專利名稱：新的多烯抗菌素3874 h1－h(huán)6, 其制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的七烯抗菌素、其制備方法及用途。
許多七烯抗菌素是已知的。七烯抗菌素屬大環(huán)內(nèi)酯類，它含有特征性的7個共軛雙鍵。它們是來源于微生物的天然物質(zhì)，可以用作抗真菌劑、抗毛滴蟲劑或作為與類固醇(膽固醇)結(jié)合的藥物。然而，它們當中有一些是毒性非常大的化合物，由于該原因，不能將它們用于全身給藥(注射)，但商品兩性霉素B(Merck索引，第11版，1989，93頁)除外，該物質(zhì)是多烯抗菌素的原型。由于真菌性疾病的增加，目前仍非常需要新的抗真菌的抗菌素，這些抗菌素比已知的多烯抗菌素更有效或更易耐受。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，鏈霉菌(Streptomyces spec.)HAG 3874，DSM11007可以產(chǎn)生新的、高活性的七烯抗菌素，這些抗菌素不僅非常有效，而且在有些情況下耐受性良好。
因此，本發(fā)明涉及化合物3874 H1-H6、其生理可接受的鹽及其顯而易見的化學等同物。3874H1，分子式C58H86N2O18，MW1099.3
3874H2，分子式C59H88N2O18，MW1113.3
3874H3，分子式C57H87NO18，MW1074.3
3874H4，分子式C58H84N2O18，MW1097.33874H5，分子式C59H86N2O18，MW1111.33874H6，分子式C57H85NO18，MW1072.3抗菌素3874H1-H6與文獻中公開的物質(zhì)不同，它們具有所示的結(jié)構(gòu)式和分子式以及Δ28/29和Δ30/31位置的兩個順式雙鍵，這在本發(fā)明的所有化合物中均是相同的。本發(fā)明的化合物具有特征性的紫外光譜。
本發(fā)明還涉及制備所述化合物的方法。制備所述化合物的方法之一包括將微生物鏈霉菌HAG 3874(DSM 11007)在含水營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)，隨后分離并純化目標化合物。所述微生物根據(jù)布達佩斯條約于1996年6月21日保藏在Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，Mascheroder Weg 1b，D-38124 Braunschweig，保藏號為DSM 11007。
鏈霉菌DSM 11007有白色的氣生菌絲體和灰色的孢子鏈。它形成了鏈霉菌的特征性孢子鏈。在含碳源和氮源、以及常用無機鹽的營養(yǎng)液中，鏈霉菌DSM 11007產(chǎn)生化合物3874 H1-H6。
還可用鏈霉菌DSM 11007株的突變體或變異體代替鏈霉菌DSM11007，只要它們能夠合成本發(fā)明的化合物。所述突變體可以用已知的方式通過物理方法產(chǎn)生，例如用諸如紫外線或X射線等輻射、或用化學誘變劑，如甲磺酸乙酯(EMS)；2-羥基-4-甲氧基二苯酮(MOB)或N-甲基-N’-硝基-N-亞硝基胍(MNNG)。
可以通過測定在培養(yǎng)液中積累的活性物質(zhì)的生物活性來篩選可產(chǎn)生本發(fā)明抗菌素的突變體和變異體，例如，通過下述的方法測試抗真菌的作用。
用于有氧發(fā)酵的合適和優(yōu)選的碳源是可同化的碳水化合物和糖醇，例如葡萄糖、乳糖或D-甘露糖醇；以及含有碳水化合物的天然產(chǎn)物，例如麥芽提取物。合適的含氮營養(yǎng)物質(zhì)是氨基酸、肽、蛋白質(zhì)和其降解產(chǎn)物，如胨或胰胨；肉提取物，研碎的種子，例如玉米、小麥、豆、大豆或棉花植物；生產(chǎn)醇的蒸餾殘渣，肉粉或酵母提取物，以及銨鹽和硝酸鹽?？杉尤肱囵B(yǎng)液中的無機鹽是，例如，堿金屬或堿土金屬、鐵、鋅、鈷和錳的氯化物、碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。
