專利名稱：：脂族胺聚合物的藥物制劑和它們的制造方法脂族胺聚合物的藥物制劑和它們的制造方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含有脂族胺聚合物(比如，例如司維拉姆(Sevelamer)鹽酸鹽)作為活性藥物成分的藥物組合物，和制備其藥物組合物的方法，比如，例如利用濕式成粒作用制備司維拉姆鹽酸鹽薄膜包衣片。脂族胺聚合物可以在藥物組合物中用作活性藥物成分。人們特別感興趣的脂族胺聚合物為司維拉姆，一種設(shè)計(jì)用于口服給藥的聚合磷酸鹽結(jié)合劑。司維拉姆鹽酸鹽是一種與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的聚(烯丙胺鹽酸鹽)，其中百分之四十的胺得到了表面質(zhì)子化。在化學(xué)上已知它為聚(烯丙胺-共-N,N'-二烯丙基-l,3-二氨基-2-羥基丙烷)鹽酸鹽。司維拉姆鹽酸鹽是親水性化合物，但是不溶于水。據(jù)報(bào)道，司維拉姆鹽酸鹽的結(jié)構(gòu)如下所示發(fā)明背景a,b—白胺基團(tuán)的數(shù)目0=交聯(lián)基團(tuán)的數(shù)目11=質(zhì)子化胺的比值a+b=9n=0.4m=表示延伸的聚合物網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的大數(shù)司維拉姆鹽酸鹽當(dāng)前以RENAGEL⑧進(jìn)行市場(chǎng)銷售，用于治療患有正在進(jìn)行血液透析i的慢性腎病(CKD)的患者。根據(jù)處方信息，表明RENAGEL⑧用于在所述CKD患者中控制血清磷。通常，市售的司維拉姆片劑還含有以下惰性成分羥丙基曱基纖維素、二乙酰單酸甘油酯、月交體二氧化-圭和硬脂酸。6,733,780Bl和美國(guó)專利申請(qǐng)2005/0260236Al中。這些參考文獻(xiàn)將司維拉姆鹽酸鹽描述為一種可壓縮性主要取決于水化程度的產(chǎn)品。顯然，將聚合物水化至期望的水分含量被那些發(fā)明人認(rèn)為是制造最終產(chǎn)品中的基本首要步驟。此外，還熟知在與水4^觸之后，司維4立姆鹽酸鹽非常易于吸濕和膨脹。脂族胺聚合物司維拉姆所述膨脹使得在藥物組合物中配制活性藥物成分變得復(fù)雜。由此，雖然可壓縮性表面上取決于水化程度，但是僅僅向司維拉姆中加入水將導(dǎo)致形成膨脹的材料，該膨脹的材料不能用于沖壓片劑。本發(fā)明克服了活性藥物成分的該膨脹問(wèn)題，方法是提供更便于壓縮的司維拉姆制劑，其中同市售司維拉姆原料相比，司維拉姆的含水量沒(méi)有顯著升高。即使對(duì)本發(fā)明司維拉姆制劑使用濕式成粒方法時(shí)，活性藥物成分司維拉姆也沒(méi)有顯著膨脹。應(yīng)當(dāng)指出，市售司維拉姆原料在該條件下同樣不能壓縮。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面中，提供了藥物組合物，含有，a)脂族胺聚合物，和b)至少一種藥物賦形劑，其中在組合物中的脂族胺聚合物包含濕式成粒的脂族胺聚合物。優(yōu)選脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽或者司維拉姆的另一種藥學(xué)上可接受的鹽，比如，例如司維拉姆碳酸鹽。優(yōu)選用于其中溶劑為乙醇，可以不需要水。^enagel⑥由GenzymeCorporation出售。處方信息得自于www.renagel.com/docs/renagel—pi.pdf，其描述了含有以下惰性成分的400mg和800mg片劑羥丙基甲基纖維素、二乙酰單酸甘油酯、二氧化硅和石更脂酸。此外，提供了包括濕式?；灏肪酆衔锏牧罱M合物的制備方法，包括以下步驟a)提供脂族胺聚合物；b)提供至少一種優(yōu)選與水一起的有機(jī)溶劑，從而形成造粒溶液，其可以任選含有一種或者多種賦形劑，比如結(jié)合劑；c)使造粒溶液與脂族胺聚合物接觸，優(yōu)選通過(guò)將其噴霧在脂族胺聚合物和一種或者多種賦形劑上進(jìn)行接觸，并形成濕式顆粒，更優(yōu)選在流化床干燥器上進(jìn)行；和d)混合濕顆粒與一種或者多種賦形劑并形成最終的混合物。該方法進(jìn)一步包括以下步驟e)將最終的混合物沖壓成片劑。替代性地，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟e)用最終的混合物填裝膠嚢。在另一方面中，本發(fā)明提供了含有濕式粒化的脂族胺聚合物的藥物組合物，優(yōu)選通過(guò)噴霧粒化工藝制造，其中藥物組合物具有KarlFischer(KF)分析測(cè)量的小于約7%的水化程度，并且是可壓縮的和適于壓片的。