入冰水(600毫升)中，用乙醚(3×300毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(2×400毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到固體(7.0克)，將該固體從乙醚(30毫升)中重結(jié)晶，得到(R)-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-三氟甲基苯甲醛，為固體(5.4克)。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(5.4克)與3-氯過苯甲酸(57％；13.84克)在氯仿(300毫升)中的混合物攪拌，并加熱回流18小時，然后將其在室溫放置3天，倒入飽和碳酸氨鈉水溶液(400毫升)中。該混合物用二氯甲烷(200毫升)進(jìn)行萃取，有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×400毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到甲酸2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-6-三氟甲基苯酯粗產(chǎn)物(6.26克)，為黃色固體。向通過將金屬鈉(0.69克)溶解在甲醇(75毫升)中制備的甲醇鈉溶液中滴加前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(6.26克)在甲醇(75毫升)中的溶液，并在室溫攪拌所得混合物18小時，然后放置24小時。真空除去溶劑，將殘余物加入水(300毫升)中。該混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到棕色油，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的1∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(1.80克)，為黃色油。在-10℃和氮氣氛下，向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.26克)在無水吡啶(50毫升)中的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(1.29克)，并在攪拌下使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，保?8小時。加入更多的4-甲苯磺酰氯(0.7克)，繼續(xù)攪拌3天，然后將該混合物倒入稀鹽酸(200毫升)中，用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。合并的提取液用稀鹽酸(2×200毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.27克)。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.5克；如實施例2所述制備)在二氯甲烷(15毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(15毫升)，然后將該混合物在室溫攪拌3小時，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙腈(100毫升)中，加入碳酸鉀(4.5克)和前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.27克)，攪拌該混合物并加熱回流72小時。將冷卻的溶液過濾，用乙酸乙酯(200毫升)洗滌所得固體。真空蒸發(fā)濾液，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的3∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(870毫克)，為無色固體，熔點101-103℃，[α]D-16.2°(c＝0.56，二氯甲烷)。實施例21將5-溴-2-羥基苯甲醛(68.75克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(65克)和碳酸鉀(47.3克)在無水二甲基甲酰胺(1.5升)中的混合物攪拌，并在60℃和氮氣氛下加熱24小時，然后冷卻并在室溫放置24小時。將該混合物倒入水(2升)中，然后用乙醚(4×400毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(4×500毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到油，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的4∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到油，該油與乙醚(150毫升)中一起研制，得到(R)-5-溴-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯甲醛，為無色固體(43.3克)。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(42.6克)與3-氯過苯甲酸(86％；69.4克)在氯仿(1.5升)中的溶液加熱回流24小時，然后將其在室溫放置48小時。該溶液用水(5×300毫升)、飽和碳酸氫鈉水溶液(600毫升)和鹽水(2×500毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到甲酸(R)-5-溴-2-(2，3-環(huán)氧丙氧基)苯酯粗產(chǎn)物(47.8克)，為黃色油，放置使其結(jié)晶。