七烯3874 H1-H6的生產(chǎn)特別適于在例如含有大約0.5至5％、優(yōu)選1至2％葡萄糖，0.5至5％、優(yōu)選1至2％大豆粉，優(yōu)選0.2至1％玉米漿，0.05至1.0％優(yōu)選0.1至0.5％CaCO3和0.1至2％優(yōu)選0.2至1％NaCl的培養(yǎng)液中進行，每種物質(zhì)均以培養(yǎng)液的總重量計。
培養(yǎng)在通氣下進行，也就是說，例如，在振蕩或攪拌下于振蕩燒瓶或發(fā)酵灌中浸泡，向其中適當?shù)赝ㄈ肟諝饣蜓鯕?。發(fā)酵可以在例如各種容積的廣口瓶或圓底燒瓶中、在玻璃發(fā)酵罐或不銹鋼罐中進行?？梢栽诖蠹s20至35℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選大約25至30℃。pH應在4到10之間，最好在5.5到8.5之間。通常將微生物在這些條件下培養(yǎng)20至300小時，優(yōu)選24至140小時。培養(yǎng)最好分多個階段進行，即在液體營養(yǎng)培養(yǎng)基中進行初始的一次或多次預培養(yǎng)，然后以例如1∶10的體積比轉(zhuǎn)移至實際的生產(chǎn)培養(yǎng)基中進行主培養(yǎng)。預培養(yǎng)物可以通過例如將形成孢子的菌絲體轉(zhuǎn)移至營養(yǎng)液中并讓其生長大約20至120小時、優(yōu)選24至72小時而得到。形成孢子的菌絲體可以通過例如讓菌株在固體或液體營養(yǎng)培養(yǎng)基(例如酵母-麥芽瓊脂或土豆-右旋糖瓊脂)中生長大約1至40天、優(yōu)選3至10天而得到。
可以通過技術(shù)人員已知的方法對發(fā)酵及抗菌素3874 H1-H6產(chǎn)生的進展進行監(jiān)測，所述方法是例如通過測試在生物鑒定中的生物活性，或通過色譜的方法，例如薄層色譜(TLC)或高效液相色譜(HPLC)。
菌株HAG 3874(DSM 11007)的特征是，除可以產(chǎn)生這些七烯外，還可以產(chǎn)生文獻中已知的抗菌素咔唑霉素B和pimprinin。
在菌絲體和培養(yǎng)液的濾液中均可以發(fā)現(xiàn)抗菌素3874 H1-H6，但大部分通常都是在生命體(菌絲體)中發(fā)現(xiàn)的。因此優(yōu)選通過過濾或離心使菌絲體和濾液分離。將濾液用不與水互溶的溶劑如1-丁醇、乙酸乙酯、氨仿等提取。菌絲體優(yōu)選用甲醇或丙酮提取，但也可使用上述不與水互溶的溶劑。
提取可以在寬的pH范圍內(nèi)進行，但最好是在中性介質(zhì)中進行，優(yōu)選pH5到pH9之間。有機提取物可以在真空下濃縮和干燥。
分離七烯3874 H1-H6的方法之一是以已知的方式進行萃取。
另一種純化方法是在吸附樹酯上進行色譜分離，所述樹酯是例如DiaionHP-20(Mitsubishi Casei Corp.，Tokyo)、AmberliteXAD7(Rohm和Haas，USA)、AmberchromCG，(Toso Haas，Philadelphia，USA)等。分離可以在寬的pH范圍內(nèi)進行。優(yōu)選pH1-pH13的范圍；并特別優(yōu)選pH2-pH12的范圍。還適用多種反相載體，例如高壓液相色譜(HPLC)領(lǐng)域所公知的RP18。
另一種純化本發(fā)明抗菌素的可能方法是用所謂的正相色譜載體，例如硅膠或Al2O3等以已知的方式進行。多種溶液及其混合物均適用于該目的，例如加有堿性溶劑如吡啶的氯仿/甲醇混合物。
另一種分離方法是使用分子篩如FractogelTSK HW-40、SephadexLH-20等以已知的方式進行。還可以通過結(jié)晶的方法從富含七烯的原料中將其分離。適用于該目的的是例如無水或加水的有機溶劑及其混合物。分離和純化本發(fā)明的抗菌素的其它方法包括使用陰離子交換物質(zhì)(優(yōu)選在7到10的pH范圍內(nèi))和陽離子交換物質(zhì)(優(yōu)選在3到7的pH范圍內(nèi))。特別適用于該目的的是加有一定比例有機溶劑的緩沖液。
