5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮類衍生物及其制備方法與作為抗菌藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮 類衍生物、制備方法與其作為抗菌藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)過80余年發(fā)展，抗菌藥物的研發(fā)已經(jīng)從針對(duì)各種普通細(xì)菌轉(zhuǎn)向針對(duì)耐藥細(xì)菌。 目前設(shè)計(jì)合成具有全新結(jié)構(gòu)類型的和全新作用機(jī)制的抗菌藥物已成為抗菌藥物研究的重 要方向。
[0003]Karthikeyan(KarthikeyanMS.EurJMedChem, 2010, 45 (11) : 5039-5043)發(fā)現(xiàn) 6-取代苯基噻唑并1，2, 4-三嗪-5酮類化合物具有良好的抗菌活性，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0004]
[0005]R= 4-C1，2, 4-Cl2 札=4-0CH3, 4-N02, 4-C1，4-Br，2, 4-Cl2 5-F。
[0006]Karthikeyan等（KarthikeyanMS，etal.EurJMedChem, 2008, 43 (2) : 309-314) 報(bào)道了氨基三唑并噻二嗪類化合物具有良好的抗菌和抗真菌活性，結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0007]
[0008]R= 4-CH3,4-C1，4-0CH3,4-0C2H5,4-F，2,3-C12,2,4-C12,2,6-C12,2,3-(CH3)2,2,4-(CH3)2, 2, 6-(CH3)2, 3-C1-4-F，2, 4, 6-(CH3)3, 2, 4, 5-Cl3, 2-CF3。
[0009] 近幾年，含有磺酸基的化合物中磺酸基可以作為磷酸基表現(xiàn)出了抗菌、抗病毒、抗 結(jié)核等多種生物活性。Yadav等（YadavS，etal.EurJMedChem，2010,45(12):5985-5997) 報(bào)道化合物中引入磺酸基可以增加抗菌活性。
[0010] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物作為嘌呤結(jié)構(gòu)類似物而具有潛在的生物 活性，近幾年來該骨架化合物因其在抗癌、抑菌、抗病毒等生物活性方面而備受關(guān)注。
[0011] 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的合成方法通常分為兩類：1)通過氨基 噻唑衍生物分子內(nèi)環(huán)合來構(gòu)建嘧啶環(huán)（KhanRH，etal.FoodChem. 1991,39,2300)。如 2-氨基-4-取代噻唑在酸性介質(zhì)中與乙酰乙酸乙酯或其它二羰基化合物反應(yīng)生成目標(biāo)化 合物。酮羰基和酯羰基都可與噻唑氨基反應(yīng)生成相應(yīng)的同分異構(gòu)體，導(dǎo)致此法產(chǎn)物分離困 難，收率較低（AllenC，etal.TheJournalofOrganicChemistry1959,24,787)。2)由 嘧啶衍生物構(gòu)建噻吩環(huán)。如取代的嘧啶和a-鹵代羰基化合反應(yīng)，先生成硫醚類中間體， 然后再C2-N3結(jié)合成噻唑并[3, 2-a]嘧啶衍生物。如Hurst等（HurstDT，etal.AustJ Chem，1988, 41 (8) : 1209-1219.)報(bào)道用濃郵04室溫下合環(huán)反應(yīng)3h得到目標(biāo)產(chǎn)物。此反 應(yīng)條件下TLC監(jiān)測(cè)未見產(chǎn)物。Youssef等（YoussefMM，etal.Phosphorus,Sulfur,and SiliconandtheRelatedElements, 2003, 178(1) :67-81.)報(bào)道用PPA在 100-120°C 合環(huán)反應(yīng)，但存在反應(yīng)條件劇烈、收率低的不足之處。El-Emary等（El-EmaryTI，et al.Phosphorus,Sulfur,andSilicon, 2006, 181 (11) :2459_2474.)報(bào)道用醋酸鈉的乙醇溶 液回流l〇h或Abdel-Aziz等（Abdel-AzizSA,etal.Phosphorus,Sulfur,andSilicon andtheRelatedElements, 1996, 113(1-4) : 67-77.)報(bào)道用取代嘧啶化合物和a-鹵代羰 基化合在NaOH的乙醇溶液回流2h都可合環(huán)得到目標(biāo)產(chǎn)物，此法存在收率尚可，但后處理麻 煩等問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的第一個(gè)目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。此 衍生物具有確定的分子結(jié)構(gòu)，且分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。
