專利名稱：：1－碳－(脫硫)－頭孢菌素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及通式I的1-碳-(脫硫)-頭孢菌素衍生物式中R1為氫、任意性氟取代的低級(jí)烷基，芳烷基，環(huán)烷基，-COR4或-C(R5R6)CO2R7，-C(R5R6)CONHR7；其中R5和R6各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或R5和R6一起形成環(huán)烷基；R4為氫或低級(jí)烷基，R7為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；R2為氫，羥基，低級(jí)烷基-Qm，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳烷氧基，雜環(huán)或雜環(huán)低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基，芳基，芳氧基，芳烷氧基和雜環(huán)未被取代或被至少一個(gè)選自羧基、氨基、硝基、氰基、任意性氟取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-COR6，-C(R5R6)CO2R7，-C(R5R6)CONR5R8，-CONR5R6，-N(R6)COOR10，R6OCO-或R6COO-的基團(tuán)取代，其中R5和R6為氫或低級(jí)烷基；R7為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；R8為氫，低級(jí)烷基或任意性取代的苯基；R10為低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；Q為-CHR-，-CO-或-SO2-；R為氫或低級(jí)烷基；R3為羥基，-O-，低級(jí)烷氧基，-OM和M代表堿金屬；m為0或1；n為0，1或2；X為CH或N；以及其易水解的酯，所述化合物的可藥用鹽，式I化合物的水合物及其酯和鹽的水合物。在上面的式I化合物中，3位上的取代基可以E型結(jié)構(gòu)式Ia或以Z型結(jié)構(gòu)式Ib存在在式I化合物的一個(gè)具體實(shí)施方案中，n為1。此外R1優(yōu)選為氫，任意性氟取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，-COR4，-C(R5R6)CO2R7或-C(R5R6)CONHR7，尤其優(yōu)選其中R1為氫，甲基，環(huán)戊基，-COCH3，-CH2COOR7或-C(CH3)2COOR7且R4，R5和R6如上所定義，而R7為氫或叔丁基的式I化合物。在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R2為低級(jí)烷基-Q，其中Q為-CHR-，而R為氫；或R2為任意性氟取代的低級(jí)烷基，芳基或雜環(huán)，其中低級(jí)烷基，環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)未被取代或被至少一個(gè)選自硝基，任意性氟取代的低級(jí)烷基，羥基或鹵素的基團(tuán)取代。尤其優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R2代表在1位上任意性被取代的吡啶環(huán)，例如吡啶-2-基，-3-基或-4-基，1-甲基吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，1-(N-苯基氨基甲?；谆?吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，1-〔N-(3-氟-4-羥基苯基)氨基甲?；谆尺拎ゆf-2-基，-3-基或-4-基等。式I化合物優(yōu)選為在肟基處為Z型，而在3位上的取代基為E型。式I的優(yōu)選化合物包括(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-氨基甲?；谆拎?1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)環(huán)戊基肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽本發(fā)明還涉及藥物組合物及上述化合物的使用方法。如本文所用，術(shù)語“任意性氟取代的低級(jí)烷基”指未取代和氟取代的具有1-8，優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，如甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，這些基團(tuán)可單或多氟取代，如氟甲基，三氟甲基，氟乙基，三氟乙基等。術(shù)語“低級(jí)烷氧基”指其中烷基如上所定義的醚基。術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”指未取代或取代的具有2-8個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子且具有至少一根烯屬雙鍵的烴鏈基團(tuán)，如乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，1-，2-或3-丁烯基等。術(shù)語“低級(jí)炔基”指未取代或取代的具有2-8個(gè)碳原子，優(yōu)選2-4個(gè)碳原子且具有至少一根優(yōu)選位于鏈端的叁鍵的烴鏈基團(tuán)，如乙炔基，2-丙炔基，3-丁炔基等。術(shù)語“環(huán)烷基”指3-7元飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基等。術(shù)語“環(huán)烯基”指3-7元不飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基等。術(shù)語“芳烷基”指含芳基的烷基。它是同時(shí)具有芳族和脂族結(jié)構(gòu)的烴基，即其中低級(jí)烷基氫原子被單環(huán)芳基如苯基、甲苯基等取代的烴基。術(shù)語“芳烷氧基”指其中芳烷基如上所定義的醚基。術(shù)語“芳基”指通過消除一個(gè)氫原子從芳烴得到的基團(tuán)，它可以是取代的或未被取代的。芳烴可以是單核或多核。單核型芳基的實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、基、枯烯基等。多核型芳基的實(shí)例包括萘基、蒽基、菲基等。芳基可具有至少一個(gè)選自鹵素、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基的取代基，如2，4-二氟苯基，4-羧基苯基，4-硝基苯基，4-氨基苯基，4-甲氧苯基。術(shù)語“芳氧基”指其中芳基如上所定義的醚基。術(shù)語“任意性取代的苯基”指苯基或用至少一個(gè)鹵素、羥基、氨基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基，如苯基，3-氟-4-羥基苯基等。用在這里的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指所有四種形式，即氯或氯代，溴或溴代，碘或碘代，及氟或氟代，除非另有說明。如本文所使用的，“雜環(huán)”指不飽和或飽和的、未取代或取代的5-，6-或7-元雜環(huán)，它含有至少一個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。雜環(huán)的實(shí)例包括(但不限于)例如下列基團(tuán)任意性在1位上取代的吡啶基，如吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噠嗪基，N-氧化噠嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基；噻吩基，呋喃基，六亞甲基亞氨基(hexamethyleneiminyl)，氧雜環(huán)庚烷基，1H-吖庚因基，噻吩基，四氫噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二硫雜環(huán)戊二烯基(oxadithiolyl)，異噁唑基，異噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二吖庚因基，1，2，5，6-噁三吖庚因基，1，6，3，4-二噁二硫代環(huán)庚烷基(dioxadithiopanyl)，噁唑烷基，四氫噻吩基等。雜環(huán)的取代基包括例如低級(jí)烷基如甲基，乙基，丙基等，低級(jí)烷氧基如甲氧基，乙氧基等，鹵素如氟、氯、溴等，鹵素取代的烷基如三氟甲基，三氯乙基等，氨基，巰基，羥基，氨基甲?；螋然?。另一取代基為氧代，如在2-氧代噁唑烷-3-基，1，1-二氧代四氫噻吩-3-基。取代雜環(huán)的其他實(shí)例是1-甲基吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，1-乙基吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-2-基，-3-基或-4-基，6-甲氧基吡啶-3-基，5-甲基異噁唑-3-基，1-甲基-4-吡啶基。術(shù)語“羧酸保護(hù)基團(tuán)”指常用來替代羧酸的酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。此類基團(tuán)的實(shí)例為二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧芐基和烯丙基。本文所用的在本發(fā)明中有用的藥用鹽包括衍生自金屬的鹽，銨鹽，衍生自有機(jī)堿的季銨鹽和氨基酸鹽。優(yōu)選金屬鹽的實(shí)例為衍生自堿金屬的那些鹽，例如鋰(Li+)、鈉(Na+)和鉀(K+)均在本發(fā)明范圍內(nèi)。衍生自有機(jī)堿的季銨鹽實(shí)例包括四甲基銨(N+(CH3)4)，四乙基銨(N+(CH2CH3)4)，芐基三甲基銨(N+(C6C5CH2)(CH3)3)，苯基三乙基銨(N+(C6H5)(CH2CH3)3)等。那些衍生自胺的鹽包括與N-乙基哌啶，普魯卡因，二芐基胺，N，N’-二芐基乙二胺，烷基胺或二烷基胺的鹽以及與氨基酸的鹽如與精氨酸或賴氨酸的鹽。尤其優(yōu)選的是鹽酸鹽，硫酸鹽，磷酸鹽，乳酸鹽，甲磺酸鹽或內(nèi)鹽。對(duì)于式I化合物的易水解酯，應(yīng)理解為式I化合物的羧基(例如2-羧基)以易于水解的酯基形式存在。常規(guī)類型的此類酯的實(shí)例是低級(jí)鏈烷酰氧烷基酯(如乙酰氧甲基，新戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基和1-新戊酰氧乙基酯)，低級(jí)烷氧羰基氧烷基酯(如甲氧羰基氧甲基，1-乙氧羰基氧乙基和1-異丙氧羰基氧乙基酯)，內(nèi)酯(如2-苯并〔c〕呋喃酮基和硫代2-苯并〔c〕呋喃酮基酯)，低級(jí)烷氧基甲基酯(如甲氧甲基酯)和低級(jí)鏈烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲酯)。也可使用其他酯(如芐基和氰甲基酯)。此類酯的其他實(shí)例如下(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲酯；2-〔(2-甲基丙氧基)羰基〕-2-戊烯基酯；1-〔〔(1-甲基乙氧基)羰基〕氧基〕乙酯；1-(乙酰氧基)乙酯；(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯；1-〔〔(環(huán)己氧基)羰基〕氧基〕乙酯；以及3，3-二甲基-2-氧代丁酯。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能理解本發(fā)明化合物的易水解酯可在該化合物的游離羧基上，例如在1位的羧基上和在羧基-COOR7上形成。式I化合物以及其鹽和易水解酯可以水合。水合可在制備過程中進(jìn)行，或可以因起始無水產(chǎn)品的吸溫性而逐漸進(jìn)行。本發(fā)明化合物可用作具有有效和寬的抗菌活性的抗菌素，尤其是抵抗2，6-二甲氧基苯青霉素抗性的葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌。本發(fā)明的產(chǎn)品可用作藥物，例如以胃腸外給藥的藥物制劑形式，為此優(yōu)選制成凍干物或干粉這樣的制劑，用常規(guī)試劑如水或常見等滲鹽溶液稀釋。取決于藥理活性化合物的本質(zhì)，藥物制劑可含有在哺乳動(dòng)物，人類和非人類中預(yù)防和治療傳染性疾病的化合物，日劑量通常為約10mg至約4000mg，尤其約50mg至約3000mg，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道劑量取決于哺乳動(dòng)物的年齡、癥狀，以及待預(yù)防或治療的疾病種類。日劑量可以單一劑量給藥或可分成幾個(gè)劑量?？梢詫⑵骄鶈我粍┝慷榧s50mg，100mg，250mg，500mg，1000mg和2000mg。測試本發(fā)明的代表性化合物。體外活性通過在MuellerHinton瓊脂中的瓊脂稀釋法由微生物譜中的最小抑制濃度測定，接種物＝104CFU/點(diǎn)滴。測試了如下化合物A(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)B(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)C(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽D(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽E(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)環(huán)戊基肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽F(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)和G(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽抗菌譜如下MIC最小抑制濃度值抗菌譜(MIC，μg/ml)</tables></tables>本發(fā)明式I化合物以及其藥用鹽，水合物或易水解酯可按本發(fā)明由如下方法制備(a)將式II化合物或其酯或鹽式中R2和n如上所定義，用通式III的羧酸或其活性官能衍生物處理，式中R1和X如上所定義，或(b)使式IV化合物或其鹽中的氨基，羥基和/或羧基保護(hù)基斷裂式中R2如上所定義，Rf為氫或氨基保護(hù)基，Rg為氫或羥基保護(hù)基，Rh為氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf，Rg和Rh中至少一個(gè)是相應(yīng)的保護(hù)基，或(c)用烷基化試劑如碘甲烷、硫酸二甲酯、四氟硼酸三甲基氧鎓、溴代或碘代乙酰胺烷基化下式化合物式中R1，X和n如上所定義，或(d)為制備式I化合物的易水解酯，將式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或(e)為制備式I化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物，將式I化合物轉(zhuǎn)變?yōu)辂}或水合物或轉(zhuǎn)變?yōu)樗鳆}的水合物。