專利名稱：：新的法呢基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑,其制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有下述通式的新化合物其制備方法及其藥物組合物在通式(I)R代表-通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z的基，式中-X1代表一個(gè)單鍵或氧原子或硫原子，m代表等于0或1的整數(shù)，n代表等于0、1或2的整數(shù)，這些亞甲基可以由下述取代基取代羧基、其烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；?、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲酰基、其每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲酰基，氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，和-Z代表-羧基，-COOR4基，其中R4代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-CON(R5)(R6)基，式中R5代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R6代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基視具體情況而定由下述取代基取代氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、其中每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、其中烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、羧基、氰基、苯基，該苯基視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或取代基取代，這些原子或取代基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、其中每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基或氰基，1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噻唑烷基、2-、3-或4-吡啶基或2，3-二氫化茚基或二氫苯并噻喃基，或R5代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表羥基、氨基或可能由苯基取代的、含有直鏈或支鏈1-6個(gè)碳原子的烷氧基，或-PO(OR7)2基，式中R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-NH-CO-T基，式中T代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基視具體情況而定由下述取代基取代氨基、羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基或含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或基，式中優(yōu)選地代表吡啶鎓基，R1和R2是相同或不同的，它們代表氫原子或鹵素原子，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，該烷氧基視具體情況而定由其中每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子或與氮原子一起構(gòu)成一種含有5或6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)的二烷基氨基取代、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者R1和R2彼此處于鄰位，構(gòu)成一個(gè)飽和或不飽和的含有1或2個(gè)雜原子的雜環(huán)，其雜原子選自于氮和氧，該雜環(huán)視具體情況而定由鹵素原子或由含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代，或者R1代表氫原子或鹵素原子，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子視具體情況而定由其中每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基取代的烷氧基，含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、R2代表含有1-4個(gè)碳原子的硫代烷基，其條件是在這種情況下通式(I)的化合物通過(guò)二硫化物橋呈復(fù)化合物形式，R3代表氫原子或鹵素原子(碘)，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、羧基或其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，x代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、如亞乙烯基之類的亞烷基或含有3-6個(gè)碳原子的1，1-環(huán)烷基，和Y代表氧原子或硫原子，呈外消旋形式以及通式(I)化合物的旋光異構(gòu)體。根據(jù)本發(fā)明，其中R、R1、R2和R3如前面所定義，Y代表氧原子或硫原子和X代表-CO-、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基的通式(I)新化合物，其制備方法如下可由下述通式(II)的酸或這種酸的甲酯或衍生物，如鹵化物或酸酐與下述通式(III)的化合物作用式中R1、R2和X如前面所定義，Y代表氧原子或硫原子，式中R和R3如前面所定義，G1代表氫原子(它可以由通式(III)的化合物，式中G1代表氨基官能保護(hù)基，如芐基、芐氧羰基或叔丁氧羰基，當(dāng)G1代表芐基、芐氧基羰基時(shí)，在如在碳上沉積的鈀之類的催化劑存在下，通過(guò)氫解得到，當(dāng)G1代表叔丁氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，通過(guò)在酸性介質(zhì)中水解得到)，接著視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4或-PO(OR7)2基，式中R4或R7代表烷基時(shí)，皂化所得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或借助親核劑轉(zhuǎn)化所得到化合物，以得到一種其式中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物。一般地，在諸如像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中，在如1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺氫氯化物、羥基苯并三唑、1，3-二環(huán)己基碳化二亞胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸鹽之類的縮合劑和/或活化劑存在下，在溫度0-50℃，呈酸形式的通式(II)化合物與通式(III)化合物進(jìn)行反應(yīng)。一般地，呈甲酯形式的通式(II)化合物與通式(III)的化合物在諸如二噁烷或像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中、在0℃至反應(yīng)混合物回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。一般地，呈鹵化物形式的通式(II)的化合物與通式(III)的化合物在諸如像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中、在一種堿(脂族叔胺)的存在下、在0-50℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。一般地，呈酸酐形式的通式(II)的化合物與通式(III)的化合物在諸如二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中、在一種堿(脂族叔胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下、在0-50℃的溫度下進(jìn)行反應(yīng)。一般地，在諸如像甲醇或乙醇的醇之類的有機(jī)溶劑中，用諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀或碳酸鈉之類的無(wú)機(jī)堿，將其中R代表或含有通式-COOR4酯的通式(I)化合物皂化成其中R代表或含有羧基的通式(I)化合物。一般地，在一種極性溶劑(四氯化碳、乙腈)中，在溫度0-50℃下操作，在三烷基鹵代硅烷(三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷)存在下，通過(guò)諸如三烷基甲硅烷(三甲基甲硅烷)鹵化物(碘化物)或鈉的鹵化物或鋰的鹵化物(碘化鈉)之類的親核試劑的作用，或者通過(guò)與堿金屬鹵化物(碘化鈉)一起加熱，接著水解，可將其中R代表或含有PO(OR7)2基的通式(I)化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有PO3H2的通式(I)的化合物。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)讓具有下述通式(IV)的鹵代甲酸酯或鹵代硫代甲酸酯與一種通式(III)的化合物作用式中Y代表氧原子或硫原子，R1和R2如前面所定義和Hal代表鹵素原子，然后視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4基或-PO(OR7)2基時(shí)，皂化已得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或者借助親核試劑將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物，這樣可以得到其中Y代表氧原子或硫原子、X代表氧原子的通式(I)的新化合物。一般地，在諸如二噁烷-水混合物之類的有機(jī)介質(zhì)或水-有機(jī)介質(zhì)中、在無(wú)機(jī)堿(氫氧化鈉)或有機(jī)堿(三乙胺)存在下、在溫度0-50℃讓通式(IV)的鹵化物與通式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)讓具有下述通式(V)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與一種通式(III)的化合物作用式中Y代表氧原子或硫原子，R1和R2如前面所定義，接著視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4基或-PO(OR7)2基時(shí)，其中R4或R7代表烷基，皂化已得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或者借助親核試劑將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物，這樣可以得到其中Y代表氧原子或硫原子、X代表NH基團(tuán)的通式(I)的新化合物。一般地，在諸如四氫呋喃或甲苯之類的惰性有機(jī)溶劑中、在諸如4-二甲基氨基-吡啶或4-吡咯烷基-吡啶之類的縮合劑存在下、在溫度0-50℃讓通式(V)的化合物與通式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。在上面描述的條件下，視具體情況而定可用羧基和PO3H2基分別取代-COOR4和PO(OR7)2基。根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)酯化的其中R1、R2、R3、X、Y、X1、m和n如前面所定義，z代表羧基通式(I)化合物可以得到通式(I)的新化合物，其中R1、R2和R3如前面所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基，和Y代表氧原子或硫原子，R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z基，其中X1、m和n如前面所定義，Z代表-COOR4，其中R4代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。一般地，可借助通式R4-OH的醇，其中R4如前面所定義，在酸性介質(zhì)中操作，或者借助通式R4-Hal烷基鹵化物，其中Hal代表鹵素(碘)原子，在堿性介質(zhì)(堿金屬或堿土金屬如碳酸銫碳酸鹽)操作，在諸如二甲基甲酰胺之類的有機(jī)溶劑中在溫度0-50℃下進(jìn)行所述酯化。根據(jù)本發(fā)明，可以由其中R5和R6如前面所定義的通式HN(R5)(R6)的化合物與其中R1、R2、R3、X、Y、X1、m和n如前面所定義和Z代表羧基的通式(I)的化合物作用，可以得到通式(I)的新化合物，其中R1、R2和R3如前面所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基，Y代表氧原子或硫原子，R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z基，其中X1、m和n如前面所定義，Z代表-CON(R5)(R6)基，其中R5和R6是相同的或不同的，它們代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的視具體情況而定可被氨基取代的直鏈或支鏈烷基，含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷基氧羰基、羧基、氰基、視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)選自含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基的相同或不同的基取代的苯基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基、4-或5-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基或2，3-二氫化茚基或苯并二氫吡喃基，或R5代表代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表羥基、氨基或可能由苯基取代的、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。當(dāng)R5和R6均代表氫原子時(shí)，特別有利的是在諸如醇(乙醇)之類的有機(jī)溶劑中，在諸如N，N’-羰基二咪唑、1，1-二環(huán)己基碳化二亞胺、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺氫氯化物、羥基苯并三唑或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸酯之類的縮合劑存在下，在溫度0-50℃視具體情況而定以溶液形式與氨進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)R5和R6均不代表氫原子時(shí)，特別有利的是在諸如鹵代脂族烴(二氯甲烷)之類的有機(jī)溶劑中，在諸如1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺氫氯化物、羥基苯并三唑、1，1-二環(huán)己基碳化二亞胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸鹽之類的縮合劑和/或活化劑存在下，在溫度0-50℃與通式HN(R5)(R6)的胺進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)符號(hào)R5和R6中至少一個(gè)被氨基取代時(shí)，特別有利的是，在通式HN(R5)(R6)的胺與適當(dāng)?shù)乃峥s合之前，采用諸如叔-丁氧基羰基、芐氧基羰基或芐基之類的保護(hù)基保護(hù)氨基，然后例如當(dāng)它代表芐基或芐氧基羰基時(shí)，在如鈀/碳催化劑存在下，借助氫進(jìn)行氫解，或者當(dāng)它代表叔-丁氧基羰基或芐氧基羰基時(shí)，通過(guò)在酸性介質(zhì)中水解由氫原子置換該保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)符號(hào)R5和R6中至少一個(gè)被羧基取代時(shí)，特別有利的是，在通式HN(R5)(R6)的胺與適當(dāng)?shù)乃峥s合之前，采用諸如烷基之類的保護(hù)基保護(hù)羧基，該烷基視具體情況而定被如芐基之類的苯基取代，然后例如在如鈀/碳催化劑存在下，借助氫進(jìn)行氫解，或者在上述條件下通過(guò)皂化作用由氫原子取代該保護(hù)基團(tuán)。在通式(I)的化合物中，當(dāng)R5代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的烷基，和R6代表由苯基取代的烷氧基時(shí)，在如鈀/碳之類催化劑存在下，例如采用氫解進(jìn)行的由羥基替換由苯基取代的烷氧基，能夠得到一種通式(I)的化合物，其中R5代表氫原子或含有1-4碳原子的烷基和R6代表羥基。根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的新化合物，其中R1、R2和R3如前面所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基，Y代表氧原子或硫原子，R代表通式-NHCO-T基，其中T代表氫原子或烷基(1-6個(gè)碳原子)，該烷基視具體情況而定由氨基、羧基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代，可以由通式-NHCO-T基，其中T如前面所定義，與下述通式(VI)的化合物作用式中R1、R2、R3、X和Y如前面所定義，接著在上述條件下分別由羧基或氨基置換由T所帶的已保護(hù)酯官能或胺官能得到。一般地，在諸如像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中，在諸如1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳化二亞胺氫氯化物、羥基苯并三唑、1，1-二環(huán)己基碳化二亞胺或苯并三唑-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓的六氟磷酸鹽之類的縮合劑和/或活化劑存在下，在溫度0-50℃讓呈酸形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。一般地，在諸如像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中，在一種堿(脂族叔胺)存在下，在溫度0-50℃操作，讓呈鹵化物形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。一般地，在諸如像二氯甲烷的鹵代脂族烴之類的有機(jī)溶劑中，在一種堿(脂族叔胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶)存在下，在溫度0-50℃操作，讓呈酸酐形式的通式T-CO-OH酸與通式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。當(dāng)T被氨基取代時(shí)，特別有利的是，在通式T-CO-OH酸與適當(dāng)?shù)陌房s合之前，采用諸如芐氧基羰基或叔-丁氧基羰基之類的保護(hù)基保護(hù)氨基，然后例如在如鈀/碳催化劑存在下，借助氫進(jìn)行氫解，或者采用在酸性介質(zhì)中水解由氫原子置換該保護(hù)基團(tuán)。當(dāng)T被羧基取代時(shí)，特別有利的是，在通式T-CO-OH酸與適當(dāng)?shù)陌房s合之前，采用諸如甲基、乙基或芐基之類的保護(hù)基保護(hù)羧基，然后例如在如鈀/碳催化劑存在下，借助氫進(jìn)行氫解，或者在上述條件下通過(guò)皂化作用由氫原子置換該保護(hù)基團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明，其中R代表化學(xué)式基的通式(I)的新化合物，可以由過(guò)量的一種叔胺或一種強(qiáng)酸或該強(qiáng)酸的衍生物與具有下述通式的化合物作用得到式中R1、R2、R3、X和Y如前面所定義。優(yōu)選地，該叔胺是吡啶，該強(qiáng)酸是視具體情況而定呈酸酐形式的三氟甲磺酸。根據(jù)本發(fā)明，其中Y代表硫原子的通式(I)新化合物，可以由其中Y代表氧原子的通式(I)化合物經(jīng)硫化作用得到。一般地，該硫化作用是在通常的條件下，在如四氫呋喃之類的有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃借助五硫化磷進(jìn)行的。根據(jù)本發(fā)明，在通常酯化條件下，用一種脂族酸或如鹵化物或酸酐之類的這種酸的衍生物，使其中符號(hào)R1或R2中一個(gè)代表羥基的通式(I)化合物?；梢缘玫狡渲蟹?hào)R1或R2中一個(gè)代表烷氧羰基的通式(I)化合物。其中R代表羧基或通式COOR4基的通式(III)化合物可以采用下述方法得到由三氟甲磺酸與一種下述通式化合物作用，式中R3如前面所定義，G1代表芐基，R4代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基，接著視具體情況而定使所得到的化合物皂化，接著視具體情況而定根據(jù)在上述條件下采用氫解由氫原子置換芐基的情況，然后視具體情況而定根據(jù)由芐氧基羰基置換氫原子的情況，通過(guò)在有機(jī)溶劑中叔-丁氧基碳酸酐作用，或者通過(guò)叔-丁氧基羰基，或在有機(jī)溶劑中通過(guò)芐氧基羰基氯化物作用。通式(VIII)化合物可以由帶如芐基之類胺官能保護(hù)基團(tuán)的N-三烷基甲硅烷基甲基-N-烷氧基甲基-胺，如在Chem.Pharm.Bull.，276(1985)中描述的條件下可以制備的N-三甲基甲硅烷基甲基-N-正丁氧基甲基-芐胺，與下述通式的環(huán)己二烯衍生物作用得到式中R3和R3如前面所定義。一般地，在諸如像二氯甲烷的脂族鹵代烴之類的有機(jī)溶劑中，在如三氟甲磺酸之類的強(qiáng)酸存在下，在溫度0-50℃進(jìn)行該反應(yīng)。其中R代表羧基的通式(VIII)化合物，在上述條件下經(jīng)酯化和酰胺化可以得到其中R代表(CH2)m-X1(CH2)n-Z的通式(III)化合物，式中m等于0，X1代表一個(gè)鍵，n等于0和Z代表-COOR4或-CON(R5)(R6)基。通過(guò)視具體情況而定在氫酮存在下進(jìn)行加熱使其中苯基視具體情況而定被如前面所定義的R3取代的1，4-二苯基-丁二烯與丙酸之間的Diels-Alder反應(yīng)，接著酯化所得到的化合物，可以得到通式(IX)化合物。其中m等于1，X1代表一個(gè)鍵，n等于0和Z代表-COOR4、-CON(R5)(R6)或PO(OR7)2的通式(III)化合物，可以由具有下述通式化合物得到式中R3如前面所定義，G1代表胺官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)(芐基、芐氧基羰基或叔丁氧基羰基)，和G2代表帶如三氟甲基磺酰氧基的離去基團(tuán)。更具體地，為了得到其中Z代表羧基、-COOR4，其中R4代表烷基，或-CON(R5)(R6)基的通式(III)化合物，特別有利的是借助相應(yīng)的腈中間體進(jìn)行，可以在如二甲亞砜之類的極性有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃操作，由堿金屬氰化物與通式(X)化合物作用得到該腈，它在相應(yīng)酸中水解，這時(shí)可以在通常的條件下進(jìn)行酯化或酰胺化。更具體地，為了得到其中Z代表-PO(OR7)2基的通式(III)化合物，特別有利的是讓三烷基亞磷酸酯與通式(X)化合物反應(yīng)，然后視具體情況而定將所得到的膦酸酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的膦酸。其中R代表(CH2)m-X1-(CH2)n-Z，式中m等于1，X1代表氧原子或硫原子，n等于1或2，G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)和Z代表羧基、-COOR4，其中R4代表烷基或-CON(R5)(R6)基的通式(III)化合物，可以由具有下述通式的一種酯或一種酰胺H-X1-(CH2)n-Z(XI)式中X1、n和Z如前面所定義，在諸如二噁烷之類的無(wú)水有機(jī)溶劑中，在諸如氫化鈉之類的堿金屬氫化物存在下與通式(X)化合物作用，接著視具體情況而定根據(jù)如此得到的通式(III)化合物的皂化這種情況進(jìn)行得到。其中m等于1，X1代表一個(gè)鍵，n等于1，亞甲基可以由一個(gè)羧基或烷氧羰基或氨基甲酰基或烷基氨基甲?；蚨榛被柞；〈珿1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)和Z代表羧基、-COOR4，其中R4代表烷基或-CON(R5)(R6)基的通式(III)化合物，可以由一種預(yù)先陰離子化的丙二酸或一種丙二酸衍生物，優(yōu)選地是二酯，在諸如二噁烷之類的無(wú)水有機(jī)溶劑中，在諸如氫化鈉之類的堿金屬氫化物存在下，在溫度0℃至反應(yīng)混合物回流溫度之間，與通式(X)化合物作用，接著根據(jù)如此得到的通式(III)化合物的皂化作用、酯化作用、酰胺化作用或脫羧基作用這種情況進(jìn)行得到。其中R代表-NH-CO-T基T如前面所定義的通式(III)化合物，在上面描述的通式(VI)化合物酰胺化作用的條件下，采用式中T如前面所定義的通式T-CO-OH酸可以由其中R3如前面所定義，G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)和R代表氨基的通式(III)化合物酰胺化得到。其中R代表氨基的通式(III)化合物或通式(VI)化合物，可以根據(jù)能夠?qū)Ⅳ然D(zhuǎn)化成氨基而不觸及該分子其余部分的方法得到。一般地，通式(III)或(I)化合物的羧基官能團(tuán)可通過(guò)一種異氰酸酯轉(zhuǎn)化成氨基，而異氰酸酯可以由熱解?；B氮得到，該?；B氮本身是由疊氮化堿金屬與相應(yīng)酰鹵作用得到。其中R代表通式基的通式(III)化合物，可以由過(guò)量叔胺與一種強(qiáng)酸或這種酸的衍生物與下述通式化合物作用得到式中R3如前面所定義，G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)。通式(VII)化合物或通式(XII)化合物可以分別由還原通式(I)化合物或通式(III)化合物得到，其式中R代表通式-COOR4基，其中R4優(yōu)選地代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基。通常地，在如像四氫呋喃的醚之類有機(jī)溶劑中，在溫度0-50℃操作，用氫化鋁鋰進(jìn)行所述的還原作用。其中R3代表碘原子和G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)的通式(III)化合物，可以由其中R3代表氫原子和G1代表胺官能保護(hù)基團(tuán)的通式(III)化合物經(jīng)碘化作用得到。一般地，或者在諸如像二氯甲烷的脂族鹵代烴之類的有機(jī)溶劑中，在雙-(三氟乙酸基)碘代苯存在下，在溫度0-50℃操作，用碘進(jìn)行碘化作用，或者在乙酸或甲醇中，在硝酸鈰銨存在下，通過(guò)碘的作用進(jìn)行碘化，或者在三氟乙酸銀存在下，通過(guò)碘的作用進(jìn)行碘化，或者在羥基toxyloxy碘代苯(Koser試劑)的存在下，在甲醇中通過(guò)N-碘代琥珀酰亞胺作用進(jìn)行碘化，或者在氯化鋅的存在下在乙酸中，通過(guò)芐基三甲基銨的二氯碘化物的作用進(jìn)行碘化。其中R3代表烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、羧基或烷氧羰基的通式(III)化合物，可以根據(jù)已知的方法得到，這些方法能夠用烷基、鏈烯基、烷氧基、烷硫基、羧基或烷氧羰基取代碘原子。其中R3代表烷基的通式(III)化合物，可以在諸如醚之類的惰性有機(jī)溶劑中操作，通過(guò)堿金屬的烷基化物與其中R3代表碘原子的通式(III)化合物作用得到。在芳族溶劑(苯、甲苯、二甲苯)中，在溫度0-100℃下，在如與配位體(三苯膦)配合的鈀之類的催化劑存在下，由其中R’代表含有1-4個(gè)碳原子的烷基的通式R3-B(OH)2的硼酸或通式R3-Sn(R’)3錫烷，與其中R3代表碘原子的通式(III)化合物作用可以得到其中R3代表鏈烯基的通式(III)化合物。由堿金屬的醇化物或次磺酸鹽與其中R3代表碘原子的通式(III)化合物作用，可以得到其中R3代表烷氧基或烷硫基的通式(III)化合物。例如采用過(guò)硼酸鈉氧化其中R3代表甲?；耐ㄊ?III)化合物，可以得到其中R3代表羧基的通式(III)化合物，其中R3代表甲?；耐ㄊ?III)化合物本身可以通過(guò)臭氧分解其中R3代表鏈烯基的通式(III)化合物得到。其中R3代表烷氧羰基的通式(III)化合物可以通過(guò)酯化其中R3代表羧基的通式(III)化合物得到。根據(jù)通常的分離方法由相應(yīng)的外消旋化合物可以得到通式(I)化合物的異構(gòu)體，特別有利的是采用高性能液相色譜法，使用改性的Pirkle型手性固定相，用合適的溶劑洗脫進(jìn)行分離。作為手性固定相優(yōu)選地可以使用一種通過(guò)含有3-14個(gè)碳原子的氨基烷基臂從二氧化硅挪開(kāi)的優(yōu)選地是3，5-二硝基-苯基氨基丙酸的手性選擇性試劑的相，該氨基烷基臂固定在氨基丙基二氧化硅的胺官能團(tuán)上，并且其游離的硅烷醇官能團(tuán)被三烷基甲硅烷基阻斷。這種手性相可以由下述結(jié)構(gòu)定義式中符號(hào)R’是相同的或不同的，R”是相同的或不同的，它們代表含有1-10個(gè)碳原子的烷基，G3代表吸電子基團(tuán)和n代表包括3和13在內(nèi)的3-13中的一個(gè)整數(shù)，其孔隙度約100埃。該手性相可以按如下方法得到含有4-14個(gè)碳原子的氨基鏈烷酸酐與氨基丙基二氧化硅作用，其胺基官能團(tuán)被如叔丁氧基羰基之類的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，接著采用如前面所定義的Si(R’)3基阻斷一部分硅烷醇官能，然后在除去胺官能保護(hù)基團(tuán)之后，采用下述通式的氨基酸進(jìn)行酰胺化式中G3如前面所定義，最后采用如前面所定義的Si(R”)3基阻斷殘余的硅烷醇官能團(tuán)。一般地，已保護(hù)的氨基鏈烷酸的酸酐與氨基丙基二氧化硅作用是在如二甲基甲酰胺之類的無(wú)水有機(jī)溶劑中，在溫度約20℃下進(jìn)行的。在如二氯甲烷之類的有機(jī)溶劑中，在如吡啶之類的堿性試劑存在下操作，由鹵代三烷基硅烷與由氨基鏈烷基殘基接枝的氨基丙基二氧化硅作用，可由如前面所定義的-Si(R’3)基團(tuán)阻斷硅烷醇官能團(tuán)。一般地，當(dāng)該保護(hù)劑是一種叔丁氧基羰基時(shí)，在如二氯甲烷之類無(wú)水有機(jī)溶劑中，通過(guò)三氟乙酸的作用，可除去氨基鏈烷基殘基的保護(hù)基團(tuán)。在如N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫喹啉之類的縮合劑存在下，在如二甲基甲酰胺之類無(wú)水有機(jī)溶劑中操作，可用其氨官能團(tuán)被保護(hù)的苯基氨基丙酸進(jìn)行酰胺化。一般地，在如二氯甲烷之類的有機(jī)溶劑中操作，采用三烷基甲硅烷基咪唑，可由如前面所定義的-Si(R”)3基阻斷殘余的硅烷醇官能團(tuán)。在咪唑存在下，在諸如像甲苯的芳烴之類無(wú)水有機(jī)溶劑中操作，可以通過(guò)氨基丙基三乙氧基硅烷與二氧化硅作用制備出該氨基丙基二氧化硅，其中二氧化硅的孔隙度為約100埃。下面實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明。實(shí)施例1在2.5升二甲苯中，將450克(2.2摩爾)(E，E)-1，4-二苯基丁二烯、210克(3摩爾)丙酸和12.1克(0.11摩爾)氫醌在氮?dú)夥障录訜峄亓?4小時(shí)。使通過(guò)冷卻所生成的晶體脫水，用二甲苯洗滌，然后用石油醚洗滌，在減壓下干燥。這樣得到454克(76％)順3，6-二苯基-1，4-環(huán)己二烯羧酸，該化合物呈淡米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝179℃-核磁共振譜1H(250MHz，(CD3)2SOd6，δ，ppm)4,40(mt，2HCHAr)；5,78和6,92(2dmt，J＝9Hz，每個(gè)1HCH＝CH)；7,02(mt，1HCH＝)；從7,15到7,50(mt，10H兩個(gè)苯基的芳族H)；12,35(mf，1HCOOH)。在1.5升甲醇中，在7.15克(0.073摩爾)96％硫酸存在下，將200克(0.73摩爾)順式3，6-二苯基-1，4-環(huán)己二烯羧酸對(duì)映體加熱回流24小時(shí)。冷卻后在減壓下濃縮甲醇。用2升二氯甲烷溶解該殘余物，用750立方厘米飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌直至呈中性為止。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，然后與2千克硅膠(70-230目)一起攪拌30分鐘。在過(guò)濾二氧化硅和減壓下濃縮之后，得到185克(88％)順式3，6-二苯基-1，4-環(huán)己二烯羧酸甲酯，該化合物呈桔黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝291(MH+)。在600立方厘米二氯甲烷中，將116.2克(0.4摩爾)順式3，6-二苯基-1，4-環(huán)己二烯羧酸甲酯和9.12克(0.08摩爾)三氟乙酸加熱回流。