專利名稱：前列腺烷衍生物及其與抗生素結(jié)合在治療細(xì)菌感染中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺烷衍生物在治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物制備中的應(yīng)用，還涉及前列腺烷衍生物與抗生素的結(jié)合使用。
盡管在抗菌治療方面已經(jīng)有很大進(jìn)步，但細(xì)菌腦膜炎造成的死亡率仍然很高(M.N.SCHWARTZ(1984)，“細(xì)菌腦膜炎出現(xiàn)情況最多的腦膜炎(Bacterial meningitismore involved than just the meningitis)”。N.Engl.J.Med.，311912-914)。
肺炎球菌是最常見的成人腦膜炎的病因，并且使25-30％患者死亡。臨床觀察結(jié)果表明，顱內(nèi)壓(ICP)增加，腦水腫的形成和腦血管炎決定了腦膜炎的致命過程(H.-W.PFISTER(1989)“成人復(fù)雜的化膿性腦膜炎血管炎和顱內(nèi)壓增加引起的持續(xù)高死亡率(Complicated purulentmeningitis of the adultpersisting high mortality caused byvasculitis and increased intracranial pressure)”，Nervenarzt，60249-254)。細(xì)菌腦膜炎的炎性變化是細(xì)胞因子如TNF介導(dǎo)的。科研在患有肺炎腦膜炎的人體中測到TNF。(K.J.TRACEY(1994)，“腫瘤壞死因子-α(Tumor necrosiss factor-alpha)”于細(xì)胞因子手冊(The cytokinehandbook)A.THOMSON，eds.Academic Press London，pp.289-304；及T.P.LEIST等人(1988)，“患細(xì)菌而非病毒腦膜炎期間腦脊髓液中的腫瘤壞死因子α(Tumor necrosiss factor alpha in cerebrospinal fluid duringbacterial，but not viral，meningitis)”。對鼠模型傳染和患者的評估(Evaluation in murine model infections and in patients)。《實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)》，167(5)1743-1748)。腦池內(nèi)TNF增加之后造成CSF腦脊液淋巴細(xì)胞增多和腦水腫(K.SAUKKOMEN等人(1990)，“細(xì)胞因子在產(chǎn)生炎癥和在實(shí)驗(yàn)性革蘭陽性腦膜炎中使組織損壞中的作用(Therole of cytokines in the generation of inflammation and tissue damagein experimental gram positive meningitis)”?！秾?shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)》，171(2)439-448)。
EP0011591描述了前列腺烷衍生物及其制備方法。這些前列腺烷衍生物是從前列環(huán)素(PGI2)衍生的化合物。它們含有一個(gè)替代前列環(huán)素中9-醚-氧原子的亞甲基。前列腺烷衍生物被用于治療多種疾病，其對于心血管和血栓聚集的抑制作用尤為重要。
前列腺烷衍生物作為藥物的用途是從EP0011591知道的。該申請描述了用其降低末梢，動(dòng)脈和冠狀血管阻力，抑制血小板聚集，破壞血小板血栓，保護(hù)心肌細(xì)胞(cytoprotection)，以及在不減少心臟輸出(能力)和冠狀動(dòng)脈血流供應(yīng)的同時(shí)降低全身血壓；治療中風(fēng)，預(yù)防和治療冠心病，冠狀動(dòng)脈血栓形成，心肌梗塞形成，動(dòng)脈末梢疾病，動(dòng)脈硬化和血栓形成，治療休克，抑制支氣管狹窄，抑制胃酸分泌和保護(hù)胃粘膜細(xì)胞和腸粘膜細(xì)胞；抗過敏性質(zhì)，肺血管阻力和肺部血壓，促進(jìn)腎血流動(dòng)，用其代替肝素或作為輔劑用于血濾(haemofiltration)透析，血漿儲(chǔ)藏，特別是血小板儲(chǔ)藏，抑制勞動(dòng)產(chǎn)生的疼痛，治療妊娠毒血癥，抗增生作用和增加腦血管流動(dòng)。
EP0055208，EP0099538和EP0119949描述了與上述前列腺烷衍生物有類似性質(zhì)的carbacyclin衍生物。
EP0084856還描述了已經(jīng)用于抑制血小板聚集，降低全身血壓或用于治療胃潰瘍目的的其它前列腺烷衍生物，尤其提到用heraprost。
前列腺烷衍生物在治療免疫反應(yīng)方面的用途已在多種刊物上發(fā)表，例如，在EP0011591中尤其闡述了抗過較性治療。
EP0055208特別闡述了carbacyclin衍生物的抗敏作用。
H.J.GRUNDMANN等人在“傳染病雜志(J.Infect.Dis)”，1651-5(1992)上發(fā)表的文章詳細(xì)描述了前列腺烷衍生物，即伊洛前列素在治療敗血性休克方面的用途。
