專利名稱：2(3)叔丁基－4－羥基茴香醚在制備防治組織器官損傷性疾病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物2(3)叔丁基-4-羥基茴香醚(簡稱BHA)作為制備防治組織器官損傷性疾病藥物的應(yīng)用，特別是應(yīng)用于各種因素引起的肝炎、心肌損傷、胃粘膜病變，以及對化療藥物和其它對機(jī)體有毒、副作用物質(zhì)的保護(hù)和解毒方面，還特別應(yīng)用于腫瘤的防治尤其是對肝癌的防治和對機(jī)體的抗衰老方面。
化合物BHA全稱為2(3)-tert-butyl-4-hydroxyanisole，包括2-tert-butyl-4-hydroxyanisole和3-tert-butyl-4-hydroxyanisole或其等分異構(gòu)體的混合物，或以其鈉鹽及其它可接受的鹽類形式存在，中文為2(3)叔丁基-4-羥基茴香醚，分子式為C11H16O2，分子量180.24。結(jié)構(gòu)式為
BHA是已知的化合物，先前它的主要用途是做為抗氧化劑和防腐劑用于食品及食用油中(含量相當(dāng)于2mg/天/人)。其制備方法見美國專利2459540和2470902，相關(guān)的文獻(xiàn)還有歐洲專利申請?zhí)?4111784.9(公開號0141275A1)，PCT WO公開號88/07856等。據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，BHA不僅具有較強(qiáng)的抗氧化性能，而且對于人體和動物的毒性卻微乎甚微。印度恒河猴每日服用500mg/kg，服用一個(gè)月，食蟹彌猴每日400mg/kg，服用三個(gè)月，小獵犬每日220mg/kg服用六個(gè)月均未見有毒性表現(xiàn)。根據(jù)歐洲專利申請的該公開文獻(xiàn)0141275A1報(bào)道，BHA作為防癌組化物組份之一與維生素C、硒等添加在食物中對癌癥預(yù)防具有協(xié)同作用。文獻(xiàn)WO 88/07856提到BHA可作為藥物制備用于防治艾滋病及其相關(guān)性疾病，其作用機(jī)制在于BHA干擾了逆轉(zhuǎn)錄病毒對機(jī)體細(xì)胞的感染性。
目前臨床使用的抗氧化劑類物質(zhì)還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足臨床的需要，如維生素E維生素C等維生素制劑，因其是人體必需成份，其藥理作用還有待肯定；還有一些抗氧化酶類如超氧化物歧化酶，因其在室溫下不穩(wěn)定，需在特殊條件下保存，且在體內(nèi)半衰期很短，在動物體內(nèi)SOD血漿半衰期僅5-20分鐘，因而在體內(nèi)難于發(fā)揮其藥理作用；其它抗氧化劑如還原型谷胱甘肽(商品名為泰特)等也存在著臨床應(yīng)用的局限性等問題。
發(fā)明人驚異地發(fā)現(xiàn)，通過BHA對細(xì)胞保護(hù)酶的誘導(dǎo)而發(fā)揮的抗氧化作用，可做為制備預(yù)防和治療人體組織器官損傷性疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)化合物BHA的新用途，即BHA通過提高體內(nèi)多種抗氧化酶和抗氧化物質(zhì)如醌還原酶、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、還原型谷胱苷肽等，在制備防治組織器官損傷性疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是應(yīng)用于各種因素引起的肝炎、心肌損傷、胃粘膜病變，以及對化療藥物和其它對機(jī)體有毒、副作用物質(zhì)的保護(hù)和解毒方面，還特別應(yīng)用于腫瘤的防治尤其是對肝癌的防治和對機(jī)體的抗衰老方面。
本發(fā)明的主要構(gòu)思是，目前已知自由基與許多疾病的發(fā)病有關(guān)，這些疾病包括肝損傷、急性胃粘膜病變、冠心病、中毒、職業(yè)病、感染性疾病及細(xì)胞突變和腫瘤的發(fā)生等等，在衰老機(jī)制中自由基的損害也是重要的因素之一。在正常情況下，機(jī)體具有完善的抗氧化防御系統(tǒng)，包括各種抗氧化酶如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(Glutathion-S-Transferases，GSTs)、谷胱甘肽還原酶(Glutathion Reductase，GR)及醌還原酶(Quinone Reductase，QR)等和抗氧化物質(zhì)如還原型谷胱苷肽(GSH)等，使機(jī)體產(chǎn)生的自由基維持在正常的生理狀態(tài)下，并不造成組織損傷。