在另一方面中，本發(fā)明提供了治療患有慢性腎病的患者的方法，包括聯(lián)合血液透析給藥治療有效量的在含有濕式?；揪S拉姆鹽酸鹽的藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽。發(fā)明詳述為了實(shí)現(xiàn)充分防止藥物組合物中的高吸濕性活性藥物成分(比如脂族胺聚合物)在與水接觸之后產(chǎn)生膨脹是配制用于醫(yī)療中的脂族胺聚合物劑型中的重要方面。優(yōu)選用于本發(fā)明制劑中的脂族胺聚合物組分為司維拉姆鹽酸鹽。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)脂族胺聚合物用含有優(yōu)選與水混合并且任選含有一種或者多種結(jié)合劑的有機(jī)溶劑的造粒溶液進(jìn)行濕式?；瘯r(shí)，具有低水合水平和可高度壓縮的脂族胺聚合物制劑可以得到實(shí)現(xiàn)。此外，同Renagel⑧制劑相比，本發(fā)明的這些脂族胺聚合物制劑具有更低的水合水平。此外，同用于所述藥物組合物中之前的脂族胺聚合物原料相比，本發(fā)明藥物組合物中的脂族胺聚合物具有類似的低水合水平。優(yōu)選濕式粒化通過(guò)噴霧粒化的工藝實(shí)現(xiàn)。根據(jù)本發(fā)明的這些藥物組合物易于制備并且具有良好的貯存性能。由此，本發(fā)明提供了含有脂族胺聚合物的藥物組合物，其中的目標(biāo)是提供具有期望的防止所述藥物組合物中的活性成分產(chǎn)生膨脹傾向的例如司維拉姆的可壓縮濕式?；苿Ｔ撃繕?biāo)通過(guò)使用以下制劑得到實(shí)現(xiàn)，其中脂族胺聚合物用至少一種優(yōu)選與水混合的有機(jī)溶劑進(jìn)行濕式?；顑?yōu)選通過(guò)噴霧濕式?；闪！Ｔ谘兄坪兄灏肪酆衔锏乃幬锝M合物的第一種方法中，片劑使用常規(guī)的直接壓縮方法生產(chǎn)。然而，脂族胺聚合物制劑的材料被確定為不可壓縮。然后，嘗試使用高剪切混合器，利用水作為唯一?；后w的濕式?；椒?。類似地，由于使用水作為唯一的?；后w，活性物質(zhì)在?；^(guò)程中產(chǎn)生膨脹，因此該方法被確定為不適宜的方法。因此，脂族胺聚合物制劑的材料是不可壓縮的。與此相反，驚人地發(fā)現(xiàn)，使用乙醇/水造粒溶液，例如在濕式?；椒ㄖ惺褂盟鲆掖?水溶液是生產(chǎn)司維#立姆片劑的適宜方法。特別優(yōu)選噴霧?；に?。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，提供了藥物組合物，含有，a)?；闹灏肪酆衔?，和b)至少一種藥物賦形劑，其中在組合物中的脂族胺聚合物優(yōu)選包含濕式成粒的脂族胺聚合物，更優(yōu)選噴霧濕式粒化的脂族胺聚合物。此外，優(yōu)選?；闹灏肪酆衔锸褂糜袡C(jī)溶劑/水混合物的?；后w進(jìn)行?；＿m宜的?；后w為乙醇、乙醇/水、異丙基/水及其混合物。優(yōu)選粒化液體含有約82%~約95%的乙醇(95%)和約5°/0~約18%的水。更優(yōu)選?；后w含有95%乙醇和5%水。此外，優(yōu)選脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽或者司維拉姆的另一種藥學(xué)上可接受的鹽，比如，例如司維拉姆碳酸鹽，更優(yōu)選脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽。此外，藥物組合物優(yōu)選含有4安重量計(jì)約60%~約95%的司維#立姆鹽酸鹽，更優(yōu)選約65%~約85%,最優(yōu)選按重量計(jì)約65%~約80%的司維拉姆鹽酸鹽。此外，優(yōu)選藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽是基本上非水合的司維拉姆鹽酸鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有噴霧成粒的脂族胺聚合物的藥物組合物，其中藥物組合物通過(guò)KarlFischer分^斤測(cè)量的水化程度小于約7%。優(yōu)選脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽或者司維拉姆的其它藥學(xué)上可接受的鹽，比如，例如司維拉姆碳酸鹽。更優(yōu)選用于制造制劑的工藝中的脂族胺聚合物是基本上未水合的脂族胺聚合物。