[0013] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制 備方法。此制備方法合成收率高，后處理簡(jiǎn)單，適用于大量生產(chǎn)。
[0014] 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于提供一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的作 為抗菌藥物的應(yīng)用。
[0015] 為達(dá)到上述第一個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0016] 一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，包括具有如下結(jié)構(gòu)通式：
[0017]
[0020]私和R3相同或不同，1?2和R3選自-H、-CH3、-N02、-NH2、-S03H、-F、-Cl、-Br、-0H或-och3〇
[0021] 為達(dá)到上述第二個(gè)目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0022] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，包括如下步驟：
[0023] 1)向6-取代硫脲嘧啶與1(20)3的二甲基甲酰胺（DMF)溶液中滴加a-鹵代苯乙 酮衍生物的DMF溶液，室溫下反應(yīng)完全；將反應(yīng)液加水稀釋，抽濾，水洗，干燥，重結(jié)晶后得 到硫醚類衍生物；
[0024] 2)將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在10_30°C下反應(yīng)72_120h，分離得到 5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物；
[0025] 或者，將步驟1)中所得硫醚類衍生物與濃硫酸在70_100°C下反應(yīng)20_30h，分離得 到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0026] 優(yōu)選地，步驟2)中所述硫醚類衍生物與濃硫酸的質(zhì)量比為1:1-1:10。
[0027] 本發(fā)明制備過程步驟2)中，反應(yīng)溫度為10_30°C，反應(yīng)時(shí)間為72_120h時(shí)，3位或 7位取代苯環(huán)上若為強(qiáng)活化作用取代基如烷氧基甲氧基或空間位阻最小的無取代苯環(huán)時(shí)， 則分子內(nèi)合環(huán)、磺化一鍋反應(yīng)得到含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，所 得磺化產(chǎn)物易溶于水，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入有機(jī)溶劑中（此處所述有機(jī)溶劑為乙酸 乙酯、無水乙醇、甲醇、異丙醇），室溫過夜可以釋出大量晶體，抽濾，相應(yīng)的有機(jī)溶劑洗，干 燥即得合環(huán)/磺化產(chǎn)物。硫醚衍生物的3位或7位取代苯環(huán)上若為弱活化作用的基團(tuán)如甲 基或氯，則只分子內(nèi)合環(huán)生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，所得產(chǎn)物不易溶于 水，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入冰水中，釋出大量晶體，抽濾，水洗，干燥即得產(chǎn)物，收率達(dá)到 89- 92%。在所述步驟2)反應(yīng)溫度為70-100°C時(shí)，反應(yīng)時(shí)間較短，為20-30h，硫醚衍生物的 3位或7位取代苯環(huán)上若為弱活化作用的基團(tuán)如甲基，也分子內(nèi)合環(huán)/磺化一鍋反應(yīng)得到 含磺酸基的5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，但是3位或7位取代苯環(huán)上若為鹵 素取代，則仍然只是分子子內(nèi)合環(huán)生成5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，收率達(dá)到 90- 96 %〇
[0028] 本發(fā)明制備過程步驟2)中，溫度低于10°C，合環(huán)反應(yīng)不易進(jìn)行，30-70°C之間反 應(yīng)，易得到合環(huán)反應(yīng)產(chǎn)物和合環(huán)/磺化反應(yīng)產(chǎn)物的混合物。
[0029] 為達(dá)到上述第三個(gè)目，一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物作為抗菌藥 物的應(yīng)用。
[0030] 優(yōu)選地，所述菌為革蘭陽性菌和革蘭陰性菌。
[0031] 本發(fā)明的有益效果如下：
[0032] 1.本發(fā)明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，具有確定的分子 結(jié)構(gòu)，且分子結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單。
