專利名稱：脂環(huán)二胺作為免疫調(diào)節(jié)劑的用途的制作方法
本申請涉及脂環(huán)二胺的新用途。
FR-A-1387971描述了新的脂環(huán)二胺及其制備方法。
以下通式代表的脂環(huán)二胺及其與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽具有影響脂類代謝的特性R-NH-K-Q-K-NH-R(I)其中Q代表相應(yīng)于下式II-V的二價(jià)基團(tuán)
K代表亞甲基，或當(dāng)Q由式(II)代表時(shí)K為一連接鍵，R為選自以下VI-XVII的基團(tuán)VI 芐基VII 由鹵原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)三鹵甲基取代的芐基VIII 取代的三鹵甲基芐基IX 2，3-二氫化茚基X烷基XI 環(huán)烷基XII 環(huán)烷基烷基XIII 鏈烯基XIV 環(huán)烯基烷基XV 雙環(huán)烷基XVI 雙環(huán)烯基烷基XII 雙環(huán)烷基烷基。
經(jīng)長期研究后，申請人發(fā)現(xiàn)如上定義的產(chǎn)物具有顯著的調(diào)節(jié)免疫的新穎特性。
實(shí)際上上述產(chǎn)物特別能夠在與內(nèi)源或外源性病態(tài)相關(guān)的功能紊亂中恢復(fù)細(xì)胞因子和/或其受體的基因表達(dá)。這些特性將在下文試驗(yàn)部分予以證實(shí)。
它們還能夠刺激人體防卸必需的炎性分子的產(chǎn)生，如趨化因子(MIP1α，β和Rantes，其抗病毒特性已由例如Cochi等在《科學(xué)》(Science)，270，1811-1518，1995描述)。
式I二胺似作為TH1型細(xì)胞因子的刺激劑起作用，已知在艾茲病中這些細(xì)胞因子首先被擾亂(如IL2，IL12)；這些化合物通過這種機(jī)制可限制由HIV和其他疾病誘導(dǎo)的凋亡作用。
因而本發(fā)明的主題是如上所定義的式I化合物在制備免疫調(diào)節(jié)藥物中的用途，物別是能夠在與外源或內(nèi)源性病態(tài)相關(guān)的功能紊亂中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和/或其受體的基因表達(dá)的藥物，和在刺激產(chǎn)生細(xì)胞因子中的應(yīng)用。
所述病態(tài)可與一種病毒侵入相關(guān)，如I型或II型艾滋病、皰疹、肝炎、乳頭瘤，或與寄生蟲的侵入相關(guān)，如利什曼病、瘧疾或biharziose。這種病態(tài)也可能是醫(yī)源的，例如由于免疫抑制劑如環(huán)孢菌等的作用或由皮質(zhì)激素的作用或由腫瘤(特別是血液腫癌如骨髓瘤或組織腫瘤)引起。
相關(guān)病態(tài)尤其是一種自體免疫疾病，如類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡或自體免疫性糖尿病。
對于上述式I化合物的更詳細(xì)的定義以及它們的制備方法和已知的應(yīng)用，可特別參見FR-A-1387971及其法國的和國外的等同物，特別是法國藥物特殊專利號3559M。也有大量關(guān)于這些化合物的文獻(xiàn)，特別是關(guān)于反式1-4雙[2-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷，又名AY 9944。
特別是，關(guān)于該物質(zhì)的藥理和毒理數(shù)據(jù)已在文獻(xiàn)中大量記載。
本發(fā)明特別談及上述一種化合物在制備用于治療下述疾病的藥物中的用途--病毒性疾病，
--寄生蟲病，--腫瘤，--自體免疫疾病。
對于這些應(yīng)用，特別使用這樣的式I化合物，其中Q代表環(huán)己烷-1，4-二基，即Q為前述式II；特別是這樣的式I化合物，其中R為芐基，或被鹵素如氟、溴特別是氯取代的或被一、二或三個(gè)三鹵甲基取代的芐基，或例如被一、二或三個(gè)鹵原子或C1-C5烷基或烷氧基取代的三鹵甲基芐基，尤其是化合物AY 9944，即下式化合物的二鹽酸鹽
以下試驗(yàn)部分證明的在與外源或內(nèi)源性病態(tài)相關(guān)的功能紊亂中使細(xì)胞因子和/或其受體基因恢復(fù)表達(dá)的特性，指明了上述式I衍生物及其鹽作為用于校正外源或內(nèi)源病態(tài)相關(guān)的功能紊亂中細(xì)胞因子和/或其受體基因表達(dá)的藥物的用途。