式II化合物與式III化合物或其活性衍生物按方案(a)的反應(yīng)可以本身已知的方式進(jìn)行。式II化合物中的羧基可被保護(hù)，例如通過酯化形成易斷裂的酯如甲硅烷基酯(如三甲基甲硅烷基酯)或二苯甲基酯。羧基也可以上述易水解酯之一的形式保護(hù)。此外，羧基可通過與無機(jī)或三級(jí)有機(jī)堿如三乙胺成鹽而保護(hù)?？赡艿谋Ｗo(hù)基是二苯甲基，叔丁基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧芐基或烯丙基。存在于式III的酰化試劑中的氨基可被保護(hù)?？赡艿谋Ｗo(hù)基Rf例如是可通過酸解斷裂的保護(hù)基(如叔丁氧羰基或三苯甲游基)或可通過堿解斷裂的保護(hù)基(如三氟乙酰基)。優(yōu)選的保護(hù)基為苯基乙酰基，氯乙酰基，溴乙酰基和碘乙?；?，尤其是氯乙?；?。上述這些保護(hù)基可通過用硫脲處理而斷裂?；衔颕I中的7-氨基例如可用甲硅烷基保護(hù)基如三甲基甲硅烷基保護(hù)。在式II的7-氨基化合物與式III的羧酸或其活性官能衍生物的反應(yīng)中，例如可將游離羧酸與式II化合物的上述酯在碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺存在下在惰性溶劑如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯或二甲基甲酰胺中反應(yīng)，隨后使酯基斷裂?？墒褂脟f唑鎓鹽(如N-乙基-5-苯基異噁唑鎓-3’-磺酸鹽)來代替前述反應(yīng)中的碳化二亞胺。根據(jù)另一實(shí)施方案，將式II的酸的鹽(如三烷基銨鹽，如三乙銨鹽)與前述式III的羧酸的活性官能衍生物在惰性溶劑(如上述溶劑之一)中反應(yīng)。根據(jù)又一實(shí)施方案，使式III羧酸的酰鹵、優(yōu)選酰氯與式II的胺反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在結(jié)合酸的試劑存在下如在含水堿，優(yōu)選氫氧化鈉存在下或在堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀存在下或在低級(jí)烷基胺如三乙胺存在下進(jìn)行。作為溶劑優(yōu)選使用水，任意性地與惰性有機(jī)溶劑如四氫呋喃或二噁烷混合。該反應(yīng)也可在非質(zhì)子傳遞有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲亞砜或六甲基磷酰三胺中進(jìn)行。當(dāng)使用式II的甲硅烷基化化合物時(shí)，該反應(yīng)在無水介質(zhì)中進(jìn)行。其中存在于式III?；噭┲械陌被槐乇Ｗo(hù)的有利酰化方法涉及使用該羧酸的2-苯并噻唑基硫酯，1-羥基苯并三唑酯或硫代磷酸的混合酐。例如，2-苯并噻唑基硫酯可與式II化合物在惰性有機(jī)溶劑如氯代烴如二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯或此類溶劑與水的混合物中反應(yīng)。1-羥基苯并三唑酯可通過使羧酸與1-羥基苯并三唑和碳化二亞胺，尤其是N，N’-二環(huán)己基碳化二亞胺或N，N’-二異丙基碳化二亞胺在惰性有機(jī)溶劑，優(yōu)選二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈或乙酸乙酯中反應(yīng)而使用。式II的7-氨基化合物與式III的羧酸或其活性衍生物的反應(yīng)可方便地在約-40℃至+60℃之間的溫度，例如室溫下進(jìn)行。本發(fā)明方法的方案(b)涉及式IV化合物中存在的被保護(hù)的氨基、羥基或羧基的脫保護(hù)(除去)并可按如下進(jìn)行氨基保護(hù)基的除去可能的氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中所用的那些，如烷氧羰基，例如叔丁氧羰基等，取代的烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基等，任意性取代的芳烷氧基羰基，例如對(duì)硝基芐氧基羰基或芐氧羰基，芳烷基如三苯甲游基或二苯甲基或鹵素-鏈烷?；缏纫阴；?，溴乙酰基，碘乙酰基或三氟乙?；?。優(yōu)選的保護(hù)基是叔丁氧羰基(t-BOC)或三苯甲游基。氨基保護(hù)基可通過酸解(例如叔丁氧羰基或三苯甲游基)，如甲酸水溶液，或通過堿解(如三氟乙?；?而斷裂。氯乙酰基、溴乙?；偷庖阴；ㄟ^用硫脲處理而斷裂?？赏ㄟ^酸解斷裂的氨基保護(hù)基優(yōu)選借助可鹵化的低級(jí)鏈烷羧酸除去。具體而言，使用甲酸或三氟乙酸。該反應(yīng)在酸中或在共溶劑如鹵化低級(jí)鏈烷烴，例如二氯甲烷存在下進(jìn)行。酸解通常于室溫下進(jìn)行，但可在稍高或稍低的溫度(如約-30℃至+40℃的溫度)下進(jìn)行。可在堿性條件下斷裂的保護(hù)基團(tuán)通常用苛性堿的稀水溶液在0-30℃下水解。氯乙?；?、溴乙?；突且阴；Ｗo(hù)基可使用硫脲在酸性、中性或堿性介質(zhì)中于約0℃-30℃下斷裂。羥基保護(hù)基的除去可能的羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域中通常已知的那些，例如-為保護(hù)肟基(在式I化合物中R1＝氫)，通常使用三苯甲游基，低級(jí)鏈烷?；?，優(yōu)選乙酰基，四氫吡喃基保護(hù)基。這些保護(hù)基例如可按如下除去-三苯甲游基在酸性溶劑如90％甲酸中在約0-50℃下或三乙基硅烷在三氟乙酸中于約-20至25℃下；在鹽酸的有機(jī)溶液中于約-50至25℃下；-乙?；萌鯚o機(jī)堿如碳酸氫鈉在乙醇/水中于約0-50℃下；-四氫吡喃基用弱有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸在醇如乙醇中于約0℃至混合物的沸點(diǎn)下；羧基官能團(tuán)的保護(hù)基的除去作為酯保護(hù)基可以使用在溫和條件下易轉(zhuǎn)化為游離羧基的酯形式，該酯保護(hù)基的實(shí)例是例如叔丁基，對(duì)硝基芐基，對(duì)甲氧芐基，二苯甲基，烯丙基等。這些保護(hù)基可按如下除去二苯甲基三氟乙酸與茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷在約-40℃至室溫下；氫與Pd/C在醇如乙醇或在四氫呋喃中；BF3-醚化物在乙酸中于約0-50℃下；叔丁基甲酸或三氟乙酸在有或無茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷和溶劑和二氯甲烷存在下于約-10℃至室溫下；對(duì)硝基芐基硫化鈉在丙酮/水中于約0℃至室溫下；或氫與Pd/C在醇如乙醇中或在四氫呋喃中；對(duì)甲氧芐基甲酸在約0-50℃下；或三氟乙酸和茴香醚、苯酚或三乙基硅烷在約-40℃至室溫下；烯丙基在2-乙基己酸的鈉或鉀鹽存在下的鈀(O)催化的烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，參見例如有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)1982，47，587。為了按本發(fā)明所提供方法的方案(c)制備式I羧酸的易水解酯，優(yōu)選式I的羧酸與含所需酯基的相應(yīng)的鹵化物，優(yōu)選碘化物反應(yīng)。該反應(yīng)可用堿如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機(jī)胺如三乙胺加速。該酯化優(yōu)選在惰性有機(jī)溶劑如二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、二甲亞砜或者尤其是二甲基甲酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)優(yōu)選在約0-40℃的溫度下進(jìn)行。按本發(fā)明所提供方法的方案(d)制備式I化合物的鹽和水合物或所述鹽的水合物可以本身已知的方式進(jìn)行；例如通過式I的羧酸或其鹽與等當(dāng)量的所需堿有利地在溶劑如水或有機(jī)溶劑(如乙醇、甲醇、丙酮等)中反應(yīng)。因此，通過加入無機(jī)或有機(jī)鹽而發(fā)生成鹽反應(yīng)。進(jìn)行成鹽反應(yīng)的溫度并不重要。成鹽反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，但也可在比室溫稍高或稍低的溫度，如0℃至+50℃下進(jìn)行。水合物的制備通常在制備工藝過程中自動(dòng)發(fā)生或因最初的無水產(chǎn)品的吸濕性而自動(dòng)發(fā)生。為了控制水合物的制備，可以將完全或部分無水的式I羧酸或其鹽暴露于潮濕環(huán)境(例如約+10℃至+40℃下)。用于按本發(fā)明獲得產(chǎn)物的方法實(shí)例為如下的反應(yīng)方案1和2。方案1式中Rf為如上所定義的氨基保護(hù)基，Rh為如上所定義的羧基保護(hù)基，PTK為相轉(zhuǎn)移催化劑，而TBDMS為叔丁基二甲基硅烷氧基。(1)→(2)將2-(1，2-二羥乙基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷衍生物(1)用標(biāo)準(zhǔn)方法氧化，形成醛(2)。氧化優(yōu)選用高碘酸鈉在惰性溶劑如四氫呋喃/水中進(jìn)行。(2)→(4)醛(2)在堿，優(yōu)選碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑存在下與膦酸酯(3)反應(yīng)。隨后氫化不飽和加成產(chǎn)物形成化合物(4)。雙鍵的氫化優(yōu)選在催化量的炭載Pd存在下在惰性溶劑如乙酸乙酯中進(jìn)行。(4)→(5)化合物(4)中氮雜環(huán)丁酮-氮的脫保護(hù)以本身已知的方式進(jìn)行，優(yōu)選將過硫酸鉀加入(4)的乙腈溶液中，在反應(yīng)過程中溶液pH優(yōu)選約為5。(5)→(7)脫保護(hù)后(5)的氮雜環(huán)丁酮-氮用合適的2-氧代乙酸衍生物，優(yōu)選用2-氯-2-氧代乙酸叔丁酯(6)?；?7)→(8)化合物(7)的環(huán)化優(yōu)選在烷基亞磷酸鹽和任意性可有可無的自由基清除劑如氫醌存在下進(jìn)行，形成化合物(8)。(8)→(9)→(10)(8)中羥基的選擇性脫保護(hù)和該基團(tuán)的隨后氧化形成醛(10)按本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行。優(yōu)選的氧化劑為重鉻酸吡啶鎓，二氧化鎂或次氯酸鈉，在催化量哌啶-1-氧基游離基如TEMPO(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧基游離基)存在下或在用于SWERN氧化的條件下。方案2式中A為如下所述的活化基團(tuán)。(10)→(12)2-碳-(脫硫)-頭孢烯醛(10)(其中Rh為如上所定義的羧基保護(hù)基，如二苯甲基酯，Rf為如上所定義的氨基保護(hù)基，如叔丁氧羰基)與Wittig試劑(如結(jié)構(gòu)(11)所示)的反應(yīng)產(chǎn)生偶聯(lián)產(chǎn)物(12)。該反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，所述堿為無機(jī)堿(氫氧化鈉或鉀，碳酸鈉或鉀等)，有機(jī)堿(叔胺)，有機(jī)鋰如丁基鋰或苯基鋰或環(huán)氧化物如1，2-環(huán)氧丁烷。優(yōu)選在環(huán)氧化物存在下的反應(yīng)。在使用無機(jī)堿的情況下，優(yōu)選的溶劑為水和可與水混溶的溶劑(丙酮，四氫呋喃或醇類等)；在使用有機(jī)堿情況下，優(yōu)選的溶劑為惰性溶劑如二氯甲烷，氯仿，苯，四氫呋喃；在使用有機(jī)鋰的情況下，優(yōu)選的溶劑為苯或四氫呋喃；而在使用環(huán)氧化物的情況下，優(yōu)選的溶劑為環(huán)氧化物本身(如1，2-環(huán)氧丁烷)。該反應(yīng)溫度為-20℃至110℃。優(yōu)選的條件在實(shí)施例中例舉。在根據(jù)方案2的正常Wittig反應(yīng)中，E異構(gòu)體為主要產(chǎn)品。不變的是，形成低于10％的Z-異構(gòu)體，該量取決于試劑和條件。(12)→(13)除去保護(hù)基團(tuán)Rf和Rh，所用反應(yīng)條件取決于保護(hù)基團(tuán)的本質(zhì)。在Rf為叔丁氧羰基和Rh為二苯甲基的情況下，在約-20℃至約室溫(約22℃)的溫度下使用三氟乙酸和茴香醚或三乙基硅烷。(13)→(15)化合物(13)的?；捎糜袡C(jī)酸(14)進(jìn)行，該酸用已知試劑A，優(yōu)選亞硫酰氯，草酰氯，二環(huán)己基碳化二亞胺，二〔苯并噻唑基-(2)〕二硫化物，N-羥基苯并三唑，2-鹵代-N-甲基吡啶鎓鹽或硫代磷酸如二乙基硫代磷酸的混合酐活化。該反應(yīng)取決于活化方法在有或無堿(無機(jī)或有機(jī)堿)下進(jìn)行，且可使用寬范圍的溶劑，從水和可與水混溶的溶劑到惰性溶劑如氯仿、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亞砜(DMSO)。若需要，R1基團(tuán)的取代基可用適于除去該保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)條件進(jìn)一步脫保護(hù)。為了制備任意性取代的吡啶鎓衍生物，即其中R2代表吡啶鎓殘基的式I化合物，相應(yīng)吡啶衍生物的季銨化可通過在選自N，N-二甲基甲酰胺等的合適溶劑中在烷基化試劑如碘甲烷、硫酸二甲基酯或四氟硼酸三甲基氧鎓、溴代或碘代乙酰胺存在下取代其中R2為2-、3-或4-吡啶基的化合物(12)而在Wittig反應(yīng)(10)→(12)之后進(jìn)行；或季銨化可在上述條件下在?；襟E(13)→(15)之后進(jìn)行，然而，該步驟中的烷基化要求對(duì)化合物(15)中其他敏感性基團(tuán)的中間保護(hù)。這些基團(tuán)的中間保護(hù)優(yōu)選用二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺進(jìn)行，見方案3。方案3優(yōu)選吡啶環(huán)的季銨化在Wittig反應(yīng)之后進(jìn)行。