此外，優(yōu)選片劑形式的所述藥物組合物的硬度至少為約17StrongCobbUnits(SCU)，更優(yōu)選約17SCU~約40SCU。此外，優(yōu)選本發(fā)明的所述壓片藥物組合物的脆度小于約1%，更優(yōu)選小于0.1%。此外，優(yōu)選本發(fā)明的所述壓片藥物組合物在0.1NHC1中的崩解時(shí)間小于約5分鐘，更優(yōu)選約2.5約3分鐘。用于本發(fā)明中的適宜?；芤?液體包括乙醇性溶液(乙醇)、乙醇/水或者異丙醇/水溶液。更優(yōu)選?；芤簽橐掖?水溶液。優(yōu)選粒化r液體含有約82%~約95%的乙醇(95%)和約5%~約18%的水。更優(yōu)選粒化液體含有95%乙醇和5%水。本發(fā)明的濕式粒化的脂族胺聚合物的藥物組合物，優(yōu)選濕式噴霧成粒的脂族胺聚合物的藥物組合物可以進(jìn)一步含有賦形劑，比如片劑和膠嚢填料和稀釋劑(比如微晶纖維素、乳糖、淀粉和磷酸三鈣)、崩解劑(比如淀粉、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、交聚維酮和羥基乙酸淀粉鈉)、結(jié)合劑(比如淀粉、羥丙基曱基纖維素和聚烯吡酮)、助流劑(比如膠體二氧化硅)、潤(rùn)滑劑(比如硬脂酸鎂、月桂基^L酸鎂、硬脂酸和硬脂酰富馬酸鈉)。更特別而言，用于本發(fā)明藥物組合物中的適宜稀釋劑和填料包括微晶纖維素(例如Avicel)、乳糖、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、碳酸鈣、石危酸釣、糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、磷酸氫釣二水合物、磷酸三釣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、氯化鉀、粉末纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石。被壓縮成比如片劑的劑型的固體藥物組合物可以包含功能包括在壓縮之后有助于使活性成分和其它賦形劑結(jié)合到一起的賦形劑。用于固體藥物組合物的結(jié)合劑包括阿拉伯膠、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧曱基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、凝膠、瓜耳豆膠、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、液狀葡萄糖、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚曱基丙烯酸酯、聚烯吡酮(例如PovidonePVPK-30,Kollidon⑧，Plasdone)、預(yù)膠凝淀粉、海藻酸鈉和淀粉。此外，聚烯吡酮已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是一種特別有用的結(jié)合劑。此外，優(yōu)選將溶液形式的該結(jié)合劑加入到粒化液體中。壓縮的固體藥物組合物還可以包括向組合物中加入崩解劑。崩解劑包括交聯(lián)羥甲纖維素鈉(例如AcDiSo媳，Primellose)、交聚維酮(例如Kollidon⑧，Polyplasdone)、微晶纖維素、波4立克林鉀、4分末纖維素、預(yù)月交凝淀粉、羥基乙酸淀4分鈉(例如Explotab,Primoljel)和淀粉。可以加入助流劑以改良?jí)嚎s之前固體組合物的流動(dòng)性和改良?jí)嚎s和膠嚢裝填期間劑量的準(zhǔn)確性?？梢云鹬鲃┳饔玫馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉末纖維素和滑石?？梢詫?rùn)滑劑加入到組合物中以降低粘附和/或使得產(chǎn)品易于從例如模具上解離。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、氳化蓖麻油、氳化植物油、礦物油、聚乙二醇、月桂基硫酸鈉、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酸、滑石和硬脂酸鋅。其它可以合并入制劑中的賦形劑包括防腐劑、表面活性劑、抗氧化劑或者任何其它通常用于制藥工業(yè)中的賦形劑。本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒、聚集體和壓縮的組合物。所述劑型包括適于口服、口腔和直腸給藥的劑型。