抗菌素3874H1-H6或其化學衍生物可以通過技術(shù)人員已知的方法轉(zhuǎn)變成相應的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物的顯而易見的等同物是僅有微小化學差異(也就是說具有相同活性)的化合物，或可以在溫和條件下轉(zhuǎn)變成本發(fā)明化合物的化合物。所述等同物包括，例如本發(fā)明化合物的酯、氨基衍生物、配合物或加合物。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽指Remington’s Pharmaceutical Sciences(17版，1418頁(1985))中所記載的無機和有機鹽。特別合適的鹽是堿金屬、銨和堿土金屬鹽、與生理可耐受的胺形成的鹽；以及與無機或有機酸如HCl、HBr、H2SO4、馬來酸和富馬酸形成的鹽。
本發(fā)明抗菌素的物理化學及波譜學性質(zhì)如下所述3874H1外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C58H86N2O18分子量1099.31H-NMR參見表1UV最大吸收峰(logε)232nm(4.49)，286nm(4.32)，338nm(4.64)，357nm(4.86)，377nm(5.00)，398nm(4.98)3874H2外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C59H88N2O18分子量1113.3UV最大吸收峰(logε)232nm(4.49)，286nm(4.32)，338nm(4.64)，357nm(4.86)，377nm(5.00)，398nm(4.98)3874H3外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇和其它低級醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C57H87NO18分子量1074.31H-NMR參見表1UV最大吸收峰(logε)233nm(4.39)，241nm(4.39)，249nm(4.28)，275nm(4.41)，341nm(4.54)，358nm(4.82)，378nm(5.00)，399nm(4.94)3874H4外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C58H84N2O18分子量1097.3UV最大吸收峰(logε)232nm(4.49)，286nm(4.32)，338nm(4.64)，357nm(4.86)，377nm(5.00)，398nm(4.98)3874H5外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C59H86N2O18分子量1113.3UV最大吸收峰(logε)232nm(4.49)，286nm(4.32)，338nm(4.64)，357nm(4.86)，377nm(5.00)，398nm(4.98)3874H6外觀綠黃色物質(zhì)，可溶于甲醇或其它低級醇、乙腈和氯仿。在中性及弱堿性的介質(zhì)中穩(wěn)定，但在酸性和強堿性溶液中以及光照、受熱、與氧接觸時不穩(wěn)定。分子式C57H85NO18分子量1072.31H-NMR參見表1UV最大吸收峰(logε)233nm(4.39)，241nm(4.39)，249nm(4.28)，275nm(4.41)，341nm(4.54)，358nm(4.82)，378nm(5.00)，399nm(4.94)。
良好的溶解度意味著本發(fā)明的抗菌素要比兩性霉素B優(yōu)越，后者在所述溶劑及其它溶劑中的溶解度非常小，從而給使用造成了很大的問題。表13874H3和3874H1的1H-NMR波譜中的化學位移值，在17℃下于氘代甲醇中測得。在C原子3874H3 3874H1在C原子3874H3 3874H1上的位置上的位置1 - -29 6.61 6.612 2.49/2.14 2.45/2.1530 6.51 6.5134.284.28 31 6.06 6.064 1.66/1.41 1.66/1.4132 6.82 6.8253.363.37 33 6.22 6.2061.301.30 34 6.19 6.207 1.84/1.12 1.85/1.1135 5.38 5.3881.311.30 36 2.48 2.4893.693.70 36-Me 1.02 1.0210 1.441.43 37 4.76 4.7711 4.044.05 38 1.85 1.8612 1.52/1.25 1.51/1.38 38-Me0.98 0.9813 4.434.42 39 1.36 1.4014 1.72/1.56 1.72/1.5540 1.58/1.46 1.62/1.5115 - - 41 3.97 4.0616 2.00/1.24 1.99/1.2442 2.682.98/2.92174.25 4.25 43 - -