實(shí)施例1〔(2S，3S)-1-(2，4-二甲氧芐基)-2-甲?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁基酯(2)的合成其中Z為芐基，DMB為二甲氧芐基和BOC為叔丁氧羰基。向975g(2.25mol)〔(2S，3S)-2-〔(R)-1，2-二羥基-乙基〕-1-(2，4-二甲氧基芐基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸芐基酯(1)在9.00升四氫呋喃和1.875升水中的溶液中加入112g5％鈀/炭并將混合物在氫氣氛下于19-22℃下攪拌2.5小時(shí)。過濾除去催化劑并用0.75升四氫呋喃和0.15升水的混合物洗滌。向混合濾液中加入540g(2.475mol)重碳酸二叔丁酯并將混合物在23-30℃下攪拌17小時(shí)。于26-30℃下在15分鐘內(nèi)加入530g(2.478mol)高碘酸鈉在4.05升水中的溶液并在28-30℃下繼續(xù)攪拌4小時(shí)。用8.5升水和7.5升乙酸乙酯稀釋混合物。分離各相，有機(jī)相用6.75升10％碳酸氫鈉溶液和6.0升鹽水洗滌。水相用3.7升乙酸乙酯重新萃取。合并的有機(jī)相用2000g硫酸鈉干燥，過濾并用2.0升乙酸乙酯洗滌固體。合并的濾液在真空吸氣下濃縮得到940g黃色泡沫。于40℃下將該泡沫溶于1.9升二氯甲烷中，用4.5升正己烷稀釋，于40℃和600毫巴下濃縮至4.3升并結(jié)晶兩天。過濾收集所得晶體，用2.5升正己烷洗滌并在真空吸氣下于40℃干燥20小時(shí)，得到816g〔(2S，3S)-1-(2，4-二甲氧芐基)-2-甲?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(2)，為無色晶體(97.2％Th.)；m.p.128-131℃。1H-NMR(CDCl3)1.40(s，9H)；3.76(s，3H)；3.80(s，3H)；4.12(d，J＝6Hz，1H)；4.34(d，J＝14Hz，1H)；4.58(d，J＝14Hz，1H)；4.87(dd，J＝8Hz，J＝6Hz，1H)；5.10(d，J＝8Hz，1H)6.43(m，2H)；7.12(m，1H)；9.55(s，1H)ppm.實(shí)施例2(2R，3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-1-(2，4-二甲氧芐基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(4)的合成其中TBDMS為叔丁基二甲基硅烷氧基，而其余符號(hào)如上所定義。于0-5℃下向501g(1.37mol)〔(2S，3S)-1-(2，4-二甲氧芐基)-2-甲?；?4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(2)在4.0升乙酸乙酯中的溶液中加入534g(1.66mol)〔3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-氧代丙基〕膦酸二甲酯(3)以及303g(2.2mol)碳酸鉀和47g(0.14mol)四丁基硫酸氫銨在1.03升水中的溶液。該混合物在0-5℃下攪拌3小時(shí)。分離各相并用460ml10％氯化鈉溶液洗滌有機(jī)相3次。水相用400ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用600g硫酸鈉干燥，過濾，用200ml乙酸乙酯洗滌固體并將合并的濾液在50g5％鈀/炭上、在氫氣氛下于常壓和室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾除去催化劑，用500ml乙酸乙酯洗滌固體。合并的濾液在真空吸氣下于40℃濃縮得到961g黃色油。將該油溶于乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3中，在2.5kg硅膠60(230-400目)上過濾，用乙酸乙酯∶正己烷＝1∶3作洗脫液。合并含純產(chǎn)物的級(jí)分并在真空吸氣下濃縮，得到684g(2R.3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-1-(2，4-二甲氧芐基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3基〕氨基甲酸叔丁酯(4)，為黃色非晶形固體(90.6％Th.)。1H-NMR(DMSO)δ0.01(s，6H)；0.84(s，9H)；1.38(s，9H)；1.56(m，1H)；1.75(m，1H)；2.23(m，2H)；3.42(m，1H)；3.74(s，3H)；3.77(s，3H)；4.05(d，J＝15Hz，1H)；4.15(s，2H)；4.26(d，J＝15Hz，1H)；4.75(dd，J＝10Hz，J＝5Hz，1H)；6.46(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)；6.55(d，J＝2Hz，1H)；7.13(d，J＝8Hz，1H)；7.78(d，J＝10Hz，1H)ppm.MS(ISP)537.3(M+H+)，559.3(M+Na+).IR(KBr)1455cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C27H44N2O7Si的MA計(jì)算值C60.42；H8.26；N5.22；實(shí)測值C60.19；H8.30；N5.16(％).實(shí)施例3(2R，3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(5)的合成在72-75℃下向830g(1.50mol)(2R，3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-1-(2，4-二甲氧芐基)-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(4)在8.3升乙腈和4.15升水中的溶液中以25分鐘的間隔加入三份415g(1.53mol)過硫酸鉀。通過加入10％碳酸鈉溶液(3.75升)將pH維持在4.9-5.3。在所示溫度下攪拌混合物2小時(shí)，然后冷卻至室溫。過濾除去固體并用5.6升乙酸乙酯洗滌。徹底混合濾液。分離各相并向有機(jī)層加入2.54升亞硫酸氫鈉的40％水溶液。徹底混合各相，冷卻至5-0℃，攪拌1小時(shí)。過濾除去固體并用0.62升乙酸乙酯洗滌。攪拌合并的濾液并分離各相。有機(jī)相依次用1.86升氯化鈉水溶液(10％)，1.86升碳酸鈉水溶液(5％)洗滌，再用1.86升氯化鈉水溶液(10％)洗兩次，在1.15kg硫酸鈉上干燥并過濾。固體用1.25升乙酸乙酯洗滌。向合并的濾液中加入1.25kg硅膠60(230-400目)并在真空吸氣下濃縮該混合物。剩余固體加至含3.5kg硅膠60(230-400目)的柱中。產(chǎn)物用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2的梯度液洗脫。合并含純產(chǎn)物的級(jí)分并在真空吸氣下濃縮，在0.1乇下于45℃干燥，得到464g(2R，3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(5)，為黃色非晶形固體(80％，Th.)。1H-NMR(DMSO)0，04(s，6H)；0.87(s，9H)；1.39(s，9H)；1.58(m，2H)；2.36(m，2H)；3.48(m，1H)；4.24(s，2H)；4.73(dd，J＝10Hz，J＝5Hz，1H)；7.69(d，J＝10hz，1H)；8.20(s，1H)ppm.MS(EI)313(M-叔丁氧基)；273[M-(叔丁基)2〕.IR(KBr)1738cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C18H34N2O6Si的MA計(jì)算值C55.93；H8.87；N7.25；實(shí)測值C55.73；H8.91；N7.05(％)。實(shí)施例4(2R，3S)-{3-叔丁氧羰基氨基-2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}氧代乙酸叔丁酯(7)的合成式中t-Bu為叔丁基。向490.7g(3.0mol)氯代-氧代乙酸叔丁酯(6)在4.41升二氯甲烷中的溶液中加入577g(5.7mol)氯化鈣。將懸浮液冷卻至0-5℃。加入575g(1.48mol)(2R，3S)-〔2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-3-基〕氨基甲酸叔丁酯(5)和385g(3.0mol)N，N-二異丙基乙基胺的冷(0℃)溶液，其加入速率應(yīng)使溫度不超過5℃(1.5小時(shí))。溫?zé)岱磻?yīng)混合物至23℃并攪拌1小時(shí)。過濾除去固體并用1.0升二氯甲烷洗滌。合并的濾液用1.5升水萃取，用1.5升5％碳酸氫鈉萃取兩次，再用1.5升水萃取1次。水相用1.0升二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用500g硫酸鈉干燥并過濾。用1升二氯甲烷洗滌固體。濃縮合并的濾液至體積為5.0升。向該溶液中加入20升正己烷并將混合物濃縮至體積為10升。使產(chǎn)物在室溫下攪拌16小時(shí)的同時(shí)結(jié)晶。過濾收集沉淀，用4升正己烷洗滌并在0.1乇下于40℃干燥，得到550g(2R，3S)-{3-叔丁氧羰基氨基-2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}氧代乙酸叔丁酯(7)，為無色晶體(69％Th.)；m.p.102-103℃。1H-NMR(DMSO)0，09(s，6H)；0.92(s，9H)；1.45(s，9H)；1.56(s，9H)；2.01(m，2H)；2.76(m，2H)；4.20(s，2H)；4.35(m，1H)；5.27(dd，J＝9Hz；J＝6Hz，1H)ppm.MS(ISP)532(M+NH4+)；537(M+Na+).IR(KBr)1811cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C24H42N2O8Si的MA計(jì)算值C56.01；H8.23；N5.44；實(shí)測值C55.77；H8.30；N5.43(％)。實(shí)施例5(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯羧酸叔丁酯(8)的合成將560g(1.09mol)(2R，3S)-{3-叔丁氧羰基氨基-2-〔4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基〕-4-氧代氮雜環(huán)丁烷-1-基}氧代乙酸叔丁酯(7)，890g(5.35mol)亞磷酸三乙酯和11.1g(0.10mol)氫醌在3.26升甲苯中的溶液在氬氣下加熱至70-80℃并保持3小時(shí)?；旌衔镉?.3升甲苯稀釋并加熱回流24小時(shí)。所得棕色溶液在60℃下徹底蒸發(fā)，首先在吸氣下，然后在高真空下。將油狀殘?jiān)苡?.5升正己烷并用2.0升甲醇和水的2∶1混合物萃取6次。水相用2.0升正己烷萃取3次。合并的己烷相在1.1kg硫酸鈉上干燥并過濾。固體用2.0升正己烷洗滌，合并的濾液在真空吸氣下于40℃濃縮，從而得到415g(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯羧酸叔丁酯(8)，為黃色固體(72％Th.)。1H-NMR(DMSO)0，06(s，3H)；0.07(s，3H)；0.89(s，9H)；1.45(s，9H)；1.58(s，9H)；1.58(m，1H)；2.1(m，1H)；2.45(m，2H)；3.8(m，1H)；4.40(d，J＝14Hz，1H)；4.71(d，J＝14Hz，1H)；5.03(d，J＝8Hz，1H)；5.14(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)ppm.MS(ISP)483.3(M+H+)；500.4(M+NH4+)；505.4(M+Na+).IR(KBr)1760cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C24H42N2O6Si的MA計(jì)算值C59.72；H8.77；N5.80；實(shí)測值C59.44；H8.86；N5.68(％)。實(shí)施例6(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-羥甲基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(9)的合成向257g(0.42mol)(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯羧酸叔丁酯(8)在6.5升甲醇中的溶液中加入128(3.46mol)氟化銨?；旌衔镌?5℃下攪拌21小時(shí)。在真空吸氣下于40-45℃將該混合物濃縮至體積為0.6升。殘余物與1.2升水在室溫下攪拌1小時(shí)。過濾收集沉淀，用50ml水洗滌兩次，用100ml甲醇和水的1∶1混合物洗滌兩次，再用50ml戊烷洗滌兩次。固體在0.1乇下于30℃干燥，從而得到141.7g(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-羥甲基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(9)，為無色晶體(89％Th.)；m.p.190-191℃。MS(ISP)369.3(M+H+)；391.2(M+Na+).IR(KBr)1762cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C18H28N2O6的MA計(jì)算值C58.68；H7.66；N7.60；實(shí)測值C58.88；H7.69；N7.60(％)實(shí)施例7(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(10)的合成將194g(0.52mol)(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-羥甲基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(9)在4.85升二氯甲烷中的溶液與455g(0.52mol)氧化錳(IV)一起在22-25℃下攪拌15小時(shí)。加入另一份45.5g氧化錳(IV)并繼續(xù)攪拌24小時(shí)。再加入45.5g氧化錳(IV)并繼續(xù)攪拌3.5小時(shí)。在500g預(yù)涂層(dicalite)上過濾除去固體并用3升二氯甲烷洗滌。合并的濾液在真空吸氣下濃縮并在0.1乇下于40℃干燥。殘余物溶于182ml二氯甲烷中，用730ml戊烷稀釋并在室溫下攪拌30分鐘。