但在各種病理?xiàng)l件下，或體內(nèi)產(chǎn)生自由基增多，或機(jī)體的抗氧化防御能力下降，自由基便在體內(nèi)蓄積，并產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，最終造成組織損傷。醌還原酶其特征之一就是能催化醌類物質(zhì)進(jìn)行兩個(gè)電子還原形成穩(wěn)定的氫醌，從而阻斷了半醌自由基的產(chǎn)生；SOD具有直接清除超氧化物陰離子的作用；谷胱苷肽則能對抗氧化劑和自由基對巰基(-SH)的破壞作用，并與GSTs和GR等抗氧化酶一道協(xié)同保護(hù)細(xì)胞膜中-SH和含-SH的蛋白質(zhì)和酶不被自由基或其它氧化劑破壞。本發(fā)明表明在服用BHA的同時(shí)，機(jī)體內(nèi)多種抗氧化酶及抗氧化物質(zhì)可顯著增高，并能顯著降低脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。在動物實(shí)驗(yàn)中，把0.5％BHA攪拌在粉狀飼料中(W/W，除非特殊說明，以下同)給小鼠服用3天，與不給BHA的對照組相比較其血清醌還原酶(QR)顯著提高(P＜0.0001)，肝組織勻漿液中QR、谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GSTs)、谷胱甘肽還原酶(GR)均顯著性增高(P＜0.0001)，見表1。對小鼠心肌同樣能增加QR和GST活性(P＜0.0001和P＜0.01)，見表2。對大鼠服用0.5％BHA3天，也顯著誘導(dǎo)大鼠胃粘膜QR活性(P＜0.001)，并能顯著降低大鼠胃粘膜的脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛(Malonaldehyde，MDA)含量(P＜0.01)，見表3；給小鼠0.5％BHA2個(gè)月，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)BHA能顯著增高肝臟組織中還原型谷胱甘肽(GSH)含量(P＜0.01)；見表4。且在體外0.6μM BHA即能顯著清除羥自由基的產(chǎn)生(P＜0.01)，見

圖1其清除能力是甘露醇的579.5倍。
表1 BHA對小鼠血清及肝臟抗氧化酶活性的誘導(dǎo)作用血清(U/L)肝勻漿液(nmol/min/mg蛋白)QR QRGST-CDNB§GR正常對照組 54.5±9.55 78.1±15.85803±1604 47.2±5.070.5％BHA組 92.3±10.4**** 500±82.7**** 13281±3162*** 88.1±8.72****與正常對照組比較***P＜0.001；****P＜0.0001§以1-氯-2，4二硝基苯(1-chloro-2，4-dinitrobenzene，CDNB)為底物測定GST活性。
表2 BHA對小鼠心肌組織QR、GST活性的誘導(dǎo)作用心肌勻漿液(nmol/min/mg蛋白)QR GST-CDNB正常對照組433±16.887.9±7.510.5％BHA組505±21.1****104±6.04**與正常對照組比較**P＜0.01；****P＜0.0001表3 BHA對大鼠胃粘膜的脂質(zhì)抗氧化作用胃粘膜勻漿液MDA(nmol/mg蛋白)QR(nmol/min/mg蛋白)正常對照組5.20±0.877 1472±1790.5％BHA組3.00±0.379** 2009±203***與正常對照組比較**P＜0.01；***P＜0.001表4 BHA對小鼠肝臟組織GSH含量的影響GSH(μmol/g肝組織)P值正常對照組4.55±0.330.5％BHA組9.97±0.65＜0.01
另外，發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)BHA在一定劑量范圍內(nèi)對于機(jī)體基本上是無毒的。以改良寇氏法測定BHA小鼠的LD50(半數(shù)致死量)為1418.3mg/kg，其95％平均可信限為1328.8mg/kg～1507.8mg/kg；給小鼠0.5％BHA長期喂養(yǎng)18～24個(gè)月，與對照組比較未見小鼠體重及血清GPT有顯著變化(P＞0.05)，見表5；給小鼠灌胃大劑量BHA 800mg/kg/天(接近半數(shù)致死量)，連給3天，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)機(jī)體重要臟器如肝、心肌等有顯著變化，見表6，說明機(jī)體對化合物BHA的耐受性極好。根據(jù)上述研究，化合物BHA具有誘導(dǎo)細(xì)胞保護(hù)酶QR、GSTs和GR的作用，并能增高機(jī)體的抗氧化物質(zhì)如GSH的含量，同時(shí)減少脂質(zhì)過氧化物MDA的產(chǎn)生，且其毒性極小，這就為臨床應(yīng)用提供了藥理基礎(chǔ)。據(jù)此發(fā)明人應(yīng)用化合物BHA在多種與人類疾病有關(guān)的動物模型上進(jìn)行了一系列的防治作用的研究。