18 1.99 1.99 446.10 -18-CO -- 457.237.7519 4.38 4.39 466.266.6220 2.24/1.68 2.24/1.67 476.28 -21 4.37 4.38 481.87 -22 6.10 6.10 1’ 4.534.5423 6.17 6.17 2’ 3.853.8824 6.50 6.49 3’ 2.712.8025 6.35 6.35 4’ 3.123.1726 6.50 6.49 5’ 3.213.2327 6.79 6.795’-Me 1.241.2528 6.28 6.28我們還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有極強的抗真菌作用，并且該活性對廣譜的真菌屬和酵母有效。表2以舉例的方式概述了3874H1和3874H3的最低抑制濃度。表2對皮膚真菌、酵母和霉菌的體外活性(在RPMI 1640培養(yǎng)基中的微量稀釋試驗)最低抑制濃度，MIC(ug/ml)菌株 3874H1 3874H3皮膚真菌須發(fā)癬菌100/254 8深紅色發(fā)癬菌101/5816 16絮狀表皮癬菌190/143 16 16酵母白色念珠菌ATCC 90028 2 4白色念珠菌ATCC 90029 2 4無毛念珠菌ATCC 90030 4 4無毛念珠菌Berlin 12 2 4克魯斯念珠菌203/230 4 4克魯斯念珠菌Berlin1 2 2熱帶念珠菌201/2012 4熱帶念珠菌201/2022 4假熱帶念珠菌202/218 2 4近平滑念珠菌ATCC 90018 4 4新型細珠念珠菌ATCC 90112 2 2霉菌黑色曲霉ATCC 16404 2 8煙曲霉ATCC 9197 4 4黃色曲霉ATCC 96438 16保溫在35℃下48小時(酵母)或30℃下6天(皮膚真菌和霉菌)本發(fā)明化合物的優(yōu)越性可以通過所謂的擴散試驗得到證實，在該試驗中，化合物在含有試驗微生物的瓊脂層上擴散。抑制區(qū)的直徑則是抗菌素活性的量度(表3)。表3與兩性霉素B相比，抗菌素3874H1和H3產(chǎn)生的濃度依賴性抑制區(qū)(mm)濃度(mg/mL) 3874H1 3874H3兩性霉素B0.2 26 22 140.1 25 20 12
0.05 24 18 100.025 21 14 80.0125 19 130.0063 17 12在某些情況下，本發(fā)明化合物的效果顯著優(yōu)于商品兩性霉素B，從而是非常有價值的藥物。據(jù)推測，該效果是由于新的七烯化合物與麥角甾醇以七烯/麥角甾醇配合物的形式結(jié)合的能力。麥角甾醇是真菌原生質(zhì)膜的重要成分。配合物的形成改變了膜的麥角甾醇，從而破壞了原生質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)并導致真菌細胞的死亡。
在溫血動物的細胞中，對應于麥角甾醇的膜成分是膽固醇。文獻中公開的許多七烯對麥角甾醇和膽固醇均有很強的結(jié)合能能力，從而是有毒的化合物?？咕?874H3和H6和麥角甾醇的結(jié)合比膽固醇強的多，從而這些化合物特別適用于控制人和動物的真菌感染。
除抗真菌效果外，本發(fā)明的抗菌素還對原生動物如毛滴蟲具有很強的抑制作用。
此外，由于和膽固醇或類固醇結(jié)合的能力，3874H1-H6還可用于控制當類固醇濃度過高而有害時的藥物。其例子是在對良性前列腺增生進行一般性治療或?qū)ｉT治療時降低膽固醇的水平。