過濾收集所得固體，用140ml戊烷洗滌并在0.1乇下于40℃干燥，得到158.5g(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(10)，為無色結(jié)晶(83％Th.)；m.p.194-195℃。1H-NMR(CDCl3)1.40(m，1H)；1.45(s，9H)；1.58(s，9H)；2.15(m，2H)；2.9(m，1H)；3.90(m，1H)；5.00(d，J＝8Hz，1H)；5.25(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；9.94(s，1H)ppm.MS(ISP)367.3(M+H+)；384.3(M+NH4+)；389.3(M+Na+).IR(KBr)1786cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C18H26N2O6的MA計(jì)算值C59.00；H7.18；N7.65；實(shí)測值C58.84；H7.17；N7.53(％)實(shí)施例88.1.(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯的合成將0.50g(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲酰基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(10)和0.96g外消旋-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-3-吡咯烷基〕三苯基溴化鏻在6.0ml1，2-環(huán)氧丁烷中的混合物加熱回流6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并在硅膠上色譜純化殘余物，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1作洗脫劑。得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(0.55g；78％Th.)。1H-NMR(CDCl3)尤其是1.45(s，9H)；1.57(s，9H)；2.00-2.20(m，1H)；2.35-2.55(m，1H)；2.75-3.10(m，3H)；3.50-3.65(m，2H)；3.77-3.87(m，1H)；3.90-4.10(m，2H)；5.05-5.25(m，2H)；7.60(s，1H)ppm.MS(ISP)516(M+H+)；533(M+NH4+)；538(M+Na+).IR(KBr)1768cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)以類似方式由(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-3-甲?；?8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯(10)通過與相應(yīng)溴化鏻的Wittig反應(yīng)得到如下化合物。8.2.(E)-(6R，7S)-叔丁氧羰基氨基-3-〔1-(4-叔丁氧羰基氧基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，黃色晶體，m.p.213℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40(m，9H)；1.49(s，9H)；1.51(s，9H)；1.6-2.0(m，2H)；3.75-3.95(m，3H)；5.20(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.22(d，J＝9Hz，2H)；7.45(s，1H)；7.76(d，J＝8Hz，1H)；7.82(d，J＝9Hz，2H)ppmMS(ISP)626.5(M+H+)；643.5(M+NH4+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C33H43N3O9的MA計(jì)算值C63.35H6.93N6.72；實(shí)測值C62.92；H7.71；N6.60(％)8.3.(E)-(6R，7S)-叔丁氧羰基氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，黃色固體1H-NMR(CDCl3)尤其是1.49(s，9H)；1.58(s，9H)；1.95-2.15(m，1H)；2.35-2.55(m，1H)；3.00-3.50(m，3H)；3.70-4.00(m，3H)；3.9-4.05(m，1H)；5.24(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.13(d，J＝8Hz，1H)；7.27-7.38(m，1H)；7.70-7.80(m，1H)；7.85-7.93(m，1H)；7.95-8.05(m，1H)；8.40(s，1H)ppm.MS(ISP)555.4(M+H+)；572.5(M+NH4+)；577.4(M+Na+).IR(KBr)1768cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)8.4.(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯m.p.236℃(分解)1H-NMR(CDCl3)1.46(m，9H)；1.58(s，9H)；2.37-2.58(m，1H)；2.93-3.32(m，3H)；3.75-3.85(m，1H)；3.90-4.11(m，2H)；5.25(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；5.89(d，J＝8Hz，2H)；6.82-6.92(m，1H)；7.50-7.61(m，1H)；7.87(s，1H)；8.10-8.18(m，1H)；8.48(d，J＝8.5Hz，1H)ppm.MS(ISP)511.4(M+H+)；533.4(M+Na+).IR(KBr)1767cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)8.5(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，米色晶體，m.p.243℃(分解)1H-NMR(CDCl3)尤其是1.46(s，9H)；1.57(s，9H)；2.32-2.52(m，1H)；2.96-3.17(m，2H)；3.27-3.50(m，1H)；3.59-3.95(m，3H)；5.24(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.26(d，J＝8Hz，1H)；7.00-7.10(m，1H)；7.86(s，1H)；8.00-8.10(m，1H)；8.17-8.25(m，1H)；8.70-8.80(m，1H)ppm.MS(ISP)511.2(M+H+).IR(KBr)1769cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C27H34N4O6的MA計(jì)算值C63.51；H6.71；N10.97；實(shí)測值C62.98；H6.72；N10.97(％)8.6.(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-4-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，白色晶體，m.p.242℃(分解)1H-NMR(CDCl3)尤其是1.46(s，9H)；1.58(s，9H)；1.95-2.10(m，1H)；2.30-2.50(m，1H)；2.90-3.15(m，2H)；3.20-3.40(m，1H)；3.55-3.85(m，3H)；5.25(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.14(d，J＝8Hz，1H)；7.48(d，J＝6Hz，2H)；7.88(s，1H)；8.34(d，J＝6Hz，2H)ppm.MS(ISP)511.5(M+H+).IR(KBr)1771cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C27H34N4O6+0.5563molC4H8O2的MA計(jì)算值C62.06；H7.92；N9.91實(shí)測值C61.97；H7.79；N9.978.7.(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-哌啶-1-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯，黃色固體。C27H40N4O6+0.5563molC4H8O2的MA計(jì)算值C62.06；H7.92；N9.91實(shí)測值C61.97；H7.79；N10.08實(shí)施例9(R2＝吡啶-2-基的烷基化)9.1.(E)-(6R，7S)-3-〔3-(2-叔丁氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-1-氮代雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基〕-1-甲基碘化吡啶鎓的合成向9.50g(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯在100mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入3.17g碘甲烷，將該混合物在室溫下攪拌64小時(shí)。在0.1乇下蒸發(fā)除去溶劑。殘余物在100ml乙酸乙酯中研制。過濾收集黃色固體。得到標(biāo)題化合物，為N，N-二甲基甲酰胺溶劑化物(12g，90％Th.)，m.p.190℃(分解)。1H-NMR(CDCl3)尤其是1.46(s，9H)；1.56(s，9H)；1.90-2.15(m，1H)；2.35-2.55(m，1H)；2.90-3.50(m，3H)；3.70-3.85(m，1H)；3.9-4.05(m，1H)；4.16-4.35(m，1H)；4.69(s，3H)；5.28(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.21(d，J＝8Hz，1H)；7.88(s，1H)；8.07(dd，J＝15Hz，J＝9Hz，1H)；8.79(d，J＝9Hz，1H)；9.09(d，J＝15Hz，1H)；9.62(s，1H)ppm.MS(ISP)525.5(M+)IR(KBr)1765cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C28H37N4O6I+0.8molC3H7NO的MA計(jì)算值C51.35；H6.04；N9.46；實(shí)測值C51.11；H5.83；N9.64以類似方式得到如下化合物9.2.(E)-(6R，7S)-4-〔3-(2-叔丁氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基〕-1-甲基碘化吡啶鎓m.p.163℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40(s，9H)；1.52(s，9H)；1.50-2.00(m，2H)；2.4-2.90(m，2H)；3.1-3.40(m，2H)；3.80-4.10(m，3H)；4.20(s，3H)；5.25(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.57(s，1H)；7.75(d，J＝8Hz，1H)；8.33(d，J＝7Hz，2H)；8.78(d，J＝7Hz，1H)ppm.MS(ISP)525.7(M+)IR(KBr)1768cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)9.3.(E)-(6R，7S)-2-〔3-(2-叔丁氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基〕-1-甲基四氟硼酸吡啶鎓m.p.179℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.41(s，9H)；1.49(s，9H)；1.50-2.00(m，2H)；2.5-3.0(m，2H)；3.1-3.50(m，2H)；3.80-4.10(m，3H)；4.16(s，3H)；5.24(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.51(s，1H)；7.77(d，J＝8Hz，1H)；8.00-8.10(m，1H)；8.16-8.25(d，J＝8Hz，1H)；8.63-8.75(m，1H)；9.03-9.13(m，1H)ppm.MS(ISP)525.5(M+)IR(KBr)1770cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)9.4.(E)-(6R，7S)-4-〔3-(2-叔丁氧羰基-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-3-基亞甲基)-2-氧代吡咯烷-1-基〕-1-〔(4-叔丁氧基羰氧基-3-氟苯基氨基甲?；?甲基〕溴化吡啶鎓m.p.176℃1H-NMR(DMSO)尤其是1.40(s，9H)；1.48(s，9H)；1.52(s，9H)；1.50-2.00(m，2H)；2.4-2.90(m，2H)；3.1-3.40(m，2H)；3.80-4.10(m，3H)；5.25(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；5.50(s，2H)；7.37(m，2H)；7.59(s，1H)；7.74(m，2H)；8.41(d，J＝7Hz，2H)；8.84(d，J＝7Hz，1H)；10.94(s，1H)ppm.MS(ISP)778.4(M+)IR(KBr)1768cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例1010.1.(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的合成其中TFA代表三氟乙酸和x為由元素分析測定的摩爾分?jǐn)?shù)。將1.28g(E)-(6R，7S)-7-叔丁氧羰基氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸叔丁酯在15ml三氟乙酸中的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯研制。過濾收集固體。得到米色粉末狀標(biāo)題化合物(0.82g，86％Th.)。