表5 長期服用BHA未對小鼠體重及谷丙轉(zhuǎn)氨酶(GPT)產(chǎn)生影響小鼠體重(g) 血清GPT(U/L)普飼對照組31.1±6.31 22.9±10.90.5％BHA組29.8±0.994@17.7±8.31@與普飼對照組相比@P＞0.05表6 大劑量BHA對小鼠肝臟、心肌組織無損傷性作用血清(U/L)GPT GOT#LDH ^CPKγ正常對照組 19.7±8.2428.9±15.5 75.7±20.563.0±22.4大劑量BHA組24.5±16.1@39.6±16.7@87.3±24.9@77.5±44.4@與正常對照組比較@P＞0.05#谷草轉(zhuǎn)氨酶；^乳酸脫氫酶；γ磷酸肌酸激酶本發(fā)明有四張附圖圖1BHA在體外對羥自由基的直接清除作用。
圖2不同劑量BHA對阿霉素誘發(fā)肝臟、心肌毒性的保護(hù)作用；圖3 BHA對胃癌細(xì)胞系BGC-823的生長抑制作用；圖4 BHA+化療藥物對肝癌細(xì)胞系BEL-7402的生長抑制作用；圖5 BHA+化療藥物對結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT的生長抑制作用。
以下結(jié)合附圖和表7-表15提供11例實(shí)施例。實(shí)施例1化合物BHA對四氯化碳誘發(fā)小鼠肝損傷的防治作用給小鼠0.5％BHA及1％復(fù)合維生素(內(nèi)含VitC、VitE、復(fù)合維生素B、VitA和VitD等)2個(gè)月，再分別給單劑量四氯化碳，結(jié)果BHA組血清GPT較對照組(單給四氯化碳)顯著降低(P＜0.0001)；用藥BHA組較復(fù)合維生素組血清GPT也顯著降低(P＜0.0001)；同時(shí)肝組織勻漿液QR、GSTs、SOD、GSH等抗氧化損傷指標(biāo)BHA組均顯著高于對照組和維生素組，見表7。
表7 BHA對CCl4誘發(fā)小鼠肝臟毒性的保護(hù)作用及機(jī)制血清 肝勻漿液GPTQRGST-CDNB SOD GSH MDA(U/L) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白) (NU/mg蛋白)(μmol/g肝組織) (nmol/mg蛋白)CCl4組 220±31.8 95.0±14.0 4760±452 34.4±4.80 3.73±0.320 4.34±0.476BHA+CCl4組 70.2±21.7****##577±95.5****##10346±835****##47.9±6.96**#8.75±1.07****##3.30±0.416**復(fù)合維生素+CCl4組175±37.0*140±18.9***3475±354 38.4±5.0 4.75±0.394** 3.56±0.464**與CCl4組比較 *P＜0.05； **P＜0.01； ***P＜0.001； ****P＜0.0001與復(fù)合維生素比較#P＜0.05##P＜0.0001
實(shí)施例2 化合物BHA對醋氨酚誘發(fā)小鼠肝損傷的防治作用給小鼠0.5％BHA2周，再給單劑量醋氨酚，結(jié)果BHA組血清GPT較對照組(單給醋氨酚組)顯著降低(P＜0.0001)，肝MDA含量較對照組也顯著降低(P＜0.0001)，肝組織勻漿液QR、GSTs、SOD和GSH等保護(hù)性指標(biāo)BHA組均顯著高于對照組(P＜0.0001或P＜0.01)，見表8。
表8BHA對醋氨酚誘發(fā)小鼠肝臟毒性的保護(hù)作用及機(jī)制血清肝勻漿液GPT QR GST-CDNB SOD GSHMDA(U/L) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白) (NU/mg蛋白) (μmol/g肝組織)(nmol/mg蛋白)醋氨酚組 482±140109±20.7 1212±207 10.5±1.5.31±1.18 5.90±0.727BHA+醋氨酚組 11.9±3.38**** 733±58.3**** 8970±942**** 13.5±1.20**** 8.74±0.82**** 4.08±0.732****與醋氨酚組比較 ****P＜0.0001實(shí)施例3 化合物BHA對化療藥物阿霉素誘發(fā)肝損傷的防治作用給小鼠0.5％BHA共5天，后2天給阿霉素15mg/kg ip、每天一次，結(jié)果BHA+阿霉素組較單給阿霉素組血清GPT顯著下降(P＜0.01)，肝勻漿液MDA含量也降低(P＜0.0001)，同時(shí)心肌抗氧化酶QR、GSTs和GR活性均顯著性增高(P＜0.0001)，見表9。