這時(shí)在回流中約2小時(shí)內(nèi)滴加335.4克(1.2摩爾)N-三甲基甲硅烷基甲基-N-正丁氧基甲基芐胺，它可以根據(jù)Chem.Pharm.Bull.，276(1985)得到。保持?jǐn)嚢枰灰梗屍錅囟壬叩郊s20℃。該反應(yīng)混合物與2N鹽酸水溶液一起攪拌，直至含水相的pH達(dá)到1為止。用硫酸鈉干燥該有機(jī)相并在減壓下濃縮。將褐色殘油溶解在400立方厘米甲苯中。靜置48小時(shí)后，使所生成的晶體脫水。得到123克(67％)2-芐基-4，7-二苯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，該化合物呈淡米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝208-212℃-核磁共振譜1H(250MHz，CDCl3，δ，pm)從2,55到2,80(mt，3HCH21和H7a)；2,78和3,20(2d，J＝10HzCH2，3)；3,30(mt，1HH，7)；3,38(s，3HCOOH3)；3,60(mt，1HH，4)；3,68(s，2HNCH2Ar)；6,08(介限的AB，2HCH＝CH)；從7,20至7,45(mt，15H兩個(gè)苯基的芳族H在4位和在7位和在2位芐基芳族H)。向92克(0.22摩爾)2-芐基-4，7-二苯基-2，3，3a，4，7，7a-六氫-1H-異吲哚-3a-羧酸甲酯在1.4升無(wú)水二氯甲烷中的冷卻到0-5℃的溶液里，在約2小時(shí)滴加200立方厘米三氟甲磺酸，同時(shí)保持其溫度低于5℃。在加完之后，讓反應(yīng)混合物的溫度回升至約20℃，然后攪拌20小時(shí)。在冷卻到0℃后，該混合物用130立方厘米的水，后用460立方厘米4N氫氧化鈉溶液進(jìn)行水解。傾析后用二氯甲烷萃取水相，然后將合并的有機(jī)相用水洗滌直至中性為止。經(jīng)二氯甲烷濃縮所得到的橙色殘留物在800立方厘米戊烷中攪拌結(jié)晶。過(guò)濾后，在2公斤硅膠上(15-40mM)高壓色譜法純化這些晶體，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫。這樣得到44克(47％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈淡米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)-125℃-核磙共振譜，1H(300Mhz，CDCl3，δ，ppm)；1,45-1,73和2,50(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；2,38和3,25(2d，J＝10Hz，1HchacunCH2，3)；2,36和2,75(分別dd和d.J＝11和9Hz和J＝11Hz，1HCH2，1)；3,30寬的，J＝9Hz，1HH，9a)；3,35和3,70(2d，J＝12,5Hz，每個(gè)1HNCH2Ar)；3,42(mt，1HH，在4位)；3,58(s，3HCOOCH3)；6,58寬，J＝7,5Hz，1HH，8)；從6,95至7,15(mt，3HH，5-H，6和H，在7位)；從7,20至7,50(mt，10H在9位苯基芳族H和在2位芐基芳族H)。在5.1克5％(重量/重量)鈀/碳的存在下，讓360立方厘米甲醇中的15克(35毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯溶液加熱回流3小時(shí)用6.62克甲酸銨進(jìn)行還原。冷卻后過(guò)濾分離催化劑并在減壓下濃縮甲醇。在200立方厘米戊烷中攪拌，使得到的油結(jié)晶。通過(guò)過(guò)濾得到11.3克(97％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝129-30℃-核磁共振譜，1H(200Mhz，(CD3)2SOd6，δ，ppm)1,36-1,64和從2,15至2,45(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；2,65和2,77(2dd，分別J＝11,5和3Hz和J＝11,5和7,5Hz，每個(gè)1HCH2，在1位)；2,92至3,35(2d，J＝11,5Hz，每個(gè)1HCH2在3位)；從3,10至3,25(mt，1HH，9a)；3,45(mt，1HH在4位)；3,52(s，3HCOOCH3)；6,41(寬的d，J＝7,5Hz，1HH，8)；7,04(dt，J＝7,5和2Hz，1HH，7)；從7,05至7,20(mt，2HH，5和H，6)；從7,30至7,60(mt，6H在9位苯基芳族H和NH)。在氮?dú)夥障?，?.27克(6.6毫摩爾)1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳化二亞胺二氫氯化物和0.16克(1.2毫摩爾)羥基苯并三唑存在下，攪拌18小時(shí)使2克(6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和1克(6毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸在50立方厘米二氯甲烷中的溶液冷凝，在每次用40立方厘米水兩次傾析洗滌后，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后在減壓下蒸去二氯甲烷。用硅膠(70-230目)、用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)70-30)混合物洗脫的閃蒸-色譜法純法該殘留物。這樣得到2.18克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈淡米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝152-3℃-核磁共振譜1H(400Mhz，(CD3)2SOd6，在溫度393K，δ，以ppm為單位)1,41-1,66-1,94et2,09(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從3,30至3,65(mt，6HCH2，在1位-COCH2Ar在3位CH2的1H和H，9a)；3,48(mt，1H在4位的H)；3,55(s，3HCOOCH3)；3,70(mf，3HOCH3)；4,18(d，J＝12,5Hz，1H另一個(gè)在3位H)；6,43(寬的d，J＝7,5Hz，1HH，8)；6,90(寬的t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H；6,96(寬的d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族)；7,06(dt，J＝7,5和2Hz，1HH，7)；從7,10至7,25(mt，4HH，5-H，6和OCH3間位芳族H)；7,39(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7,50(t，J＝7,5Hz，2HH在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例2在27立方厘米甲醇和45立方厘米1N氫氧化鈉溶液中，2.1克(4.35毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯加熱回流18小時(shí)。冷卻后使已生成的晶體脫水，然后溶解在200立方厘米1N鹽酸中，并每次用100立方厘米乙酸乙酯萃取兩次。減壓下濃縮溶劑之后，所得到的固體通過(guò)在50立方厘米異丙醚中重結(jié)晶純化。這樣得到1.36克(67％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝242-4℃-核磁共振譜1H(400MHz，(CD3)2SOd6，在強(qiáng)度396K，δ，以ppm為單位)1,41-1,66-1,94和2,09(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從3,30至3,65(mt，6H在1位的CH2-COCH2Ar-在3位CH2的1H和在9a位的H)；3,48(mt，1H在4位的H)；4,18(d，J＝12Hz，1H在3位CH2另外的H)；3,70(mf，3HOCH3)；6,42(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位的H)；6,90(寬的d，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,96(寬的d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,06(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位的)；從7,10至7,25(mt，4H在5位H-在6位H和H，OCH3間位芳族)；7,39(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族氫9)；7,50(t，J＝7,5Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例3將467毫克(1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸和200毫克(1.2毫摩爾)N，N’-羰基二咪唑溶于20立方厘米無(wú)水二氯甲烷中。然后加入10立方厘米0.5N氨的乙醇溶液，再在溫度約20℃攪拌16小時(shí)。在用50立方厘米二氯甲烷稀釋之后，其反應(yīng)混合物用50立方厘米4N鹽酸溶液，然后每次用25立方厘米飽和氯化鈉溶液分兩次相繼傾析洗滌，用硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，所得到的殘留物在13立方厘米乙酸乙酯中重結(jié)晶。這樣得到350毫克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝262-4℃-核磁共振譜1H(250，Mhz，(CD3)2SOd6，在溫度383K，δ)；1,36-1,60-1,88和2,05(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從3,20至3,65(mt，7H在1位的CH2-COCH2Ar-在3位CH2的1H-在4位H和在9a位H)；3,67(mf，3HOCH3)；4,22(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2另一個(gè)H)；6,37(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位)；6,75(mf，2HCONH2)；6,88(寬的t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,94(寬的d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,02(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位H；從7,05至7,30(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；7,39(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7,48(t，J＝7,5Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例4以500毫克(1.07毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、113毫克(1.28毫摩爾)N，N-二甲基乙二胺、246毫克(1.28毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，在10立方厘米環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)40-60)混合物中將所得到的粗化合物重結(jié)晶，得到530毫克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-(2-二甲基氨基乙基)-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈淡米色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝99℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝538(MH+)。實(shí)施例5以500毫克(1.07毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、95毫克(1.28毫摩爾)N-甲基乙二胺、246毫克(1.28毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，在10立方厘米環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物中將所得到的粗化合物重結(jié)晶，得到525毫克(95％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-(2-二甲基氨基乙基)-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈淡黃色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝107℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝524(MH+)。實(shí)施例6由500毫克(1.07毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、735毫克(1.5毫摩爾)天冬氨酸芐二酯的對(duì)甲苯磺酸鹽、290毫克(1.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑和152毫克(1.5毫摩爾)三乙胺在30立方厘米二氯甲烷的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)色譜分離所得到的粗化合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)70-30)混合物洗脫，得到490毫克(67％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-天冬氨酸芐二酯，該化合物呈白色粉末狀，其熔點(diǎn)為118℃。在大氣壓下，在50毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀/碳存在下，將470毫克(0.63毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-天冬氨酸芐二酯在15立方厘米乙醇中的溶液，通過(guò)氫的作用被還原5小時(shí)。在過(guò)濾催化劑和在減壓下液縮乙醇之后在甲苯中使該殘留物進(jìn)行重結(jié)晶。這樣得到310毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-天冬氨酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝194℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝582(M+)。實(shí)施例7以500毫克(1.07毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、750毫克(1.5毫摩爾)谷氨酸二芐酯的對(duì)甲苯磺酸鹽、290毫克(1.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物、14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑和152毫克(1.5毫摩爾)三乙胺在30立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)色譜分離所得到的粗化合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫，得到750毫克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-谷氨酸二芐酯，該化合物呈油狀，接近30℃凝固。在100毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀/碳存在下，將730毫克(0.96毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-谷氨酸二芐酯，在甲醇-戊烷(以體積計(jì)50-50)混合物中重結(jié)晶后，得到200毫克(35％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-谷氨酸，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝168℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝596(M+)。實(shí)施例8以570毫克(1.2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、370毫克(1.54毫摩爾)組氨酸甲酯二氫氯化物、300毫克(1.54毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物、18毫克(0.12毫摩爾)羥基苯并三唑和280毫克(2.8毫摩爾)三乙胺在70立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇-乙酸(以體積計(jì)96-2-2)混合物洗脫色譜分離所得到的粗化合物，得到660毫克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-組氨酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，具有如下特征-熔點(diǎn)＝200-204℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝619(MH+)。以640毫克(1.06毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-組氨酸甲酯在1.3立方厘米1N氫氧化鈉和30立方厘米乙醇中的溶液為原料，在加熱回流18小時(shí)和所得到的粗化合物在0.25N鹽酸水溶液中兩次重結(jié)晶后，得到200毫克(29％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羰基]-組氨酸氫氯化物，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝245℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝604(M+)。實(shí)施例9以200毫克(0.42毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)-2-亞甲基乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-羧酸右旋對(duì)映體(實(shí)施例40)、60毫克(0.5毫摩爾)1(R)-苯基-乙胺、96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.045毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，在制備二氧化硅板上，色譜分離所得到的粗化合物并用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫，得到170毫克(71％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[1(R)-苯基-乙基]-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)-2-亞甲基-乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺右旋對(duì)映體，該化合物呈白色粉末狀，具有如下特征-熔點(diǎn)＝235℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝582(MH+)。實(shí)施例10在300毫克(0.64毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸溶于5立方厘米二甲基甲酰胺的溶液中，加入470毫克碳酸銫。在溫度約20℃下攪拌30分鐘后，添加820毫克(5毫摩爾)乙基碘在2.5立方厘米二甲基甲酰胺中的溶液，然后在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)。在用100立方厘米水稀釋后，用50立方厘米乙酸乙酯萃取2次。在減壓下濃縮溶劑后，所得到的殘余物用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜進(jìn)行純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)70-30)混合物洗脫。這樣得到170毫克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)-乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸乙酯，該化合物呈白色粉末狀，具有如下特征-熔點(diǎn)＝196-7℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝495(M+)。實(shí)施例11在冷卻到0-2℃并保持在氮?dú)夥障碌?.43克(7.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸溶于20立方厘米丙酮和6立方厘米水中的溶液里，相繼加入0.9克(8.9毫摩爾)三乙胺和1.085克(10毫摩爾)氯代甲酸乙酯在40立方厘米丙酮中的溶液。在0-5℃攪拌30分鐘后，滴加0.77克(7.4毫摩爾)疊氮化鈉在15立方厘米水中的溶液，然后在0-5℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200立方厘米水中，每次用40立方厘米乙醚5次萃取?；B氮。合并的有機(jī)相用水洗滌，再用硫酸鎂干燥。在減壓下蒸去乙醚后，加入50立方厘米甲苯。這時(shí)逐漸加熱到85-90℃，然后在脫氣后回流1小時(shí)。使通過(guò)冷卻生成的晶體脫水，然后用石油醚洗滌。這樣得到2.98克(88％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-異氰酸-2-(2-甲氧基苯基)-乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝185℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝464(M+)。2.95克(6.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-異氰酸-2-(2-甲氧基苯基)-乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚酯與760毫克(7毫摩爾)苯甲醇和123毫克(0.65毫摩爾)對(duì)-甲苯磺酸在100立方厘米甲苯中的溶液一起，在60℃加熱12小時(shí)。這樣得到3.63克(100％)3a-芐氧基羰基氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)-乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝114℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝573(MH+)。在大氣壓下，在0.3克5％(重量/重量)鈀/炭存在下，將3.6克(6.48毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-芐氧基羰基氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在30立方厘米二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)1-2)混合物中形成的溶液，通過(guò)氫的作用還原5小時(shí)。在過(guò)濾催化劑和在減壓下濃縮溶劑之后，其殘余物用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷-乙醇(以體積計(jì)9-1)混合物洗脫。這樣得到2.42克(88％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝92℃-核磁共振譜1H(300，Mhz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm為單位；室溫)；我們觀察到兩種構(gòu)像異構(gòu)體混合物，其比例為50/50。從1,30至2,05(mts，6HCH2CH2和NH2)；2,35(mt，1H在9a位H)；從2,85至3,75(mt，6H在1位CH2-COCH2Ar-在3位CH2的1H和在4位H)；3,55和3,80(2s，3HOCH3)；4,10和4,17(d，J＝12,5Hz，1H全部在3位CH2的另一個(gè)H6,38和6,43(寬的2d，J＝7,5Hz，1H全部H，8)；從6,85至7,55(mt，12H在5位H-在6位H-在7位H-OCH3鄰位、間位和對(duì)位芳族H和在9位苯基芳族H)。在溫度低于10℃下滴加1立方厘米乙酸酐在3立方厘米濃甲酸中的溶液，然后在50℃加熱1小時(shí)。冷卻后，加入438克(1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，在溫度約20℃保持?jǐn)嚢?2小時(shí)。然后用50立方厘米水和50立方厘米二氯甲烷溶解該反應(yīng)混合物。采用傾析方法分離其有機(jī)相，該有機(jī)相用水洗滌，再用硫酸鈉干燥。對(duì)通過(guò)加入50立方厘米異丙醚生成的晶體脫水。這樣得到215毫克(46％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-甲酰基氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝429(MH+)。-熔點(diǎn)＝236℃實(shí)施例12由400毫克(0.91毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚、200毫克(0.91毫摩爾)N-芐氧基羰基甘氨酸、200毫克(1.05毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)色譜純化所得到的粗化合物，用乙酸乙酯洗脫，得到350毫克(62％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-(N-芐氧基羰基-甘氨?；?氨基-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝118℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝630(MH+)。在10毫克10％(重量/重量)鈀/炭存在下，用大氣壓下的氫處理100毫克(0.16毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-(N-芐氧羰基-甘氨?；?-氨基-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在5立方厘米甲醇中的溶液4小時(shí)。在過(guò)濾分離該催化劑和蒸去溶劑后，其殘余物用制備硅膠板，用乙酸乙酯-甲醇(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫進(jìn)行色譜純化。這樣得到42毫克(51％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-甘氨?；被?4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝210℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝496(MH+)。實(shí)施例13由600毫克(1.37毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚、400毫克(1.60毫摩爾)N-叔丁氧羰基蛋氨酸、303毫克(1.60毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和20毫克(0.14毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)色譜純化所得到的粗化合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)30-70)混合物洗脫，得到670毫克(73％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-(N-叔丁氧基羰基-甲硫氨?；?氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝92℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝670(MH+)。將400毫克(0.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-(N-叔丁氧基羰基-蛋氨?；?氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在40立方厘米甲醇和4立方厘米4N鹽酸中的溶液在50℃加熱3小時(shí)。在用100立方厘米水稀釋，用4N氫氧化鈉溶液中和至pH＝8，每次用100立方厘米乙酸乙酯萃取2次，用硫酸鎂干燥和濃縮至干后，得到一種油，該油用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜進(jìn)行純化，用二氯甲烷-乙醇(以體積計(jì)92-8)混合物洗脫。這樣得到80毫克(22％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-甲硫氨?；被?4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝260℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝569(MH+)。實(shí)施例14以500毫克(1.14毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，280毫克(1.37毫摩爾)N-叔丁氧基羰基絲氨酸，262毫克(1.37毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和15.5毫克(0.114毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，用硅膠(70-230目)色譜純化所得到的粗化合物，用乙酸乙酯洗脫，得到200毫克(28％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-(N-叔丁氧基羰基-絲氨?；?氨基-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝110℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝626(MH+)。實(shí)施例15以600毫克(1.37毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，220毫克(1.60毫摩爾)丙二酸單乙酯，300毫克(1.60毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和20毫克(0.14毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，所得到的粗化合物在甲苯中重結(jié)晶進(jìn)行純化，得到680毫克(91％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-乙氧基羰基乙?；被?2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝110℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝553(MH+)。實(shí)施例16以490毫克(0.89毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-乙氧基羰基乙?；被?2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在0.9立方厘米1N氫氧化鈉和10立方厘米乙醇中的溶液為原料回流5小時(shí)，在90％乙醇中重結(jié)晶后得到320毫克(70％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-羧基乙酰基氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝228℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例17在310毫克(0.7毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3a-氨基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在20立方厘米二氯甲烷中的溶液里，添加90毫克(0.9毫摩爾)琥珀酸酐，然后在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)。