因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物用作藥物的用途，以及相關(guān)化合物在生產(chǎn)用于治療和/或預防真菌感染及治療與類固醇濃度增加有關(guān)之疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物。
本發(fā)明的藥物可用于腸道給藥(口服)、非胃腸道給藥(靜脈內(nèi))、直腸或局部給藥(局部)?？梢砸匀芤簞?、粉末、片劑、膠囊(包括微膠囊)、軟膏(霜劑或凝膠)、脂質(zhì)體產(chǎn)品、類脂配合物、膠體態(tài)分散體或栓劑的形式給藥。適用于這些類型制劑的助劑是常用的液體或固體藥物填充劑和增量劑、溶劑、乳化劑、潤滑劑、掩蔽劑、染料和/或緩沖物質(zhì)。合適的給藥劑量是0.1-10、優(yōu)選0.2-8mg/kg體重。適于以劑量單位進行給藥，所述劑量單位至少含有每日有效量的本發(fā)明化合物，例如30-3000、優(yōu)選50-1000mg。
通過以下實施例以及權(quán)利要求的內(nèi)容對本發(fā)明進行詳細的解釋。實施例1生產(chǎn)菌株孢子懸浮液的制備將所述菌株接種于500ml無菌錐形燒瓶中的100ml營養(yǎng)液(20g麥芽提取物、2g酵母提取物、10g葡萄糖、0.5g(NH4)2HPO4的1升自來水溶液，滅菌前的pH6.0)并將其在25℃及140rpm的旋轉(zhuǎn)振蕩器上保溫72小時。隨后，將120ml培養(yǎng)液均勻地分散于含營養(yǎng)培養(yǎng)基燕麥浸汁(2.0g/l)的500ml無菌錐形燒瓶中，然后倒掉上清液，往所述培養(yǎng)基中加入瓊脂(15g/l)以便固化，然后潷析。將培養(yǎng)液在25℃保溫10到14天。然后，將在燒瓶中得到的孢子用含一滴市售非離子表面活性劑(例如，由Serva提供的Triton X 100)的500ml去離子水漂洗，隨后立即使用或于-22℃貯存于50％甘油中或于-140℃貯存于10％二甲基亞砜中。實施例2在錐形燒瓶中制備生產(chǎn)菌株的培養(yǎng)物或預培養(yǎng)物用在斜面試管中生長的培養(yǎng)物或0.2ml孢子懸浮液接種實施例1中所述的含100ml營養(yǎng)液的無菌500ml錐形燒瓶，然后在振蕩器上，以140rpm在25℃下暗處培養(yǎng)。在約72小時后，達到本發(fā)明化合物的最大產(chǎn)量。來自相同營養(yǎng)液的、培養(yǎng)了72小時的浸沒培養(yǎng)物足以接種10到100升的發(fā)酵罐(接種約5％)。實施例3抗菌素3874H1-H6的生產(chǎn)將10升發(fā)酵罐在下述條件下操作營養(yǎng)培養(yǎng)基 葡萄糖 15g/l大豆粉 15g/l玉米漿 5g/lCaCO32g/lNaCl2g/l
pH7.0 (滅菌前)保溫時間 24或48小時保溫溫度 25℃攪拌速度200rpm，避光通氣 5升空氣/分鐘通過反復加入數(shù)滴多羥基化合物的乙醇溶液可以抑制泡沫的形成。在48小時后達到最大產(chǎn)量。實施例4抗菌素3874H1-H6的分離將按照實施例3得到的9升培養(yǎng)液離心，將生物量(～1.1升)通過與甲醇一起攪拌提取兩次，每次2.2升甲醇。將合并的提取液真空濃縮并干燥，將干燥的物質(zhì)用乙醚浸提。將用該方法洗滌并脫脂的殘余物(41g)溶于25％異丙醇/75％水，然后上樣到容量為3升并填充有MCI GelCHP20P吸附樹脂的柱子上。柱尺寸寬×高11.3cm×30cm。使用梯度從25％異丙醇水溶液到100％異丙醇的溶劑作為洗脫劑，并以2升/份收集從柱子流出的溶液。
收集含有七烯的餾分(通過HPLC分析鑒定)并真空濃縮，冷凍干燥(3.2g)。實施例5七烯3874H1-H6的高壓液相色譜(HPLC)。柱Nucleosil100-5C18AB，250/4流動相37.5％的乙腈在10mM磷酸鉀緩沖液中的溶液，pH7.0流速 1ml/分鐘通過320nm下的UV吸收進行檢測測得各成分的保留時間如下。還給出了通過HPLC/質(zhì)譜測定的相應的分子量(M+H)+。在HPLC-MS中，用10mM醋酸銨代替磷酸鹽緩沖液。保留時間 化合物(M+H)+7.05 min 3874H1 1099.68.64 min 3874H4 1097.713.93 min 3874H2 1113.717.90 min 3874H5 1111.819.23 min 3874H3 1074.524.28 min 3874H6 1072.5實施例63874H成分的濃縮。