表9 BHA對阿霉素誘發(fā)小鼠肝臟毒性的保護(hù)作用及機(jī)制血清 肝勻漿液GPT QR GST-CDNBGR MDA(U/L) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/mg蛋白)阿霉素組328±103 147±46.4 5060±1476 47.2±5.44 4.64±0.216BHA+阿霉素組149±48.8** 783±122****5389±3464**** 96.8±7.67**** 3.72±0.231****與阿霉素組比較**P＜0.01；****P＜0.0001實(shí)施例4 化合物BHA對化療藥物阿霉素誘發(fā)心肌損傷的防治作用給小鼠0.5％BHA共5天，后2天給阿霉素15mg/kg ip，每天一次，結(jié)果BHA+阿霉素組較單給阿霉素組血清LDH(乳酸脫氫酶)、CPK(磷酸肌酸激酶)顯著降低(P＜0.0001和P＜0.001)，心肌勻漿液MDA含量也顯著降低(P＜0.01)，同時(shí)心肌組織細(xì)胞抗氧化酶QR和GST-CDNB活性顯著增高(P＜0.05)，見表10。
表10 BHA對阿霉素誘發(fā)小鼠心肌毒性的保護(hù)作用及機(jī)制血清 心肌勻漿液LDHCPK QR GST-CDNB MDA(U/L) (U/L) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/mg蛋白)阿霉素組784±145 243±48.8 440±259 92.3±4.8825.9±2.41BHA+阿霉素組358±50.1**** 175±40.1*** 478±27.9* 104±11.7*21.5±2.36**與阿霉素組比較*P＜0.05； **P＜0.01；***P＜0.001；****P＜0.0001實(shí)施例5 BHA對雙香豆素+阿霉素誘發(fā)肝臟、心肌損傷的防治作用雙香豆素具有特異性抑制QR活性的作用，能顯著增加阿霉素的毒性，當(dāng)給小鼠0.5％BHA3天后，BHA對雙香豆素+阿霉素誘發(fā)的肝臟、心肌損傷仍具有明顯的防治作用，表現(xiàn)GPT下降(P＜0.01)，CPK降低(P＜0.05)和LDH降低(P＜0.001)，見表11。
表11 BHA對雙香豆素+阿霉素誘發(fā)的肝臟、心肌毒性的保護(hù)作用血清(U/L)GPT CPK LDH雙香豆素+阿霉素 1351±671 336±76.8 1934±445BHA+雙香豆素+阿霉素 314±133**232±35.8*792±236***與雙香豆素+阿霉素組比較*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001實(shí)施例6 化合物BHA可顯著降低化療藥物聯(lián)合應(yīng)用所造成的死亡率給小鼠0.5％BHA間斷給藥3周，在此期間給環(huán)磷酰胺400mg/kg/天共4天，氨甲喋呤500mg/kg一天，阿糖胞苷15mg/kg一天，結(jié)果給BHA+聯(lián)合化療組及單用化療藥物組三周后動物死亡率分別為40％和100％，兩組間差異顯著(P＜0.01)，表12。
表12 BHA對聯(lián)合化療藥物誘發(fā)小鼠死亡率的保護(hù)作用動物數(shù)目三周死亡率P值環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤+阿糖胞苷10 100％BHA+環(huán)磷酰胺+氨甲喋呤+阿糖胞苷10 40％ ＜0.01實(shí)施例7 不同劑量BHA對阿霉素誘發(fā)肝臟、心肌毒性的保護(hù)作用采用BHA 1mg/kg、7mg/kg、14mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、100mg/kg、200mg/kg、400mg/kg等9個(gè)劑量組給小鼠灌胃，每天一次，灌3天后，給單劑量阿霉素30mg/kg，24小時(shí)后取血，測定血清GPT、GOT、LDH和CPK等四項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)給小鼠7mg/kg劑量的BHA，四項(xiàng)指標(biāo)均同時(shí)顯著降低(P分別小于0.05、0.01、0.001和0.019)，隨BHA劑量增大曲線呈下降趨勢并維持在較寬的劑量范圍，如圖2所示，說明7mg/kg的BHA即顯示出對四種損傷性指標(biāo)同時(shí)具有顯著降低作用，并維持在較大劑量范圍。實(shí)施例8 化合物BHA對HBsAg轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟腫瘤結(jié)節(jié)形成的防治作用利用HBsAg轉(zhuǎn)基因C57小鼠在一定時(shí)間肝臟能發(fā)生腫瘤的這一動物模型，在該小鼠出生后一個(gè)月時(shí)即分成兩組，一組給普飼，一組給伴有0.5％BHA的飼料，持續(xù)喂養(yǎng)18～24個(gè)月后，觀察小鼠肝臟表面瘤結(jié)節(jié)形成的數(shù)目。結(jié)果給BHA組瘤結(jié)節(jié)形成數(shù)目較普飼對照組顯著降低(P＜0.05)，說明BHA具有抗腫瘤形成的作用。