在任何給定的情形中，最適宜的給藥將取決于進(jìn)行治療的狀況的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，本發(fā)明最優(yōu)選的路線為口服給藥。所述劑量可以合意地存在于單元?jiǎng)┬椭泻屯ㄟ^(guò)藥物領(lǐng)域熟知的任何方法進(jìn)行制備。可以將本發(fā)明的藥物組合物制備成任何劑型，比如，例如片劑形式的壓縮顆粒。并且，可以將通過(guò)本發(fā)明方法，在預(yù)壓縮步驟中獲得的未壓縮顆粒和粉末混合物簡(jiǎn)單提供在膠嚢或者小袋劑型中。因此，本發(fā)明藥物組合物的劑型包括比如片劑、粉劑、膠嚢、小袋、藥片(troches)和含片(losenges)的固體劑型。本發(fā)明的劑型還可以為在硬或者軟殼中含有組合物的膠嚢，優(yōu)選含有本發(fā)明的粉末或者?；墓腆w組合物。所述殼可以由凝膠制備而成和任選含有比如甘油和山梨醇的塑化劑和遮光劑或者顏料。一旦脂族胺聚合物，優(yōu)選司維拉姆鹽酸鹽固體組合物根據(jù)本發(fā)明得到制備，優(yōu)選將其配制成藥物制劑，比如常規(guī)劑型，包括片劑和膠嚢。片劑是優(yōu)選的劑型。此外，片劑可以包衣有任選的裝飾片劑包衣。本發(fā)明還提供了制備含有脂族胺聚合物(比如，例如司維拉姆鹽酸鹽)的藥物組合物的方法。優(yōu)選本發(fā)明的方法生產(chǎn)壓縮固體劑型。存在三種制造所述劑型的熟知方法(i)直接壓縮，(ii)干法成粒和(in)濕式?；?。存在兩種熟知的濕式粒化方法。可以利用混合器制備濕式顆粒和隨后對(duì)濕式顆粒進(jìn)行干燥以獲得無(wú)水的均勻顆粒。在另一方法中，濕式顆粒通過(guò)噴霧?；M(jìn)行制備。在流化床噴霧?；に囍校ㄟ^(guò)將液體噴霧在流化的顆粒上，顆粒和微粒在流化床中得到形成。由此，在所述方法中，材料在流化床干燥器中被流化和隨后通過(guò)噴嘴噴霧溶液。工藝方法的選擇取決于藥物和選擇的賦形劑的性能，例如粒徑、混合相容性、密度和流動(dòng)性。為了制備司維拉姆鹽酸鹽片劑，優(yōu)選?；?，其中最優(yōu)選濕式粒化，和噴霧粒化工藝是選i奪的方法。此外，還可以對(duì)片劑進(jìn)行包衣以確保易于吞服或者提供優(yōu)美外觀。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備包含濕式?；闹灏肪酆衔锏乃幬锝M合物的方法，包括以下步驟a)提供脂族胺聚合物；b)濕式?；灏肪酆衔锱c一種或者多種賦形劑，和形成藥物組合物。優(yōu)選用于本發(fā)明該方法中的濕式粒化溶液為乙醇性溶液、乙醇/水或者異丙醇/水溶液。更優(yōu)選濕式?；芤簽橐掖?水溶液，和最優(yōu)選約82%~約95%乙醇(95%)和約5%~約18%水的溶液。最優(yōu)選95%乙醇(95%)和5%水的濕式粒化溶液。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備包含噴霧?；闹灏肪酆衔锏牧罱M合物的方法，包括以下步驟a)提供脂族胺聚合物；b)制備由至少一種優(yōu)選與水混合的有機(jī)溶劑和任選的優(yōu)選為溶液形式的結(jié)合劑組成的?；后w；c)將?；后w噴霧在脂族胺聚合物和一種或者多種賦形劑上，和形成噴霧顆粒；和d)混合噴霧顆粒與一種或者多種賦形劑，和形成最終的混合物。優(yōu)選脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽，更優(yōu)選用于該方法中的司維拉姆鹽酸鹽是基本上未水合的司維拉姆鹽酸鹽。優(yōu)選所述方法進(jìn)一步包括以下步驟e)將最終的混合物沖壓成片劑。可選才奪地，所述方法進(jìn)一步包括以下步驟e)用最終的混合物填裝膠嚢。具體地，生產(chǎn)濕式?；闹灏肪酆衔锏乃幬锝M合物的優(yōu)選方法涉及將?；后w或者溶液噴霧在脂族胺聚合物上。噴霧過(guò)程優(yōu)選使用流化床工藝設(shè)備，其中用上升的空氣流將顆粒懸浮在垂直塔中。在顆粒得到流化時(shí)，將粒化溶液噴霧到塔內(nèi)。該噴霧可以通過(guò)以下三種方法中的任何一種進(jìn)行頂部噴霧、底部噴霧和"切向"或者粉末噴霧。優(yōu)選噴霧通過(guò)頂部噴霧法進(jìn)行。適用于噴霧?；椒ㄖ械膰婌F粒化溶液需要根據(jù)需要進(jìn)行選擇，其中一些需要取決于活性藥物成分的物理性能。例如，粒化溶液不應(yīng)當(dāng)改變活性藥物成分的物理特性和/或溶解活性藥物成分。優(yōu)選用于本發(fā)明該方法中的噴霧?；芤簽橐掖夹匀芤?