在減壓下濃縮溶劑后，將得到的殘余物溶解于50立方厘米0.1N氫氧化鈉溶液中，再每次用20立方厘米乙酸乙酯洗滌水相2次。加0.5N鹽酸將其酸化到pH＝2后，使生成的沉淀脫水，然后在50％乙醇中重結(jié)晶。這樣得到200毫克(53％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-3a-(3-羧基-丙?；?-氨基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈本色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝140℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝481[(M-COO+H)+]。實(shí)施例18往1.23克(32毫摩爾)氫化鋰鋁在200立方厘米無(wú)水四氫呋喃中的懸浮液里，為了保持溫度低于40℃，滴加13.7克(32毫摩爾)在實(shí)施例1的條件下得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在130立方厘米四氫呋喃中的溶液，然后在40℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)。冷卻后，緩慢加入12立方厘米1N氫氧化鈉溶液，再加入硫酸鎂。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽并濃縮至干后，所得到的殘余物用硅膠(70-230目)色譜進(jìn)行純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)30-70)混合物洗脫，得到12.15克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇，該化合物呈白色蛋白酥皮狀，其特征如下-核磁共振譜1H(300MHz，CDCl3，δ，以ppm為單位)1,43-1,80和從2,35至2,55(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從2,25至2,45和2,62(分別mtetdd，J＝9,5和8Hz，2H和1H在1位CH2和在9a位H)；2,65和2,83(2d，J＝10Hz，每個(gè)1H在3位CH2；2,87(mt，1H在4位H)；從2,95至3,15(顯示mfetale，1HOH)；3,03和3,32(2d，J＝10,5Hz，每個(gè)1HCH2O)；3,50和3,60(2d，J＝13,5Hz，每個(gè)1HNCH2Ar)；6,52(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H；從6,95至7,20(mt，3H在5位H-在6位H和在7位)；從7,20至7,60(mt，10H在9位苯基芳族H和在2位芐基芳族H)。3.1克(7.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇在50立方厘米甲醇中的溶液，在300毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀存在下，在大氣壓的氫中經(jīng)過(guò)2小時(shí)，過(guò)濾催化劑和在減壓下濃縮至干后，得到2.26克(95％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇，該化合物呈非常粘的無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝305(M+)。以2.25克(7.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇，1.23克(7.4毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，1.42克(7.4毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺氫氯化物和100毫克(0.74毫摩爾)羥基苯并三唑在60立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，和在甲苯-異丙醚(以體積計(jì)1-1)混合物中使所得到的粗化合物重結(jié)晶后，得到2.57克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇，該化合物呈淺米色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝208℃-核磁共振譜1H(250Mhz，(CD3)2SOd6，加幾滴CD3COODd4，溫度393K，δ，以ppm為單位)；1,35-1,68-從1,90至2,15(3mts分別1H-1H和2HCH2CH2)；2,35(mt，1H在9a位)；2,95(限出AB，J＝10Hz，2HCH2O)；3,10(mt，1H在4位H；從3,20至3,50(mt，2H在1位CH2)；3,58(寬的s，2HCOCH2Ar)；從3,55至3,75(mt，1H在3位CH2的1H)；3,70(mf，3HOCH3)；3,90(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6,41(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H；從6,85至7,00(mt，2H在OCH3對(duì)位和鄰位芳族H)；7,05(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位H)；從7,10至7,30(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；從7,30至7,55(mt，5H在9位苯基芳族H)。在氮?dú)夥?、約20℃溫度下，將500毫克(1.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇溶解在10立方厘米用氫氧化鉀干燥的吡啶中，然后添加336毫克(1.2毫摩爾)三氟甲磺酸酐。在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)后，加入25立方厘米水，并每次用25立方厘米二氯甲烷萃取3次。合并的有機(jī)相先用0.1N鹽酸洗滌，再用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至于。殘余物在甲醇-異丙醚(以體積計(jì)60-40)混合物中重結(jié)晶純化。這樣得到310毫克(42％)三氟甲磺酸-(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚基-3a-甲基]-吡啶鎓，該化合物呈淡黃色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝244℃-核磁共振譜1H(250，Mhz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ以ppm為單位)；1,37-1,67-1,98和2,12(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；2,80(mt，1H在9a位H)；3,20(mt，1H在4位H)；338(限制AB，2H在1位CH2)；3,52(寬的s，2HCOCH2Ar)；3,56和4,02(2d，J＝12,5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3,68(mf，3HOCH3)；4,38和4,50(2d，J＝12,5Hz，每個(gè)1HCH2N+)；6,51(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；6,88(寬的t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,95(d寬的，J＝7,5Hz，1HOCH鄰位芳族H)；7,15(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位)；從7,20至7,45(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；從7,35至7,60(mt，5H在9位苯基芳族H；8,15(寬的t，J＝7Hz，2H在3位H吡啶基5位H)；8,65(寬的t，J＝7Hz，1H，吡啶基4位H)；8,91(寬的d，J＝7Hz，2H在2位吡啶基6位H)。實(shí)施例19在氮?dú)夥铡⒓s20℃溫度下，將9克(23毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲醇溶解在100立方厘米無(wú)水二噁烷和2.53毫克(25毫摩爾)三乙胺中，然后添加7.05克(25毫摩爾)三氟甲磺酸酐。在溫度約20℃下攪拌3小時(shí)后，加入200立方厘米水稀釋，并每次用250立方厘米乙酸乙酯萃取3次。有機(jī)相先用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。這樣得到12.5克(95％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)-2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-3a-(三氟甲基磺酰氧基)甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝527(M+)。將870毫克(1.65毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-3a-(三氟甲基磺酰氧基)甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚和323毫克(6.6毫摩爾)氰化鈉在20立方厘米二甲基亞砜中在溫度約20℃攪拌18小時(shí)。在用100立方厘米水稀釋后，用50立方厘米乙醚萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮至干。這樣得到640毫克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-3a氰基甲基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，該化合物呈白色漆狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝495(M+)。將970毫克(2.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-3a氰基甲基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚，在4立方厘米50％硫酸水溶液中加熱回流5小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物倒入50立方厘米冰水中。將已生成的沉淀脫水，每次用10立方厘米冰水洗滌2次，再在50℃減壓下干燥，然后溶于20立方厘米有1立方厘米濃硫酸的甲醇中，并加熱回流一夜。蒸去甲醇，再用20立方厘米水稀釋其殘余物，并每次用25立方厘米乙酸乙酯萃取2次。用水洗滌該有機(jī)相，用硫酸鎂干燥、在10克二氧化硅上過(guò)濾，在減壓下濃縮至干。這樣得到600毫克(59％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝84-86℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝437(M+)。以800毫克(18毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，在20立方厘米甲醇和100毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀存在下的溶液為原料，在大氣壓、40℃下，在氫氣中攪拌2小時(shí)，過(guò)濾該催化劑和在減壓下濃縮至干，得到520毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝71-73℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝347(M+)。以500毫克(1.44毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，260毫克(1.6毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，290毫克(1.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和20毫克(0.14毫摩爾)羥基苯并三唑在12立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)1-1)混合物洗脫，得到430毫克(61％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝95℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝495(M+)。以394毫克(0.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯在8立方厘米1N氫氧化鈉和4立方厘米甲醇中的溶液為原料，經(jīng)加熱回流4小時(shí)，再在異丙醚中重結(jié)晶純化后，得到200毫克(52％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝171℃-核磁共振譜1H(250Mhz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ，以ppm為單位1,37-1,64-從1,85至2,15(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；2,00和2,14(2d，J＝15,5Hz，每個(gè)1HCH2COO)；2,50(mt，1H在9a位H)；3,20(mt，1H在4位H；從3,20至3,50(mt，2H在1位CH2)；從3,55至3,70(mt，1H在3位CH3的1H)；3,56(寬的s，2HCOCH2Ar)；3,71(mf，3HOCH3)；4,12(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)1H)；6,43(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；6,90(t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,95(d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；從7,05至7,30(mt，5H在5位H-在6位H-在7位H和OCH3間位芳族H)；從7,30至7,55(mt，5H在9位苯基芳族H)。實(shí)施例20以300毫克(0.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸，112.5毫克(0.9毫摩爾)甘氨酸甲酯，180毫克(0.9毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和8毫克(0.06毫摩爾)羥基苯并三唑和101毫克(1毫摩爾)三乙胺在10立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)4-6)混合物洗脫，得到150毫克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙?；?甘氨酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝95℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝553(M+)。以290毫克(0.525毫摩爾)，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙?；?甘氨酸甲酯在10立方厘米1N氫氧化鈉和5立方厘米甲醇中的溶液為原料，經(jīng)加熱回流4小時(shí)，在異丙醚中經(jīng)過(guò)重結(jié)晶被純化后，得到180毫克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙?；?甘氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝172℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例21以300毫克(0.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸，190毫克(0.9毫摩爾)蛋氨酸甲酯，180毫克(0.9毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物、8毫克(0.06毫摩爾)羥基苯并三唑和101毫克(1毫摩爾)三乙胺在10立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)4-6)混合物洗脫，得到200毫克(53％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙?；?蛋氨酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝96℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝627(MH+)。以860毫克(1.4毫摩爾)，(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙?；?蛋氨酸甲酯在28立方厘米1N氫氧化鈉和14立方厘米甲醇中的溶液為原料，經(jīng)加熱回流12小時(shí)，在乙醚中結(jié)晶純化后，得到590毫克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]乙酰基-蛋氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝613(MH+)。實(shí)施例22在100℃緩慢加熱在實(shí)施例19條件下得到的5克(9.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-3a-(三氟甲磺酰氧基)甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在50立方厘米亞磷酸三乙酯中的溶液。在這時(shí)，反應(yīng)進(jìn)行得非常激烈，內(nèi)部溫度達(dá)到145-150℃。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，同時(shí)保持溫度為100-110℃，然后在18小時(shí)內(nèi)讓該溫度降低至約20℃。用100立方厘米水和200立方厘米乙酸乙酯溶解該反應(yīng)混合物。這種有機(jī)相采用傾析法分離，用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。然后用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化所得到的殘余物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)1-1)混合物洗脫，這樣得到1.46克(29％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-膦酸二乙酯，該化合物呈淡黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝515(M+)。以460毫克(0.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-膦酸二乙酯在20立方厘米乙醇中有100毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀的溶液為原料，在溫度60℃、大氣壓氫氣中攪拌6小時(shí)，過(guò)濾該催化劑，并減壓濃縮至干后，得到370毫克(97％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-膦酸二乙酯，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝425(MH+)。以600毫克(1.41毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-膦酸二乙酯，260毫克(1.56毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，300毫克(1.56毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和19毫克(0.14毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化所得到的粗化合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)1-9)混合物洗脫，得到350毫克(43％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基-膦酸二乙酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝130℃。-核磁共振譜1H(400Mhz，(CD3)2SOd6，加幾滴CD3COODd4，溫度403K，δ，以ppm為單位1,23和1,25(2t，J＝7Hz，6H)；乙基的CH3)；1,37-1,64-1,90和2,05(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從1,55至1,85(mt，2HCH2P)；2,62(mt，1H在9a位H)；3,28(mt，1H在4位H)；從3,30至3,50(mt，2H在1位CH2)；3,58(寬的s，2HCOCH2Ar)；從3,65至3,80(mt，1H在3位CH2的H)；3,70(mf，3HOCH3)；從3,85至4,10(mt，4H乙基的OCH2)；4,09(d，J＝13Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6,44(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位)；6,88(t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,93(d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,07(dt，J＝7,5和1,5Hz，1H在7位H)；從7,15至7,35(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；7,35(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7,47(t和J＝7,5Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例23將850毫克(1.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)(4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基[甲基-膦酸二乙酯溶解在10立方厘米無(wú)水四氯化碳中，然后冷卻到-20℃，再加600毫克(3毫摩爾)三甲基硅烷碘化物。接著在2-3小時(shí)內(nèi)將這個(gè)溫度逐漸升到約20℃，然后再攪拌1小時(shí)。這時(shí)添加2立方厘米水和2立方厘米0.1N硫代硫酸鈉水溶液，接著用乙醚萃取。該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮至干。殘余的油在20立方厘米80％(體積)乙醇水溶液中結(jié)晶，然后在25立方厘米乙醇中回流變稠。這樣得到230毫克(30％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基-膦酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝260℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝518(MH+)。實(shí)施例24將436毫克(3.3毫摩爾)丙二酸甲酯在10立方厘米無(wú)水二噁烷中的溶液滴加到160毫克(3.3毫摩爾)氫化鈉(在油中，濃度為50％)在20立方厘米無(wú)水二噁烷中的懸浮液里。在放出氫之后在溫度約20℃攪拌30分鐘，然后緩慢加入在實(shí)施例19條件下得到的1.52克(2.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-3a-(三氟甲磺酰氧基)甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在20立方厘米無(wú)水二口惡烷中的溶液。該反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，然后在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)。用100立方厘米水稀釋后，用50立方厘米乙酸乙酯萃取3次。該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥，再用10克二氧化硅過(guò)濾并減壓下濃縮至干。這樣得到1.21克(82％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基丙二酸二甲酯，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝510(MH+)。以1.2克(2.3毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-丙二酸二甲酯在20立方厘米甲醇中有250毫克20％(重量/重量)氫氧化鈀的溶液為原料，在溫度60℃、大氣壓氫氣中經(jīng)過(guò)6小時(shí)，過(guò)濾該催化劑，并在減壓下濃縮至干后，得到930毫克(96％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基丙二酸二甲酯，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝420(MH+)。以530毫克(1.27毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基丙二酸二甲酯，232毫克(1.4毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，270毫克(1.4毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和17毫克(0.13毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液為原料，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化所得到的粗化合物后，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)1-9)混合物洗脫，得到350毫克(47％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基-丙二酸二甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝75℃。-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝568(MH+)。將280毫克(0.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基丙二酸二甲酯在10立方厘米1N氫氧化鈉和5立方厘米甲醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，在異丙醚中重結(jié)晶純化后，可得到110毫克(41％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-{4，9-橋亞乙基-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基}甲基丙二酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝200℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例25將770(1.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基丙二酸在20立方厘米乙腈中有19.6毫克(0.14毫摩爾)氧化亞銅的溶液加熱到80-90℃，直至放出二氧化碳為止。當(dāng)不再放出二氧化碳時(shí)，保持加熱2分鐘，然后快速冷卻。用50立方厘米乙酸乙酯和2立方厘米1N氨水稀釋。所得到的凝膠用C鹽，再用二氧化硅相繼過(guò)濾。在除去溶劑后，用20立方厘米二氯甲烷溶解其殘余物。該有機(jī)相用0.5N鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。在異丙醚中結(jié)晶后，得到220毫克(32％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-1，2，3，3a，，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]丙酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝200℃-核磁共振譜1H(250Mhz，(CD3)2SOd6溫度393K，δ，以ppm計(jì))1,25和1,38(2mts，每個(gè)1H丙酰氧基的CH2)；1,38-1,67-1,90和2,06(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；2,20和2,35(2mts，每個(gè)1H丙酸氧基的CH2COO)；2,38(mt，1H在9a位H)；3,06(mt，1H在4位H；從3,30至3,35(mt，2H在1位CH2)；從3,40至3,70(mt，1H在3位CH2的1H)；3,58(寬的s，2HCOCH2Ar)；3,70(mf，3HOCH3)；4,00(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)H)6,44(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位)；6,90(t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,95(d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,07(dt，J＝7,5和1,5Hz，1H在7位H)；從7,15至7,35(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；7,35(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7,48(tlarge，J＝7,5Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例26436毫克(3.3毫摩爾)3-巰基丙酸甲酯在10立方厘米無(wú)水二噁烷中的溶液、160毫克(3.3毫摩爾)氫化鈉(在油中濃度為50％)在20立方厘米無(wú)水二噁烷中的溶液和在實(shí)施例19條件下得到的1.52克(2.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-3a-(三氟甲基磺酰氧基)甲基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚在20立方厘米無(wú)水二噁烷中的溶液回流加熱1小時(shí)，然后在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，得到1.34克(93％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基硫代-丙酸甲酯，該化合物呈淡黃色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝497(M+)。在冷卻到-10℃的600毫克(1.2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-(2-芐基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基硫代-丙酸甲酯在10立方厘米無(wú)水二氯甲烷中的溶液里，在氮?dú)夥詹⒈３譁囟鹊陀?℃的條件下，滴加257毫克氯代甲酸-1-氯乙酯在5立方厘米無(wú)水二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌30分鐘，然后在溫度約20℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，用10立方厘米無(wú)水甲醇溶解，加熱回流2小時(shí)，再在溫度約20℃攪拌18小時(shí)。在減壓下濃縮甲醇后，用20立方厘米二氯甲烷溶解殘余物。該有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮至干。這樣得到400毫克(82％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基硫代-丙酸甲酯，該化合物呈淡黃色油狀。390毫克(0.96毫摩爾)3-(4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基硫代-丙酸甲酯，190毫克(1.1毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，220毫克(1.1毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和14毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)閃蒸-色譜分離純化所得到的粗化合物，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)6-4)混合物洗脫，得到210毫克(39％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基硫代-丙酸甲酯，該化合物呈白色漆狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝30-35℃。