国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      頭孢菌素衍生物的制作方法

      文檔序號:3547967閱讀:296來源:國知局
      專利名稱:頭孢菌素衍生物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及通式Ⅰ的新的頭孢菌素衍生物及其易于水解的酯和藥學上適宜的鹽,以及式Ⅰ化合物及其酯和鹽的水合物,式Ⅰ為
      式中Z1和Z2各自獨立地代表6-元芳環(huán),該芳環(huán)由兩個相鄰的-OR1基團取代(其中R1代表氫或低級烷酰基),該芳環(huán)還可另含有1或2個氧或氮原子,和/或可被鹵素、羧基或羧低級烷基取代;或者-X-Z1和-(Q)p-Z2各自獨立地代表基團-X1-CONR2OH或-(Q1)p-CONR2OH,其中R2代表氫、低級烷基或苯基;A代表氮原子或次甲基(-CH=);X代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基,所述基團可被羧基取代,并可通過下述基團之一連接,所述基團是-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-,-NHSO2-和-CONHNHCO-;X代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基;Y代表下述基團之一-O-,-OCO-,-OCH2-,-S-,-SCO-,-SO-和-SO2-;P代表5或6元N-單雜環(huán),該雜環(huán)可被低級烷基、苯基、羥基、或氧取代,或者P代表8至10元N-雙雜環(huán),該雜環(huán)可被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧基甲基取代;Q代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基,所述基團可通過下列基團之一連接,這些基團是-CO-,-OCO-,-SO2-,-NHCO-和-NHSO2-,或者Q代表下述基團之一-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-,-NHSO2-和-CONHNHCO-;Q1代表低級亞烷基,亞苯基或低級亞烷基亞苯基;和m、n和P各自代表數(shù)字0或1。
      本發(fā)明的上述產(chǎn)物具有有價值的抗菌性質(zhì)。它們可用于控制或預防感染性疾病。
      式Ⅰ化合物最好以上式代表的順式異構(gòu)體存在。然而,它們也可作為與相應(yīng)的反式異構(gòu)體的混合物存在,其中順式異構(gòu)體占優(yōu)勢。
      本發(fā)明的目的是上述的式Ⅰ化合物、它們的易水解的酯和藥學上適宜的鹽、及這些物質(zhì)的水合物本身,和作治療用的活性物質(zhì);制備這些化合物的方法;基于這些化合物的藥物及其制備;本發(fā)明化合物在控制或預防疾病中的用途和本發(fā)明化合物用于制備抗菌的活性藥物。
      “低級”一詞表示具有最多7個,優(yōu)選的是最多具有4個碳原子的基團和化合物。“烷基”表示直鏈或支鏈的飽和烴基,例如甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基?!皝喭榛北硎揪哂袃蓚€自由價鍵的相應(yīng)的烴基,例如亞甲基、1,2-亞乙基、1,1-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,1-亞丁基、1,1-亞異丙基和1,2-亞異丁基。在“亞苯基”中,兩個自由價鍵最好位于1,4-位(1,4-亞苯基)?!暗图墎喭榛鶃啽交币餐瑯哟砭哂袃蓚€自由價鍵的基團,例如1,4-亞苯基亞甲基、1,4-亞苯基-1,3-亞丙基和1,4-亞苯基-1,2-亞乙基。單獨的或結(jié)合的“烷氧基”(例如“烷氧羰基”)表示通過氧原子連接的烷基,例如甲氧基和乙氧基。單獨的或結(jié)合的“烷?;?例如“烷酰氧基”代表由直鏈或支鏈的飽和脂肪酸衍生的基團,例如甲?;鸵阴;?。
      “鹵素”表示氯、氟、溴和碘,優(yōu)選氯。