m.p.237℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.54-1.80(m，1H)；1.85-2.00(m，1H)；2.75-3.25(m，3H)；3.4-3.60(m，2H)；3.67-3.82(m，1H)；4.16(qu，J＝10Hz，2H)；4.50(d，J＝5Hz，1H)；7.39(s，1H)ppm.MS(ISP)360.4(M+H+)；377.4(M+NH4+)；382.2(M+Na+).IR(KBr)1769cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C15H16N3O4F3+0.228molC2H1O2F3的MA計(jì)算值C48.18；H4.25；N10.90；實(shí)測值C48.13；H4.28；N10.96以類似方式由相應(yīng)的被保護(hù)前體得到下列7-氨基碳頭孢烯羧酸10.2.(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，來自三氟乙酸的結(jié)晶固體，m.p.151-153℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.60-2.00(m，2H)；2.80-3.30(m，3H)；3.75-4.05(m，3H)；4.92(d，J＝5Hz，1H)；6.78(d，J＝9Hz，2H)；7.47(s，1H)；7.56(d，J＝9Hz，2H)ppm.MS(ISN)368.2(M-H+).IR(KBr)1769cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C19H19N3O5+1.8molC2H1O2F3的MA計(jì)算值C47.25；H3.65；N7.31實(shí)測值C47.25；H3.80；N7.30(％)10.3.(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，來自乙酸乙酯的黃色晶體，m.p.242-243℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.60-2.15(m，2H)；3.80-4.05(m，3H)；4.50(d，J＝5Hz，1H)；7.55(s，1H)；7.65-7.75(m，1H)；8.00-8.15(m.2H)；8.86(sbr，1H)ppm.MS(ISN)397.2(M-H+).IR(KBr)1779cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C19H18N4O6+0.322molC2H1O2F3和1.17％水的MA計(jì)算值C54.23；H4.25；N12.88；實(shí)測值C54.14；H4.54；N12.69(％)10.4.(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-哌啶-1-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，黃色固體1H-NMR(DMSO)尤其是3.60-3.75(m，1H)；4.50(d，J＝5Hz，1H)；7.25(s，1H)ppm.MS(ISP)361.3(M+H+)；383.4(M+Na+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)10.5.(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，米色晶體(來自pH7.00的水)，m.p.272℃(分解)MS(ISN)353.3(M-H-)IR(KBr)1763cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C18H18N4O4+0.124molC2H1O2F3和1.37％水的MA計(jì)算值C59.48；H4.96；N15.20；實(shí)測值C59.48；H4.90；N15.14(％)10.6.(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽(1∶2)，白色晶體1H-NMR(DMSO)尤其是4.92(d，J＝5Hz，1H)；7.45-7.55(m，2H)；8.25-8.35(m.1H)；8.40-8.46(m，1H)；9.02-9.10(m，1H)ppm.MS(ISP)355.4(M+H+)；377.3(M+Na+).IR(KBr)1774cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C19H18N4O6+2molC2H1O2F3的MA計(jì)算值C45.37；H3.46；N9.62；實(shí)測值C45.28；H3.89；N9.60(％)10.7.(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-(2-氧代-1-吡啶-4-基吡咯烷-3-亞基甲基)-1氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸，白色晶體(來自pH7.00的水)m.p.262℃(分解)1H-NMR(D2O)尤其是1.80-2.00(m，1H)；2.30-2.45(m，1H)；2.6-2.85(m，1H)；3.00-3.40(m，3H)；4.05-4.25(m，3H)；5.00(d，J＝5Hz，1H)；7.70(s，1H)；8.32(d，J＝7Hz，2H)；8.63(d，J＝7Hz，2H)ppm.MS(ISP)355.3(M+H+)；377.3(M+Na+).IR(KBr)1760cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)10.8.(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽四氟硼酸鹽(1∶1)，黃色晶體，m.p.183℃(分解)1H-NMR(DMSO):尤其是4.16(s，3H)；4.82(d，J＝5Hz，1H)；7.57(s，1H)；8.06(t，J＝8Hz，1H)；8.21(d，J＝8Hz，1H)；8.68(t，J＝8Hz，1H)；9.08(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)369.3(M+H+)；391.4(M+Na+).IR(KBr)1771cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C19H21N4O4BF4+0.68molC2H1O2F3的MA計(jì)算值C45.82；H4.10；N10.50；實(shí)測值C45.92；H4.28；N10.21(％)10.9.(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氧雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽(1∶1)，黃色晶體m.p.＞200℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是4.40(s，3H)；4.81(d，J＝5Hz，1H)；7.62(s，1H)；8.15(dd，J＝9Hz，J＝6Hz，1H)；8.75(d，J＝6Hz，1H)；8.87(d，J＝9Hz，1H)；9.48(s，1H)ppm10.10(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽氫碘酸鹽(1∶1)，黃色晶體，m.p.＞200℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是4.20(s，3H)；4.94(d，J＝5Hz，1H)；7.66(s，1H)；8.32(d，J＝7Hz，2H)；8.81(d，J＝7Hz，2H)ppmIR(KBr)1774cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)MS(ISP)369.4(M+H+)；391.4(M+Na+).10.11.(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-〔1-〔(3-氟-4-羥基苯基氨基甲酰基)甲基〕吡啶-1-鎓-4-基〕-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽，m.p.191℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是4.00(m，3H)；4.92(d，J＝5Hz，1H)；5.44(s，2H)；6.92(t，1H)；7.10(d，1H)；7.50(d，1H)；7.67(s，1H)；8.39(d，J＝7Hz，2H)；8.81(d，J＝7Hz，2H)；9.76(s，1H)；10.60(s，1H)ppmIR(KBr)1771cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)MS(ISP)522.4(M+H+)實(shí)施例1111.1.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)將0.15g(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.25g(2-氨基噻唑-4-基)環(huán)戊氧基亞氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯在1.00ml二甲基甲酰胺中的溶液室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將反應(yīng)混合物在水和乙酸乙酯之間于pH7.00下分配(用1NNaOH調(diào)節(jié)pH)。水相在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化，用水至水中的30％乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并產(chǎn)物級(jí)分，濃縮至約25ml的體積并凍干。得到標(biāo)題化合物，為淺米色凍干物。產(chǎn)量0.21g(81％Th.)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；2.86-3.20(m，2H)；3.66-3.80(m，1H)；4.00-4.20(m，2H)；4.60-4.70(m，1H)；5.30(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.70(s，1H)；7.22(s，2H)；7.48(s，1H)；9.22(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)597.3(M-Na++2H+).IR(KBr)1748cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C25H26N6O6F3SNa+6.88％水的MA計(jì)算值C48.54；H4.24；N13.59；實(shí)測值C48.24；H；4.21；N13.58(％)以類似方式制備以下化合物11.2.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.95(m，10H)；2.90-3.20(m，2H)；3.64-3.83(m，3H)；4.58-4.72(m，1H)；5.30(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.71(s，1H)；6.78(d，J＝9Hz，2H)；7.22(s，2H)；7.51(s，1H)；7.55(d，J＝9Hz，2H)；9.24(d，J＝8Hz，1H)；9.56(s，1H)ppm.MS(ISP)607.4(M-Na++2H+)；629.4(M+H+).IR(KBr)1748cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)11.3.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.00-3.25(m，2H)；3.68-3.98(m，3H)；4.60-4.73(m，1H)；5.31(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.71(s，1H)；7.22(s，2H)；7.60-7.75(m，2H)；7.92-8.02(m，1H)；8.06-8.17(m，1H)；8.77-8.87(m，1H)；9.25(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)636.4(M-Na++2H+)；658.4(M+H+).IR(KBr)1750cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)11.4.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-環(huán)戊基肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；2.90-3.25(m，2H)；3.65-3.85(m，3H)；4.67-4.81(m，1H)；5.27(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.77(d，J＝9Hz，2H)；7.51(s，1H)；7.54(d，J＝9Hz，2H)；8.17(s，2H)；9.28(d，J＝8Hz，1H)；9.65(s(br)，1H)ppm.MS(ISP)608.5(M-Na++2H+)；630.4(M+H+).IR(KBr)1746cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)11.5.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻唑二唑-3-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-〔1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.00-3.25(m，2H)；3.67-3.96(m，3H)；4.68-4.78(m，1H)；5.28(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.61-7.83(m，2H)；7.92-8.00(m，1H)；8.07-8.20(m，3H)；8.75-8.85(m，1H)；9.28(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISN)635.3(M-Na+)；652.3(M-Na++NH3)IR(KBr)1748cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)11.6.