表13 BHA對轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟腫瘤結(jié)節(jié)形成的防治作用肝臟瘤結(jié)節(jié)數(shù)目(個(gè))P值普飼對照組167±11.20.5％BHA組97.0±33.1＜0.05實(shí)施例9 化合物BHA對乙醇誘發(fā)大鼠胃粘膜損傷的防治作用給大鼠0.5％BHA3天后，給單劑量無水乙醇灌胃，結(jié)果BHA+無水乙醇組與單給乙醇組比較能顯著保護(hù)由乙醇誘發(fā)的胃粘膜損傷(P＜0.0001)，且胃粘膜勻漿液MDA含量下降(P＜0.0001)，細(xì)胞抗氧化酶QR增高(P＜0.05)，并能阻止SOD降低(P＜0.05)，見表14。
表14 BHA對乙醇誘發(fā)大鼠胃粘膜損傷的保護(hù)作用及機(jī)制胃粘膜勻漿液損傷指數(shù) QR SOD MDA(mm) (nmol/min/mg蛋白) (NU/mg蛋白) (nmol/mg蛋白)乙醇組 67.8±16.7966±122 7.65±0.462 6.55±0.749BHA+乙醇組 17.5±9.18****1332±335* 8.32±0.487* 3.34±0.264***與乙醇組比較*P＜0.05；***P＜0.001；****P＜0.0001實(shí)施例10 化合物BHA抗衰老作用的研究把C57雄性小鼠出生后一個(gè)月即分成兩組，一組用0.5％BHA攪拌在普飼中喂養(yǎng)，另一組用不給BHA的普飼喂養(yǎng)，持續(xù)喂養(yǎng)18-24個(gè)月，處死小鼠，測定肝勻漿液中的抗氧化酶QR、GST和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA。結(jié)果如表15所示，給BHA組抗氧化酶活性顯著增高(P＜0.0001)，而脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物MDA與對照組相比較則顯著降低(P＜0.01)，表明BHA具有顯著抗衰老作用。
表15 化合物BHA抗衰老作用肝臟勻漿液MDA QRGST-CDNB(nmol/g肝組織) (nmol/min/mg蛋白) (nmol/min/mg蛋白)BHA+普飼組276±55.5275±60.5 3283±288普飼組332±29.237.7±7.471227±158P ＜0.01 ＜0.0001 ＜0.0001實(shí)施例11 化合物BHA及其與化療藥物在體外對腫瘤細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)表明BHA在體外本身對腫瘤細(xì)胞并無促進(jìn)生長作用，相反隨著藥物濃度的增高則顯示出對腫瘤細(xì)胞的生長具有抑制作用，如圖3所示，BHA在大劑量時(shí)對胃癌細(xì)胞系BGC-823的生長具有抑制作用，小劑量時(shí)則影響不大。由圖4、圖5可知，當(dāng)BHA與化療藥物如阿霉素、絲裂霉素C在體外合用時(shí)，對肝癌細(xì)胞系Bel-7402的生長，對結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT的生長未觀察到BHA對化療藥物的療效有促進(jìn)或抑制作用(P＞0.05)。
根據(jù)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)化合物BHA不僅具有直接清除氫氧自由基的作用，而且更重要的是在體內(nèi)能誘導(dǎo)多種抗氧化酶和抗氧化物質(zhì)活性增高，如QR、GSTs、GR和還原型谷胱苷肽等，從而發(fā)揮顯著的保護(hù)和治療多種組織器官損傷性疾病及抗衰老作用，這是目前臨床使用的抗氧化制劑(包括泰特、SOD、維生素、甘露醇等)所不能比擬的，因此化合物BHA可以通過直接清除自由基和通過增強(qiáng)機(jī)體自身的抗氧化能力發(fā)揮其治病和防病的作用，其作用效果均顯著超過甘露醇和維生素。