、乙醇/水或者異丙醇/水溶液或者其混合物。更優(yōu)選噴霧粒化溶液為乙醇/水溶液，和最優(yōu)選為約82%~約95%乙醇(95%)和約5%~約18%水的溶液。最優(yōu)選95%乙醇(95%)和5%水的噴霧?；芤?。通過(guò)所述方法制備的薄膜包衣片劑形式的司維拉姆藥物組合物在每片劑中可以含有多種量的司維拉姆鹽酸鹽，和優(yōu)選基于無(wú)水基準(zhǔn)計(jì)算，含有約400mg或者約800mg司維拉姆鹽酸鹽。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療患有慢性腎病的患者的方法，包括聯(lián)合血液透析給藥治療有效量的在含有噴霧粒化司維拉姆鹽酸鹽的藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽。患有慢性腎病CKD的患者通常需要用血液透析進(jìn)4亍處理。在用血液透析處理的所述患者中，控制他們血清中的含磷量是重要的。司維拉姆鹽酸鹽結(jié)合磷和由此在患者血流中被用作磷清除劑，從而控制血清含磷量。由此，本發(fā)明提供了治療患有慢性腎病和經(jīng)受血液透析處理的患者的方法，包括給藥治療有效量的在含有濕式粒化，優(yōu)選濕式噴霧粒化的司維拉姆鹽酸鹽的藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽。優(yōu)選包括給藥治療有效量的在含有濕式?；揪S拉姆鹽酸鹽的藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽的治療經(jīng)受血液透析的患者的方法控制所述患者中的血清含磷量。本發(fā)明的范圍并不限于用于例證說(shuō)明目的的操作實(shí)施例。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以基于本專利申請(qǐng)公開(kāi)的內(nèi)容實(shí)踐本發(fā)明。實(shí)施例Renagel⑧片劑和司維^立姆鹽酸鹽活性成分以下實(shí)施例1和2的片劑(分別為片劑A和B)根據(jù)本發(fā)明的配方和方法進(jìn)行制備。測(cè)定這些片劑A和B的某些物理性能，如實(shí)施例3的表1所示。對(duì)于表3中提出的對(duì)比RENAGEL⑧片劑，也測(cè)定了其中一些上述物理性能。除了片劑A和B的物理性能之外，還測(cè)定了在實(shí)施例l和2的制備中使用的司維拉姆鹽酸鹽活性成分的一些物理性能。用于以下實(shí)施例中的活性成分司維拉姆鹽酸鹽由ShasunChemicalsandDrugsLtd制造，具有如表l中所示的以下性能。表l:司維拉姆原料的性能。|,,|蜃||蜃|||||1|||謹(jǐn)|||Karl卜'ischur千燥失重(LOD)RLB054M03274.6%11.4%應(yīng)當(dāng)理解，LOD結(jié)果是所有可以通過(guò)加熱或者干燥得到蒸發(fā)或者除去的物質(zhì)的指標(biāo)，確定測(cè)試物質(zhì)的含水量或者水合水平的方法是KarlFischer分析。實(shí)施例1:400mg噴霧?；乃揪S拉姆鹽酸鹽的片劑AK-35987*1,1國(guó)S國(guó)圍圍誦圍圍1蜃C^^l;i;;隨;il蕓l;;lll圖,圍l圍lllllllll部分1司維拉姆鹽酸鹽400.0聚烯吡酮28.0乙醇/水?；后w部分2低取代的羥基丙基纖維素177.0氫化植物油10.0部分3+Opadry9.45*批號(hào)+可市場(chǎng)獲得的聚合物、塑化劑和遮光劑的混合物司維拉姆鹽酸鹽使用與乙醇/水混合的聚烯吡酮溶液作為?；后w進(jìn)行噴霧粒化。將顆粒與部分n成分混合。將最終的混合物壓縮成片劑核和-使用部分III材料進(jìn)刊-涂^隻。粒化液體中的溶劑由95%乙醇(95%)和5%水的混合物組成或者由82%乙醇(95%)和18%水的混合物組成。實(shí)施例2:800mg噴霧?；乃揪S拉姆鹽酸鹽的片劑B<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table>*批號(hào)+可市場(chǎng)獲得的聚合物、塑化劑和遮光劑的混合物司維拉姆鹽酸鹽使用與乙醇/水混合的聚烯吡酮溶液作為?；后w進(jìn)行噴霧?；?。將獲得的顆粒與部分n成分混合。將最終的混合物壓縮成片劑核和使用部分III材料進(jìn)行涂^隻。?；后w中的溶劑由95%乙醇(95%)和5%水的混合物組成或者由82%乙醇(95%)和18%水的混合物組成。