      術(shù)語“由兩個相鄰的-OR1基團取代的6-元芳環(huán)”最好代表二羥基苯基,例如2,3-二羥基苯基,尤其是3,4-二羥基苯基。所述羥基可被低級烷?;〈?,例如3,4-二乙酰氧基苯基。苯基核如上所述,可被取代,例如囟代,如2-氟-3,4-二羥基苯基、3-氯-4,5-二羥基苯基,2,5-二氯-3,4-二羥基苯基和5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯基。芳環(huán)另可含有1或2個氧或氮原子,因此產(chǎn)生互變異構(gòu)的酮式,這也包括在本發(fā)明范圍內(nèi),例如1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基和5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基。
      在本發(fā)明化合物的優(yōu)選實例中,兩個取代基Z1和Z2都代表由兩個相鄰的-OR1基團取代的6-元芳環(huán)。在有關(guān)的另一優(yōu)選實例中,只是Z2代表上述的環(huán),而-X-Z1代表異羥肟酸殘基-X1-CONR2OH。在另一實例中取代作用正相反,即Z1是上述的環(huán),而-(Q)P-Z2代表異羥肟酸殘基-(Q1)p-CONR2OH。
      在符號P下用的“5或6元單雜環(huán)”最好代表部分飽和的或芳香的基團,所述基團最好含一個氧或硫原子和/或1至4個氮原子作為雜原子。在本發(fā)明范圍中,這些基團有兩個自由價鍵;其實例是亞噁二唑基,亞嘧啶基和亞四唑基。單雜環(huán)也可被取代,例如5-(2-苯基-嘧啶-4-基)亞基和5-(2-嘧啶-4-基)亞基。
      P的優(yōu)選定義是8至10元N-雙雜環(huán),它也可被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧基甲基取代。所述“8至10元N-雙雜環(huán)”也有兩個自由價鍵,且最好代表下列各式的基團
      式中符號R3-R5中的一個代表氫、低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?;⒘u甲基或低級烷酰氧基甲基,R3-R5中余下的兩個均代表共價鍵。
      優(yōu)選基團(b),其中R5是5-甲基,R3和R4是2-和7-位的共價鍵,即優(yōu)選的是2-(5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)亞基。
      在式Ⅰ化合物及相應(yīng)的酯、鹽和水合物中,優(yōu)選的取代基如下A次甲基(-CH=);
      Z13,4-二羥基苯基,2-氟-3,4-二羥基苯基,2,5-二氯-3,4-二羥基苯基,5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯基,1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基,5-羥基-4氧代-4H-吡喃-2-基;
      X-CH2-,-CH2-SO2-,-CH(COOH)-,-C(CH3)2-;
      Z23,4-二羥基苯基,3-氯-4,5-二羥基苯基;
      (Q)P-CH2NHSO2-,-CH2-OCO-,-CH2-SO2-,不存在(即P=0);
      (P)n5-(1,3,4-噁二唑-2-基)亞基,5-(嘧啶-4-基)亞基,5-(2-甲基嘧啶-4-基)亞基,5-(2-苯基嘧啶-4-基)亞基,5-〔(1H)-四唑-1-基〕亞基,5-(2H-四唑-2基)亞基,2-(5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)亞基,5-(吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)亞基,5-(2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)亞基,2-(5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)亞基。
      (Y)m-S-,-SO2-,不存在(即m=0);
      X-Z11-(羥基氨甲?;?-1-甲基乙基,3,4-二羥基芐基,3,4-二羥基苯磺酰基甲基,(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲基,2-氟-3,4-二羥基芐基,2,5-二氯-3,4-二羥基芐基,5-溴-2-氯-3,4-二羥基芐基,(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2基)-甲基,α-羧基-3,4-二羥基芐基,和特別是1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙基;