將2g實施例4中制得的產(chǎn)物上到柱容量為3升的柱子上，柱子內(nèi)填有FractogelTsk MW-40s(寬×高＝10cm×50cm)。將流動相甲醇以50ml/分鐘的流速泵入柱子，以65ml每份收集從柱子流出的溶液。餾分28-35主要含有抗菌素3874H3(干燥后210mg)，餾分39-43H6(9mg)，餾分50-603874H1和H2(280mg)，餾分71-78化合物3874H4和H5(17mg)。實施例73874H1、H2和H3的最終純化。
將實施例6得到的濃縮的抗菌素3874H1和H2(280mg)以及H3(210mg)分別在Nucleosil12C18AB HPLC柱(寬×高＝3.2cm×25cm)上通過梯度洗脫的方法用25％-50％的乙腈水溶液進行分離。通過HPLC檢測餾分(參見實施例5)并恰當?shù)剡M行合并，真空濃縮并冷凍干燥。得到29mg 3874 H1，純度95％，11mg 3874 H2，純度94％，65mg 3874 H3，純度97％。實施例8通過制備HPLC以磷酸鹽緩沖液/異丙醇系統(tǒng)最終純化。
按照實施例7的方法，但用pH7的10mM磷酸鉀緩沖液和異丙醇作為流動相。按照實施例7除去分離成分中的鹽。
38mg 3874H1，純度97％，21mg 3874H2，純度96％，83mg 3874H3，純度98％。
權(quán)利要求
1.下式的化合物3874H1、H2、H3、H4、H5或H6，3874H1，分子式C58H86N2O18，MW1099.3
3874H2，分子式C59H88N2O18，MW1113.3
3874H4，分子式C58H84N2O18，MW1097.33874H5，分子式C59H86N2O18，MW1111.33874H6，分子式C57H85NO18，MW1072.3其生理可接受的鹽和顯而易見的化學等同物。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物的制備通過微生物DSM11007或其突變體或變異體在合適的條件下發(fā)酵，然后分離化合物H1-H6中的一種或多種，并隨需要將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或化學等同物。
3.權(quán)利要求1所述化合物的制備方法，包括將微生物DSM 11007或其突變體或變異體中在合適的條件下發(fā)酵，然后分離化合物H1-H6中的一種或多種，并隨需要將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或化學等同物。
4.權(quán)利要求3所述的方法，其中，發(fā)酵在通氣、20至35℃及pH 4-10的條件下進行。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，可用作藥物。
6.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)用于治療真菌性疾病或由毛滴蟲所引起疾病的藥物中的用途。
7.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)用于治療與類固醇濃度增加有關(guān)疾病的藥物中的用途。
8.含有至少一種權(quán)利要求1或2所述化合物的藥物。
9.生產(chǎn)權(quán)利要求8所述藥物的方法，包括將至少一種權(quán)利要求1或2所述的化合物用合適的輔料和/或賦形劑制備成合適的劑型。
10.鏈霉菌DSM11007。
全文摘要
下式化合物3874H1,分子式:C
文檔編號A61P31/04GK1177597SQ9711857
公開日1998年4月1日 申請日期1997年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月19日
發(fā)明者L·沃特賽, M·柯茲, J·溫克, A·馬庫斯, W·斯塔爾 申請人:赫徹斯特股份公司