[0033] 2.本發(fā)明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，其制 備的合成收率高，后處理簡(jiǎn)單，適用于大量生產(chǎn)。
[0034] 3.本發(fā)明提供的一種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，具有良好的抗菌 活性，對(duì)革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有明顯的廣譜抑制作用。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 為了更清楚地說明本發(fā)明，下面結(jié)合優(yōu)選實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。本領(lǐng) 域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，下面所具體描述的內(nèi)容是說明性的而非限制性的，不應(yīng)以此限制本 發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0038] 1) (2-(2-(4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧啶-4 (3H)-酮的 制備
[0039]將 0? 01mol(2. 19g)6-(苯基氨基）-2_ 硫代-2, 3-二氫嘧啶-4(1H)_ 酮和 0?Olmol(1. 38g)K2C03加到10mLDMF中，攪拌下慢慢滴加0?Olmol(2. 44g)a-溴代對(duì)硝基苯 乙酮5mLDMF，室溫反應(yīng)2h后，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入冰水中稀釋，有大量晶體釋出，抽濾， 水洗，干燥，乙酸乙酯重結(jié)晶，得到黃色粉末狀固體。收率82.81%。11冊(cè)5(111/幻 ：(^1(3(1€(^ ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0837。所得物質(zhì)化學(xué)式：
[0040]
[0041] 2) 4-((3-(4-硝基苯基）-5-氧代-5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶）-7-氨基）苯磺酸的 制備
[0042] 將步驟1)所得lg(2- (2- (4-硝基苯基）-2-氧代乙基）硫代）-6-(苯基氨基）嘧 啶-4 (3H)-酮與5g98%濃硫酸混合，20°C攪拌反應(yīng)72h，TLC監(jiān)控反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后將反 應(yīng)混合物倒入乙酸乙酯中，攪拌均勻后，靜置過夜，釋出大量黃色結(jié)晶，抽濾，乙酸乙酯洗， 干燥，柱層析純化得到淺黃色粉末狀固體產(chǎn)物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物，收 率 92. 41%。
[0043]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) , 8. 31 - 8. 13 (m, 2H) , 7. 76 - 7. 67(m, 2H), 7. 60 - 7. 53 (m, 2H), 7. 48 - 7. 32(m, 3H), 5. 38(s, 1H)；13C NMR(101MHz,DMS0-d6) 8 164. 73, 159. 36, 158. 98, 147. 33, 143. 29, 140. 02, 139. 02, 135. 68, 130. 74, 126. 81, 122. 49, 119. 93, 111. 75, 82. 52 ；HRMS(m/z):calcdforC18H12N406S2(neutral M+H) 445. 0277 ;found445. 0313。所得產(chǎn)物化學(xué)式：
[0044]
[0045] 實(shí)施例2
[0046] -種5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物的制備方法，制備方法如下：
[0047] 重復(fù)實(shí)施例1，區(qū)別在于，將步驟1)中a_溴代對(duì)硝基苯乙酮換成a_溴代間硝基 苯乙酮。其它條件不變，得到5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物。
[0048] 步驟1)中，得到黃色粉末狀固體產(chǎn)物收率為80. 52%。HRMS(m/z):calcdfor ClsH14N404S(neutralM+H) 383. 0814;found383.0836。所得物質(zhì)化學(xué)式：
[0049]
[0050] 步驟2)中，得到淺黃色粉末狀固體產(chǎn)物5H-噻唑并[3, 2-a]嘧啶-5-酮類衍生物 的收率為83. 35%。
[0051]:HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 9. 50 (s, 1H) ,8.33 - 8. 22 (m, 2H), 7. 90 (dt,J= 7. 8, 1. 4Hz, 1H), 7. 67 (t,J= 7. 8Hz, 1H),