      (Q)p-Z2(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基,〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基,〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基,3,4-二羥基苯基(即P=0),3-氯-4,5-二羥基苯基(即P=0),羥基氨甲?;?即P=0),N-羥基-N-甲基-氨甲?;?即P=0);N-甲基-N-羥基-氨甲?;?即P=0);
      (P)n-(Q)pZ22-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基,2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基,2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基,2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑〔1,5-a〕嘧啶-7-基,5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(3,4-二羥苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基(即P=0),5-(3,4-二羥苯基)-2-苯基嘧啶-4-基(即P=0);5-(3,4-二羥基苯基)-嘧啶-4-基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基(即P=0),3,4-二羥基苯基(即P=n=0),2-(羥基氨甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(2-羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基,5-(3,4-二羥基苯甲酰氨基)-2H-四唑-2-基,2-〔3,4-二羥基苯基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),2-〔3-氯-3,4-二羥基苯基〕-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),2-(N-羥基-N-甲基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),2-(羥基氨甲酰基)-5-羥甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(羥基氨甲?;?-2-甲基均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-(羥基氨甲酰基)-2-羥甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基(即P=0),5-〔(2-羥基氨甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基;
      (Y)m(P)n-Qp-Z2〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基,〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基,〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基,〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-(3,4-二羥苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫基(即P=0),〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基嘧啶-4-基〕硫基(即P=0),〔5-(3,4-二羥基苯基)-嘧啶-4-基〕硫基(即P=0),〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-嘧啶-4-基〕硫基(即P=0),(3,4-二羥基苯基)磺?;?