本發(fā)明的藥物例如用于上述提及的病態(tài)的治療，無論是治療性還是預(yù)防性的。
特別用于治療自體免疫疾病。
常用劑量根據(jù)所治療主體和疾病而變化，例如對需此治療的人，每日口服10mg到2g AY9944化合物。
作為藥物，上述式I化合物及其鹽可摻入在用于消化道或胃腸外的藥物組合物中。這些藥物組合物例如可為固態(tài)或液態(tài)，呈現(xiàn)今用于人類醫(yī)學(xué)的藥物形式，例如簡單片劑或糖衣片劑、膠囊、粒劑、焦糖劑、栓劑、注射劑；按常規(guī)方法制備它們?；钚猿煞挚膳c常規(guī)用于藥物組合物的賦形劑一起摻入組合物中，如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可脂，含水或不含水載體、動(dòng)物或植物脂肪、石蠟衍生物、二元醇、各種潤濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑。
另外還發(fā)現(xiàn)當(dāng)將如上定義的式I免疫調(diào)節(jié)化合物與具有抗病毒性質(zhì)的化合物(如DDI、DDC、抗蛋白酶，3TC和優(yōu)選的AZT)結(jié)合時(shí)，如在下文試驗(yàn)部分所示，發(fā)現(xiàn)各自的效應(yīng)得到加強(qiáng)。
因而本申請還涉及一種組合，特征在于它包括如果上定義的化合物，特別是反式1，4-雙[2-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷，和一種具有抗病毒特性的化合物。
抗病毒化合物優(yōu)先選自DDI、DDC、抗蛋白酶、3TC和AZT。


圖1顯示終濃度為3×10-6M的AY 9944(AY)對來自艾滋病人的外周血培養(yǎng)物中存在的單核細(xì)胞數(shù)目(T4＝400/mm3)的作用。橫坐標(biāo)為以天表示的培養(yǎng)時(shí)間，縱坐標(biāo)為每孔的細(xì)胞數(shù)目。
圖2顯示濃度為3×10-6M的AY 9944(AY)對來自艾滋病人的外周血培養(yǎng)物中存活細(xì)胞百分率的作用(T4＝400/mm3)。橫坐標(biāo)為以天表示的培養(yǎng)時(shí)間，縱坐標(biāo)為細(xì)胞死亡的百分率。
圖3顯示濃度為3×10-6M的AY 9944隨著培養(yǎng)時(shí)間對培養(yǎng)基中的RT活性的作用。
圖4顯示濃度為3×10-6M的AY 9944對從健康主體(對照Tém)或不同的艾滋病人(1-5)分離的外周血淋巴細(xì)胞群中表達(dá)IL-2受體的細(xì)胞百分率的作用。
圖5顯示幾種受試物質(zhì)在3×10-6M濃度下對表達(dá)CD4的外周血淋巴細(xì)胞的百分率的作用。對照為未處理的艾滋病人外周血淋巴細(xì)胞(T4約為400/mm3)。
圖6表示試驗(yàn)物質(zhì)對逆轉(zhuǎn)錄酶活性的影響，對得自艾滋病人單核細(xì)胞的細(xì)胞提取物測定。
圖7表示試驗(yàn)物質(zhì)在3×10-6M劑量下抗HIV-1IIIB病毒的細(xì)胞致病作用的效果，在得自健康主體的淋巴細(xì)胞中測定。
圖8、9、10和11代表試驗(yàn)物質(zhì)在3×10-6M劑量下分別對細(xì)胞因子IFN-γ、MIP1α、MIP1β、Rantes合成的作用。
下列實(shí)施例說明本發(fā)明。試驗(yàn)部分在Ficoll梯度上分離來自艾滋病人的單核細(xì)胞，37℃下用植物凝集素(PHA)活化一夜。然后洗滌，在40UI/ml白介素-2(重組的，Roussel-Uclaf)存在下、在有或無試驗(yàn)濃度(即3×10-6M)的AY 9944存在下，以8×105/ml的比例在補(bǔ)有10％脫補(bǔ)體胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在用一種或多種試驗(yàn)物質(zhì)和更新培養(yǎng)基處理或不處理下，每3天對細(xì)胞存活進(jìn)行計(jì)數(shù)和檢測(臺盼藍(lán)試驗(yàn))。