向甲醇鈉溶液(通過將金屬鈉(5.3克)溶解在甲醇(400毫升)中制備的)中滴加前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(47.8克)在甲醇(400毫升)中的溶液，并在室溫攪拌所得混合物18小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入水(800毫升)，該混合物用乙酸乙酯(4×500毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑，得到棕色油，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色純化，用石油醚(沸點60-80℃)和乙酸乙酯的5∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(29.2克)，為橙色油。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(7.0克)在吡啶(50毫升)中的冰冷卻的溶液中加入4-甲苯磺酰氯(7.63克)，并在室溫攪拌該混合物20小時，然后倒入鹽酸(1M；200毫升)中。該混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并的提取液用鹽酸(1M；200毫升)洗滌，然后用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物從乙醚和乙酸乙酯的3∶1混合物中重結(jié)晶，得到4-甲苯磺酸(R)-7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(6.9克)，為無色固體。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(2.5克；如實施例2所述制備)在二氯甲烷(17毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(17毫升)，然后將該混合物在室溫攪拌2小時，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在乙腈(170毫升)中，加入碳酸鉀(7.6克)和前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.21克)，將該混合物加熱回流24小時，并在室溫放置36小時，然后倒入氫氧化鈉水溶液(5M；300毫升)中。該混合物用乙酸乙酯(100毫升)萃取，有機相用鹽酸(1M；2×300毫升)洗滌。合并的酸提取液用氫氧化鈉水溶液(5M；200毫升)堿化，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取該混合物。合并的提取液用；硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到無色固體(1.3克)，將該固體從乙酸乙酯和石油醚(沸點40-60℃)的5∶1混合物(7毫升)中重結(jié)晶，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.82克)，熔點158-160℃，[α]D-25.5°(c＝79，二氯甲烷)。實施例22將3-吡啶甲酰氯鹽酸鹽(3.87克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(5.0克)和碳酸鉀(10克)在二氯甲烷(100毫升)中的懸浮液中，并在室溫攪拌該混合物2小時，然后倒入水(500毫升)中。有機層用水(250毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(3.22克)，為橙色油。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.95克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，將該混合物攪拌2小時，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(25毫升)中，加入碳酸鉀(5.0克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.0克)，攪拌該混合物并加熱回流24小時。將冷卻的混合物過濾，真空蒸發(fā)濾液。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.75克)，熔點172-4℃，[α]D-48°(c＝0.9945，甲醇)。實施例23向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]喹啉-8-甲酰胺(1.51克；如實施例8所述方法制備)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，將該混合物攪拌2小時，然后真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(30毫升)中，加入碳酸鉀(3.0克)和4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.51克)，攪拌該混合物并加熱回流24小時。將該混合物過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷中，并用水(2×50毫升)洗滌該溶液，然后用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷和甲醇的100∶1混合物、再后用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)喹啉-8-甲酰胺(1.33克)，熔點51-54℃，[α]D-39.7°(c＝0.7230，甲醇)。