即P=n=0),〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基(即P=m=0),5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基(即P=m=0),〔5-(3,4-二羥基苯甲酰氨基)-1H-四唑-1-基〕硫基(即m=0),〔5-(3,4-二羥苯甲酰氨基)-2H-四唑-2-基〕硫基(即m=0),〔2-〔3,4-二羥基苯基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔2-〔3-氯-3,4-二羥基苯基〕-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔2-(N-羥基-N-甲基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔2-(羥基氨甲?;?-5-羥甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-(羥基氨甲?;?-2-羥甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基(即P=0),〔5-〔(2-羥基氨甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基。
      本發(fā)明的頭孢菌素的一個亞組包括下述的式Ⅰ化合物及其相應(yīng)的酯、鹽和水合物,所述式Ⅰ化合物是其中X代表低級亞烷基、亞苯基或亞烷基亞苯基,所述基團可任選地被羧基取代,并可任選地通過下述基團之一連接-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-和-NHSO2-。在所述的亞組中,優(yōu)選的化合物是(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基-2-氟芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      和它們的藥學上合適的鹽。
      本發(fā)明的頭孢菌衍生物的一個優(yōu)選亞組包括式Ⅰ,其中X代表基團-(低級亞烷基)-CONHNHCO-的那些化合物及其相應(yīng)的酯、鹽和水合物。在這一亞組中特別優(yōu)選的化合物是
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸;
      和它們的藥學上適宜的鹽。
      本發(fā)明的其它化合物在下面的實例中是很明顯的。
      式Ⅰ化合物可與堿形成藥學上可接受的鹽。式Ⅰ化合物鹽的實例是堿金屬鹽(例如鈉鹽和鉀鹽);銨鹽;與有機堿形成的鹽,例如,與胺形成的鹽,胺的實例包括二異丙基胺,芐胺,二芐基胺,三乙醇胺,三乙胺,N,N-二芐基乙二胺,N-甲基嗎啉,吡啶,哌嗪,N-乙基哌啶,N-甲基-D-葡糖胺和普魯卡因;或與氨基酸(例如精氨酸和賴氨酸)形成的鹽。也可形成單、雙、三鹽等等,這取決于式Ⅰ化合物中酸性基團的數(shù)目。
      式Ⅰ化合物也可與有機和無機酸形成酸加成鹽。式Ⅰ化合物的酸加成鹽實例是與無機酸(例如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸和氫碘酸,硫酸,硝酸,磷酸等)形成的鹽;與有機磺酸(例如烷磺酸和芳磺酸,如乙磺酸、對甲苯磺酸或苯磺酸等)形成的鹽;與有機羧酸(例如乙酸,酒石酸,馬來酸,檸檬酸,苯甲酸,水楊酸,抗壞血酸等)形成的鹽。
      式Ⅰ化合物易水解的酯最好是在溫和條件下能水解的那些酯,尤其是在生理學條件(例如酶水解條件)下能水解的酯。所述酯的常規(guī)類型實例是1-(低級烷酰氧基)-低級烷基酯,例如乙酰氧基甲基酯,新戊酰氧基甲基酯,1-乙酰氧基乙基酯和1-新戊酰氧基乙基酯;1-(低級烷氧羰基氧基)-低級烷基酯,例如(甲氧羰基氧基)甲基酯,1-(乙氧羰基氧基)乙基酯和1-(異丙氧羰基氧基)乙基酯;內(nèi)酯基酯,例如苯并〔C〕呋喃酮基酯和硫代苯并〔C〕呋喃酮基酯;1-(低級烷氧基)-低級烷基酯,例如甲氧甲基酯;1-(低級烷酰氨基)-低級烷基酯,例如乙酰氨基甲基酯;芐酯;氰基甲酯和(2-氧代-1,3-間二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲酯。
      此外,式Ⅰ化合物中存在的任何羧基也可以以易水解酯基的形式存在。
      本發(fā)明化合物,即上述的式Ⅰ化合物,它們的易水解的酯和藥學上適宜的鹽,以及所述化合物、酯和鹽的水合物,可按本發(fā)明的下述方法制備a)將通式Ⅱ化合物或其易水解的酯或其酸加成鹽用通式Ⅲ的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物酰化,通式Ⅱ和Ⅲ為