-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝555(MH+)。180毫克(0.32毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基)甲基硫代-丙酸甲酯在6.4立方厘米1N氫氧化鈉和3.2立方厘米甲醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶純化后，可得到120毫克(69％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)3-[(4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]甲基硫代-丙酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝120℃-核磁共振譜1H(250MHz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ，以ppm為單位)1,38-1,67和從1,85至2,15(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；2,26和2,41(2d，J＝12Hz，每個(gè)1HCH2S)；2,40(t，J＝7Hz，2HCH2COO)；2,54(mt，1H在9a位H)；2,66(t，J＝7Hz，2HCH2S)；3,16(mt，1H在4位H)；從3,30至3,75(mt，3H在1位CH2和在3位CH2的H)；3,58(寬的s，2HCOCH2Ar)；3,72(mf，3HOCH3)；4,00(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6,44(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；6,90(t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,95(d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,09(dt，J＝7,5和1,5Hz，1H在7位)；從7,15至7,35(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；從7,357,45(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7,49(寬的t，J＝7,5Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例27在實(shí)施例1條件下得到的1.2克(3.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在36立方厘米2N氫氧化鈉和36立方厘米乙醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，在通過(guò)溶解在1N氫氧化鈉溶液中和用1N鹽酸溶液中和至pH＝6.5沉淀濃縮后純化所得到的粗化合物，得到1.12克(97％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)高于260℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝319(M+)。將500毫克(1.56毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸溶解在加熱到60℃的50立方厘米0.1N氫氧化鈉和50立方厘米二噁烷的溶液中。冷卻到溫度約20℃后，添加580毫克(3.12毫摩爾)氯代甲酸(2-甲氧基苯基)甲酯，然后在溫度約20℃攪拌4天。濃縮至干后，其殘余物用二氧化硅制備板色譜分離純化，用二氯甲烷-甲醇-乙酸(以體積計(jì)90-6-4)混合物洗脫。這樣得到175毫克(24％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)氧羰基-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝251℃-核磁共振譜1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ，以ppm為單位室溫，我們觀察到構(gòu)像異構(gòu)體混合物，其比例為50/50。1,47-1,78和從2,00至2,50(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；3,25至3,65(mt，5H在1位CH2-在3位CH2的1H-在4位H和在9a位H)；3,75和3,77(2s，全部3HOCH3)；4,10和4,25(2d，J＝11,5Hz，全部1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6,40(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；6,93(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位H)；從6,90至7,65(mt，11H在5位H-在6位HOCH3間位和對(duì)位芳族H和在9位苯基芳族H)。實(shí)施例283克(9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，2.32克(10.8毫摩爾)2-溴代苯基乙酸，2.07克(10.8毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和121克(0.9毫摩爾)羥基苯并三唑在100立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)5-5)混合物洗脫閃蒸-色譜分離純化所得到的粗化合物，得到286克(60％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-溴苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝128-130℃。-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝530(MH+)。1克(1.82毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-溴苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在36立方厘米1N氫氧化鈉和36立方厘米乙醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇-乙酸(以體積計(jì)95-4-1)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化后，可得到430毫克(44％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-溴苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝167℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝516(MH+)。實(shí)施例29將在下面實(shí)施例60條件下得到的200毫克(0.44毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-羥基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸、106毫克(1.32毫摩爾)吡啶和11毫克(0.09毫摩爾)4-二甲基氨基吡啶溶解在30立方厘米二氯甲烷中，然后添加225毫克(2.2毫摩爾)乙酸酐。在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，加1N氫氧化鈉水溶液中和過(guò)量的乙酸酐。采用傾析方法分離有機(jī)相，該有機(jī)相用水、用0.1N鹽酸溶液，然后再用水相繼洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。所得到的殘余物用二氧化硅制備板，用二氯甲烷-甲醇-乙酸(以體積計(jì)90-4.5-0.5)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離純化。這樣得到78毫克(36％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙酸基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝157-158℃質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝496(M+)。實(shí)施例30901毫克(2.7毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，600毫克(3.3毫摩爾)(2-甲基硫代苯基)乙酸，它可以根據(jù)J.Organomet.Chem.，178，800(1979)得到，630毫克(3.3毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和36毫克(0.27毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)7-3)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化所得到的粗化合物，得到1.25克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基硫代苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝155℃。-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝498(MH+)。1.25克(2.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基硫代苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在31.5立方厘米1N氫氧化鈉和31.5立方厘米乙醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，在異丙醚中結(jié)晶純化后，可得到780毫克(64％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基硫代苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝237℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝484(MH+)。實(shí)施例31774毫克(1.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基硫代苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，用帶有(3，5-二硝基芐基)苯基氨基丙酸接枝的手性二氧化硅柱，用二氯甲烷-異丙醇-正庚烷(以體積計(jì)85-10-5)混合物洗脫進(jìn)行拆分。回收第二洗脫餾分(保留時(shí)間＝15.4分鐘)，得到330毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基硫代苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸右旋對(duì)映體，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝133℃-旋光能力[α]36520＝+187.2±3(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝484(MH+)。該手性二氧化硅可以下述方式制備在6升三口瓶中，制備948克氨基丙基二氧化硅(100-10微米-NH2；Macherey-Nagel)在3升二甲基甲酰胺中的懸浮液。添加180克N-叔丁氧基-羰基氨基-11-十一烷酸酐，并在溫度約20℃下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。該二氧化硅經(jīng)過(guò)濾分離，每次用2500立方厘米二氯甲烷2次，每次用2500立方厘米二甲基甲酰胺2次相繼洗滌，這樣洗滌的二氧化硅再在3升二甲基甲酰胺中制成懸浮液，添加180克N-叔丁氧基-羰基氨基-11-十一烷酸酐，然后在溫度約20℃下攪拌該反應(yīng)混合物18小時(shí)。過(guò)濾分離二氧化硅，每次用2500立方厘米二氯甲烷2次，每次用2500立方厘米四氫呋喃2次，每次用2500立方厘米甲醇2次，然后每次用2500立方厘米乙醚2次相繼洗滌，再在溫度約20℃在減壓下干燥。這樣得到971克稱之“BOC-C11-C3-二氧化硅”的二氧化硅，該化合物呈白色粉末狀，紅外光譜證實(shí)該結(jié)構(gòu)，其元素分析(測(cè)定值)結(jié)果是C％＝9.85；H％＝2.05；N％＝1.05。在6升三口瓶中，制備971克“BOC-C11-C3-二氧化硅”二氧化硅在2.5升二氯甲烷和470克咪唑中的懸浮液。滴加850立方厘米二甲基辛基氯硅烷，并在溫度約20℃下攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。所得到的二氧化硅采用過(guò)濾分離，每次用2.5升二氯甲烷2次，每次用2.5升甲醇2次，每次用2.5升四氫呋喃2次，每次用2.5升二氯甲烷2次，然后每次用2.5升乙醚2次相繼洗滌，在溫度約20℃減壓下干燥。這樣得到1179克稱之“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”的二氧化硅，該化合物呈白色粉末狀，紅外光譜證實(shí)該結(jié)構(gòu)，其元素分析(測(cè)定值)結(jié)果是C％＝13.9；H％＝2.83；N％＝1.16。在6升三口瓶中，制備1178克“BOC-C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”的二氧化硅在2500立方厘米升有5％(體積)三氟乙酸的二氯甲烷溶液中的懸浮液。在20℃下攪拌該反應(yīng)混合物。該二氧化硅采用過(guò)濾分離，每次用2.5升二氯甲烷2次，每次用2.5升二氯甲烷-二異丙基乙基胺(以體積計(jì)70-30)2次，用2.5升二氯甲烷，每次用2.5升四氫呋喃2次，每次用2.5升甲醇2次，然后每次用2.5升乙醚2次相繼洗滌，在溫度約50℃減壓下干燥。這樣得到1080.5克稱之“C11-C3-二氧化硅-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”的二氧化硅，該化合物呈白色粉末狀，紅外光譜證實(shí)該結(jié)構(gòu)，元素分析(測(cè)定值)結(jié)果是C％＝12.6；H％＝2.44；N％＝1.05。在6升三口瓶中，制備1080克“C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”二氧化硅在2500立方厘米用4分子篩干燥的二甲基甲酰胺中的懸浮液。加入108克N-苯?；?3，5-二硝基-L-苯基氨基丙酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫-喹啉。攪拌該混合物一夜。用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾分離二氧化硅，然后，每次用2500立方厘米二氯甲烷2次，每次用2500立方厘米四氫呋喃2次，用2500立方厘米二甲基甲酰胺，和用2500立方厘米二氯甲烷相繼洗滌。這樣洗滌的二氧化硅再在2500立方厘米二甲基甲酰胺中制成懸浮液。相繼加入108克N-苯?；?3，5-二硝基-L-苯基氨基丙酸和75克N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氫-喹啉，然后在20℃攪拌該混合物一夜。該二氧化硅用燒結(jié)玻璃過(guò)濾器過(guò)濾分離，再每次用2500立方厘米二氯甲烷2次，每次用2500立方厘米四氫呋喃2次，每次用2500立方厘米甲醇2次，和每次用2500立方厘米乙醚2次相繼洗滌。在減壓下(20毫米汞柱；2.7千帕)于60℃干燥后，得到1093.6克稱之“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”的二氧化硅，該化合物呈淡黃色粉末狀，紅外光譜證實(shí)該結(jié)構(gòu)，元素分析(測(cè)定值)結(jié)果是C％＝14.5；H％＝2.4；N％＝1.68。在4升三口瓶中，制備519克“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3”的二氧化硅在3000立方厘米用4分子篩干燥的二甲基甲酰胺中的懸浮液。在15分鐘內(nèi)加入450立方厘米三甲基甲硅烷基咪唑，攪拌該混合物一夜。該二氧化硅采用過(guò)濾分離，然后每次用1500立方厘米四氫呋喃2次，每次用1500立方厘米甲醇2次，每次用1500立方厘米丙酮2次和每次用1500立方厘米二氯甲烷2次相繼洗滌。在減壓下(2.7千帕)于60℃干燥后，得到519克稱之“DNB-L-Phe-C11-C3-(二氧化硅)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]”的二氧化硅，該化合物呈淡黃色粉末狀，紅外光譜證實(shí)該結(jié)構(gòu)，元素分析(測(cè)定值)結(jié)果是C％＝15.3；H％＝1.8；N％＝2.6。N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐可以下述方式制備將30.1克N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸溶解在480立方厘米乙酸乙酯中。讓這種溶液冷卻到5℃，然后，在保持該溫度的同時(shí)，在10分鐘內(nèi)添加10.63克二環(huán)己基-碳化二亞胺在120立方厘米乙酸乙酯中的溶液。在5℃攪拌該混合物1小時(shí)，再在溫度約20℃攪拌16小時(shí)。過(guò)濾分離已生成的沉淀，再用30立方厘米乙酸乙酯洗滌沉淀。在30℃在減壓(20毫米汞柱；2.7千帕)下將濾液濃縮至干。所得到的固體在20℃在減壓(20毫米汞柱；2.7千帕)下進(jìn)行干燥。這樣得到31克N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸酐，其產(chǎn)率約100％。N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸可以下述方式制備在4升配置機(jī)械攪拌和冷卻器的三口瓶中，相繼加入160克11-氨基-十一烷酸，2升二噁烷，1.3升蒸餾水，208克碳酸鈉和173克二叔丁基二碳酸酯。將反應(yīng)混合物加熱沸騰16小時(shí)。這樣得到一種透明的溶液。在冷卻到20℃后，將這種反應(yīng)混合物倒入800克冰上，然后加4N鹽酸酸化到pH＝3-4。這樣得到白色沉淀，過(guò)濾分離該沉淀，用300立方厘米水洗滌，并在20℃在減壓(20毫米汞柱；2.7千帕)下進(jìn)行干燥。這樣得到232克N-叔丁氧基羰基-11-氨基-十一烷酸，其產(chǎn)率為95％，它的熔點(diǎn)(68℃)與J.Org.Chem.，41，1350(1976)中給出的熔點(diǎn)是一致的。實(shí)施例321克(3毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯，947毫克可以根據(jù)EP0514275歐洲專利得到的(3.6毫摩爾)2-(3-吡咯烷基-丙基)氧苯基乙酸氫氯化物，690毫克(3.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和40毫克(0.3毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，得到一種沉淀出的粗化合物。讓生成的沉淀脫水，用水洗滌，再在25立方厘米水和25立方厘米乙酸乙酯中制成懸浮液。加1N氫氧化鈉溶液將懸浮液調(diào)節(jié)到pH＝8。有機(jī)相傾析后，每次用20立方厘米乙酸乙酯萃取水相2次。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。這樣得到1.63克(94％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(3-吡咯烷基丙基)氧苯基]乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝118℃。-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝579(MH+)。1.60克(2.77毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(3-吡咯烷基丙基)氧苯基]乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-乙酸甲酯在55立方厘米1N氫氧化鈉和55立方厘米乙醇中的溶液加熱回流4小時(shí)，在減壓下濃縮至干后得到一種殘余物，用10立方厘米冰水和5立方厘米1N鹽酸溶解這種殘余物。每次用50立方厘米二氯甲烷三次萃取如此生成的氫氯化物。合并的有機(jī)相每次用5立方厘米冰水洗滌2次，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮至干。通過(guò)在二氯甲烷-乙醚(以體積計(jì)1-1)混合物中重結(jié)晶，可得到1.24克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(3-吡咯烷基丙基)氧苯基]乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸氫氯化物，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝565(MH+)。實(shí)施例331.67克(5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，1.08克(6毫摩爾)可以根據(jù)EP0430771歐洲專利得到的(R)-2-(2-甲氧基苯基)丙酸，1.15克(6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和68毫克(0.5毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，得到一種非對(duì)映異構(gòu)體混合物，采用12微米硅膠，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)8-2)混合物洗脫進(jìn)行高壓(9巴)液相色譜分離，這樣相繼得到670毫克(27％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(R)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體A，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝82℃。-旋光能力[α]36520＝-20.3±0.6(c＝0.5；二氯甲烷)。-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝495(M+)。690毫克(30％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(R)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體B，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝162℃。-旋光能力[α]36520＝-480.5±3.9(c＝0.5；二氯甲烷)。如實(shí)施例2操作，570毫克(1.15毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(R)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體A，在14.4立方厘米0.1N氫氧化鈉和14.4立方厘米乙醇中的溶液加熱回流18小時(shí)。在異丙醚中結(jié)晶后，得到410毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(R)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸的非對(duì)映異構(gòu)體A，該化合物呈白色晶狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝231℃。-旋光能力[α]36520＝-28.4±0.7(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝482(MH+)。實(shí)施例341.24克(3.7毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，800毫克(4.44毫摩爾)根據(jù)EP0430771歐洲專利得到的(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙酸，850毫克(4.44毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和50毫克(0.37毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后，得到非對(duì)映異構(gòu)體，這些非對(duì)映異構(gòu)體可采用12微米硅膠，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)8-2)混合物洗脫進(jìn)行高壓(15巴)液相色譜分離，這樣相繼得到880毫克(48％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體A，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝78-80℃。-旋光能力[α]36520＝+19.7±0.7(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝496(MH+)。860毫克(47％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體B，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝160-162℃。-旋光能力[α]36520＝+478.3±4.1(c＝0.5；二氯甲烷)。將720毫克(1.45毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的非對(duì)映異構(gòu)體B在18立方厘米0.1N氫氧化鈉和18立方厘米乙醇中的溶液加熱回流18小時(shí)。在異丙醚中結(jié)晶后，得到510毫克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(S)-2-(2-甲氧基苯基)丙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸的非對(duì)映異構(gòu)體B，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝160℃。-旋光能力[α]36520＝+448±4.5(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝482(MH+)。實(shí)施例35將920毫克(2.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，854毫克(3.36毫摩爾)5-溴-吲哚-3-乙酸，644毫克(3.36毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和40毫克(0.28毫摩爾)羥基苯并三唑在100立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)后得到晶體，這些晶體可采用過(guò)濾分離，并每次用2立方厘米冰冷的二氯甲烷洗滌2次。這樣得到1.13克(71％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(5-溴-3-吲哚基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝230℃。-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝569(M+)。將600毫克(1.05毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-(5-溴-3-吲哚基)乙酰-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在13.2立方厘米0.1N氫氧化鈉和13.2立方厘米乙醇中的溶液加熱回流18小時(shí)。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到150毫克(26％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(5-溴-3-吲哚基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝262℃。-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝555(M+)。實(shí)施例36500毫克(1.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-丙酸甲酯，328毫克(1.65毫摩爾)根據(jù)J.Org.Chem.，53，548(1949)制備的(2，3-二甲氧基苯基)乙酸，320毫克(1.65毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和20毫克(0.15毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)4-6)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化后，得到640毫克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝196-197℃。-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝511(M+)。320毫克(0.625毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在12.5立方厘米1N氫氧化鈉和12.5立方厘米乙醇中的溶液加熱回流6小時(shí)。在異丙醚中重結(jié)晶后，得到150毫克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝230℃。-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝497(M+)。實(shí)施例37在冷卻到0℃的3.2克(19毫摩爾)(2-甲氧基苯基)乙酸和0.9克(30毫摩爾)仲甲醛懸浮液中，在保持溫度低于5℃的同時(shí)，非常緩慢地加入40立方厘米濃鹽酸。再讓該溫度升到約20℃，并攪拌18小時(shí)。將該反應(yīng)混合物倒入200克冰上，用200立方厘米乙酸乙酯萃取3次。合并的有機(jī)相用水洗滌，用硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮至干。在用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化后，得到2.5克(61％)(2-甲氧基-5-氯甲基-苯基)乙酸，該化合物呈淡黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝75-78℃。2克(6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，1.54克(7.2毫摩爾)(2-甲氧基-5-氯甲基-苯基)乙酸，1.38克(7.2毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和81毫克(0.6毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)3-7)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化后，得到2.92克(92％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基-5-氯甲基-苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，它含有少量5-羥甲基衍生物。在上述得到的2.9克(5.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基-5-氯甲基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在25立方厘米二甲基甲酰胺和25立方厘米二噁烷的溶液中，添加960毫克(6毫摩爾)乙基黃原酸鉀，然后在約20℃攪拌24小時(shí)。在減壓下濃縮至干后，將殘余物倒入100立方厘米冰水中。使生成的淡米色沉淀脫水，然后再溶解在100立方厘米乙酸乙酯中。其有機(jī)相用水洗滌直至含水洗滌液非常透明為止。用硫酸鎂干燥和在減壓下濃縮至干后，得到2.73克(96％)主要含有(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基-5-巰基甲基-苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯的粉末，該化合物呈二硫化物形式。