實施例24向N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.56克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，將該混合物攪拌2小時，然后真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(10毫升)中，加入碳酸鉀(5.0克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.7克)，攪拌該混合物并加熱回流6小時。將冷卻的混合物倒入水中，然后用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。合并的提取液用鹽水(100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(1.04克)，為無色固體，熔點52-54℃，[α]D-35.3°(c＝1.024，甲醇)。實施例25將(S)-4-(氨基甲基)-1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)哌啶(0.57克)和6-甲基哌啶-2-甲酸(0.27克)在二甲苯(50毫升)中的混合物在迪安-斯榻克分水器中加熱回流6小時。從冷卻的混合物中真空除去溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中。所得溶液用水(2×100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到油(0.15克)，將該油溶解在甲醇(10毫升)中，然后加入富馬酸(0.04克)。真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺二富馬酸鹽(0.19克)，為米色固體，熔點81-3℃，[α]D-39.6°(c＝0.389，甲醇)。實施例26將2-甲氧基吡啶-3-甲酸(4.86克)分批加入亞硫酰氯(50毫升)中，然后攪拌該混合物并加熱回流2小時。冷卻后，真空除去過量的亞硫酰氯，將殘余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中。加入4-(氨基甲基)-1-叔丁氧羰基哌啶(7.3克)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液，并在室溫攪拌該混合物4小時，然后倒入水(200毫升)中。有機相用水(100毫升)、草酸水溶液(2M；2×100毫升)、鹽酸(1M；100毫升)、碳酸氫鈉水溶液(2M；2×150毫升)、然后用水洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚(沸點60-80℃)1∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分，并真空除去溶劑，得到N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺(2.06克)。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(2.06克)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，攪拌該混合物2.5小時，然后真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(50毫升)中。加入碳酸鉀(12克)，然后加入4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(2.33克)在無水乙腈(15毫升)中的溶液，攪拌該混合物并加熱回流24小時。將冷卻的混合物過濾，并真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(200毫升)中，所得溶液用水(2×200毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺0.6鹽酸鹽0.9水合物(1.21克)，為固體，熔點72-75℃，[α]D-47.3°(c＝0.226，甲醇)。實施例27在室溫下，從丁基鋰的己烷溶液(2.5M；55.6毫升)中蒸發(fā)溶劑，得到粘稠的油，將其在氮氣氛下冷卻至-78℃，緩緩加入預(yù)先冷卻的叔丁醇鉀(15.6克)在四氫呋喃(280毫升)中的溶液。然后滴加3，4-二氟苯甲醚(20.0克)，保持反應(yīng)溫度低于-60℃，得到棕色溶液。在-78℃攪拌2小時后，加入無水二甲基甲酰胺(10.8克)，并將該混合物溫?zé)嶂潦覝?8小時以上。加入水(200毫升)并用乙醚(3×300毫升)萃取該混合物。合并的提取液用氯化鋰水溶液(40％；100毫升)、水(200毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，得到橙色油(23.0克)，該油在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用石油醚(沸點40-60℃)和乙酸乙酯的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(10.1克)，為黃色固體。在低于-20℃和在氮氣氛攪拌下，向2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(10.4克；如上所述制備)在二氯甲烷(100毫升)中的溶液中滴加三溴化硼在二氯甲烷中的溶液(1.0M；197.4毫升)。使所得溶液溫?zé)嶂潦覝?，加入甲?200毫升)，然后加入水(100毫升)，并在40℃加熱該混合物2小時。分離水層，用二氯甲烷(2×300毫升)萃取。合并的有機溶液用氫氧化鈉水溶液(1M；3×400毫升)萃取，并用濃鹽酸將合并的提取液酸化，然后用乙酸乙酯(3×300毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到2，3-二氟-6-羥基苯甲醛(8.12克)為固體。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(8.1克)、(R)-甘氨酰4-甲苯磺酸酯(11.4克)和碳酸鉀(7.03克)在二氯甲烷(250毫升)中的混合物攪拌并在60℃和氮氣氛下加熱3天。