      式中Y、P、Q、Z2、m、n、p、A、X和Z1的定義同前;或b)將通式Ⅳ化合物或其易水解的酯與通式Ⅴ化合物或其酸加成鹽反應(yīng),通式Ⅳ和Ⅴ為
      式中A、Y、P、Q、Z2、m、n、p、X和Z1的定義同前;或c)就制備式Ⅰ中m代表1和Y代表-S-的式Ⅰ化合物及其易水解的酯而言,將通式Ⅵ化合物或其易水解的酯與通式Ⅶ化合物反應(yīng),通式Ⅵ和Ⅶ為
      式中A、X、Z1、P、Q、Z2、n和p的定義同前;D代表離去基團;或d)就制備式Ⅰ化合物的易水解酯而言,將式Ⅰ的羧酸經(jīng)受相應(yīng)的酯化;
      在方法a)至d)中,在Z1和Z2中存在的羥基可分別地加以保護,然后必要時再除去相應(yīng)的保護基;
      e)就制備式Ⅰ化合物的鹽和水合物及制備這些鹽的水合物而言,將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽或水合物或轉(zhuǎn)變成該鹽的水合物。
      在上述的本發(fā)明的各種方法中,分子中可能存在的反應(yīng)活性氨基、羥基和/或羧基必須用保護基加以保護,然后用本身已知的方法除去這些保護基。這些情況是專業(yè)人員十分清楚的,對他們而言,關(guān)于選擇適宜的保護基和選擇隨后的裂解方法將是不成問題的。
      另外,本發(fā)明的產(chǎn)物可能會以其相應(yīng)的異構(gòu)體混合物形式存在。例如,肟的一個問題可能是它具有〔E〕式構(gòu)型或本發(fā)明頭孢菌素衍生物的△2-異構(gòu)體。這些副產(chǎn)物的分離及它們可能轉(zhuǎn)變成本發(fā)明產(chǎn)物的再循環(huán),可以按照公知的方法和專業(yè)人員熟悉的任何方法進行。優(yōu)選的方法是色譜方法和結(jié)晶方法。
      本發(fā)明方法中方法a)的?;磻?yīng)可以按已知的方法和任何專業(yè)人員熟悉的方法實施。例如,可用式Ⅲ的游離羧酸或其與堿形成的鹽來酰化式Ⅱ化合物,在這種情況下,?;窃谶m宜的縮合劑存在下進行,而且該式Ⅱ化合物預先被轉(zhuǎn)變成易水解的酯。適宜的縮合劑是例如,N,N′-二取代的碳化二亞胺(如N,N′-二環(huán)己基碳化二亞胺,它最好與N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺一起應(yīng)用),2-鹵代吡啶鎓鹽(如2-氯-1-甲基吡啶鎓氯化物),三氯氧磷,亞硫酰氯和草酰氯。
      然而,也可使用式Ⅲ羧酸的反應(yīng)活性衍生物。作為反應(yīng)性衍生物,優(yōu)選酰氯、酸酐、混酐(例如與三氟乙酸、苯磺酸、1,3,5-三甲基苯磺酸、對甲苯磺酸和對氯苯磺酸形成的混酐)和活性硫醇酯〔例如S-(2-苯并噻唑基)硫酯〕。當用S-(2-苯并噻唑基)硫酯時,式Ⅱ的胺最好采用其酸加成鹽形式,例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
      必要時,?;磻?yīng)可在酸結(jié)合劑存在下進行,優(yōu)選的酸結(jié)合劑是例如,碳酸氫鈉,碳酸鉀,三乙胺,吡啶或N-甲基嗎啉。適宜的溶劑是例如環(huán)醚(如四氫呋喃和二氧六環(huán)),鹵代低級烴類(如氯仿和二氯甲烷),二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,乙腈,丙酮和水,以及上述溶劑的混合物。反應(yīng)溫度變化范圍較寬,為-50℃至50℃,優(yōu)選-10℃至30℃。
      在本發(fā)明方法的方法b)中,肟的形成也可按本身已知的方法和任何專業(yè)人員熟悉的方法實施。式Ⅴ化合物最好用其酸加成鹽形式,例如鹽酸鹽或?qū)妆交撬猁}。適宜的溶劑是例如,水,低級醇類(如甲醇),環(huán)醚(如四氫呋喃和二氧六環(huán)),乙腈,N-甲基吡咯烷酮,二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺,及它們的混合物。在優(yōu)選實例中用二甲基乙酰胺為溶劑。在另一優(yōu)選實例中,反應(yīng)在銅鹽存在下進行,不僅用銅(Ⅰ)鹽,而且也可用銅(Ⅱ)鹽。適宜的鹽是例如,相應(yīng)的鹵化物(如氯化物和溴化物),硫酸鹽,乙酸鹽,硝酸鹽,氧化物,碳酸鹽,高氯酸鹽和四氟硼酸鹽。反應(yīng)溫度為-20℃至40℃,優(yōu)選0℃至30℃。