前面得到的2.72克(2.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基-5-巰基甲基-苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯二硫化物，在5.2立方厘米1N氫氧化鈉溶液和25立方厘米乙醇中加熱回流12小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)1-1)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離，然后用二氧化硅制備板，用二氯甲烷-乙酸乙酯-乙酸(以體積計(jì)19-80-1)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離純化后，得到180毫克(7％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基-5-巰基甲基-苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸二硫化物，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝140℃。-紅外光譜(用KBr制片)以cm-1表示的主要特征吸收帶3065和3022(芳族的nCH)；2952和2874(CH2na和nas)；2387(OCH3的CH)；3000-2300(酸的nOH)；1732(酸的nC＝O)；1646和1610(酰胺的nC＝O)；1610，1503，1457和1444(芳核振動(dòng))；1254(醚的nasC-O)；1031(醚的nsC-O)；7,88(三取代苯基gCH)；754(二取代苯基gCH)；701(單取代苯基)。實(shí)施例38在25克(0.15摩爾)2-甲氧基苯基乙酸在無(wú)水乙醇中的溶液里，緩慢加入13.5立方厘米(0.18摩爾)硫酰氯。該混合物回流攪拌3小時(shí)。在濃縮至干后，得到30克(100％)2-甲氧基苯基乙酸乙酯，該化合物呈液體狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝180(M+)。24克(0.12摩爾)2-甲氧基苯基乙酸乙酯，5.2克(0.17摩爾)仲甲醛，0.68克(1.84毫摩爾)碘化四丁銨和28.9克(0.21毫摩爾)碳酸鉀在甲苯中的溶液加熱回流20小時(shí)。用蒸餾水洗滌后，濃縮至干除去溶劑。得到19克(90％)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯，該化合物呈液體狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝192(M+)。6克(29毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯在58立方厘米(58毫摩爾)1N氫氧化鈉中的溶液加熱回流4小時(shí)。在酸化反應(yīng)混合物和過(guò)濾所生成的沉淀后，得到3.4克(66％)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝144℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝178(M+)。4.1克(12.3毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，2克(11.2毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸，2.36克(12.3毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.17克(1.12毫摩爾)羥基苯并三唑在二氯甲烷中的溶液，在室溫下攪拌24小時(shí)，用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫進(jìn)行閃蒸-色譜分離純化后，得到3.1克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝80-85℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝494(MH+)。3克(6.08毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在7.5立方厘米(7.3毫摩爾)1N氫氧化鈉和乙醇溶液中加熱回流，用1N鹽酸酸化反應(yīng)混合物后得到一種油，該油經(jīng)鹽析，并用乙酸乙酯萃取。其有機(jī)相用蒸餾水洗滌，干燥，然后在減壓下濃縮至干。這樣得到2.5克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝102-108℃-核磁共振譜1H(250Mhz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ，以ppm為單位)1,41-1,66和從1,95至2,25(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從3,25至3,65(mt，3H在1位CH2和在9a位H)；3,43(mt，1H在4位H)；3,60至4,05(分別d至寬的d，J＝12,5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3,72(s，3HOCH3)；5,53和5,66(2s，每個(gè)1H＝CH2)；6,42(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；6,90(寬的t，J＝7,5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；從7,00至7,10(mt，2HOCH3鄰位芳族H在7位H)；從7,10至7,60(mt，9HOCH3間位芳族H-在5位H-在6位H和在9位苯基芳族H)。實(shí)施例395.2克(10.84毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸用帶(3，5-二硝基芐基)苯基氨基丙酸接枝的手性二氧化硅柱，用二氯甲烷-異丙醇-正庚烷(以體積計(jì)85-10-5)混合物洗脫進(jìn)行分離?；厥盏诙疵擆s分(保留時(shí)間＝21.8分鐘)，得到2.25克(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀的右旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝155℃-旋光能力[α]D20＝+70.1±1.3(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.INH3)M/Z＝480(MH+)。實(shí)施例40在10克(0.04摩爾)(2-羥基苯基)乙酸芐酯溶于四氫呋喃的溶液中，添加8.25立方厘米(0.04摩爾)偶氮二甲酸二異丙酯，10.82克(0.04毫摩爾)三苯膦和3.1立方厘米(0.04毫摩爾)異丙醇。該混合物加熱回流3小時(shí)，然后用蒸餾水洗滌。用硫酸鎂干燥該有機(jī)相。過(guò)濾后，減壓下蒸去該溶劑。得到的殘余物用硅膠，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)99-1)混合物洗脫完成色譜分離。得到4.6克(40％)(2-異丙氧基苯基)乙酸芐酯，該化合物呈液體狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝284(MH+)。2.8克(9.86毫摩爾)(2-異丙氧基苯基)乙酸芐酯在100立方厘米(0.1摩爾)1N氫氧化鈉溶液中加熱回流15小時(shí)。酸化后，用乙酸乙酯萃取該反應(yīng)混合物，用硫酸鎂干燥，然后過(guò)濾。在減壓下蒸去溶劑后，得到1.76克(92％)(2-異丙氧基苯基)乙酸，該化合物呈油狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝194(H+)。以1.5克(4.5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和1克(5.4毫摩爾)(2-異丙氧基苯基)乙酸在二氯甲烷中的溶液為原料，得到0.97克(42％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-異丙基氧苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝135-136℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝510(MH+)。970毫克(1.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-異丙氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在3.8立方厘米(3.8毫摩爾)1N氫氧化鈉溶液中，可得到891毫克(94％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-異丙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝260℃-質(zhì)譜(L.S.I.M.S.)M/Z＝496(MH+)。實(shí)施例41向9.4克(42.7毫摩爾)三甲基ulfoxonium碘化物在二甲基亞砜中的懸浮液里，在氬氣下分批添加1.22克(42.7毫摩爾)氫化鈉。這時(shí)加入8克(38.8毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯在二甲基亞砜中的溶液。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌2小時(shí)30分鐘。用蒸餾水水解，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥和在減壓下蒸去溶劑后，得到的殘余物用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)95-5)混合物洗脫完成色譜分離。這樣得到4.8克(56％)1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯，該化合物呈油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝221(MH+)。將4.8克(21.8毫摩爾)1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷-1-羧酸乙酯在33立方厘米(32.7毫摩爾)1N氫氧化鈉中的溶液加熱回流4小時(shí)。在酸化反應(yīng)混合物和過(guò)濾所得到的沉淀后，得到3.2克(76％)1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷-1-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝135℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝192(M+)。由2.6克(7.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和1.5克(7.8毫摩爾)1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙烷-1-羧酸在二氯甲烷中的溶液，可得到2.5克(63％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[1-(2-甲氧苯基)-環(huán)丙-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝162℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝507(M+)。由1克(1.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和3.8立方厘米(3.8毫摩爾)1N氫氧化鈉溶液，可得到800毫克(82％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[1-(2-甲氧基苯基)-環(huán)丙-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝146℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝494(MH+)。實(shí)施例42在實(shí)施例38所描述的條件下得到的1克(5.62毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)丙烯酸在二氯甲烷中的溶液里，在-75℃下讓臭氧氣流鼓泡3小時(shí)30分鐘。加入1.66立方厘米(22.5毫摩爾)二甲基硫，繼續(xù)攪拌并將該溫度升到約20℃。將反應(yīng)混合物濃縮至干后，得到0.7克(69％)(2-甲氧基苯基)-氧代-乙酸，該化合物呈晶體狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝180(M+)。由1.26g(3.78毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和620毫克(3.44毫摩爾)(2-甲氧基苯基)-氧代-乙酸在二氯甲烷中的溶液，得到1.3克(76％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝156℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝495(M+)。由500毫克(1.0毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和1.6立方厘米(1.6毫摩爾)1N氫氧化鈉溶液，得到168毫克(35％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)高于260℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝482(MH+)。實(shí)施例43在溫度約20℃下，2克(6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯與6克(6毫摩爾)二碳酸二叔丁酯在二氯甲烷中的溶液攪拌1小時(shí)。在蒸去溶劑后，將得到的殘余物在石油醚中結(jié)晶。得到2.3克(87％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝434(MH+)。在溫度約20℃下，2.2克(5毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯與1.29克(5毫摩爾)碘在二氯甲烷中攪拌。在0℃加入2.29克(5.25毫摩爾)雙三氟乙酸基碘代苯，該混合物在0℃保持1小時(shí)。用蒸餾水水解，乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥和在減壓下蒸去溶劑后，殘余物用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)90-10)混合物洗脫完成色譜分離。這樣得到0.9克(31.6％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下-核磁共振譜1H(250MHz，(CD3)2SOd6，溫度383K，δ，以ppm為單位)1,47(s，9HC(CH3)3)；1,45-1,78-從2,00至2,20(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從3,20至3,40(mt，3H在1位的CH2和在9a位H)；3,48和4,01(2d，J＝12,5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3,52(mt，1H在4位H)；3,00(s，3HCOOCH3)；6,72(寬的s，1H在8位H)；7,07(寬的d，J＝7,5Hz，1H在5位H)；7,45(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H〕；7,57(mt，3H在6位H和在9位苯基間位芳族基)。和0.8克(28％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-6-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下-核磁共振譜1H(400Mhz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ，以ppm為單位)1,42(s，9HC(CH3)3)；1,45-1,73-從2,00至2,20(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從3,20至3,60(mt，5H在1位CH2-在3位CH2的1H-在4位H和在9a位H)；3,58(s，3HCOOCH3)；3,98(d，J＝12,5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)1H)；6,25(寬的d，J＝7,5Hz，1H在8位H)；從7,25至7,60(mt，7H在5位H-在7位H和在9位苯基芳族H)。在溫度約20℃下，235毫克(0.42毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和大大過(guò)量的5N鹽酸甲醇在甲醇中攪拌24小時(shí)。在蒸去溶劑后，得到200毫克(100％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝560(MH+)。由0.4克(0.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，和0.16克(0.96毫摩爾)(2-甲氧基苯基)乙酸在二氯甲烷中的溶液，得到0.26克(53％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-2-(甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝608(MH+)。由260毫克(0.43毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和0.42立方厘米(0.42毫摩爾)1N氫氧化鈉溶液，得到200毫克(80％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)高于260℃實(shí)施例44332毫克(0.69毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸右旋對(duì)映體在二氯甲烷中的溶液里，加入66.5毫克(0.80毫摩爾)甲氧基胺氫氯化物，133毫克(0.69毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物、10.6毫克(0.069毫摩爾)羥基苯并三唑和0.1立方厘米(0.80毫摩爾)三乙胺。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌24小時(shí)，用0.1N鹽酸洗滌，然后用蒸餾水洗滌。有機(jī)相在干燥和濃縮至干后，所得到的粗化合物在戊烷和甲醇的混合物中進(jìn)行重結(jié)晶。這樣得到63毫克(18％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-甲氧基-4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝160-162℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝509(MH+)。實(shí)施例45在1克(2.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸在二氯甲烷中的溶液里，加入0.41克(2.6毫摩爾)O-芐基羥基胺氫氯化物，0.48克(2.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物、29毫克(0.214毫摩爾)羥基苯并三唑和0.36立方厘米(2.6毫摩爾)三乙胺。如實(shí)施例44一樣操作，得到0.83克(68％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-芐氧基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基乙酰基)-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝188℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝573(MH+)。實(shí)施例46在實(shí)施例45的條件下得到的0.75克(1.3毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-芐氧基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基乙?；?-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺在40立方厘米乙醇中的溶液，在75毫克10％(重量/重量)鈀/炭存在下，在20℃用大氣壓的氫攪拌2小時(shí)。在過(guò)濾，然后用乙醇洗滌其催化劑后，將濾液在減壓下濃縮至干。在用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)90-10)混合物洗脫完成閃蒸-色譜分離后，和在異丙醚-乙醇混合物中重結(jié)晶后，得到0.34克(54％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基乙酰基)-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羰氧肟酸，該化合物呈白色固體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝234℃-質(zhì)譜(L.S.I.M.S.)M/Z＝483(MH+)。實(shí)施例473.7克在實(shí)施例2條件下得到的(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，用與EP-0625153歐洲專利中所描述的類似條件制備的、帶有3，5-二硝基芐基苯基氨基丙酸接枝的手性二氧化硅柱，用二氯甲烷-2-丙醇-正庚烷(以體積計(jì)30-5-65)混合物洗脫進(jìn)行色譜分離。將含有第二洗脫化合物的餾分濃縮，得到1.4克4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，其特征如下-熔點(diǎn)＝115℃-旋光能力[α]D20＝+55.1(c＝1；甲醇)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝468(MH+)。實(shí)施例48由200毫克(0.43毫摩爾)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙酰基]-9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，62毫克(0.49毫摩爾)甘氨酸甲酯氫氯化物，0.068立方厘米(0.48毫摩爾)三乙胺，100毫克(0.52毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.04毫摩爾)羥基苯并三唑在5立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，傾析，在每次用10立方厘米鹽酸洗滌有機(jī)相2次，每次10立方厘米水洗滌有機(jī)相3次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后，這樣得到200毫克(87％)N-[4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-甘氨酸，該化合物呈黃色油狀。由200毫克(0.37毫摩爾)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-基]羰基甘氨酸甲酯在8.6立方厘米水，18.6立方厘米乙醇和0.22立方厘米30％(重量/重量)氫氧化鈉中回流加熱3小時(shí)。減壓脫除乙醇用0.3立方厘米鹽酸(d＝1.18)酸化該溶液，隨后用30立方厘米二氯甲烷萃取兩次，傾析并用10立方厘米水洗滌3次，用硫酸鎂干燥有機(jī)相，隨后減壓濃縮。所得殘余物用硅膠制備板進(jìn)行色譜分離，用二氯甲烷-甲醇(80-20體積)混合物洗脫。因此得到85毫克(45％)N-[4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-甘氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝150℃-旋光能力[α]D20＝+90(c＝1；甲醇)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝525(MH+)。實(shí)施例49由1.5克(3.2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，0.7克(3.85毫摩爾)N-甲基甘氨酸叔丁酯氫氯化物，0.5立方厘米(3.85毫摩爾)三乙胺，0.74克(3.85毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.04克(0.3毫摩爾)羥基苯并三唑在40立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，傾析，每次用100立方厘米水洗滌有機(jī)相2次，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后，用硅膠(70-230)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)99-1)混合物洗脫借助閃蒸色譜純化所得到的殘余物。這樣得到1克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-N-甲基-甘氨酸叔丁酯，該化合物呈白色粉末狀。700毫克(1.18毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-N-甲基-甘氨酸叔丁酯，在12立方厘米乙醇和17.5立方厘米0.1N氫氧化鈉中的溶液加熱回流4小時(shí)。在減壓下除去乙醇后，用1N鹽酸酸化該溶液，然后用50立方厘米乙酸乙酯萃取。用20立方厘米水傾析洗滌后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮。將得到的殘余物在20立方厘米石油醚中研磨。這樣得到455毫克(72％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-N-甲基-甘氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝198℃-質(zhì)譜(L.S.I.M.S.)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例50由880毫克(1.88毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，316毫克(2.26毫摩爾)3-氨基-丙酸甲酯氫氯化物，0.32立方厘米(2.26毫摩爾)三乙胺，440毫克(2.26毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和25毫克(0.188毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，每次用30立方厘米水2次傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后，固體殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶純化，這樣得到540毫克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-3-氨基丙酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀。540毫克(0.98毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-3-氨基-丙酸甲酯在20立方厘米乙醇和9.8立方厘米0.1N氫氧化鈉中的溶液加熱回流6小時(shí)。減壓下除去乙醇后，用1N鹽酸酸化該溶液，然后用20立方厘米乙酸乙酯萃取。用20立方厘米水傾析洗滌后，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再減壓下濃縮。得到的固體在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶純化。這樣得到230毫克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-3-氨基-丙酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝150℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例51由1.5克(3.2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，0.76克(3.85毫摩爾)L-蛋氨酸甲酯氫氯化物，0.54立方厘米(3.85毫摩爾)三乙胺，0.74克(3.85毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.043克(0.32毫摩爾)羥基苯并三唑在50立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，每次用50立方厘米水2次傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后得到一種殘余物，該殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)99-1)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化。這樣得到0.86克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-L-蛋氨酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝192℃。0.86克(1.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-L-蛋氨酸甲酯在16立方厘米乙醇和21.5立方厘米0.1N氫氧化鈉溶液中加熱回流3小時(shí)。在減壓下除去乙醇后，用1N鹽酸酸化該溶液，然后用100立方厘米乙酸乙酯萃取。用50立方厘米水傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮，得到0.54克(60％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-L-蛋氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝196℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝599(MH+)。實(shí)施例52由1.5克(3.2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，1克(3.8毫摩爾)S-芐基-半胱氨酸甲酯氫氯化物，0.53立方厘米(3.8毫摩爾)三乙胺，0.73克(3.8毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.043克(0.32毫摩爾)羥基苯并三唑在60立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，每次用50立方厘米水2次傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后得到一種殘余物，該殘余物用硅膠(70-230目)，用乙酸乙酯洗脫借助閃蒸-色譜純化。這樣得到0.72克(33％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-S-芐基-L-半胱氨酸甲酯，該化合物呈白色奶油夾心烤蛋白狀。0.5克(0.74毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-S-芐基-L-半胱氨酸甲酯，在20立方厘米乙醇和12.5立方厘米0.1N氫氧化鈉溶液中加熱回流3小時(shí)。減壓下除去乙醇后，用1N鹽酸酸化該溶液，然后用100立方厘米乙酸乙酯萃取。用50立方厘米水傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再減壓下濃縮得到一種殘余物，殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇-乙酸(以體積計(jì)96-2-2)混合物洗脫借助閃蒸-色譜純化。得到0.24克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-S-芐基-L-半胱氨酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝190℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝661(MH+)。實(shí)施例531.35克(2.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，1.31克(3.47毫摩爾)根據(jù)LiebigsAnnChem.