加入水(300毫升)，用乙醚(3×400毫升)萃取該混合物。合并的提取液用氯化鋰水溶液(40％；200毫升)、水(200毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到油，向該油中加入乙醚和石油醚(沸點40-60℃)的1∶1混合物，得到橙色溶液，將該溶液從深棕色油中傾析出來。從橙色溶液中真空除去溶劑，得到(R)-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2，3-二氟苯甲醛(9.0克)，為油狀。將前一反應(yīng)的產(chǎn)物(9.0克)與3-氯過苯甲酸(57％；26.47克)在氯仿(500毫升)中的溶液加熱回流18小時。加入飽和碳酸鈉水溶液(300毫升)和二氯甲烷(500毫升)，然后分離有機層，并用飽和碳酸氫鈉水溶液(3×300毫升)和鹽水(300毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，得到甲酸(R)-6-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-2，3-二氟苯酯(11.9克)，為固體。在氮氣氛下，向攪拌著的甲醇鈉溶液(通過將金屬鈉(1.22克)溶解在甲醇(140毫升)中制備)中滴加前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(11.9克)在甲醇(140毫升)中的溶液，并將該溶液在室溫放置18小時。真空除去溶劑，向殘余物中加入水(500毫升)，然后用乙酸乙酯(3×400毫升)萃取該混合物。合并的提取液用鹽水(300毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚(沸點40-60℃)的1∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.7克)，為油狀。在0℃和氮氣氛下，向前一反應(yīng)的粗產(chǎn)物(0.7克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.52克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中滴加4-甲苯磺酰氯(0.74克)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在0℃攪拌該溶液2小時，然后在室溫拌該1小時。加入水(50毫升)，該混合物用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，合并的提取液用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)溶劑，得到4-甲苯磺酸(R)-7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.1克)，為黃色油，放置使其結(jié)晶。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(1.48克，如實施例2所述制備)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(10毫升)，然后在室溫攪拌該混合物5小時，真空除去溶劑。將殘余物加入碳酸鉀(4.3克)、碘化鉀(10毫克)和前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.1克)在乙腈(100毫升)中的混合物中，攪拌該混合物并加熱回流16小時。從冷卻的混合物中真空除去溶劑，將殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(300毫升)和乙酸乙酯(3×300毫升)之間分配，合并的有機相用鹽水(400毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的9∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺0.2乙酸乙酯溶劑化物，為淺黃色固體(0.47克)，熔點127-128℃，[α]D-25.8°(c＝0.80，二氯甲烷)。實施例28將焦培酚碳酸鹽(8.2克)、(S)-表氯醇(5.0克)和無水吡啶(0.2毫升)在無水乙酸乙酯(50毫升)中的混合物加熱回流2小時。真空除去溶劑，加入水(30毫升)，并將該混合物加熱回流30分鐘。滴加氫氧化鉀(10克)在水(20毫升)中的溶液，并將該混合物在氮氣氛下再加熱回流30分鐘。冷卻的混合物用水(100毫升)稀釋，用鹽酸(5M)酸化，然后用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。合并的提取液用水(2×100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)色譜純化，用乙酸乙酯和石油醚(沸點60-80℃)的1∶1混合物、然后用純的乙酸乙酯洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-8-羥基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲醇(0.8克)。在0℃和氮氣氛下，向攪拌著的前一反應(yīng)的產(chǎn)物(0.8克)和4-(二甲氨基)吡啶(0.64克)在二氯甲烷(50毫升)中的溶液中滴加三氟甲磺酸酐(2.48克)。繼續(xù)攪拌18小時使該混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用?100毫升)洗滌，用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到三氟甲磺酸(R)-8-(三氟甲磺酰氧基)-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(1.10克)。