利用與熒光素偶聯(lián)的抗輔助T淋巴細(xì)胞特征性CD4膜抗原的單克隆抗體，借助于細(xì)胞篩分儀(“FACS”Beckton-Dickinson)定期進(jìn)行細(xì)胞分類。實(shí)施例1對細(xì)胞增殖和存活百分率的作用圖1顯示，來自艾滋病供者的血中存在的單核細(xì)胞數(shù)目(T4400/mm3)略有增加，感染細(xì)胞中10天后降低(病毒的細(xì)胞致病作用和凋亡進(jìn)程)，而相反在用3×10-6M的試驗(yàn)分子(AYAY 9944)處理的感染培養(yǎng)物中觀察到大量的增殖。因此，例如對于AY 9944，培養(yǎng)15天后細(xì)胞數(shù)目比未處理培養(yǎng)物中的高5-7倍。
另外，在圖2中可以看到，例如用AY 9944處理的培養(yǎng)物中，培養(yǎng)中死亡細(xì)胞的百分率在感染后保持在10％左右，而在感染但未處理的培養(yǎng)物(對照)中，死亡百分率在感染后15天達(dá)到約70％。另外，因?yàn)橐阎?xì)胞死于艾滋病病毒所致的凋亡，因而可從中得出結(jié)論AY 9944具有抗細(xì)胞凋亡作用。這種抗凋亡效果從下述對細(xì)胞因子的作用結(jié)果得到證實(shí)。
因此，培養(yǎng)基中式(I)化合物的存在保護(hù)單核細(xì)胞對抗病毒的細(xì)胞致病作用，使細(xì)胞在凝集素(PHA)存在下能大量增殖。實(shí)施例2對培養(yǎng)基中逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性的作用按Barré-Sinousi等(科學(xué)，1983，220868)描述的方法測定逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)活性。在不同的培養(yǎng)時(shí)間在感染細(xì)胞的培養(yǎng)基中測定了RT活性。
圖3所示結(jié)果清楚地表明在用AY 9944處理的培養(yǎng)物中，介質(zhì)中的RT活性保持極低水平，而在未處理培養(yǎng)物的上清液中卻升高了1000％以上。這種驚人的效果令人想到，此類化合物急劇減低病毒量。另外，將在以下看到這不是對RT酶的直接抑制，而是通過其他機(jī)制對病毒產(chǎn)量的抑制。實(shí)施例3對白介素2(IL-2)受體表達(dá)的作用白細(xì)胞介素2是在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起基本作用的一種細(xì)胞因子，特別是對輔助T淋巴細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)，人們已知輔助T淋巴細(xì)胞在艾滋病中尤其受影響。圖4顯示對AY 9944處理的培養(yǎng)物中IL-2受體表達(dá)的特別顯著的刺激。有趣的是注意到，在對來自5位不同病人的外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行的這項(xiàng)研究中，在每例中都觀察到IL-2受體大量增加，包括第4號病人，其中受體表達(dá)水平以前沒有顯著的降低。在這后一例中，與對照(正常人外周血淋巴細(xì)胞)相比，IL-2受體超量表達(dá)。對于第1、2和5號病人，受體表達(dá)的百分率從15-18％(對照為40％)達(dá)到30-45％，即該受體表達(dá)程度得到了真正的正?；?。最后可注意到受試物質(zhì)對健康人外周血的淋巴細(xì)胞(對照)沒有明顯影響。
這一效應(yīng)是很重要的，IL-2被視為在免疫中起主要作用的細(xì)胞因子之一，其生產(chǎn)的失調(diào)可能是HIV感染后觀察到的疾病的關(guān)鍵所在。IL-2受體率的下降實(shí)際上與CD4計(jì)數(shù)以及與病毒量相關(guān)。另外最近的試驗(yàn)證明早熟表達(dá)的病毒蛋白Tat抑制IL-2信使的表達(dá)(Chirmule等，1995，病毒學(xué)雜志(J.Virol.)69492)。實(shí)施例4對表達(dá)CD4的細(xì)胞百分率的作用人們已知表達(dá)CD4標(biāo)志的T4淋巴細(xì)胞的數(shù)目下降是艾滋病感染最顯著的特征之一，以致“CD4”計(jì)數(shù)成為跟蹤艾滋病發(fā)展的最有用的參數(shù)之一。圖5顯示表達(dá)CD4的細(xì)胞百分率顯著的回升(利用抗CD4的熒光抗體用FACS檢測)。在此系列試驗(yàn)中，證明AY 9944(AY)最有效，使CD4+細(xì)胞百分率升高約30％(在對照中，病人外周血淋巴細(xì)胞，未處理)至約70％(在兩種上述化合物存在下培養(yǎng)的外周血淋巴細(xì)胞中)。