DE4104607提到用前列腺烷衍生物治療AIDS和糖尿病。
K.SLIWA等人在“感染和免疫(Infection and Immunity)”，593846-3848(1991)上發(fā)表文章談到用伊洛前列素治療腦型瘧疾。
本發(fā)明的目的是進(jìn)一步指出前列腺烷衍生物的用途，而且還提供將前列腺烷衍生物與抗生素結(jié)合使用。
我們驚喜地發(fā)現(xiàn)，通式I和Ia的前列腺烷衍生物，以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽，可用于(藥物制備)細(xì)菌引起的腦膜炎的任選的輔助治療中，
其中X1是-CH2-CH2，反-CH＝CH-或-C≡C-，X2是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，X3是-O-或-CH2-，X4是-CH2-或-(CH2)3-，X5是氫原子或-C≡C-R2，R1是氫原子，有1-6個(gè)碳原子的烷基，有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或苯基，R2是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴鏈，R3是氫原子，有1-4個(gè)碳原子的?；蚱S基，R4是氫原子或甲基，-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。
優(yōu)選將其中X1是反-CH＝CH-，X2是有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子，有1-3個(gè)碳原子的烷基，或苯基，R2是有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴鏈，R3是氫原子，有2個(gè)碳原子的酰基，及R4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。本發(fā)明上述通式I前列腺烷衍生物，以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽，用于(藥物制備)細(xì)菌引起的腦膜炎的任選的輔助治療。
特別優(yōu)選將其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亞乙基，其中甲基鍵連到亞乙基的第一個(gè)碳原子上，亞乙基的第一碳原子面對基團(tuán)R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子或甲基，R2是甲基或乙基，R3是氫原子或甲?；?，及R4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。本發(fā)明上述通式I前列腺烷衍生物，以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽，用于(藥物制備)細(xì)菌引起的腦膜炎的任選的輔助治療。
特別優(yōu)選將其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亞乙基，其中甲基鍵連到亞乙基的第一個(gè)碳原子上，亞乙基的第一碳原子面對基團(tuán)R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子，R2是甲基，R3是氫原子，及R4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。本發(fā)明上述通式I前列腺烷衍生物，及其與生理上可接受的堿形成的鹽，用于細(xì)菌引起的腦膜炎的任選的輔助治療。
這種化合物被稱為“伊洛前列素”，系統(tǒng)命名為5-(E)-(1S，5S，6R)-7-羥基-6[(E)-(3S，4RS)-3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]雙環(huán)[3.3.0]辛烯-3-亞基(ylidene)-戊酸。這是本發(fā)明最優(yōu)選的化合物。
有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴可理解為，例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基或異亞丙基，其中亞甲基部分連到亞乙基第一或第二個(gè)(從R1算起)碳原子上；亞丁基，甲基亞丙基，乙基亞乙基或二甲基亞乙基，其中甲基或乙基部分連到亞烷基鏈的任一點(diǎn)上；戊基，甲基亞丁基，二甲基亞丙基，乙基亞丙基或甲基乙基-亞乙基，其中甲基或乙基部分連到亞烷基鏈的任一點(diǎn)上；亞己基，甲基亞戊基，二甲基亞丁基或甲基乙基亞丙基，其中甲基或乙基部分連到亞烷基鏈的任一點(diǎn)上。
烷基R1包括有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，新戊基和己基。
環(huán)烷基R1可以是5或6員環(huán)。