實(shí)施例3:操作實(shí)施例的司維拉姆鹽酸鹽制劑的性能對(duì)根據(jù)本發(fā)明制備的司維拉姆鹽酸鹽片劑進(jìn)行多種分析以確定它們的物理性能。以下表2顯示了其結(jié)果和列舉了獲得的根據(jù)實(shí)施例l和2的片劑的物理性能值。表2:司維拉姆鹽酸鹽制劑的物理性能。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>獲得的顆粒具有非常好或者優(yōu)良的流動(dòng)性。此外，在?；に嚻陂g，沒(méi)有觀察到存在活性物質(zhì)的膨脹。此外，壓縮片劑具有可接受的物理特性和崩解時(shí)間。通過(guò)KarlFischer分析獲得的結(jié)果表明，生產(chǎn)的片劑在含水量和水合水平上不存在顯著變化，如KF值所表明。由此，可以將KarlFischer分析測(cè)量的優(yōu)選水合值:沒(méi)定為不超過(guò)7。/。。在以下表3中，表明了可市場(chǎng)獲得的Renagel片劑的一些物理性能。表3:Renagel片劑的物理性能。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>可以看出，可以通過(guò)蒸發(fā)從Renagel片劑中除去的物質(zhì)幾乎完全由水組成。該證據(jù)與由LOD和KF分析獲得的結(jié)果非常類似。與此相反，可以觀察到，在本發(fā)明片劑中，KarlFischer分析表明的制劑中的司維拉姆的含水量或者水合水平與源于供應(yīng)商的原活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的水平非常類似。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，包含a)濕式粒化的脂族胺聚合物；和b)至少一種藥物賦形劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中濕式?；闹灏肪酆衔锸褂眠x自乙醇、乙醇/水溶液、異丙醇/水溶液及其混合物的?；后w進(jìn)行?；?。3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其中乙醇/水溶液是約82%~約95%乙醇(95%)和約5%~約18%水的溶液。4.才艮據(jù)—又利要求3的藥物組合物，其中乙醇/水溶液是95%乙醇(95%)和5%水的溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中濕式?；闹灏肪酆衔锉粐婌F粒化。6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中脂族胺聚合物選自司維拉姆鹽酸鹽和司維拉姆碳酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中司維拉姆鹽酸鹽基本上未水合和其水合水平與原料司維拉姆鹽酸鹽的水合水平相比類似。9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，其中司維拉姆鹽酸鹽的量為組合物重量的約60%~約95%。10.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中組合物為藥物劑型。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中劑型為片劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中通過(guò)KarlFischer分析測(cè)量，片劑具有小于7%的含水量。13.根據(jù)權(quán)利要求ll的藥物組合物，其中片劑具有至少約17SCU的硬度。14.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中片劑具有小于約1.0%的脆度。15.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中片劑在0.1NHC1中具有小于約5分鐘的崩解時(shí)間。16.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中脂族胺聚合物選自司維拉姆鹽酸鹽和司維拉姆碳酸鹽。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽。18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中在每片片劑中，作為無(wú)水司維拉姆鹽酸鹽計(jì)算的司維拉姆鹽酸鹽的量為約400mg約800mg。