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.70-3.83(m，1H)；3.90-4.08(m，2H)；4.15(s，3H)；4.60-4.71(m，1H)；5.32(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.71(s，1H)；7.23(s，2H)；7.66(s，1H)；7.94-8.04(m，1H)；8.13-8.23(m，1H)；8.58-8.69(m，1H)；9.02-9.10(m，1H)；9.27(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)304.1(M+2H+)/2；606.4(M+H+).IR(KBr)1757cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C29H31N7O6S+9.06％水的MA計(jì)算值C57.51；H5.16；N16.19；實(shí)測值C57.99；H4.76；N16.30(％)11.7.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.65-3.96(m，3H)；4.39(s，3H)；4.60-4.73(m，1H)；5.33(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.72(s，1H)；7.23(s，2H)；7.66(s，1H)；8.04-8.18(m，1H)；8.66-8.75(m，1H)；8.86-8.96(m，1H)；9.26(d，J＝8Hz，1H)；9.40(s，1H)ppm.MS(ISP)304.0(M+2H+)/2；606.4(M+H+).IR(KBr)1757cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C29H31N7O6S+9.06％水的計(jì)算值C57.51；H5.16；N16.19；實(shí)測值C57.39；H5.20；N16.04(％)11.8.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)環(huán)戊基肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.66-3.98(m，3H)；4.38(s，3H)；4.68-4.80(m，1H)；5.30(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.68(s，1H)；8.04-8.21(m，3H)；8.63-8.72(m，1H)；8.80-8.90(m，1H)；9.29(d，J＝8Hz，1H)；9.40(s，1H)ppm.MS(ISP)607.4(M+H+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)11.9.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-1.90(m，10H)；3.71-4.00(m，3H)；4.17(s，3H)；4.60-4.71(m，1H)；5.33(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.71(s，1H)；7.23(s，2H)；7.70(s，1H)；8.27(d，J＝6Hz，2H)；8.74(d，J＝6Hz，1H)；9.25(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)606.5(M+H+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例12(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)向0.15g(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸在1.5ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.40g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)三苯甲氧基亞氨基乙酸苯并三唑-1-基酯并將混合物在室溫下攪拌一夜。在0.1乇下蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于2ml甲酸(90％)并在室溫下攪拌2小時(shí)。過濾除去沉淀并在0.1乇下蒸發(fā)母液。在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化殘余物，用水和乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至體積約為25ml并凍干。得到標(biāo)題化合物，為淺米色凍干物。產(chǎn)量0.10g(43％Th)。1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.64-3.78(m，1H)；4.00-4.22(m，2H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.67(s，1H)；7.13(s，2H)；7.50(s，1H)；9.16(d，J＝8Hz，1H)；11.30(s，1H)ppm.MS(ISP)529.0(M-Na++2H+)；551.1(M+H+).IR(KBr)1750cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)以類似方式制備下列化合物12.2.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-2.00(m，2H)；3.60-3.82(m，3H)；5.27-5.40(m，1H)；6.67-6.83(m，3H)；7.12(s(br)，2H)；7.40-7.60(m，4H)；9.48(s(br)1H)；11.25(s(br)，1H)ppm.MS(ISP)539.2(M-Na++2H+)；561.2(M+H+).IR(KBr)1743cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.3.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.60-3.85(m，3H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.79(d，J＝9Hz，2H)；7.56(d，J＝9Hz，2H)；7.58(s，1H)；8.08(s，2H)；9.22(d，J＝8Hz，1H)；9.84(s，1H)；11.96(s，1H)ppm.MS(ISP)540.2(M-Na++2H+)；557.3(M-Na++NH3+2H+)；562.2(M+H+).IR(KBr)1745cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.4.(6S，7R)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.65-4.00(m，3H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.12(s，2H)；7.58-7.75(m，2H)；7.92-8.00(m，1H)；8.04-8.16(m，1H)；8.75-8.85(m，1H)；9.19(d，J＝8Hz，1H)；11.26(s，1H)ppm.MS(ISP)568.3(M-Na++2H+)；590.3(M+H+).IR(KBr)1748cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.5.(6S，7R)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-2.00(m，2H)；3.65-3.97(m，3H)；5.37(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.60-7.75(m，2H)；7.92-8.18(m，4H)；9.23(d，J＝8Hz，1H)；11.89MS(ISP)569.3(M-Na++2H+)；586.3(M-Na++NH3+2H+)；591.3(M+H+).IR(KBr)1748cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.6.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.10(m，2H)；3.65-4.08(m，3H)；5.38(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.04-7.21(m，3H)；7.64(s，1H)；7.75-7.88(m，1H)；8.31-8.51(m，2H)；9.18(d，J＝8Hz，1H)；11.30(s，1H)ppm.MS(ISP)524.2(M-Na++2H+)；546.2(M+H+).IR(KBr)1749cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.7.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.64-3.94(m，3H)；5.36(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.13(s，2H)；7.34-7.48(m，1H)；7.60(s，1H)；8.15-8.35(m，2H)；8.92-9.00(m，1H)；9.18(d，J＝8Hz，1H)；11.25(s，1H)ppm.MS(ISP)524.2(M-Na++2H+)；546.2(M+H+)；568.3(M+Na+).IR(KBr)1749cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.8.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-吡啶-4-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.60-3.87(m，3H)(m，3H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.13(s，2H)；7.63(s，1H)；7.77(d，J＝6Hz，2H)；7.99(d，J＝6Hz，2H)；9.18(d，J＝8Hz，1H)；11.27(s，1H)ppm.MS(ISP)524.2(M-Na++2H+).IR(KBr)1751cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.9.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.68-3.84(m，1H)；3.92-4.08(m.2H)；4.15(s，3H)；5.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.13(s，2H)；7.66(s，1H)；8.00(t，J＝6Hz，1H)；8.18(d，J＝6Hz，1H)；8.63(t，J＝6Hz，1H)；9.04(d，J＝6Hz，1H)；9.18(d，J＝8Hz，1H)；11.28(s，1H)ppm.MS(ISP)538.4(M+H+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.10.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.64-3.95(m，3H)；4.38(s，3H)；5.37(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.14(s，2H)；7.69(s，1H)；8.04-8.16(m，1H)；8.64-8.73(m，1H)；8.82-8.91(m，1H)；9.19(d，J＝8Hz，1H)；9.36-9.47(m，1H)；11.27(s，1H)ppm.MS(ISP)538.3(M+H+).IR(KBr)1752cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.11.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-2.00(m，2H)；3.64-3.97(m，3H)；4.39(s，3H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.68(s，1H)；8.00-8.18(m，3H)；8.62-8.73(m，1H)；8.80-8.90(m，1H)；9.22(d，J＝8Hz，1H)；9.35-9.44(m，1H)；11.90(s，1H)ppm.MS(ISP)539.2(M+H+).IR(KBr)1754cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.12.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕-辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.65-4.00(m，3H)；4.17(s，3H)；5.40(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.68(s，1H)；7.13(s，2H)；7.71(s，1H)；8.28(d，J＝6Hz，2H)；8.73(d，J＝6Hz，2H)；9.19(d，J＝8Hz，1H)；11.30(s，1H)ppm.MS(ISP)538.4(M+H+).IR(KBr)1770cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)12.13.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-〔1-〔(3-氟-4-羥基苯基氨基甲?；?甲基〕吡啶-1-鎓-4-基〕-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽，m.p.252℃(分解)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.805-4.00(m，3H)；5.50(m，3H)；6.71(s，1H)；6.92(t，1H)；7.16(s，1H)；7.25(d，2H)；7.62(d，1H)；7.96(s，1H)；8.35(d，J＝6Hz，2H)；8.82(d，J＝6Hz，2H)；9.24(d，J＝8Hz，1H)；9.74(s，1H)；11.31(s，1H)；11.72(s，1H)ppm.IR(KBr)1753cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例13(6R，7S)-7-〔(E)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽的合成使用三氟乙酸和三乙基硅烷代替實(shí)施例12脫保護(hù)步驟中所述的甲酸，得到(E)肟異構(gòu)體。