      按本發(fā)明方法的方法c)可制備其中n代表1,Y代表-S-和其余符號的定義同前的通式Ⅰ化合物。該方法也可按本身已知的方法和任何專業(yè)人員熟悉的方法實施。D代表的離去基團最好是鹵原子(如氯、溴或碘),低級烷磺酰氧基或芳磺酰氧基(如甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Q趸?,或低級烷酰氧基(如乙酰氧基)。符號D優(yōu)選代表乙酰氧基。反應(yīng)在堿(例如碳酸鉀或叔胺如三乙胺)存在下于惰性溶劑中進行。惰性溶劑的實例包括鹵代低級烴類(如二氯甲烷和氯仿),環(huán)醚(如四氫呋喃或二氧六環(huán)),開鏈醚(如乙醚),二甲基甲酰胺,二甲基乙酰胺,二甲基亞砜或丙酮等。然而,也可采用式Ⅵ硫醇的鹽形式,為此目的,優(yōu)選的是其鋰,鈉和鉀鹽。反應(yīng)的溫度范圍較寬,但最好在室溫下進行。
      用本發(fā)明的方法d)制備式Ⅰ羧酸的易水解酯時,最好將該羧酸與相應(yīng)的囟化物反應(yīng),優(yōu)選與含有酯基的碘化物反應(yīng)。在堿的幫助下可促進反應(yīng)。堿的實例是堿金屬氫氧化物;堿金屬碳酸氫鹽或堿金屬碳酸鹽;有機胺,如三乙胺,1,8-二氮雜雙環(huán)〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)或四甲基胍等。反應(yīng)最好在惰性有機溶劑(例如二甲基乙酰胺,六甲基磷酸三酰胺,二甲基亞砜,優(yōu)選二甲基甲酰胺)中進行。反應(yīng)溫度最好為約0℃至40℃。
      當用本發(fā)明方法a)至d)制備其中Z1和Z2含有兩個相鄰羥基的式Ⅰ終產(chǎn)物時,在相應(yīng)的式Ⅰ至Ⅶ的原料化合物中的這些羥基應(yīng)加以保護,待反應(yīng)完成之后再使這些羥基游離出來。在方法a)、b)和c)中,最好只保護Z1中存在的羥基(Z2中的羥基不必保護);而在方法d)中,最好Z1和Z2中的羥基都要保護起來。
      最好在產(chǎn)物前一階段引入羥基保護基(見下文的具體實施例)。最好與二苯基二氯甲烷共熱,用二苯基甲基保護羥基〔例如,3,4-二羥基苯基被轉(zhuǎn)變成2,2-二苯基-1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(2,2-diphenyl-1,3-benzodioxol-5-yl)〕。二苯基甲基的裂解最好用含微量水的酸試劑,例如濃鹽酸,特別是含微量水的三氟乙酸。適宜的反應(yīng)溫度是0℃至室溫。
      也可用低級烷?;?如乙?;?保護羥基。例如,在堿(如氫氧化鈉、DBU或二異丙基乙胺)的存在下,用低級烷酰鹵(如酰氯)或酸酐處理,而引入低級烷?;?。所述基團的裂解是在約0℃至50℃于溫和的堿性條件(例如采用氫氧化鈉或碳酸鈉,pH約為7-8)下進行。
      另一保護羥基的可能性是采用甲硅烷基,例如三甲基甲硅烷基,叔丁基二甲基甲硅烷基。最好用相應(yīng)的甲硅烷基氧化物處理引入這些基團。所述基團的裂解可在約0℃至50℃于有機溶劑(如乙腈)中,通過氟化物(優(yōu)選氟化四丁基銨)作用而實現(xiàn)。
      在本發(fā)明方法e)中,制備式Ⅰ化合物的鹽和水合物及這些鹽的水合物可用本身已知的方法進行,例如,通常在溶劑(如水)中或在有機溶劑(如乙醇、甲醇或丙酮等)中,將式Ⅰ的羧酸或其鹽與等當量所需的堿反應(yīng)。相應(yīng)地,通過加入有機或無機酸而形成鹽。形成鹽的溫度并不嚴格,一般是室溫,但也可稍高或稍低,例如0℃至+50℃。
      水合物的制備在多數(shù)情況下是在合成過程中自動形成的或是作為最初的無水產(chǎn)物吸濕性質(zhì)的結(jié)果。就有目的地制備水合物而言,可將全部或部分無水的產(chǎn)物(式Ⅰ的羧酸或其酯或其鹽)在例如約+10℃至+40℃下暴露于濕的氣氛中。
      用作原料的各種化合物是已知物,也可按本身已知的方法和用已知的原料制備。下式實施例中包括有關(guān)這些原料制備的詳細描述。
      如前所述,本發(fā)明的產(chǎn)物具有有價值的藥理學性質(zhì),特別是抗菌性質(zhì)。它們對格蘭氏陽性和格蘭氏陰性菌具有廣譜的抗菌活性。為此,下面展示其活性1.體外最小抑菌濃度為了證明本發(fā)明產(chǎn)物的抗菌活性,采用瓊脂稀釋法試驗了下文實施例中制備的本發(fā)明各種化合物的體外活性。確定的活性,即最小抑菌濃度(MIC;單位為μg/ml)列于下表1