烷基R2可由有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴構(gòu)成。尤其值得一提的烴有甲基，乙基，丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基，己基，丁烯基，異丁烯基，丙烯基，戊烯基和己烯基。
?；鵕3可由有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；鶚?gòu)成，例如，乙?；?，丙酰基，丁?；彤惗□；?br> 適合與游離酸形成鹽的堿有無機(jī)堿或有機(jī)堿，如與本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的堿反應(yīng)形成生理上可接受的鹽?？梢粤信e的堿有堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣，氨，胺，如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺，嗎啉，三(羥甲基)甲胺等。形成β-環(huán)糊精籠形物是按照EP0259468所述進(jìn)行的，在該專利申請中涉及的所有發(fā)明主題均在本申請中引作參考。
令人驚喜的是，前列腺烷衍生物適用于治療屬于細(xì)菌腦膜炎的大腦炎，這種腦膜炎是用抗生素治療將細(xì)菌摧毀之后細(xì)菌部分產(chǎn)生的結(jié)果。因此，抗生素(如青霉素)與糖皮質(zhì)激素(地塞米松)結(jié)合被用于這種治療(E.TUPMANEN(1993)，Bakterielle Meningitis und die Blut-Him-Schranke，Spektrum der Wissenschaft。486-90)。
本發(fā)明還涉及優(yōu)選化合物西卡前列素，依他前列素，西前列烯和/或貝雷普羅及其鹽在治療細(xì)菌引起的腦膜炎方面的用途。包括伊洛前列素的這些化合物及其結(jié)構(gòu)列于表I。
本發(fā)明還涉及將本發(fā)明前列腺烷衍生物與生理上可接受的藥物賦形劑和載體一起使用。這些物質(zhì)在Remington Pharmaceutical Science，15thed.，Mack Publishing Company，Easton Pennsylvania(1989)中已有描述。
本發(fā)明所用的多種前列腺烷衍生物制備方法在EP0011591或EP0084856有詳細(xì)描述。但是，上面沒有提到的通式I和Ia化合物并不采用不同的制備方法，它們的制備方法屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員一般的知識(shí)范圍。
本發(fā)明還涉及(i)前列腺烷衍生物與(ii)抗生素的結(jié)合使用。在這種情況下，前列腺烷衍生物和抗生素可同時(shí)或不同時(shí)，以相同或不同的方式給藥。具體的給藥方式有腸內(nèi)給藥，優(yōu)選口服給藥，最優(yōu)選非腸道給藥。栓劑，片劑，膠囊劑，滴劑，注射溶液和懸浮液都是合適的給藥形式。
優(yōu)選將(i)前列腺烷衍生物與(ii)抗生素結(jié)合作為治療劑使用。在這種情況下，前列腺烷衍生物和抗生素可同時(shí)或不同時(shí)，以相同或不同的方式給藥。
特別優(yōu)選將(i)前列腺烷衍生物和(ii)抗生素結(jié)合用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎。在這種情況下，前列腺烷衍生物和抗生素可同時(shí)或不同時(shí)，以相同或不同的方式給藥。
在Rompp Chemie-Lexikon，Jurgen FALBE and Manfred REGITZ(eds.)，ninth edition，Stuttgart 1989，ISBN 3-13-734609-6，pp.206-208中詳細(xì)描述了抗生素作用和用法。其中所述抗生素可與通式I和Ia前列腺烷衍生物結(jié)合使用。
最來的研究表明，在鼠的肺炎球菌引起的腦膜炎的早期階段可測到腦區(qū)血流(rCBF)，顱內(nèi)壓(ICP)，腦內(nèi)水腫形成和腦內(nèi)流體(CSF)中細(xì)胞數(shù)量的變化。這些表示大腦炎和血/腦屏障破壞性的參量在給鼠腦池內(nèi)注射肺炎球菌之后有所增加，本發(fā)明前列腺烷衍生物的存在可使它們減少。
以每kg體重和每分鐘1-500ng的濃度使用本發(fā)明前列腺烷衍生物可以在上述試驗(yàn)中獲得預(yù)期的效果。
上述體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)刺激抗生素溶菌作用產(chǎn)生的感染反應(yīng)增加，因此該系統(tǒng)更適用于輔助方式治療的實(shí)驗(yàn)性試驗(yàn)(H.W.PFISTER等人(1992)，“抗氧化劑對減弱鼠實(shí)驗(yàn)性腦膜炎早期微血管變化的作用(Antioxidantsattenuate microvascular changes in the early phase of experimentalpneumococcal meningitis in rats)”。Stroke，23(12)1798-1804)。
通式I和Ia化合物適用于細(xì)菌引起的腦膜炎的任選的輔助治療。優(yōu)選通式I或Ia化合物與抗生素結(jié)合使用。通式I或Ia化合物與抗生素作為治療劑結(jié)合使用更好。還優(yōu)選用通式I或Ia化合物與抗生素的結(jié)合物治療細(xì)菌引起的腦膜炎。