綜上所述，在AY 9944處理后，觀察到了對細(xì)胞增殖和對細(xì)胞生存率的積極作用、病毒量的下降、對白介素2信使和白介素2的受體Tac的表達(dá)刺激、以及最后提高CD4+淋巴細(xì)胞的百分率、重建正常的CD4/CD8比例。值得注意的是，當(dāng)受試物質(zhì)以10-7M或10-8M的濃度使用時(shí)，得到了相似的結(jié)果。實(shí)施例5轉(zhuǎn)錄水平的作用研究了AY 9944對IL12(由抗原呈遞細(xì)胞分泌)的信使RMA表達(dá)的影響，IL12是一種在T淋巴細(xì)胞增值中同樣起重要作用的白細(xì)胞介素。裂解106個(gè)細(xì)胞，按常規(guī)技術(shù)提取DNA，在商業(yè)逆轉(zhuǎn)錄酶的作用下獲得相應(yīng)的RNA，然后利用相應(yīng)于所研究RNA的引物進(jìn)物PCR擴(kuò)增。結(jié)果顯示AY 9944可提高編碼IL12的信使RNA的表達(dá)。用下式的不同引物實(shí)施PCR技術(shù)TL 12-P35(+)5′CAT GCT-TTC AGA ATT CGG GC 3′TL 12-P35(-)5′GTT AGC TCA GAT GCT TTC ATG 3′TL 12-P40(+)5′CCC TGA CAC CTG GAG TAC TC 3′TL 12-P40(-)5′GGC TAT ACC ATG AAG CCT AG 3′這相應(yīng)于IL12的兩個(gè)亞單位(P401-4道；P355-8道)。對3-磷酸甘油醛脫氫酶(GAPDH)的mRNA進(jìn)行了對比研究(9-12道)。
因此，看來試驗(yàn)物質(zhì)的作用機(jī)制中有轉(zhuǎn)錄水平的，這樣就恢復(fù)了被HIV-1類逆轉(zhuǎn)錄病毒所抑制的某些基因的表達(dá)。從而觀察到對病原體引起的基因組水平早熟紊亂的上游作用。實(shí)施例6細(xì)胞分化水平的作用還進(jìn)行了另外的試驗(yàn)以研究AY 9944對單核細(xì)胞分化狀態(tài)的影響。在AY 9944存在下培養(yǎng)6天后，得自艾滋病人外周血的單核細(xì)胞群中活化巨噬細(xì)胞的百分率顯示凈增長。實(shí)施例7對體外測定的逆轉(zhuǎn)錄酶(細(xì)胞提取物)的作用還證明了AY 9944處理的培養(yǎng)物上清中顯示的RT活性的降低(見圖3)不是由于化合物的直接抑制。圖6顯示受試物質(zhì)在所用濃度范圍內(nèi)(10-6-10-5M)對于細(xì)胞提取物都沒有顯著地抑制RT活性。
用AY 9944獲得的結(jié)果顯示在左起的第3、4柱，向右的其他柱代表其他受試物。
總之，式(I)化合物未顯示為逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑。這與其活性的新穎特點(diǎn)符，所述化合物與現(xiàn)用的AZT類藥物沒有共同的作用點(diǎn)。實(shí)施例8體外保護(hù)陽離子兩親性分子處理的淋巴細(xì)胞對抗HIV感染使用了用強(qiáng)毒株(HIV-IIIB)體外繼發(fā)感染的來自健康個(gè)體外周血的淋巴細(xì)胞，以檢查受試物對抗大病毒量的作用。圖7表明，此時(shí)用化合物(3×10-6受試物)在感染前預(yù)處理一周，AY 9944保護(hù)這些細(xì)胞對抗病毒的細(xì)胞致病作用。實(shí)施例9-12在Ficoll梯度上分離來自艾滋病人的單核細(xì)胞，37℃下用植物凝集素(PHA)活化一夜。然后洗滌，在40UI/ml白介素-2(重組的，Roussel-Uclaf)存在下、在有或無試驗(yàn)濃度(即3×10-6M)的AY 9944存在下，以8×105/ml的比例在補(bǔ)有10％脫補(bǔ)體胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在用一種或多種試驗(yàn)物質(zhì)和更新培養(yǎng)基處理或不處理下，每3天對細(xì)胞存活進(jìn)行計(jì)數(shù)和檢測(臺盼藍(lán)試驗(yàn))。