向2-氨基-N-[(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)甲基]吡啶-3-甲酰胺(0.9克，如實施例2所述制備)在二氯甲烷(25毫升)中的溶液中加入三氟乙酸(5毫升)，然后將該混合物在室溫攪拌2小時，真空除去溶劑。將殘余物溶解在無水乙腈(25毫升)中，加入碳酸鉀(5.0克)，然后加入前一反應(yīng)的產(chǎn)物(1.03克)在無水乙腈(10毫升)中的溶液。攪拌該混合物并加熱回流1.5小時，冷卻并過濾，真空除去溶劑。將殘余物溶解在二氯甲烷(100毫升)中，用水(2×100毫升)洗滌，并用硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用乙酸乙酯和甲醇的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到(S)-2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺(0.17克)，為無色固體，熔點52-55℃，[α]D-21.9°(c＝0.2925，甲醇)。實施例29在室溫和在氮氣氛攪拌下，向吡啶-2-甲酸(5.0克)在二氯甲烷(75毫升)中的懸浮液中加入N，N′-羰基二咪唑(6.58克)。繼續(xù)攪拌直至氣體停止發(fā)生(約2小時)，然后加入N-亞芐基-1-(4-哌啶基)甲胺(8.2克)，并攪拌反應(yīng)混合物18小時。蒸發(fā)溶劑，得到粘稠的黃色油，然后將該油與硫酸其氫鉀水溶液(1M；200毫升)一起攪拌18小時。該混合物用二氯甲烷(2×250毫升)洗滌，并用氫氧化鈉水溶液(5M)調(diào)節(jié)至pH14，然后用二氯甲烷(3×250毫升)萃取。合并的提取液用硫酸鎂干燥，并真空除去溶劑，得到4-(氨基甲基)-1-(2-吡啶基羰基)哌啶(5.2克)，為粘稠的黃色油。向前一反應(yīng)的產(chǎn)物(3.0克)、4-甲苯磺酸(R)-7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲酯(4.86克)、碘化鉀(200毫克)和碳酸鉀(9.45克)在無水乙腈中的混合物攪拌，并加熱回流18小時。將該混合物冷卻并過濾，真空除去溶劑。殘余物在硅膠上經(jīng)閃蒸色譜純化，用二氯甲烷和工業(yè)甲基化酒精的20∶1混合物洗脫。合并適當(dāng)?shù)酿s分并真空除去溶劑，得到粘稠的黃色油(2.87克)，將該油溶解在熱的乙醇(10毫升)中，并用在熱乙醇(10毫升)中的富馬酸(0.76克)處理。真空除去溶劑，并將殘余物用乙醚(250毫升)研制，得到4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶1.2富馬酸鹽0.5水合物0.4乙醇溶劑化物，為固體，熔點約55℃(分解)，[α]D-42.9°(c＝0.8135，甲醇)。實施例30-52采用下面詳細(xì)描述的方法制備下列式I化合物</tables>用6種不同的式XLVII化合物(g是1；A是O；B是O；U是亞甲基；X是亞乙基；X′是亞乙基；V是亞甲基；R5是H；并且R1是7-甲基、7-溴、7-氯、7-氟、8-三氟甲基或8-氯)和5種不同的式R-HET-CO2H化合物(HET是3-吡啶基，并且R是H、2-甲基、6-(1-吡咯基)、2-甲硫基或5-溴)作為原料。稱取式R-HET-CO2H化合物(0.1毫摩爾)裝入2毫升反應(yīng)瓶中。將式XLVII化合物(0.1毫摩爾)溶解在無水二氯甲烷(0.5毫升)中，并將其加入反應(yīng)瓶中。然后加入N，N′-二異丙基碳化二亞胺(0.1毫摩爾)，并在20℃和氮氣氛下攪拌該混合物5.5小時。將反應(yīng)瓶置于真空干燥器中減壓除去溶劑20分鐘。加入1毫升digol，繼續(xù)攪拌直至反應(yīng)殘余物再溶解/再懸浮(0.1M濃度)。向digol(1.98毫升)中加入20微升該物質(zhì)，得到0.001M的溶液，對這些溶液進(jìn)行了對5HT1A、α1和D2受體的受體結(jié)合親合性實驗。實施例53通過以下描述說明本發(fā)明化合物在制備藥物組合物中的應(yīng)用。在這些描述中，術(shù)語“活性化合物”是指本發(fā)明的任一化合物，特別是任一前述實施例之一的最終產(chǎn)物化合物。a)膠囊在制備膠囊中，將10重份的活性化合物和240重份的乳糖解聚并混合。將該混合物裝入硬明膠膠囊中，每粒膠囊含有單位劑量或部分單位劑量的活性化合物。b)片劑用下列成分制備片劑重量份活性化10乳糖190玉米淀粉22聚乙烯吡咯烷酮10硬脂酸鎂3將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚、混合，并將所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液造粒。將干燥的顆粒與硬脂酸鎂和剩余的淀粉混合。然后在壓片機中將該混合物壓片，得到每片含單位劑量或部分單位劑量活性化合物的片劑。c)腸溶衣片按照上述方法b)制備片劑。按照常規(guī)方法，用20％乙酸鄰苯二甲酸纖維素和在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的3％鄰苯二甲酸二乙酯對該片包腸溶衣。d)栓劑在制備栓劑中，將100重份的活性化合物摻入1300重份的甘油三酯栓劑基質(zhì)中，并將該混合物制成每粒含治療有效量活性成分的栓劑。權(quán)利要求1.式I化合物，包括其可藥用鹽其中A是亞甲基或O；B是亞甲基或O；g是0、1、2、3或4；R1表示a)鹵素；b)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基；c)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基；d)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷硫基；e)羥基；f)含1-3個碳原子的酰氧基；g)羥甲基；h)氰基；i)含1-6個碳原子的鏈烷?；?