為了治療目的，劑量可以適當(dāng)變化，并且，例如，取決于所用的通式I和Ia化合物，宿主，給藥方式和所要治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度。然而總之，要獲得對動(dòng)物滿意的效果，日劑量應(yīng)為1-30μg/kg體重。對于較大的哺乳動(dòng)物，例如對人，推薦使用通式I和Ia前列腺烷衍生物的劑量為0.1-3mg。優(yōu)選值為每天0.3-1mg，通常給藥至少持續(xù)4天。前列腺烷衍生物的日劑量最好每天分成2-4次給藥?？梢耘浜峡股匾黄鸾o藥。
在系統(tǒng)治療情況下，可以采用任何常規(guī)途徑，尤其是腸內(nèi)，優(yōu)選口服，最優(yōu)選非腸道，進(jìn)行通式I和Ia前列腺烷衍生物給藥。栓劑，片劑，膠囊劑，滴劑，注射溶液或懸浮液都是合適的給藥形式。
前列腺烷衍生物伊洛前列素是特別優(yōu)選的化合物。對于較大的哺乳動(dòng)物，例如人類，可以采用上述給藥方式。所用劑量小于兩倍上述劑量。用常規(guī)水性溶劑制成的長期灌注制劑形式的灌注溶液，例如，生理鹽水溶液，是優(yōu)選的全身治療給藥形式。在這種情況下，給藥劑量為0.1-100ng/kg/min，優(yōu)選1-10ng/kg/min。
也可以使用含有通式I或Ia前列腺烷衍生物和至少一種生理上可接受的藥物載體，添加劑或稀釋劑的藥物組合物。這些組合物可用目前已知的方法制備。藥物學(xué)可接受的和合適的賦形劑和載體在，例如，Remington’sPharmaceutical Science，15th ed.Mack Publishing Company，EastonPennsylvania(1980)中有所描述。還可以使用在歐洲專利申請EP0259468中描述的環(huán)糊精籠形物。
實(shí)施例給麻醉的成年雄性Wister鼠(250-350g)腦池內(nèi)注射75μL含有1×107cfu(表示菌群的單位)當(dāng)量肺炎球菌細(xì)胞壁的物質(zhì)使其患上腦膜炎。對于對照組動(dòng)物在magna池中注射75μL生理鹽水溶液(T.P.LEIST(1988)，“患細(xì)菌而非病毒腦膜炎期間腦脊髓液中的腫瘤壞死因子α(Tumornecrosiss factor alpha in cerebrospinal fluid during bacterial，butnot viral，meningitis)”。對鼠模型傳染和患者的評估(Evaluation inmurine model infections and in patients)?！秾?shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志(J.Exp.Med.)》，167(5)1743-1748)。在第三組，除了腦池內(nèi)注射肺炎球菌之外，還以1μg/h/kg的劑量靜脈內(nèi)注射伊洛前列素。
腦池內(nèi)注射肺炎球菌2，4和6小時(shí)后測定腦區(qū)血流和腦池內(nèi)壓，所用方法在下列文獻(xiàn)中有詳細(xì)描述(H.-W.PFISTER等人(1990)，《腦血流和新陳代謝雜志(J.Cerebral Blood Flow and Metabolism)》，10914-922，和，H.-W.PFISTER等人(1992)，《中風(fēng)(Stroke)》，23(12)1798-1804)。
注射肺炎球菌6小時(shí)后測量腦流體的百分比和每μL CSF中細(xì)胞的數(shù)量，所用方法如H.-W.PFISTER等人(1990)，《腦血流和新陳代謝雜志(J.Cerebral Blood Flow and Metabolism)》，10914-922，中所述。
正如表1-4中所看到的，使用本發(fā)明前列腺烷衍生物將明顯減少由于引入肺炎球菌而造成腦血流，腦池內(nèi)血壓，腦流體的百分比和每μL CSF中細(xì)胞數(shù)量的增加。該研究數(shù)據(jù)(結(jié)果)與Student-Newman-Keuls試驗(yàn)(統(tǒng)計(jì)包(基于)MS Windows Release 6.1的SPSS(軟件包)；Oneway，Analysisof Vaiance，顯著水平(significance level)0.05)有顯著差別。
表I組/參數(shù)LDF0h LDF2h LDF4h LDF6h1對照組n＝8100102±5108±9 114±112.PCW n＝8 100150±30 208±40252±483.Iloprost i.v.n＝5100113±3130±17147±19表2組/參數(shù) ICP0h ICP2h ICP4h ICP6h1.對照組n＝8 3.2±1.73.9±1.53.9±1.63.6±1.42.PCW n＝83.9±1.56.3±2.28.9±3.510.9±3.63.Iloprosti.v.n＝43.2±1.34.2±1.84.2±1.24.6±1.1表3組/參數(shù) 細(xì)胞/μl CSF0h 細(xì)胞/μl CSF6h1.對照組n＝8 4±3 6±62.PCW n＝7/6 5±3 2287±9783.Iloprost i.v.n＝5 4±3 518±190表4組/參數(shù) 腦流體 ％1.