      2.小鼠實驗性全身敗血病用體重為16-20g的白化體小鼠,向其腹膜內(nèi)注射已生長過夜的試驗微生物的培養(yǎng)稀釋液樣品,產(chǎn)生實驗性全身敗血病。注射的樣品是按下法計算的注射的劑量比在48小時內(nèi)殺死50%未治療的實驗動物所需劑量大約5-100倍。細菌以培養(yǎng)肉湯混懸液注射。對于每一試驗劑量,每組5只實施動物不僅用作對照組,而且用作治療組。本發(fā)明產(chǎn)物作為吐溫80的混懸液(2%)皮下注射給藥,其濃度選擇如下每只實驗動物每次給予500μl。各個濃度給藥兩次,即在感染后的1和3小時給藥(對于P.aeruginosa給藥3次,即感染后1,3和5小時給藥)。ED是保護50%實驗動物的劑量,它是根據(jù)感染4天后動物的存活率用Probit方法計算的。本發(fā)明化合物的代表化合物的ED值(單位為mg/kg S.C.)列于下表2中
      表2對小鼠實驗性全身敗血病的活性(mg/kg S.C.)
      本發(fā)明產(chǎn)物可用作藥物,例如以藥物制劑形式供腸道或非腸道給藥。例如,本發(fā)明產(chǎn)物可以以片劑、包衣片、糖衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳化液或混懸液形式口服給藥;以栓劑形式直腸給藥;以注射溶液形式非腸道給藥。
      按專業(yè)人員熟知的方法,將本發(fā)明物質(zhì),也可任選地與其它有治療價值的物質(zhì)一起與適合的、無毒的、惰性的治療上適宜的固體或液體載體混合,必要時可加入常用的藥用輔劑,可制得本發(fā)明的藥物制劑。
      適宜的載體是無機和有機載體物質(zhì)。例如,可用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為片劑、包衣片、糖衣片和硬明膠膠囊的載體物質(zhì)。對于軟明膠膠囊適宜的載體是例如植物油,蠟,脂肪及半固體和液體多元醇類(取決于活性成分的性質(zhì),在軟明膠膠囊中也可不需載體)。對于溶液和糖漿的適宜載體是例如水,醇類、多元醇類,蔗糖、轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖。對于注射溶液的適宜載體是例如水、醇類、多元醇類、甘油和植物油。對于栓劑的適宜載體是例如天然的或硬化的油類,蠟類,脂肪類,和半液體或液體多元醇類。
      作為藥用輔劑,值得考慮的是常用的防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑和抗氧化劑。
      式Ⅰ化合物及其鹽和水合物特別適合于非腸道給藥,為此目的,它們最好以凍干物或干粉形式提供,使用時用常用載體(如水或等滲鹽水)稀釋。式Ⅰ化合物的易水解酯及其鹽和水合物特別適合腸道給藥。
      藥物制劑中含本發(fā)明物質(zhì)的量每單元劑量形式約為25-2000mg,優(yōu)選100-1000mg。就防、治感染性疾病而言,成人日劑量約為0.05-4g,優(yōu)選約0.1-2g。
      下述實施例意在更詳細地解釋本發(fā)明,而不是以任何方式對本發(fā)明范圍加以限制。
      實施例1(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1-羥基氨甲酰基)1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將0.05g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.02g 2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽在0.5ml二甲基乙酰胺中于室溫攪拌16小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物用水消化,濾出形成的沉淀,干燥,得0.015g淡米色粉,它是(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1-羥基氨甲?;?1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at,inter alia,δ(ppm)1.40(s,3H),1.42(s,3H),2.57(s,3H),3.62(d,J=18Hz,1H),3.85(d,J=18Hz,1H),4.13(d,J=6Hz,2H),4.33(d,J=12,5Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),5.26(d,J=5Hz,1H),5.90(d,dJ=5Hz,J=8Hz,1H),6.76(d,J=8,5Hz,1H),6.80(s,1H),7.06(d,d J=2.5Hz,J=8,5Hz,1H),7.15(d,J=2,5Hz,1H),7.25(s,1H),7.37(s,2H),8.05(t,J=6Hz,1H).