第10天分別測定培養(yǎng)基中產(chǎn)生的IFN-γ，MIP1α、MIP1β、Rantes的量。結(jié)果報(bào)告在圖8、9、10、11中。左邊的兩柱相應(yīng)于一個(gè)病人(F7)，另外兩柱相應(yīng)于另一病人(F130)。對于每位病人，左側(cè)柱(-)代表無AY 9944時(shí)的產(chǎn)量，而右側(cè)柱(+)代表有AY 9944時(shí)的產(chǎn)量。
在每一例中都觀察到這些細(xì)胞因子的合成在AY 944存在下大大增強(qiáng)，其產(chǎn)量在四周的培養(yǎng)中保持高水平。實(shí)施例13AY 9944和抗病毒化合物的協(xié)同作用用病毒株HIV-HTLV IIIB感染H9人細(xì)胞系。
每3天將這些淋巴細(xì)胞以3×105細(xì)胞/ml重懸在加有10％胎牛血清的RPMI培養(yǎng)基中。
在此培養(yǎng)基中加入AY 9944、AZT或AY 9944和AZT的混合物。
培養(yǎng)30天后，用P24試驗(yàn)檢查病毒的存在，用氚標(biāo)胸腺嘧啶的摻入檢查細(xì)胞增殖，用臺盼藍(lán)排斥試驗(yàn)檢查細(xì)胞存活率，以及這些細(xì)胞表達(dá)的CD4分子的百分率。
結(jié)果報(bào)告在下表中，-v表示“無病毒”，+v表示“有病毒”。
觀察到在3×10-8M的AY 9944和1μg/ml AZT的劑量下有強(qiáng)協(xié)同作用，而單用AY 9944即使在3×10-6M劑量下作用也較弱(P24＝70)，1μg/ml的AZT根本沒有作用(P24＞1000)。
還觀察到AY 9944對被病毒抑制的細(xì)胞增殖有恢復(fù)作用。
還觀察到細(xì)胞死亡率的降低(從僅用1μg/ml AZT的58％到加入濃度僅為3×10-8M的AY 9944時(shí)的11％)。
最后觀察到在向AZT(1μg/ml)中加入3×10-8的AY 9944時(shí)CD4表型的恢復(fù)，從26％到正常值83％。
結(jié)果列在下表中，它表示AZT和AY 9944對HIV增殖、淋巴細(xì)胞的病毒裂解和CD4抗原表達(dá)的聯(lián)合作用。這些結(jié)果是在用分離株(HIV-1IIIB)感染的IH9細(xì)胞培養(yǎng)4周后獲得的。將這些淋巴細(xì)胞每3天進(jìn)行一次傳代，以3×10-5/ml的濃度接種。
如表中結(jié)果所示，具有抗病毒作用(P24＝0)的10μg/ml AZT也對H9免疫細(xì)胞系具有抑制作用，因?yàn)槭褂肁ZT時(shí)細(xì)胞增殖被降至28000cpm。向該濃度的AZT中加入AY(表中第6行)使細(xì)胞增殖升至47000cpm。這表明，對于具抗增殖效果的藥物(AZT 10μg/ml)的作用，AY 9944對細(xì)胞增殖有恢復(fù)作用。
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實(shí)施例14制備了具有如下配方的片劑反式1-4雙[2-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷二鹽酸鹽10mg足量賦形劑至最終片劑達(dá)100mg(賦形劑具體為乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂)。實(shí)施例15制備了具有如下配方的可分割片劑反式1-4雙[2-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷二鹽酸鹽15mg足量賦形劑至最終片劑達(dá)100mg(賦形劑具體為乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂)。實(shí)施例16制備了具有如下配方的可分割片劑反式1-4雙[2-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷二鹽酸鹽15mgAZT 100mg足量賦形劑至最終片劑達(dá)250mg(賦形劑具體為乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸鎂)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物和其與無機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽在制備免疫調(diào)節(jié)藥物中的用途R-NH-K-Q-K-NH-R(I)其中Q代表相應(yīng)于下式II-V的二價(jià)基團(tuán)