，1563(1984)得到的S-三苯基甲基-L-半胱氨酸甲酯，0.66立方厘米(3.47毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.039克(0.29毫摩爾)羥基苯并三唑在100立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌48小時(shí)，每次用75立方厘米水2次傾析洗滌有機(jī)相，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮之后得到一種殘余物，該殘余物用硅膠(70-230目)，用環(huán)己烷-乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫借助閃蒸-色譜純化。這樣得到1.72克(72％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸甲酯，該化合物呈淡黃色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(L.S.I.M.S)M/Z＝827(MH+)。1.66克(2毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-S-三苯基甲基-L-半胱氨酸甲酯，在50立方厘米甲醇和20立方厘米0.1N氫氧化鈉溶液中加熱回流5小時(shí)。在減壓下除去乙醇后，用1N鹽酸酸化該溶液，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后用50立方厘米乙酸乙酯萃取。每次用30立方厘米水傾析洗滌有機(jī)相2次，有機(jī)相用硫酸鎂干燥，再減壓下濃縮得到一種殘余物，它用異丙醚洗滌，再用Sephadex凝膠，用甲醇洗脫借助色譜純化。這樣得到0.3克(20％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]-羰基-L-半胱氨酸，該化合物呈淡黃色固體狀，其特征如下-質(zhì)譜(L.S.I.M.S)M/Z＝571(MH+)。實(shí)施例54由750毫克(1.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，130毫克(1.9毫摩爾)甲胺氫氯化物，0.27毫升(1.9毫摩爾)三乙胺，370毫克(1.9毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和21.5毫克(0.16毫摩爾)羥基苯并三唑在25立方厘米二氯甲烷中的懸浮液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)和加入520毫克(3.9毫摩爾)碳酸鉀后得到一種懸浮液，該懸浮液在溫度約20℃下攪拌24小時(shí)。在每次用20立方厘米水2次傾析洗滌有機(jī)相后，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮。得到的殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫借助閃蒸-色譜純化。這樣得到540毫克(70％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-甲基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝216℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝481(MH+)。實(shí)施例55由500毫克(1.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，105毫克(1.3毫摩爾)二甲胺氫氯化物，0.18毫升(1.3毫摩爾)三乙胺，246毫克(1.3毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和14.4毫克(0.11毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的懸浮液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，每次用25立方厘米水2次傾析洗滌該有機(jī)相后，用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種殘余物。該殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)99-1)混合物洗脫借助閃蒸-色譜純化。這樣得到225毫克(40％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N，N-二甲基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝138℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝495(MH+)。實(shí)施例56由467毫克(1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，96毫克(1.15毫摩爾)O-甲基-羥基胺氫氯化物，0.16立方厘米(1.15毫摩爾)三乙胺，230毫克(1.2毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和13毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在8.5立方厘米二氯甲烷中的懸浮液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，每次用10立方厘米水2次傾析洗滌該有機(jī)相后，該有機(jī)相用硫酸鈉干燥，然后在減壓下濃縮得到一種殘余物，該殘余物在乙醇中，然后在甲苯中相繼重結(jié)晶純化，這樣得到300毫克(60％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-甲氧基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝217℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝497(MH+)。實(shí)施例57由4.2克(10毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-芐基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，1.41克(11.5毫摩爾)1(R)-苯乙基胺，2.25克(11.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.13克(1毫摩爾)羥基苯并三唑在100立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，每次用25立方厘米水2次傾析洗滌該有機(jī)相后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種殘余物，該殘余物在異丙醚中重結(jié)晶純化，這樣得到4.5克(90％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[(R)-1-苯乙基]-4，9-橋亞乙基-2-芐基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝125℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝513(MH+)。由4.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[(R)-1-苯乙基]-4，9-橋亞乙基-2-芐基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，2.77克甲酸銨，1.5克5％(重量/重量)鈀/炭在75立方厘米甲醇中的懸浮液，在加熱回流3小時(shí)，冷卻后過(guò)濾該催化劑和在減壓下濃縮甲醇后得到一種殘余物，將這種殘余物在100立方厘米二氯甲烷中制成溶液。用30立方厘米1N氫氧化鈉，然后分3次每次用30立方厘米水傾析洗滌后，用硫酸鎂干燥，再在減壓下濃縮，得到2.7克(75％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[(R)-1-苯乙基]-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈奶油夾心烤蛋白狀。由2.7克(6.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[(R)-1-苯乙基]-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，1.24克(7.35毫摩爾)(2-甲氧基苯基)乙酸，1.47克(7.66毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和0.086克(0.64毫摩爾)羥基苯并三唑在70立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，每次用25立方厘米水2次傾析洗滌該有機(jī)相后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種殘余物，該殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化。用硅膠制備板，用氯仿-乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫完成色譜分離非對(duì)映異構(gòu)體。在乙醇中重結(jié)晶后，得到1克(33％)N-[(R)-1-苯乙基]-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a(S)，4(R)，9(R)，9a(S)-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝250℃-旋光能力[α]D20＝+114(c＝0.5；氯仿)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝571(MH+)。實(shí)施例58由750毫克(1.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，0.094立方厘米(1.93毫摩爾)水合肼，370毫克(1.93毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和22毫克(0.16毫摩爾)羥基苯并三唑在40立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)，每次用25立方厘米水2次傾析洗滌該有機(jī)相后，該有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后在減壓下濃縮得到一種殘余物，該殘余物用硅膠(70-230目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)95-5)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化。這樣得到385毫克(50％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-?；?，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝243℃-核磁共振譜.1H(250MHz，(CD3)2SOd6，溫度393K，δ以ppm為單位1.37-1,63和從1.85至2.15(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)從3.25至3.70(mt，6H在1位CH2-COCH2Ar-在3位CH2的1H和在9a位H)；3.60(mt，1H在4H)3,70(mf，3HOCH3)；4.00(mf，2HNH2)；4.22(d，J＝12.5Hz，1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6.39(寬的，J＝7.5Hz，1H；Hen8)；6,90(寬的t，J＝7，5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6,95(寬的d，J＝7,5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7,02(dt，J＝7,5和2Hz，1H在7位H)；從7,05至7,30(mt，4H在5H在6位H和OCH3間位芳族H)；從7.30至7.55(mt，5H在9位苯基芳族H)；8.70(mf，1HCONH)。實(shí)施例59在實(shí)施例1描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝171℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝496(MH+)。在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝202℃-核磁共振譜，1H(250，MHz，(CD3)2SOd6，加幾滴CD3COODd4，溫度403K，δ，以ppm為單位)1.39-1.66-從1.85至2.15(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)2.50(mt，2HCOCH2)；2.85(t，J＝7.5Hz，2HCH2Ar)；從3.25至3.50(mt，3H在1位CH2和在9a位)；3.48(mt，1H在4位)；3.58和4.10(2d，J＝12.5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3,75(s，3HOCH3)；6.42(寬的d，J＝7.5Hz，1H在8位H)；6.85(寬的t，J＝7.5Hz，1HHaromatiqueenparaduOCH3)；6.92(寬的d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.04(dt，J＝7.5和2Hz，1H在7位H)；從7.10至7.25(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；從7.35至7.60(mt，5H在9位苯基芳族H)。實(shí)施例60在實(shí)施例1描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-羥基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈米色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝205℃在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-羥基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝151℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝454(MH+)。實(shí)施例61在實(shí)施例1描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-氯苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝147℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝486(MH+)。在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-氯苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝223℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝472(MH+)。實(shí)施例62在實(shí)施例1描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝130℃在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝188℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝452(MH+)。實(shí)施例63在實(shí)施例1描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-氟苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝132℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝470(MH+)。在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-氟苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝251℃-質(zhì)譜(L.S.I.M.S.)M/Z＝456(MH+)。實(shí)施例64在實(shí)施例58所描述的條件下制備的1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-羥基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，650毫克碳酸鉀和8毫克碘化鉀在20立方厘米乙腈中的溶液里，在溫度約20℃下，加入280立方厘米芐基溴。將該反應(yīng)混合物在溫度約85℃下加熱3小時(shí)30分鐘，然后在40℃在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。加入100立方厘米乙酸乙酯和50立方厘米水。有機(jī)相經(jīng)傾析后再用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到1克化合物，該化合物在異丙醚中結(jié)晶。過(guò)濾后得到837毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-芐氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝146℃。在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-芐氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝229℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝544(MH+)。實(shí)施例65在實(shí)施例1所描述的條件下制備的243毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在10立方厘米四氫呋喃中的溶液里，在溫度約20℃下，加入101毫克Lawesson試劑。在溫度約20℃下攪拌17小時(shí)后，加入20立方厘米水。含水相每次用50立方厘米乙酸乙酯萃取3次。將這些有機(jī)相合并，用30立方厘米飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到220毫克化合物，該化合物用厚度0.2毫米二氧化硅板，用乙酸乙酯-環(huán)己烷(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫的制備色譜純化，這樣得到18.2毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)硫代乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝165℃在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)硫代乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝224℃-核磁共振譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6加幾滴CD3COODd4，δ，以ppm為單位室溫，觀察到構(gòu)像異構(gòu)體混合物，其比例65/35，1.30和從1.60至2.00(2mts，全部4HCH2CH2)；從3.30至4.20(mt.10H在1位CH2-CSCH2Ar-在3位CH2的1H-在4位H-在9a位和OCH3)；4.48和4.70(2d.J＝14Hz，全部1H在3位CH2的另外一個(gè)H)；6.30和0.35(寬的2d，J＝7.5Hz，全部1H；在8位H)；6.85至7.55(mt.12H在5位H-在6位H-在7位H-OCH3鄰位-間位和對(duì)位芳族H和在9位苯基芳族H)。實(shí)施例66在實(shí)施例1描述的條件下制備的1克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和10毫克4-二甲基氨基吡啶在15立方厘米四氫呋喃中的溶液里，在溫度約20℃下，加入400立方厘米異氰酸2-甲氧基苯酯。在溫度約20℃下攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后加入50立方厘米乙酸乙酯和50立方厘米水。該有機(jī)相傾析，用30立方厘米飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。得到2.3克化合物，該化合物在異丙醚中結(jié)晶，過(guò)濾后得1.2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)氨基羰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝156℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝483(MH+)。在實(shí)施例2描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)氨基羰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)高于260℃-核磁共振譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6加幾滴CD3COODd4，δ，以ppm為單位；1.41-1.69和從2.05至2.30(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從3.25至3.65(mt，5H在1位CH2-在3位CH，的1H-在4位H和在9a位H)；3.80(s，3HOCH3)；4.20(d，J＝12Hz，1H；在3位CH2的另一個(gè)H)；6.40(寬的d，J＝7.5Hz，1H在8位H；6.90(dt，J＝7.5和2Hz，1H在7位H)；從6.90至7.00(mt，2H在5位H和在6位H)；7.07(寬的t，J＝7.5Hz，1H在7位H)；從6.90至7.00(mt，2H在5位H和在6位H)；7.07(寬的t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；從7.15至7.30(mt，2HOCH3鄰位芳族H和CONH對(duì)位芳族H)；從7.35至7.60(mt，5HH在9位苯基芳族H)；7.65(寬的d，J＝7.5Hz，1HCONH鄰位芳族H)。實(shí)施例67在2克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸在40立方厘米二氯甲烷中的懸浮液里，在溫度約20℃下滴加2立方厘米亞硫酰氯。該反應(yīng)混合物在約43℃下加熱4小時(shí)，然后在溫度約20℃下攪拌15小時(shí)。該混合物再在減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到一種油，該油在20立方厘米異丙醚中結(jié)晶。過(guò)濾后得1.9克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-酰氯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝140℃在450毫克甘氨酸叔丁酯在10毫升飽和碳酸氫鈉水溶液中的溶液里，在溫度約20℃下，加入1.4克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-酰氯在10立方厘米二氯甲烷中的溶液。在溫度約20℃下攪拌4小時(shí)后，加入50立方厘米二氯甲烷和50立方厘米水，有機(jī)相經(jīng)傾析，用50立方厘米水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到2.05克白色奶油夾心烤蛋白狀化合物，該化合物在異丙醚-石油醚混合物中研磨，結(jié)晶，過(guò)濾后得到1.54克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]羰基-甘氨酸叔丁酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝213℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝581(MH+)。1.5克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]羰基-甘氨酸叔丁酯在25立方厘米二氯甲烷中的溶液里，在溫度約20℃下，加入2立方厘米三氟乙酸。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌1夜后，加入20立方厘米二氯甲烷和50立方厘米水。有機(jī)相經(jīng)傾析，用50立方厘米水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到1.4克化合物，該化合物在熱的乙醇中重結(jié)晶，過(guò)濾后得到350毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]羰基-甘氨酸，呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝262℃-核磁共振譜，1H(250MHz，(CD3)2SOd6，溫度383K，δ以ppm為單位)1.39-1.66-1.85和2.10(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從3.25至3.75(mt，9H在1位CH2-COCH2Ar-NCH2COO-在3位CH2的1H-在4位H和在9a位H)；3.72(s，3HOCH3)；4.28(d，J＝13Hz，1H在3位CH2另一個(gè)H)；6.38(寬的d，J＝7.5Hz，1H在8位H)；6.90(寬的t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6.95(寬的d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；7.02(dt，J＝7.5和2Hz，1H在7位H)；從7.05至7.30(mt，4H在5位H-在6位H和OCH3間位芳族H)；從7.35至7.55(mt，5H在9位苯基芳族H)；7.63(mt，1HCONH)。實(shí)施例68340毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，91毫克N，O-二甲基羥基胺氯化物和130立方厘米三乙胺在15立方厘米二氯甲烷中的溶液里，在溫度約20℃下，加入11毫克水合1-羥基苯并三唑和150毫克1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物。該反應(yīng)混合物在溫度約20℃下攪拌一整夜后，加入50立方厘米二氯甲烷和50立方厘米水。有機(jī)相經(jīng)傾析，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾和在40℃減壓(2.7千帕)下濃縮至干。這樣得到300毫克白色固體化合物，該化合物在異丙醚中研磨，結(jié)晶，過(guò)濾后得到180毫克(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-甲氧基-N-甲基-4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝124℃-核磁共振譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，d以ppm為單位)；溫度約20℃；構(gòu)像異構(gòu)體混合物，其比例約1/1從1.20至1.95(mts，4HCH2CH2)；3.02(s，3HNCH3)；從3.25至3.85(mt，7H；在1位CH2-COCH2Ar-在3位CH2的1H-在4位-在9a位H)；3.78和3.82(2s，全部3HNOCH3)；4.26(mt，1H在3位CH2的另一個(gè)H)；6.35(寬的d，J＝7.5Hz，1H在8位H)；從6.95至7.60(mt，13H在5位H-在6位H-在7位H-芐基芳族H和在9位苯基芳族H)。實(shí)施例69在實(shí)施例66中描述的條件下制備(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異氮茚-3a-基]羰基-甘氨酸甲酯，該化合物呈白色晶體狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝124℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝539(MH+)。實(shí)施例70在氬氣氛下，在如實(shí)施例43中所得到的1.1克(1.97毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在二甲基甲酰胺中的溶液里，加入4立方厘米臨時(shí)制備的5M甲基化鈉甲醇溶液和87毫克(0.97毫摩爾)氯化銅。在60℃攪拌1小時(shí)30分鐘，然后在溫度約20℃經(jīng)過(guò)20小時(shí)后，加入過(guò)量氯化銨，直至出現(xiàn)深藍(lán)色為止，然后攪拌1小時(shí)，在減壓下蒸去甲醇。其殘余物用水和乙酸乙酯溶解。在傾析，用水洗滌直至中性，用硫酸鎂干燥，和在減壓下濃縮溶劑后，其粗的油狀殘余物用硅膠(230-400目)，用二氯甲烷-甲醇(以體積計(jì)99-1)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化。這樣得到0.7克(79.5％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈油狀，它部分結(jié)晶，其特征如下-核磁共振譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6，溫度383°K，δ，以ppm為單位)1.45(s，9HOC(CH3)3)；1.45-1.75et從2.00至2.20(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從3.20至3.35(mt，3H在1位CH2和在9a位H)；3.45(mt，1H在4位H)；3.45和3.98(2d，J＝12.5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3.55(s，3HCOOCH3)；3.60(s，3HOCH3)；6.00(d，J＝1Hz，1H在8位H)；6.75(dd，J＝8和1Hz，1H在6位H)；7.09(d，J＝8Hz，1H在5位H)；7.42(寬的t，J＝7.5Hz，1H在9位苯基鄰位芳族H)；7.53(寬的t，J＝7.5Hz，2H在9位苯基對(duì)位芳族H)。由0.58克(1.20毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在大大過(guò)量的鹽酸甲醇中的溶液，得到0.49克(98％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝260℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝363(MH+)。由0.79克(1.97毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物和0.39克(2.37毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，在0.2克(1.97毫摩爾)三乙胺，0.45克(2.37毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和26毫克(0.2毫摩爾)羥基苯并三唑存在下在20氯化厘米二氯甲烷中的溶液，在用硅膠(230-400目)，用二氯甲烷和甲醇(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化，接著在50％甲醇水溶液中重結(jié)晶后，得到147毫克(15％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝146℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝511(MH+)。由0.49克(0.96毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和1立方厘米1N氫氧化鈉在30立方厘米乙醇中的溶液，在80％乙醇水溶液中重結(jié)晶純化后得到165毫克(35％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-甲氧基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝226℃-核磁共振譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，δ以ppm為單位)，溫度393°K，觀察到50-50兩種構(gòu)像異構(gòu)體混合物；從1.30至2.30(mts，全部4H在4位；CH2CH2)；從3.10至3.90(mt，7H在1位CH2-NCOCH2-在3位CH2的1H-在4位H和在9a位H)；3.52-3.55-3.60和3.80(4s，全部6H；ArOCH3)；4.12et4.22(2d，J＝12.5Hz，全部1H；在3位CH2另一個(gè)H)；5.90et5.92(2d，J＝1Hz，全部1H，在8位H)；6.75(mt，1H；在6位H)；從6.90至7.60(mt，10H芳族H)。