1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-1.90(m，2H)；3.60-3.95(m，3H)；4.40(s，3H)；5.37(dd.J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.20(s，2H)；7.53(s，1H)；7.66(s，1H)；8.03-8.16(m，1H)；8.64-8.72(m，1H)；8.82-8.91(m，1H)；9.16(d，J＝8Hz，1H)；9.37-9.43(m，1H)；12.57(s，1H)ppm.實(shí)施例1414.1.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)的合成向1.90g(E)-(6R，7S)-7-氨基-8-氧代-3-〔2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲在20mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入2.42g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酰基酯并將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在0.1乇下蒸發(fā)溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯并通過過濾收集所得固體。粗產(chǎn)物任選地在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化，使用水和乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至體積約為25ml并凍干。得到標(biāo)題化合物，為淺米色凍干物。產(chǎn)量1.00g(色譜純化后)1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-1.90(m，2H)；2.15(s，3H)；3.70-3.85(m，1H)；4.00-4.25(m，2H)；5.35(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.09(s，1H)；7.37(s，2H)；7.50(s，1H)；9.56(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)571.3(M+H+)；593.3(M+Na+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)以類似方式從相應(yīng)的7-氨基碳頭孢烯前體制備下列化合物14.2.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-3-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1H-NMR(DMSO)尤其是2.16(s，3H)；3.70-4.00(m，3H)；5.54(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.77(d，J＝9Hz，2H)；7.11(s，1H)；7.37(s，2H)；7.44(s，1H)；7.55(d，J＝9Hz，2H)；9.39(s，1H)；9.58(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)581.3(M+H+)；603.3(M+Na+).IR(KBr)1760cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)14.3.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(5-氨基噻唑-3-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(3-硝基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸1H-NMR(DMSO)尤其是2.17(s，3H)；3.80-4.04(m，3H)；5.60(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.37(s，2H)；7.56(s，1H)；7.68-7.77(m，1H)；7.99-8.14(m，2H)；8.83-8.92(m，1H)；9.60(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)610.3(M+H+)；627.3(M+Na+).IR(KBr)1765cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)14.4.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(Z)-2-氧代-1-吡啶-2-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是2.16(s，3H)；3.75-4.10(m，3H)；5.36(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.06-7.16(m，2H)；7.37(s，2H)；7.62(s，1H)；7.75-7.88(m，1H)；8.34-8.50(m，2H)；9.58(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)566.4(M-Na++2H+)；588.3(M+H+).IR(KBr)1756cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)14.5.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(Z)-2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸MS(ISP)566.5(M+H+).IR(KBr)1764cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)14.6.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是2.16(s，3H)；3.67-3.86(m，3H)；4.39(s，3H)；5.37(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.10(s，1H)；7.38(s，2H)；7.66(s，1H)；8.04-8.16(m，1H)；8.64-8.73(m，1H)；8.85-8.94(m，1H)；9.35-9.44(m，1H)；9.60(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)580.3(M+H+)；602.3(M+Na+).IR(KBr)1757cm-1(νβ-)內(nèi)酰胺CO)14.7.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-芐基哌啶-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸MS(ISP)662.4(M+H)+；684.3(M+Na)+.IR(KBr)1757cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)14.8.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-哌啶-1-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸MS(ISP)572.3(M+H)+；594.3(M+Na)+.IR(KBr)1765cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例15(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-氨基甲酰甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽的合成向0.17g(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(Z)-2-氧代-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.305g1，3-二(三甲基甲硅烷基)脲在3mlN，N-二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.055g碘代乙酰胺并將該混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。在0.1乇下蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中。過濾收集沉淀并干燥。產(chǎn)量0.08g。1H-NMR(DMSO)尤其是2.17(s，3H)；3.75-4.05(m，3H)；5.46(s，2H)；5.52(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；7.12(s，1H)；7.39(s，2H)；7.62(s，1H)；7.72(s，1H)；8.07(s，1H)；8.10-8.26(m，1H)；8.67-8.75(m，1H)；8.87-8.98(m，1H)；9.43-9.54(m，1H)；9.60(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)623.5(M+H+).IR(KBr)1761cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例1616.1.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽的合成向0.16g(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽(1∶1)在1.6mlN，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入0.15g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧基亞氨基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯并將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在0.1乇下蒸發(fā)溶劑，殘余物在水和乙酸乙酯間分配。水相在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化，用水和乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至體積約為25ml并凍干。得到標(biāo)題化合物，為黃色凍干物。產(chǎn)量0.07g。1H-NMR(DMSO)尤其是1.40-2.00(m，2H)；3.64-3.96(m，3H)，疊加有3.85(s，3H)；4.40(s，3H)；5.36(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.76(s，1H)；7.23(s，2H)；7.65(s，1H)；8.04-8.15(m，1H)；8.64-8.75(m，1H)；8.85-8.96(m，1H)；9.32(d，J＝8Hz，1H)；9.35-9.45(m，1H)；ppm.MS(ISP)552.3(M+H+)；574.4(M+Na+).IR(KBr)1753cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)使用適當(dāng)取代的(2-氨基噻唑-4-基)肟基硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯以類似方式制備以下化合物。16.2.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-氨基甲酰基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.36(s，3h)；1.38(s，3H)；1.40-2.00(m，2H)；3.69-3.97(m，3H)；4.39(s，3H)；5.36(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.82(s，1H)；6.93(s，1H)；7.23(s，1H)；7.34(s，2H)；7.67(s，1H)；8.05-8.15(m，1H)；8.65-8.74(m，1H)；8.85-8.95(m，1H)；9.35-9.44(m，1H)；9.48(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)623.4(M+H+).IR(KBr)1757cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)16.3.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-叔丁氧羰基甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽1H-NMR(DMSO)尤其是1.44(s，9H)；3.64-3.95(m，3H)；4.39(s，3H)；4.56(s，2H)；5.36(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.78(s，1H)；7.24(s，2H)；7.67(s，1H)；8.04-8.16(m，1H)；8.64-8.74(m，1H)；8.81-8.90(m，1H)；9.31(d，J＝8Hz，1H)；9.37-9.45(m，1H)；ppm.MS(ISP)652.4(M+H+).IR(KBr)1751cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)實(shí)施例1717.1.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜〔4.2.〕辛-2-烯-2-羧向0.50g(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽(1∶1)在2.5mlN，N-二甲基乙酰胺中的懸浮液中加入0.50g(Z)-〔(2-氨基噻唑-4-基)-(苯并噻唑-2-基硫基羰基)亞甲基氨基氧基〕乙酸叔丁酯，并在室溫下攪拌混合物2.5小時(shí)。在0.1乇下蒸發(fā)溶劑，殘余物在室溫下用5ml三氟乙酸處理1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將殘余物分配在水和乙酸乙酯之間，pH為7.00。