對照組n＝8 78.50±0.552.PCW n＝879.89±0.513.Iloprost i.v.n＝5 78.55±0.15注釋LDF＝激光/多普勒/流(腦區(qū)血流)ICP＝腦池內(nèi)壓PCW＝肺炎球菌細(xì)胞壁部分aa)對照組NaCl i.c.(i.c.腦池內(nèi)注射)bb)PCW腦池內(nèi)注射PCW，當(dāng)量1×107CFU Strept.pneum.-未處理的腦膜炎cc)伊洛前列素i.v.(i.v.靜脈內(nèi)注射)PCW i.c.和連續(xù)靜脈內(nèi)注射伊洛前列素，1μg/h/kg血?dú)?Blood gases)，正常范圍內(nèi)最后呼出的CO2的平均壓力；麻醉劑戊巴比妥，100mg/kg。
權(quán)利要求
1.通式I和Ia的前列腺烷衍生物以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途，
其中X1是-CH2-CH2-，反-CH＝CH-或-C≡C-，X2是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，X3是-O-或-CH2-，X4是-CH2-或-(CH2)3-，X5是氫原子或-C≡C-R2-，R1是氫原子，有1-6個(gè)碳原子的烷基，有5或6個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或苯基，R2是有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴鏈，R3是氫原子，有1-4個(gè)碳原子的酰基，或芐基，R4是氫原子或甲基；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的前列腺烷衍生物的用途，其中一種組合物中含有β-環(huán)糊精籠形物。
3.根據(jù)上述任一權(quán)利要求中的通式I前列腺烷衍生物以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是有2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴鏈，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子，有1-3個(gè)碳原子的烷基，或苯基，R2是有1-3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，飽和或不飽和烴鏈，R3是氫原子，有2個(gè)碳原子的酰基，及R4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3中的通式I前列腺烷衍生物以及當(dāng)R1代表氫原子時(shí)該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亞乙基，其中甲基鍵連到亞乙基的第一個(gè)碳原子上，亞乙基的第一碳原子面對基團(tuán)R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子或甲基，R2是甲基或乙基，R3是氫原子或甲?；癛4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中的通式I前列腺烷衍生物以及該衍生物與生理上可接受的堿形成的鹽在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途，其中X1是反-CH＝CH-，X2是甲基亞乙基，其中甲基鍵連到亞乙基的第一個(gè)碳原子上，亞乙基的第一碳原子面對基團(tuán)R1，X3是-CH2-，X4是-CH2-，X5是-C≡C-R2-，R1是氫原子，R2是甲基，R3是氫原子，及R4是氫原子；-O-R3-為α-或β-構(gòu)型。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中的前列腺烷衍生物在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途，其特征在于這些前列腺烷衍生物是西卡前列素，依他前列素，西前列烯和/或貝雷普羅以及它們的鹽。
7.根據(jù)上述至少一個(gè)權(quán)利要求中的前列腺烷衍生物的用途，與生理上可接受的藥物賦形劑和載體一起使用。
8.上述任一權(quán)利要求中的(i)前列腺烷衍生物與(ii)抗生素的結(jié)合使用。
9.上述任一權(quán)利要求中的(i)前列腺烷衍生物與(ii)抗生素作為治療劑結(jié)合使用。
10.權(quán)利要求8和9的(i)前列腺烷衍生物與(ii)抗生素的結(jié)合形式在制備用于治療細(xì)菌引起的腦膜炎的藥物中的用途。
全文摘要
這里描述了通式(Ⅰ和Ⅰa)前列腺烷衍生物,以及當(dāng)R
文檔編號(hào)A61P31/04GK1192684SQ96196210
公開日1998年9月9日 申請日期1996年8月6日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月11日
發(fā)明者P·舒爾茨, J·維伯, K·安格斯伍姆 申請人:舍林股份公司