實(shí)施例71由150毫克(0.312毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，40毫克(0.375毫摩爾)芐胺，72毫克(0.375毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和4.2毫克(0.03毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，和用二氧化硅制備板，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫對(duì)粗化合物完成色譜分離后，得到160毫克(94％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-(芐基)-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)-2-亞甲基-乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝235℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝568(M+)。實(shí)施例72由300毫克(0.625毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，151毫克(0.75毫摩爾)(S)-苯基甘氨酸甲酯氫氯化物，144毫克(0.75毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物、7毫克(0.065毫摩爾)羥基苯并三唑和76毫克(0.75毫摩爾)三乙胺在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃下攪拌18小時(shí)，和用二氧化硅制備板，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫對(duì)粗化合物完成色譜分離后，得到230毫克(59％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)N-[(S)-甲苯基甘氨酰基]-[4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)-2-亞甲基-乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝214-215℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝626(M+)。實(shí)施例73在如實(shí)施例43中所得到的300毫克(0.53毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-7-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在10立方厘米二甲基甲酰胺中的溶液里，在氬氣氣氛中，相繼加入0.2立方厘米(0.67毫摩爾)三正丁基-乙烯基錫烷和50毫克(0.05毫摩爾)四(三苯基膦)-鈀。在90℃攪拌3小時(shí)，在溫度約20℃攪拌20小時(shí)后，加入50立方厘米10％氨溶液和50立方厘米二氯甲烷，再劇烈攪拌30分鐘。在傾析，用水洗滌直至中性，用硫酸鎂干燥，和減壓下濃縮溶劑后，黑色油狀殘余物用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)99-1)混合物梯度洗脫完成閃蒸-色譜純化。這樣得到0.1克(40.5％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-核磁共振譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6δ，以ppm為單位)1.45(s，9HC(CH3)3)；1.46-1.75和從2.05至2.20(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)從3.20至3.40(mt.3H在1位CH2和在9a位H)；3.47和4.00(2d，J＝12.5Hz，每個(gè)1H；在3位CH2)；3.50(mt，1H在3位H)；3.58(s，3HCOOCH3)；5.10(寬的d，J＝11Hz，1H＝CH2順式H在8位)；5.45(寬的d，J＝17Hz，1H＝CH反式H)；6.49(d，J＝1Hz，1H在8位H)；6.57(dd，J＝17和11Hz，1HArCH＝)；7.17(d，J＝8Hz，1H在5位H)；7.26(dd，J＝8和1Hz，1H；在6位H)；從7.35至7.50(mt.3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7.56(寬的，d，J＝8Hz，2H；在9位苯基間位芳族H)。由0.7克(1.50毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在大大過(guò)量的鹽酸甲醇中的溶液，得到0.44克(73％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-核磁共振譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6δ以ppm為單位)1.48-1.82和從2.15至2.40(3mts，分別1H-1H和2HCH2CH2)；從2.80至3.80(mt，6H在1位CH2-在3位CH2-在4位H和在9a位H)；3.55(s，3HCOOCH3)；5.10(寬的d，J＝11Hz，1H＝CH2所示式H)；5.45(寬的d，J＝17Hz，1H＝CH2反式H)；6.42(d，J＝1Hz，1H在8位H)；6.55(dd，J＝17和11Hz，1HArCH＝)；7.15(d，J＝8Hz，1H在5位H)；7.29(dd，J＝8和1Hz，1H在6位H)；從7.35至7.50(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7.56(寬的t，J＝8Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。0.51克(1.30毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物和0.26克(1.50毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，在0.132克(1.30毫摩爾)三乙胺，0.30克(1.50毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和20毫克(0.13毫摩爾)羥基苯并三唑存在下在50立方厘米二氯甲烷中的溶液，用硅膠(230-400目)，用二氯甲烷和甲醇(以體積計(jì)98-2)混合物洗脫完成色譜純化后，得到230毫克(48％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙酰基-9-苯基-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝45-50℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝507(MH+)。0.32克(0.63毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯和0.65立方厘米1N氫氧化鈉在40立方厘米乙醇中的溶液，用接枝C18《Hyperprep)》的硅膠，用含有0.05％三氟乙酸的乙腈-水(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成高性能液相色譜純化后，得到138毫克(46％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)乙?；?9-苯基-7-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝220℃-核磁共振譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6，溫度383°K，δ，以ppm為單位)1.40-1.68-1.95和2.10(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；從3.30至3.65(mt，5H在1位CH2-NCOCH2-在3位CH2的1H和在9a位的H)；3.48(mt，1H在4位H)；3.72(寬的s，3HOCH3)；4.18(d，J＝12.5Hz，1H在3位CH2另一個(gè)H)；5.08(寬的d，J＝11Hz，1H＝CH2順式H)；5.42(寬的d，J＝17Hz，1H＝CH2反式H)；6.47(d，J＝1Hz，1H在8位H)；6.57(dd，J＝17和11Hz，1HArCH＝)；6.90(寬的t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；6.96(寬的d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；從7.15至7.30(mt.4H在5位H在6位-H和OCH3間位芳族H)；7.42(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7.54(寬的t，J＝8Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例74由0.93克(2.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，0.51克(2.8毫摩爾)2-乙氧基苯基乙酸，0.64克(3.3毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和37毫克(0.27毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)70-30)混合物洗脫對(duì)粗化合物完成閃蒸-色譜純化后，得到1.18克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142-144℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝495(MH+)。1.17克(2.4毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在30立方厘米1N氫氧化鈉和30立方厘米乙醇中的溶液中加熱回流4小時(shí)，在90％乙醇中重結(jié)晶純化后得到890毫克(86％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝251-253℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝481(MH+)。實(shí)施例75460毫克(0.96毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，用如實(shí)施例31制備的帶有(3，5-二硝基芐基)苯基氨基丙酸接枝的手性二氧化硅柱，用二氯甲烷-異丙醇-正庚烷(以體積計(jì)75-20-2.5)混合物洗脫進(jìn)行分離?；厥盏诙疵擆s分(保留時(shí)間＝17.2分鐘)，得到210毫克(3aS，4R，9R，9S)4，9-橋亞乙基-2-(2-乙氧基苯基)乙?；?9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色晶體狀右旋對(duì)映體，其特征如下-熔點(diǎn)＝221-223℃-旋光能力[α]36520＝+53.6±1(c＝0.5；二氯甲烷)-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝481(MH+)。實(shí)施例761.04克(3.12毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，0.60克(3.12毫摩爾)苯并二氫吡喃基乙酸，0.72克(3.75毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和40毫克(0.38毫摩爾)羥基苯并三唑在30立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫來(lái)閃蒸-色譜純化所得到的粗化合物后，得到1.41克(89％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(8-苯并二氫吡喃基)-乙?；?4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝176-178℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝507(MH+)?？梢愿鶕?jù)Synth.Comm.，12，763-70(1982)的方法，由苯并二氫吡喃分三步制備8-苯并二氫吡喃基乙酸，其總產(chǎn)率為60％，其制備方法是在四氫呋喃中，用正-丁基鋰，然后用二甲基甲酰胺處理苯并二氫吡喃，該苯并二氫吡喃得到8-苯并二氫吡喃醛，然后在二氯甲烷中在碘化鋅存在下用三甲基硅烷氰化物處理它。在乙酸和鹽酸混合物中，再用氯化亞錫處理如此得到的三甲基硅烷化的氰醇，以便得到8-苯并二氫吡喃基乙酸。0.92克(1.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(8-苯并二氫吡喃基)乙?；?4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在2.3立方厘米1N氫氧化鈉和30立方厘米乙醇中加熱回流4小時(shí)，在90％乙醇中重結(jié)晶純化后，得到500毫克(56％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)2-(8-苯并二氫吡喃基)乙酰基-4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝265-266℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝493(MH+)。實(shí)施例77在冷卻到0℃的1.86克(5毫摩爾)三苯基磷基-乙烷溴化物在25立方厘米乙醚中的溶液里，相繼加入2.6立方厘米(5.2毫摩爾)2M二異丙基氨基化鋰和1.04克(5毫摩爾)(2-甲氧基苯基)-氧代-乙酸乙酯在10立方厘米乙醚中的溶液。在溫度約20℃下攪拌20小時(shí)后，加入30立方厘米水。在傾析后，該有機(jī)相用10％連二亞硫酸鈉溶液洗滌，再用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)90-10)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到0.5克(46％)2-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酸乙酯，該化合物呈無(wú)色油狀，含有異構(gòu)體E和Z(80-20)混合物，其特征如下-核磁共振譜，1H(300MHz，CDCl3，δ，以ppm為單位)，(異構(gòu)體E和Z混合物，其比例為80/20)；1.23和1.25(2t，J＝7Hz，全部3H；兩種異構(gòu)體乙基CH3)；1.70和2.10(2d，J＝6.5Hz，全部3H分別大部分異構(gòu)體CH3和小部分異構(gòu)體CH2)；3.78(s，3H兩種異構(gòu)體COOCH3)；4.20和4.22(2g，J＝7Hz，全部2H分別為大部分異構(gòu)體CH2和小部分異構(gòu)體CH2)；6.12和7.10(2q，J＝6.5Hz。全部1H分別小部分異構(gòu)體＝CH和大部分異構(gòu)體＝CH)；6.80-7.35(mt，4H；芳族H)?？梢愿鶕?jù)Synth.Comm.，20，1781-91(1990)制備(2-甲氧基苯基)-氧代-乙酸乙酯。由0.3克(1.3毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酸乙酯在13立方厘米1N氫氧化鈉和13立方厘米乙醇中的溶液，得到0.24克(96％)2-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝205-206℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝192(MH+)。由0.42克(1.26毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，0.25克(1.26毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酸，0.25克(1.26毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和17毫克(0.126毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)40-60)混合物洗脫來(lái)閃蒸-色譜純化所得到的粗化合物后，得到0.39克(61％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2(E)-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝177-178℃-核磁共振譜，1H(300MHz，(CD3)2SOd6，溫度393°K，δ，以ppm為單位)；1.37-1.60-1.88和2.02(4mts，每個(gè)HCH2CH2)；1.58(d，J＝6.5Hz，3HCH3)；3.28et3.36(分別ddet寬的d，J＝11和8Hz和J＝11Hz，每個(gè)1H在1位CH2)；3.42(mt，2H在9a位H和在4位H)；3.55和4.15(2d，J＝12.5Hz，每個(gè)1H在3位CH2)；3.55(s，3HCOOCH3)；3.63(s，3HOCH3)；6.19(q，J＝0.5Hz，1H＝CH)；0.41(d，J＝7.5Hz，1H在8位H)；6.95(寬的t，J＝7.5Hz，1HOCH3對(duì)位芳族H)；7.00(寬的d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；從7.00至7.45(mt，5H在5位H-在6位H-在7位H和OCH3間位芳族H)；從7.30至7.45(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7.53(寬的t，J＝8Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例78由0.35克(0.69毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2(E)-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在7立方厘米1N氫氧化鈉和7立方厘米乙醇中的溶液，在二氯甲烷和戊烷混合物中重結(jié)晶后，得到0.18克(52％)3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2(E)-(2-甲氧基苯基)-丁烯-2-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝190-193℃-核磁共振譜，1H(400MHz，(CD3)2SOd6，溫度403°K，δ，以ppm為單位)；1.37-1.60-1.88和2.05(4mts，每個(gè)1HCH2CH2)；1.60(d，J＝6.5Hz，3HCH3)；3.25et3.35(分別dd和寬的d，J＝12和8Hz和J＝12Hz，每個(gè)1H在1位CH2)；3.44(mt，2H在9a位H和在4位H)；3.55和4.15(2d，J＝12.5Hz，每個(gè)1H；在3位CH2)；3.65(s，3HOCH3)；6.19(q，J＝6.5Hz，1HH＝CH)；6.39(d，J＝7.5Hz，1H在8位H)；6.95(寬的t，J＝7.5Hz，1HHOCH3對(duì)位芳族H)；7.00(寬的d，J＝7.5Hz，1HOCH3鄰位芳族H)；de6.95a7.45(mt，5H在5位H-在6位H-在7位H和OCH3間位芳族H)；從7.30至7.45(mt，3H在9位苯基鄰位和對(duì)位芳族H)；7.52(寬的t，J＝8Hz，2H在9位苯基間位芳族H)。實(shí)施例79由2.16克(5毫摩爾)三苯基磷基-異丙基碘在25立方厘米乙醚，2.6立方厘米(5.2毫摩爾)2M二異丙基氨基化鋰溶液和1.04克(5毫摩爾)(2-甲氧基苯基)-氧代-乙酸乙酯在10立方厘米乙醚中的溶液，在用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)90-10)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到0.31克(25％)2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-酸乙酯，該化合物呈無(wú)色油狀，其特征如下-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝234(MH+)。由0.3克(1.28毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-酸乙酯在13立方厘米1N氫氧化鈉和13立方厘米乙醇中的溶液，得到0.21克(80％)2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142-144℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝206(MH+)。由0.32克(0.9毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，0.21克(0.9毫摩爾)2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-酸，0.19克(0.9毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和13.5毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)10-90)混合物洗脫來(lái)閃蒸-色譜純化所得到的粗化合物后，在戊烷中重結(jié)晶，得到0.29克(62％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝132-134℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝521(MH+)。0.20克(0.38毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在4立方厘米1N氫氧化鈉和8立方厘米乙醇中的溶液，在二氯甲烷和戊烷混合物中重結(jié)晶后，得到0.16克(83％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-丁烯-2-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝170-172℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝507(MH+)。實(shí)施例80由0.69克(2.1毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，0.40克(2.1毫摩爾)2-正丙氧基苯基乙酸，0.47克(2.47毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和30毫克(0.29毫摩爾)羥基苯并三唑在20立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫閃蒸-色譜純化所得到的粗化合物后，得到0.95克(91％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-(2-正丙氧基苯基)乙?；?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝140-145℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝495(MH+)。2-正丙氧基苯基乙酸可以由2-羥基苯基乙酸甲酯分兩步制得，其總產(chǎn)率為86％，其制備方法是在二甲基甲酰胺中，在碳酸鉀存在下，用正丙基碘處理2-羥基苯基乙酸甲酯，接著在乙醇中用1N氫氧化鈉使得到的酯皂化。0.95克(1.8毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(2-正丙氧基苯基)乙?；?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在2.3立方厘米1N氫氧化鈉和30立方厘米乙醇中的溶液經(jīng)加熱回流4小時(shí)，在90％乙醇中重結(jié)晶純化后得到260毫克(36％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(2-正丙氧基苯基)乙?；?2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝243-246℃-質(zhì)譜(D.I.C.NH3)M/Z＝509(MH+)。實(shí)施例81由350毫克(0.73毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，214毫克(0.87毫摩爾)(S)-苯基甘氨酸叔丁酯氫氯化物，168毫克(0.87毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和10毫克(0.07毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到470克(94％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(S)-叔丁基-苯基甘氨?；?]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝170-175℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝668(M+)。460毫克(0.687毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(S)-叔丁基-苯基甘氨?；?]-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺和1.6立方厘米(2.06毫摩爾)三氟乙酸在10立方厘米中的溶液，在溫度約20℃下攪拌48小時(shí)。在減壓下濃縮之后，用10立方厘米石油醚溶解其殘余物。將生成的沉淀脫水，然后在90％乙醇中重結(jié)晶。這樣得到330毫克(79％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(S)-苯基甘氨酰基)]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝205-210℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝612(M+)。實(shí)施例82由200毫克(0.417毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，69毫克(0.5毫摩爾)2-甲氧基芐基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.045毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到210毫克(84％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[2-甲氧基芐基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝114-116℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝598(M+)。實(shí)施例83由200毫克(0.417毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，89毫克(0.5毫摩爾)1-(R)-(1-萘基)乙胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.045毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到200毫克(77％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[1-(R)-(1-萘基)乙基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝139-143℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝632(M+)。實(shí)施例84由250毫克(0.52毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，83毫克(0.625毫摩爾)1-(R，S)-氨基-1，2-二氫化茚，120毫克(0.625毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和7毫克(0.052毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用含有0.25％甲醇的二氯甲烷洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到270毫克(90％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[1-(R，S)-2，3-二氫化茚基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝174-175℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝594(M+)。實(shí)施例85250毫克(0.52毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，70毫克(0.52毫摩爾)(S)-2-苯基甘氨醇，120毫克(0.625毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和7毫克(0.052毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到170毫克(55％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[1-(S)-1-苯基-2-羥基-乙基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝230-231℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝598(M+)。實(shí)施例86由240毫克(0.5毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，81毫克(0.6毫摩爾)枯基胺，115毫克(0.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和13毫克(0.1毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)95-5隨后80-20)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到69毫克(23％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[2，2-甲基-芐基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝142-143℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝596(M+)。實(shí)施例87由250毫克(0.52毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，84毫克(0.52毫摩爾)(R，S)-2-苯基甘氨腈，115毫克(0.6毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和10毫克(0.075毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20，隨后50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到70毫克(23％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[1-(R，S)-氰基-1-苯基-甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝98-100℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝593(M+)。實(shí)施例88p-1由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，100毫克(0.5毫摩爾)(R，S)-4-氨基苯并[b]硫代吡喃氫氯化物，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在10立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到170毫克(65％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(R，S)-4-苯并[b]硫代吡喃基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝143-146℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝626(M+)。