水相在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化，用水和乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至體積約為25ml并凍干。以黃色凍干物得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.29g。1H-NMR(DMSO)尤其是3.58-3.90(m，3H)；4.14-4.31(m，2H)；4.41(s，3H)；5.45(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.86(s，1H)；7.19(s，2H)；7.49(s，1H)；8.02-8.12(m，1H)；8.81-8.91(m，1H)；9.00-9.08(m，1H)；9.40-9.49(m，1H)；11.46(d，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)596.4(M-Na++2H+).IR(KBr)1751cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C26H24N7O8SNa+11.29％水的MA計(jì)算值C50.57；H3.92；N15.88；實(shí)測值C50.81；H3.90；N15.97(％)以類似方法制備以下化合物17.2.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.20.〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)1H-NMR(DMSO)尤其是1.37(s，3H)；1.43(s，3H)；3.58-3.88(m，3H)；4.41(s，3H)；5.50(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.76(s，1H)；7.18(s，2H)；7.45(s，1H)；8.00-8.11(m，1H)；8.99-9.10(m，2H)；9.15-9.25(m，1H)；11.60(d(br)，J＝8Hz，1H)ppm.MS(ISP)624.3(M-Na++2H+).IR(KBr)1752cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C28H28N7O8SNa+10.5％水的MA計(jì)算值C52.09；H4.37；N1.19；實(shí)測值C52.05；N15.17(％)實(shí)施例1818.1.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(2-氟乙氧亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽的合成向0.23g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-(2-氟乙氧亞氨基)乙酸和0.15ml三乙胺在5.0mlN，N-二甲基乙酰胺中的溶液中加入0.30g1，1，3，3-四甲基-2-〔2-氧代-1(2H)-吡啶基〕四氟硼酸脲鎓(uronium)(1∶1)(TPTU)并將混合物在室溫下攪拌10分鐘。向該混合物中加入0.50g(E)-(6R，7S)-7-氨基-3-〔1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽三氟乙酸鹽(1∶1)并繼續(xù)在室溫下攪拌4小時(shí)。再加入0.30ml三乙胺并攪拌混合物1小時(shí)。蒸除溶劑并將殘余物分配在pH7.00的水和乙酸乙酯之間。水相在MCI-凝膠CHP2OP(75-150μ)上色譜純化，用水和乙腈的連續(xù)梯度液洗脫。合并含產(chǎn)物的級(jí)分，濃縮至體積約為25ml并凍干。以黃色凍干物獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量0.17g。1H-NMR(DMSO)尤其是1.50-2.00(m，2H)；3.64-3.98(m，3H)；4.18-4.80(m，4H)，疊加有4.39(s，3H)；5.34(dd，J＝8Hz，J＝5Hz，1H)；6.79(s，1H)；7.25(s，2H)；7.66(s，1H)；8.03-8.15(m，1H)；8.65-8.75(m，1H)；8.84-8.94(m，1H)；9.36(d，J＝8Hx，1H)，疊加有9.36-9.44(m，1H)ppm.MS(ISP)584.4(M+H+).IR(KBr)1754cm-1(νβ-內(nèi)酰胺CO)C26N26N7FO6S+7.35％水和1.3％灰分的MA計(jì)算值C53.51；H4.49；N16.18；實(shí)測值53.33；H4.46；N16.38(％)權(quán)利要求1.一種通式I的1-碳-(脫硫)-頭孢菌素衍生物式中R1為氫、任意性氟取代的低級(jí)烷基，芳烷基，環(huán)烷基，-COR4或-C(R5R6)CO2R7，-C(R5R6)CONHR7；其中R5和R6各自獨(dú)立地為氫或低級(jí)烷基，或R5和R6一起形成環(huán)烷基；R4為氫或低級(jí)烷基，R7為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；R2為氫，羥基，低級(jí)烷基-Qm，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基-Qm，芳基-Qm，芳氧基，芳烷氧基，雜環(huán)或雜環(huán)低級(jí)烷基，其中低級(jí)烷基，環(huán)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)鏈烯基，環(huán)烯基，低級(jí)炔基，芳烷基，芳基，芳氧基，芳烷氧基和雜環(huán)未被取代或被至少一個(gè)選自羧基、氨基、硝基、氰基、任意性氟取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，羥基，鹵素，-COR6，-C(R5R6)CO2R7，-C(R5R6)CONR5R8，-CONR5R6，-N(R6)COOR10，R6OCO-或R6COO-的基團(tuán)取代，其中R5和R6為氫或低級(jí)烷基；R7為氫，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；R8為氫，低級(jí)烷基或任意性取代的苯基；R10為低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基或羧酸保護(hù)基團(tuán)；Q為-CHR-，-CO-或-SO2-；R為氫或低級(jí)烷基；R3為羥基，-O-，低級(jí)烷氧基，-OM和M代表堿金屬；m為0或1；n為0，1或2；X為CH或N；以及其易水解的酯，所述化合物的可藥用鹽，式I化合物的水合物及其酯和鹽的水合物。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中3-取代基為E型，而7-取代基為Z型。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中n為0或1。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為氫，任意性氟取代的低級(jí)烷基，環(huán)烷基，-COR4，-C(R5R6)CO2R7或-C(R5R6)CONHR7，而R4，R5，R6和R7如權(quán)利要求1中所定義。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為低級(jí)烷基-Q，其中Q為-CHR-和R為氫；或R2為任意性氟取代的低級(jí)烷基、芳基或雜環(huán)，低級(jí)烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)未被取代或被至少一個(gè)選自硝基、任意性氟取代的低級(jí)烷基、羥基或鹵素的基團(tuán)取代。6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為吡啶-2-基、-3-基或-4-基，1-甲基吡啶鎓-2-基、-3-基或-4-基，1-氨基甲?；谆拎ゆf-2-基、-3-基或-4-基，1-(N-苯基氨基甲酰甲基)吡啶鎓-2-基、-3-基或-4-基或1-〔N-(3-氟-4-羥苯基)氨基甲酰甲基〕吡啶鎓-2-基、-3-基或-4-基。7.化合物(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-氨基甲?；谆拎?1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。8.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。9.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-8-氧代-3-〔(E)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-亞基甲基〕-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)。10.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(4-羥基苯基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)。11.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-乙酰氧基亞氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。12.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。13.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。14.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。15.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(5-氨基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基)-環(huán)戊基肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。16.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羧基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉(1∶1)。17.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。18.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-2-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。19.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。20.(6R，7S)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-環(huán)戊氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-1-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)-2-氧代吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽。21.式II化合物或其酯或鹽式中R2和n如上所定義。22.一種含有根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物的藥物制劑，特別用于治療和預(yù)防傳染性疾病。23.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，該方法包括(a)將具有通式II的化合物或其酯或鹽式中R2和n如上所定義，用通式III的羧酸或其活性官能衍生物處理式中R1和X如上所定義，或(b)使式IV化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基保護(hù)基斷裂式中R2如上所定義，Rf為氫或氨基保護(hù)基，Rg為氫或羥基保護(hù)基，Rh為氫或羧基保護(hù)基，條件是Rf，Rg和Rh中至少一個(gè)為相應(yīng)的保護(hù)基團(tuán)，或(c)用烷基化試劑如碘甲烷、硫酸二甲酯或四氟硼酸三甲基氧鎓或溴代或碘代乙酰胺烷基化下式化合物式中R1，X和n如上所定義，或(d)為制備式I化合物的易水解酯，使式I的羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化，或(e)為了制備式I化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物，將式I化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或轉(zhuǎn)化為所述鹽的水合物。24.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其中R2為1-甲基吡啶鎓，該方法包括保護(hù)其中R2為吡啶環(huán)的式I化合物中的敏感性基團(tuán)，季銨化該吡啶環(huán)并使敏感性基團(tuán)脫保護(hù)。25.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，由權(quán)利要求23所述方法或由其顯而易見的化學(xué)等價(jià)方法制備。26.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物，作為治療和預(yù)防疾病，特別是治療和預(yù)防傳染性疾病的藥物活性物質(zhì)。27.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在治療和預(yù)防疾病，特別是治療和預(yù)防傳染性疾病中的用途。28.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療和預(yù)防傳染性疾病的藥物中的用途。29.基本如本說明書所述的新化合物、制劑、工藝和方法。全文摘要本發(fā)明涉及通式Ⅰ的1－碳－(脫硫)－頭孢菌素衍生物:式中R文檔編號(hào)A61K31/4353GK1184110SQ97119529公開日1998年6月10日申請日期1997年9月22日優(yōu)先權(quán)日1996年9月23日發(fā)明者P·安格恩,P·赫貝森,I·海恩茲克勞斯,M·柏格申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司