；j)含2-6個碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基作N-取代的氨基甲?；虬被柞＜谆?；1)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基作N-取代的氨基磺?；虬被酋＜谆籱)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基磺酰氧基；n)呋喃基；o)任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基；或者兩個毗鄰的R1基團(tuán)與和其相連的碳原子一起形成稠合的苯并環(huán)，當(dāng)g是2、3或4時，以R1表示的取代基相同或不同；R2是H、任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷基、或者任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷氧基；R3和R4可以相同或不同，它們是H、或者任意地被一個或多個鹵素取代的含1-3個碳原子的烷基；U是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的1-3個碳原子的亞烷基鏈；Q表示式IIa、IIb或IIc的二價基團(tuán)其中V是一個鍵，或者是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的含1-3個碳原子的亞烷基鏈；V′是任意地被一個或多個各含1-3個碳原子的烷基取代的含2-6個碳原子的亞烷基鏈；X是含0-2個碳原子的亞烷基鏈，并且X′是含1-4個碳原子的亞烷基鏈，條件是，X和X′的碳原子總數(shù)為3或4；R5是H或者含1-3個碳原子的烷基；并且T表示CO.HET基團(tuán)，其中HET是2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]呋喃基、2，3-氫-7-苯并[b]呋喃基、2-、3-或7-苯并[b]噻吩基、2-、3-或4-哌啶基、3-、4-或5-吡唑基、4-或5-三唑基、5-四唑基、2-、3-、4-或8-喹啉基、2-或4-喹唑啉基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噻唑基、或者2-、4-或5-噻唑基，它們各自可以任意地被一個或多個下述取代基取代，所述取代基選自a)鹵素；b)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基；c)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷氧基；d)含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷硫基；e)羥基；f)含1-3個碳原子的酰氧基；g)羥甲基；h)氰基；i)含1-6個碳原子的鏈烷酰基；j)含2-6個碳原子的烷氧羰基；k)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基作N-取代的氨基甲?；虬被柞＜谆?；l)各自任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基作N-取代的氨基磺?；虬被酋＜谆?；m)任意地被一個或兩個各含1-5個碳原子的烷基任意取代的氨基；n)1-吡咯基；o)1-吡咯烷基或哌啶子基。2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中A和B都是O；g是0、1或2；R1表示鹵素(例如氟、氯或溴)、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷基、含1-3個碳原子的烷氧基、含1-3個碳原子并任意被一個或多個鹵素取代的烷磺酰氧基，或羥基；R2是H或含1-3個碳原子的烷基；R3和R4可以相同或不同，它們是H或甲基；U是亞甲基；Q是式IIa或IIc基團(tuán)；V是亞甲基；R5是H或甲基；X和X′都是亞乙基；并且HET是2-、3-或4-吡啶基、8-喹啉基、2-噻吩基，它們各自任意地被一個或多個下列取代基取代，所述取代基選自甲基、甲氧基、三氟甲基、鹵素、甲硫基、1-吡咯基，或任意地被一個或兩個各含1-3個碳原子的烷基任意取代的氨基。3.權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中HET是2-吡啶基、3-吡啶基、8-喹啉基或2-噻吩基，它們各自任意地被氨基、甲基、甲氧基、1-吡咯基、三氟甲基、甲硫基或溴取代。4.前面任一權(quán)利要求中的式I化合物，其中HET是2-吡啶基或3-吡啶基，它們?nèi)我獾乇话被〈?.權(quán)利要求1的式I化合物，選自2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-2-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-3-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；3-氨基-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}噻吩-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；1-(2-氨基煙酰基)-4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基哌啶；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}喹啉-8-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-甲基吡啶-2-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲氧基吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