此發(fā)明化合物BHA可以作為藥物有效成分用于上述疾病的預(yù)防和治療的患者，并根據(jù)現(xiàn)有制藥方法加入必要的載體物質(zhì)、賦形劑、緩沖劑等，可把化合物BHA制備成各種劑型，如片劑、膠囊、針劑、氣霧劑、洗劑、乳劑、軟膏等用于口服、注射和外用藥；此發(fā)明化合物BHA還可以作為任何復(fù)方藥物制劑中的成份用于相當(dāng)于此藥物療效為目的的應(yīng)用；此發(fā)明化合物BHA還可以作為保健品的有效成份用于上述相關(guān)疾病的預(yù)防和提高機(jī)體的抗氧化、抗衰老能力。本發(fā)明療效劑量應(yīng)用范圍應(yīng)在＞1mg/kg～400mg/kg。
權(quán)利要求
1.下列結(jié)構(gòu)式I化合物2(3)叔丁基-4-羥基茴香醚，2(3)-tert-butyl-4-hydroxyanisole，BHA，其特征在于作為制備預(yù)防和治療哺乳類動物包括人的組織器官損傷性疾病的藥物中的應(yīng)用，特別是應(yīng)用于各種因素引起的肝炎、心肌損傷、胃粘膜病變，以及對化療藥物和其它對機(jī)體有毒、副作用物質(zhì)的保護(hù)和解毒方面，還特別應(yīng)用于腫瘤的防治和機(jī)體的抗衰老方面。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的BHA藥用可接受形式是2-tert-butyl-4-hydroxyanisole和3-tert-butyl-4-hydroxyanisole或其等分異構(gòu)體的混合物，或其鈉鹽及其它可接受的鹽類形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于肝炎患者。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于腫瘤患者。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于心肌損傷的患者。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于接受化療藥物及其它對機(jī)體有損傷作用物質(zhì)的患者。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于胃粘膜損傷的患者。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物適用于接觸有毒物質(zhì)或誤服毒物的患者。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物還可以作為抗衰老藥物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的藥物還可以作為保健品的有效成份用于相當(dāng)于此藥物療效為目的的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述藥物可以作為任何復(fù)方藥物制劑中的成份用于相當(dāng)于此藥物療效為目的的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述藥物還包含有必要的載體物質(zhì)、賦形劑、緩沖劑等。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述的藥物包括口服、注射、及外用等劑型。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中所述的藥物療效劑量范圍在＞1mg/kg～400mg/kg。
全文摘要
如結(jié)構(gòu)式所示的化合物BHA在制備防治哺乳動物包括人的組織器官損傷性疾病的藥物中的應(yīng)用。服用BHA可顯著增高體內(nèi)多種抗氧化酶和抗氧化物質(zhì)、增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力,降低脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生。BHA對小鼠肝臟、心肌,大鼠胃粘膜的實(shí)驗(yàn)性損傷具有顯著保護(hù)作用,對HBsAg的轉(zhuǎn)基因小鼠肝臟腫瘤結(jié)節(jié)的形成具有顯著抑制作用。BHA可做為一種藥物用于機(jī)體的抗氧化、抗損傷、抗衰老、抗腫瘤等方面,因而對人體多種疾病具有防治作用。
文檔編號A61P1/16GK1195522SQ9710373
公開日1998年10月14日 申請日期1997年4月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月4日
發(fā)明者趙實(shí)誠, 林三仁, 王立新, 王凱 申請人:北京萬業(yè)經(jīng)貿(mào)發(fā)展公司