K代表亞甲基，或當(dāng)Q由式(II)代表時(shí)K為一連接鍵，R為選自以下VI-XVII的基團(tuán)VI 芐基VII 由鹵原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)三鹵甲基取代的芐基VIII 取代的三鹵甲基芐基IX 2，3-二氫化茚基X烷基XI 環(huán)烷基XII 環(huán)烷基烷基XIII 鏈烯基XIV 環(huán)烯基烷基XV 環(huán)烷基XVI 環(huán)烯基烷基XII 雙環(huán)烷基烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于所述免疫調(diào)節(jié)劑在與外源或內(nèi)源性病態(tài)相關(guān)的功能紊亂中校正細(xì)胞因子和/或其受體基因的表達(dá)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述病態(tài)與病毒侵入相關(guān)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述病態(tài)與寄生蟲侵入相關(guān)，如利什曼病、瘧疾或biharziose。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述病態(tài)與醫(yī)源侵犯相關(guān)，例如由免疫抑制劑如環(huán)孢菌素的作用或由皮質(zhì)激素的作用所引起。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述病態(tài)與腫瘤侵犯相關(guān)，例如血液腫瘤如骨髓瘤，或組織腫瘤。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其特征在于所述病態(tài)與自體免疫病的侵犯相關(guān)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述病態(tài)與I型或II型HIV的病毒侵入相關(guān)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的用途，其特征在于化合物為其中Q代表環(huán)己烷-1，4-二基，K代表亞甲基，R代表芐基或由鹵原子或一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)三鹵甲基取代的芐基或取代的三鹵甲基芐基的式(I)化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的用途，其特征在于式(I)化合物為反式1-4雙[α-氯芐基氨基甲基]-環(huán)己烷二鹽酸鹽。
11.一種如權(quán)利要求1、9和10之一所定義的化合物和一種具抗病毒特性的化合物的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合，其特征在于所述抗病毒化合物選自DDI、DDC、抗蛋白酶、3TC和AZT。
全文摘要
本發(fā)明公開了式(Ⅰ)R－NH－K－Q－K－NH－R化合物和其與有機(jī)或無機(jī)酸加成鹽的用途,式中Q為式(Ⅱ)到(Ⅴ)的二價(jià)基團(tuán);K為亞甲基,或當(dāng)Q為式(Ⅱ)基團(tuán)時(shí),K為連接鍵;R為選自芐基、由鹵原子或三鹵甲基取代的芐基、2,3－二氫化茚基、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鏈烯基、環(huán)烯基烷基、雙環(huán)烷基、雙環(huán)烷基烷基、雙環(huán)烷基烷基。還描述了用于校正細(xì)胞因子和/或其受體基因的表達(dá)以治療與外源或內(nèi)源病態(tài)相關(guān)的功能紊亂的藥物的制備。
文檔編號A61K31/132GK1193910SQ9619653
公開日1998年9月23日 申請日期1996年8月2日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月3日
發(fā)明者J－C·馬奇勒, A·阿果爾, J－C·朗杜里奧, D·查古芮 申請人:新疫苗公司