(7，8-二氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-氨基-N-{[1-(8-三氟甲磺酰氧基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；4-[N-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)氨基甲基]-1-(2-吡啶基羰基)哌啶；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-甲基吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-溴-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(7-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(7-氟-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基)-2-(甲硫基)吡-3-甲酰胺；N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-甲基-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；6-(1-吡咯基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；2-(甲硫基)-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-三氟甲基-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-6-(1-吡咯基)吡啶-3-甲酰胺；N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}-2-(甲硫基)吡啶-3-甲酰胺；5-溴-N-{[1-(8-氯-1，4-苯并二噁烷-2-基甲基)-4-哌啶基]甲基}吡啶-3-甲酰胺；及其可藥用鹽，它們以單個對映體、外消旋體或其他對映體混合物形式存在。6.組合物，其中含有治療有效量的權(quán)利要求1的式I化合物或其鹽以及可藥用稀釋劑或載體。7.用于治療哺乳動物、特別是人的抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生的、按權(quán)利要求1的式I化合物。8.用于治療精神分裂癥的、按權(quán)利要求7的式I化合物。9.權(quán)利要求1的式I化合物在制備治療哺乳動物、特別是人的下述疾病的藥物中的應(yīng)用抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生。10.一種治療人的抑郁、焦慮、精神病、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、高血壓、圖雷特綜合征、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、心血管和腦血管疾病、應(yīng)激反應(yīng)和前列腺增生的方法，包括給需要該治療的哺乳動物、特別是人施用治療有效量的、按權(quán)利要求1的式I化合物。11.權(quán)利要求10的方法，用于治療精神分裂癥。12.一種制備權(quán)利要求1的、其中Q是式IIa基團(tuán)的式I化合物的方法，包括，在堿例如碳酸鉀存在下、以及任意地在溶劑如乙腈中，將式XXXVI化合物其中D′是H，與式VII化合物反應(yīng)，其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基。13.一種制備權(quán)利要求1的其中Q是式IIc基團(tuán)的式I化合物的方法，包括，任意地在堿例如碳酸鉀存在下、以及任意地在溶劑例如乙腈中，將式XLV化合物其中D′是H，與式VII化合物反應(yīng)，其中Z是離去基團(tuán)，例如甲苯-4-磺酰氧基。14.一種制備權(quán)利要求1的、其中Q是式IIc基團(tuán)的式I化合物的方法，包括，將式XLVII化合物a)任意地在溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷中與式XXXIX化合物例如吡啶并[2，3-d][1，3]噁嗪-2，4-(1H)-二酮反應(yīng)；或者b)在堿例如三乙胺存在下與式X-CO.HET化合物反應(yīng)，其中X是離去基團(tuán)，例如鹵素、烷氧基、羥基或烷氧羰基氧，或者在合適的溶劑例如二氯甲烷中與酰胺鍵形成試劑例如羰基二咪唑或N，N′-二異丙基碳化二亞胺反應(yīng)。全文摘要式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如抑郁、焦慮、精神病(例如精神分裂癥)、遲發(fā)型運動障礙、帕金森癥、肥胖、高血壓、圖雷特綜合征、性功能障礙、藥物成癮、藥物濫用、認(rèn)知疾病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、強迫觀念與行為、恐慌發(fā)作、社交恐怖癥、飲食疾病和厭食、心血管和腦血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、血糖過多、便秘、心率失常、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、應(yīng)激反應(yīng)、前列腺增生和痙攣,式Ⅰ中A是亞甲基或0;B是亞甲基或0;g是0、1、2、3或4;R文檔編號A61P15/00GK1190967SQ96195477公開日1998年8月19日申請日期1996年7月2日優(yōu)先權(quán)日1995年7月13日發(fā)明者A·M·伯奇,D·J·希爾,F·克里根,K·F·馬丁,P·L·尼德哈姆,B·J·薩金特申請人:諾爾股份公司