19.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物組合物，其中劑型為膠嚢。20.制備包含濕式?；闹灏肪酆衔锏牧罱M合物的方法，包括以下步驟a)提供脂族胺聚合物；b)制備粒化溶液或者液體；c)將粒化液體或者溶液噴霧在脂族胺聚合物上和形成噴霧顆粒；和d)混合噴霧顆粒與一種或者多種賦形劑，形成最終的混合物。21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中?；芤哼x自乙醇性溶液、乙醇/水溶液和異丙基/水溶液。22.4艮據(jù)^5l利要求21的方法，其中?；芤簽橐掖?水溶液。23.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中?；芤菏怯杉s82%~約95%乙醇(95%)和約5%~約18%水制備的乙醇/水溶液。24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中?；芤菏怯?5%乙醇(95%)和5%水制備的乙醇/水溶液。25.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中粒化溶液或者液體進(jìn)一步包含結(jié)合劑物質(zhì)。26.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中結(jié)合劑物質(zhì)被溶于粒化溶液或者液體中。27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中結(jié)合劑物質(zhì)包括聚烯吡酮。28.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中一種或者多種賦形劑包括低取代的羥基丙基纖維素、氪化植物油及其組合。29.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中粒化液體的噴霧在流化床設(shè)備中進(jìn)行。30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中?；后w的噴霧通過(guò)使用選自頂部噴霧、底部噴霧和切向/粉末噴霧的噴霧方法進(jìn)行。31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中噴霧方法為頂部噴霧方法。32.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括以下步驟e)將最終的混合物沖壓成片劑。33.根據(jù)權(quán)利要求32的方法，進(jìn)一步包括以下步驟e)包衣片劑。34.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，進(jìn)一步包括以下步驟e)用最終的混合物填裝膠嚢。35.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中脂族胺聚合物選自司維拉姆鹽酸鹽和司維拉姆碳酸鹽。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中脂族胺聚合物為司維拉姆鹽酸鹽。37.—種治療患有慢性腎病的患者的方法，包括協(xié)同血液透析處理給藥有此需要的患者治療有效量的在權(quán)利要求1的藥物組合物中的司維拉姆鹽酸鹽。38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中用司維拉姆鹽酸鹽進(jìn)行的治療控制正在進(jìn)行血液透析處理的患有慢性腎病的患者中的血清磷酸鹽。全文摘要本發(fā)明提供了含有脂族胺聚合物(比如，例如司維拉姆鹽酸鹽)作為活性藥物成分的藥物組合物，其中脂族胺聚合物被噴霧?；?。本發(fā)明進(jìn)一步提供了制備脂族胺聚合物(比如，例如司維拉姆鹽酸鹽)的穩(wěn)定藥物組合物的方法，優(yōu)選為片劑劑型。文檔編號(hào)A61K9/20GK101404982SQ200680053982公開(kāi)日2009年4月8日申請(qǐng)日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2006年2月14日發(fā)明者A·歐菲,E·莫因-科特利爾,J·赫拉科夫斯基,R·特嫩戈策申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司