實(shí)施例89由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，88毫克(0.5毫摩爾)3-氟芐基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到217毫克(81％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[3-氟芐基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈淡黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝118-120℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝636(M+)。實(shí)施例90由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，84毫克(0.5毫摩爾)藜蘆基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到190毫克(73％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[3，4-二甲氧基-芐基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝102-105℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝628(M+)。實(shí)施例91由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，54毫克(0.5毫摩爾)3-吡啶甲基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用乙酸乙酯和甲醇(以體積計(jì)90-10)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到176毫克(74％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(3-吡啶基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝150-154℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝569(M+)。實(shí)施例92由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，88毫克(0.5毫摩爾)4-三氟芐基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到200毫克(77％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[4-三氟芐基]-[4，9-橋亞乙基-2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈淺黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝149-151℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝636(M+)。實(shí)施例93由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，54毫克(0.5毫摩爾)2-吡啶甲基胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用乙酸乙酯和甲醇(以體積計(jì)，95-5，然后90-10)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到210毫克(91％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(2-吡啶基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-甲酰胺，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝137-139℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝569(M+)。實(shí)施例94由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，49毫克(0.5毫摩爾)糠胺，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到200毫克(87％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(2-呋喃基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈橙黃色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝170-171℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝558(M+)。實(shí)施例95由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，56毫克(0.5毫摩爾)2-氨基甲基-噻吩，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)50-50)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到180毫克(75％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(2-噻吩基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝133-135℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝574(M+)。實(shí)施例96由200毫克(0.42毫摩爾)(3aS，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基[-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸(實(shí)施例39)，56毫克(0.5毫摩爾)4-氨基甲基-噻唑，96毫克(0.5毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和6毫克(0.042毫摩爾)羥基苯并三唑在15立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)60-40)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到115毫克(48％)(3aS，4R，9R，9aS)N-[(4-噻唑基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺，該化合物呈米色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝136-138℃-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝573(M+)。可以根據(jù)Zhur.Obschei.Khim.，31，1356-1361(1961)制備4-氨基甲基-噻唑。實(shí)施例97由如實(shí)施例43中所得到的2克(3.6毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-6-碘-9-苯基-2-(叔丁氧基羰基)-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，1.3立方厘米三正丁基-乙烯基-錫烷和310毫克(0.27毫摩爾)四(三苯基膦)-鈀在65立方厘米二甲基甲酰胺中的溶液，如實(shí)施例73一樣操作，用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)95-5)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化后，得到740毫克(45％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基-羰基)-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈淡黃色奶油夾心烤蛋白狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝459(M+)。由280毫克(0.62毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-2-(叔丁氧基-羰基)-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯在鹽酸過(guò)量的乙醇中的溶液，得到235毫克(98％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯氫氯化物，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-質(zhì)譜(E.I.)M/Z＝395(M+)。由230毫克(0.58毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-9-苯基-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，116毫克(0.7毫摩爾)2-甲氧基苯基乙酸，137毫克(0.7毫摩爾)1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)-碳化二亞胺氫氯化物和8毫克(0.06毫摩爾)羥基苯并三唑在350立方厘米二氯甲烷中的溶液，在溫度約20℃攪拌18小時(shí)，用硅膠(230-400目)，用二氯甲烷洗脫來(lái)閃蒸-色譜純化得到的粗化合物后，得到260毫克(88％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝54-56℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝507(MH+)。在一個(gè)與臭氧化器連接的100立方厘米三口瓶中，將350毫克(0.69毫摩爾)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-6-乙烯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯溶于35立方厘米二氯甲烷中，然后加入0.35立方厘米甲醇，并冷卻到-70℃。這時(shí)在-70℃用臭氧鼓泡約1小時(shí)45分鐘，直至出現(xiàn)穩(wěn)定的藍(lán)色。在這個(gè)溫度補(bǔ)充攪拌1小時(shí)后，用壓縮空氣鼓泡以便除去過(guò)量的臭氧，然后加入170毫克(2.8毫摩爾)二甲基硫，再回升到室溫。在減壓下濃縮后，其殘余油用乙酸乙酯溶解，用水洗滌直至中性為止。用硫酸鎂干燥和在減壓下濃縮后，所得到的黃色油用硅膠(230-400目)，用環(huán)己烷和乙酸乙酯(以體積計(jì)80-20)混合物洗脫完成閃蒸-色譜純化。這樣得到68毫克(19％)(3aRS，4SR，9SR，9aRS)4，9-橋亞乙基-6-甲酰基-2-[(2-甲氧基苯基)乙?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸甲酯，該化合物呈白色粉末狀，其特征如下-熔點(diǎn)＝109-110℃-質(zhì)譜(D.C.I.NH3)M/Z＝509(MH+)。法呢基轉(zhuǎn)移酶的抑制活性和Ras蛋白的法呢基化作用可以用下述試驗(yàn)予以證明由焦磷酸法呢酯[(3H)]FPP]的(3H)轉(zhuǎn)移到p21H-ras蛋白的法呢基(3H)的量可測(cè)定法呢基轉(zhuǎn)移酶活性。將50mMTris-HCl、5mMMgCl2、5mM二硫蘇糖醇、0.2％辛基-b-D-吡喃葡糖苷、200皮摩爾p21H-ras、4.5皮摩爾(3H)FPP(為61000dpm/皮摩爾)合成標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)混合物，以便最終體積為60毫升。加入約5納克由THPI細(xì)胞培養(yǎng)物已純化的人的法呢基轉(zhuǎn)移酶引發(fā)該反應(yīng)。在每個(gè)板(TiterPlate，Beckman)有96個(gè)1立方厘米孔的微滴定板中在37℃培養(yǎng)20分鐘后，在0℃加入0.4立方厘米0.1％SDS在甲醇中的溶液使該反應(yīng)停止。然后往這種混合物另加0.4立方厘米30％三氯乙酸(TCA)在甲醇中的溶液。將這些板放在冰中1小時(shí)。用過(guò)濾設(shè)備(CombiCellHarvester，Skatron)在Filtermat玻璃纖維膜保留沉淀物，并用6％三氯乙酸在蒸餾水中的溶液沖洗這種沉淀。將這些膜放在微波爐中干燥，然后通過(guò)在Meltilex(Pharmacia)熱空氣下熔化閃爍浸漬，最后用b-Plate計(jì)數(shù)器(LKB)以cpm進(jìn)行計(jì)數(shù)(LKB)。每個(gè)試驗(yàn)重復(fù)3次。活性單位定義為在20分鐘內(nèi)轉(zhuǎn)移到p21H-ras上的1皮摩爾(3H)FPP。在扣除空白值后，通過(guò)對(duì)有或沒(méi)有抑制劑的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行比較可以得出抑制百分?jǐn)?shù)，使用Enzfitter或Grafit軟件，用9個(gè)不同的濃度所得到的抑制結(jié)果可以測(cè)定出IC50。所得到的結(jié)果匯集于表I。表1</tables>細(xì)胞活性可以由下述方式測(cè)定該細(xì)胞系是THAC細(xì)胞系[根據(jù)K.Seuwen等人，EMBOJ.，7(1)161-168(1988)，由已活化的Ha-Ras轉(zhuǎn)染的CCL39細(xì)胞]。將這些細(xì)胞接種在裝有DMEM，5％牛胎血清，1％G418介質(zhì)的直徑為6厘米的Petri盒中。在培養(yǎng)24小時(shí)后，更換該培養(yǎng)介質(zhì)(有或沒(méi)有血清)，將待研究的化合物加入有或沒(méi)有DTT的二甲基甲酰胺溶液中(最后的濃度為0.5％DMF和0.1毫摩爾DTT)。在37℃培養(yǎng)24小時(shí)后，這些細(xì)胞在1立方厘米溶解緩沖液(Tris，20mMHCl，1％TritonX114，5mMMgCl2，7mMDTT，150mMNaCl，pH＝7.4)中溶解。其溶解化合物以4000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘進(jìn)行澄清。用TritonX114萃取能夠?qū)⒎鼗疪as蛋白與未法呢化Ras蛋白分離[C.BORDIER，J.Biol.Chem.，256(4)，1604-1607(1981)]。在洗滌劑相中可見(jiàn)到比較疏水的法呢化Ras蛋白，而在含水相可見(jiàn)到未法呢化Ras蛋白。這些試樣在電泳變性緩沖液中于95℃加熱進(jìn)行變性，并沉積在14％聚丙烯酰胺凝膠上。當(dāng)著色劑到達(dá)凝膠下部時(shí)，將凝膠的蛋白轉(zhuǎn)移到PVDF膜上。采用Western扇形板技術(shù)使Ras蛋白顯色該膜與抗-Ras特定單克隆抗體一起培養(yǎng)(pan-RasAb3)，然后與用125I標(biāo)記的蛋白A一起培養(yǎng)。在放射自顯影后，在γ計(jì)數(shù)器中鑒定、切下和計(jì)數(shù)這些帶。相應(yīng)于法呢基化Ras和未法呢基化Ras帶的放射性能夠決定Ras蛋白法呢基化作用抑制百分?jǐn)?shù)。本發(fā)明化合物濃度為100nM至100nM可抑制50％Ras蛋白法呢基化作用。通式(I)新化合物可以呈無(wú)毒性的和藥學(xué)上可接受的鹽的形式。根據(jù)構(gòu)成通式(I)肽的氨基酸的性質(zhì)，這些無(wú)毒性鹽包括與無(wú)機(jī)酸(鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、硝酸)或有機(jī)酸(乙酸、丙酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯甲酸、富馬酸、甲磺酸、三氟乙酸或草酸)生成的鹽，或與無(wú)機(jī)堿(氫氧化鈉、碳酸鉀、氧化鋰、石灰)或有機(jī)堿(如三乙胺之類的叔胺、哌啶、芐基胺)生成的鹽。抑制法呢基轉(zhuǎn)移酶和Ras蛋白法呢基化作用的本發(fā)明新化合物抗癌劑，它對(duì)固體腫瘤或液體腫瘤都起著顯著的作用。其通式(I)中符號(hào)R1和R2中一種代表氫原子，另外一種符號(hào)代表含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，R3代表氫原子，X代表亞甲基，Y代表氧原子和R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z，其中m等于0或1，X1代表一個(gè)鍵和n等于0和Z代表羧基或-COOR4基，其中R4代表含有1-6個(gè)碳原子的烷基或CON(R5)(R6)基，R5和R6如前面所定義，該通式(I)的化合物特別令人感興趣。更特別地，可以列舉(3aR，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，右旋對(duì)映體，視具體情況而定呈含有1-3個(gè)碳原子的酯、酰胺或N-取代酰胺的形式，和(3aR，4R，9R，9aS)N-[(S)-叔丁基-苯基甘氨酰基)]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酰基]-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺。本發(fā)明還涉及藥物組合物，這些組合物含有至少一種通式(I)的化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或添加劑，這些稀釋劑或添加劑是惰性的或生理學(xué)上是活性的。這些組合物可以口服、腸胃道外或直腸用藥。這些口服組合物包括片劑、丸劑、粉劑或粒劑。在這些組合物中，將本發(fā)明的活性化合物與如蔗糖、乳糖或淀粉之類的一種或多種惰性稀釋劑混合。這些組合物可以含有除稀釋劑之外的物質(zhì)，例如像硬脂酸鎂之類的潤(rùn)滑劑。作為口服液體組合物可以使用含有如水或石蠟油之類惰性稀釋劑的在藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑。這些組合物還可以含有例如潤(rùn)濕劑、甜味劑或香料之類的除稀釋劑之外的物質(zhì)。本發(fā)明腸胃道外用藥組合物可以是滅菌的水溶液或非水溶液、懸浮液或乳液。作為溶劑或賦形劑，可以使用丙二醇、聚乙二醇、具體是橄欖油之類的植物油，或例如油酸乙酯之類的可注射的有機(jī)酯。這些組合物還可以含有添加劑，具體是潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑。這種滅菌可以多種方式進(jìn)行，例如用細(xì)菌學(xué)過(guò)濾器，在該組合物中加入滅菌劑或加熱。這些組合物還可以制成無(wú)菌固體組合物，該組合物在使用時(shí)溶解在無(wú)菌水中或任何其他可注射滅菌介質(zhì)中。直腸用藥組合物是拴劑，除了活性物質(zhì)以外，它還可以含有如椰子油之類的賦形劑。本發(fā)明組合物對(duì)于治療人的各種器官的癌是特別有效的。在用于人體治療時(shí)，其劑量取決于所要達(dá)到的效果、治療時(shí)間和與待治療客體固有的因素。一般地，對(duì)于人體腹膜內(nèi)給藥途徑來(lái)說(shuō)，使用劑量是每天為0.1-20毫克/公斤。權(quán)利要求1.具有下述通式呈外消旋形式的新化合物及其旋光異構(gòu)體式中R代表-通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z的基，式中-X1代表一個(gè)單鍵或氧原子或硫原子，m代表等于0或1的整數(shù)，n代表等于0、1或2的整數(shù)，這些亞甲基可以由下述取代基取代羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基羰基、氨基甲?；⑵渫榛糠趾?-4個(gè)碳原子的烷基氨基甲?；?、其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基甲?；?、氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基，和-Z代表-羧基，-COOR4基，其中R4代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-CON(R5)(R6)基，式中R5代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，和R6代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基視具體情況而定由下述取代基取代氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、羧基、氰基、苯基，該苯基視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的原子或取代基取代，這些原子或取代基選自鹵素原子和含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、三氟甲基或氰基，1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基、2-、4-或5-噻唑基、2-、4-或5-噻唑烷基、2-、3-或4-吡啶基或2，3-二氫化茚基或二氫苯并噻喃基，或R5代表代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表羥基、氨基或可能由苯基取代的、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，或-PO(OR7)2基，式中R7代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，-或-NH-CO-T基，式中T代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基視具體情況而定由下述取代基取代氨基、羧基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、羥基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、巰基或含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，或-CH2-+N基，式中優(yōu)選地代表吡啶鎓基，R1和R2是相同或不同的，它們代表氫原子或鹵素原子，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，該烷氧基視具體情況而定由其每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基取代，或與氮原子一起構(gòu)成一種含有5或6個(gè)碳原子的飽和雜環(huán)、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基、其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基，或者R1和R2彼此處于鄰位，構(gòu)成一個(gè)飽和或不飽和的含有1或2個(gè)雜原子的雜環(huán)，其雜原子選自氮和氧，該雜環(huán)視具體情況而定由鹵素原子或由含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基取代，或者R1代表氫原子或鹵素原子，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基或含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，該基團(tuán)視具體情況而定由每個(gè)烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基取代、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、R2代表含有1-4個(gè)碳原子的硫代烷基，其條件是在這種情況下通式(I)的化合物通過(guò)二硫鍵呈復(fù)合物形式，R3代表氫原子或鹵素原子(碘)，或含有1-4個(gè)碳原子的烷基、含有2-4個(gè)碳原子的鏈烯基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，x代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、如亞乙烯基之類的亞烷基或含有3-6個(gè)碳原子的1，1-環(huán)烷基，和Y代表氧原子或硫原子。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的新化合物，其中符號(hào)R1和R2中的一種代表氫原子，另外一種代表含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基，R3代表氫原子，X代表亞甲基，Y代表氧原子和R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z，其中m等于0或1，X1代表一個(gè)鍵和n等于0和Z代表羧基或-COOR4基，其中R4代表含有1-3個(gè)碳原子的烷基或CON(R5)(R6)基，式中R5和R6如權(quán)利要求1所定義。3.(3aR，4R，9R，9aS)4，9-橋亞乙基-2-[2-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-1，2，3，3a，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧酸，右旋對(duì)映體，視具體情況而定呈含有1-3個(gè)碳原子的酯的形式。4.(3aR，4R，9R，9aS)N-[(S)-叔丁基-苯基甘氨?；?]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺。5.(3aR，4R，9R，9aS)N-[(3-吡啶基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺。6.(3aR，4R，9R，9aS)N-[(2-吡啶基)甲基]-4，9-橋亞乙基-2-[(2-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-?；鵠-9-苯基-2，3，3a，4，9，9a-六氫-1H-苯并[f]異吲哚-3a-羧基酰胺。7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其中R、R1、R2和R3如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的所定義，Y代表氧原子或硫原子和X代表-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基，其特征在于該方法是由下述通式(II)的酸或這種酸的甲酯或衍生物，如鹵化物或酸酐，與下述通式(III)的化合物作用式中R1、R2和X如前面所定義，Y代表氧原子或硫原子，式中R和R3如前面所定義，G1代表氫原子，接著視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4或-PO(OR7)2基，式中R4或R7代表烷基時(shí)，皂化所得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或借助親核試劑將所得到化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該化合物中Y代表氧原子或硫原子和X代表氧原子，其特征在于讓具有下述通式(IV)的鹵代甲酸酯或鹵代硫代甲酸酯與一種通式(III)的化合物進(jìn)行反應(yīng)式中Y代表氧原子或硫原子，R1和R2如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的所定義和Hal代表鹵素原子，然后視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4基或-PO(OR7)2基時(shí)，其中R4和R7代表烷基，皂化已得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)化合物，或者借助親核試劑將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)化合物的制備方法，該化合物中Y代表氧原子或硫原子和X代表NH基團(tuán)，其特征在于讓具有下述通式(V)的異氰酸酯或異硫氰酸酯與一種通式(III)的化合物作用式(V)中Y代表氧原子或硫原子，R1和R2如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義，通式(III)中G1代表氫原子，接著視具體情況而定，當(dāng)R代表或含有-COOR4基或-PO3(OR7)2基時(shí)，其中R4和R7代表烷基，皂化已得到的化合物，以得到一種其中R代表或含有羧基的通式(I)的化合物，或者借助親核試劑將所得到的化合物轉(zhuǎn)化成其中R代表或含有-PO3H2基的通式(I)的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該化合物中R1、R2和R3如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基和Y代表氧原子或硫原子，和R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z，其中X1、m和n如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)所定義，Z代表-COOR4基，其中R4代表含有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其特征在于酯化通式(I)的化合物，其中R1、R2、R3、X、Y、X1、m和n如前面所定義，Z代表羧基。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，該化合物中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基和Y代表氧原子或硫原子，和R代表通式-(CH2)m-X1-(CH2)n-Z，其中X1、m和n如權(quán)利要求1所定義，Z代表-CON(R5)(R6)基，其中R5和R6是相同的或不同的，它們代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基視具體情況而定由下述取代基取代氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基部分均含有1-4個(gè)碳原子的二烷基氨基、含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基、含有1-4個(gè)碳原子的烷硫基，其烷基部分含有1-4個(gè)碳原子的烷氧羰基、羧基、氰基、視具體情況而定由一個(gè)或多個(gè)相同或不同的基取代的苯基，這些取代基選自含有1-4個(gè)碳原子的烷氧基或三氟甲基、1-或2-萘基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-或5-咪唑基、4-或5-噻唑基、2-、3-或4-吡啶基或2，3-二氫化茚基或苯并二氫吡喃基，或R5代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6代表羥基、氨基或可能由苯基取代的、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，其特征在于其中R5和R6如前面所定義的通式HN(R5)(R6)化合物與其中R1、R2、R3、X、Y、X1、m和n如前面所定義，Z代表羧基的通式I所示化合物反應(yīng)。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的制備方法，該化合物中R1、R2和R3如權(quán)利要求1所定義，X代表氧原子或硫原子，或-NH-、-CO-基團(tuán)、亞甲基、亞乙基、亞烷基或1，1-環(huán)烷基和Y代表氧原子或硫原子，和R代表通式-NHCO-T所示基，其中T代表氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的烷基，該烷基視具體情況而定由氨基、羧基、烷氧羰基、羥基、烷氧基、巰基或烷硫基取代，其特征在于其中T如前面所定義的通式T-CO-OH酸與下述通式(VI)的化合物進(jìn)行反應(yīng)式中R1、R2、R3、X和Y如前面所定義，接著視具體情況而定由羧基或氨基分別置換由T所帶的已保護(hù)的酯官能團(tuán)或胺官能團(tuán)。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該化合物中R代表通式-CH2-N所示基團(tuán)，其特征在于讓一種過(guò)量的叔胺和一種強(qiáng)酸或這種酸的衍生物與下述通式化合物進(jìn)行反應(yīng)式中R1、R2、R3、X和Y如權(quán)利要求1所定義。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，該化合物中Y代表硫原子，其特征在于對(duì)其中Y代表氧原子的權(quán)利要求1所述化合物進(jìn)行硫化作用。15.藥物組合物，其特征在于該組合物含有至少一種權(quán)利要求1、2、3、4、5或6中任一項(xiàng)的化合物，和與其配合的一種或多種藥物可接受的稀釋劑或添加劑，這些稀釋劑或添加劑是惰性的或在生物學(xué)上是活性的。全文摘要通式(Ⅰ)的新化合物,其制備方法及其藥物組合物。通式(Ⅰ)中:R代表:通式－(CH文檔編號(hào)A61K31/403GK1190389SQ9619541公開(kāi)日1998年8月12日申請(qǐng)日期1996年7月8日優(yōu)先權(quán)日1995年7月10日發(fā)明者A·科莫康,A·萊布魯恩,P·馬利特,J·F·派羅尼爾,F·索尼格,A·特魯克昂,M·佐科申請(qǐng)人:羅納－布朗克.羅萊爾股份有限公司