      IR(KBr)1775cm-1MS 849.9(M+H
      )用作原料的2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽的制備如下
      將0.35g羥胺鹽酸鹽,0.7ml三乙胺和2.03g雙(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺于20ml二氯甲烷中攪拌2小時,然后加入2g 2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)丙酸2-苯并噻唑硫酯(按EPOS286,145方法制備)。混合物再攪拌3小時后蒸發(fā)溶劑,加入25ml乙醇,再蒸發(fā)。殘余物溶于50ml乙酸乙酯和50ml水中,分離有機相,用水洗,蒸發(fā)。于25ml乙酸乙酯中重結(jié)晶,得1g N-羥基-2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-2-甲基丙酰胺,m.p.187℃(分解)。
      將15.8g N-羥基-2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-2-甲基丙酰胺加入150ml乙醇和110ml二甲基乙酰胺中,加入3g肼水合物。該混合物于0℃攪拌1小時,濾去沉淀,濾液真空蒸發(fā),殘余物于150ml水和50ml 1N鹽酸中研磨,重復過濾后,蒸發(fā)濾液,殘余物于100ml乙醇中通過加入450ml乙醚結(jié)晶,得7.8g結(jié)晶2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽,m.p.158-160℃(分解)。
      用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將1.0g 2-(氯甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7醇(按C.A.104/09-068678方法制備)溶于20ml濃氨水中,室溫攪拌過夜,抽濾去形成的沉淀,濃縮母液,殘余物溶入乙醇中,產(chǎn)物結(jié)晶,得0.66g 2-(氨甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇,白色粉末,m.p.204-207℃。
      加入一當量的1N鹽酸,將0.35g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-亞磺酸鋰鹽(見實施例21的制備)轉(zhuǎn)變成其游離酸。后者在5ml二氯甲烷中用0.140g N-氯琥珀酰亞胺處理,并于室溫攪拌1小時,濾去生成的沉淀,將母液濃縮至干,殘余物于乙腈中結(jié)晶,得0.27g 〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕硫酰氯,白色結(jié)晶,m.p.109-110℃。
      將0.37g 2-(氨基甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇溶于3.0ml二甲基甲酰胺中,用0.17ml N-乙基-二異丙基胺和0.18g〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕亞磺酰氯處理,并室溫下攪拌4小時,在高真空中蒸去二甲基甲酰胺,殘余物分配于水和乙酸乙酯中,有機相用水洗兩次,用飽和氯化鈉溶液洗一次,用硫酸鎂干燥、濃縮。殘余物溶入水中,產(chǎn)生沉淀,濾出,干燥,得0.370g N-〔〔7-羥基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕吡啶-2-基〕甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺,白色粉末。
      將0.26g N-〔〔7-羥基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕吡啶-2-基〕甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺于5.0ml三氯氧磷中加熱回流15分鐘,水泵減壓下蒸去三氯氧磷,殘余物分配于二氯甲烷和水中,有機相用硫酸鎂干燥,濃縮。殘余物用5%的氫硫化鈉的二甲基甲酰胺溶液處理,室溫下攪拌2小時,蒸發(fā)二甲基甲酰胺,殘余物溶入水中,用1N鹽酸調(diào)pH至2.0,濾出生成的沉淀,干燥,得0.18g N-〔〔7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基〕甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺,黃色粉末。
      將0.27g N-〔〔7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基〕甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-磺酰胺和0.14g 7-氨基頭孢菌素酸(cephalosporanic acid)在室溫下與3.0ml 20%三氟化硼的乙腈溶液一起攪拌4小時,加入5ml冰-水,反應(yīng)混合物于水和乙酸乙酯中分配,用3N氫氧化在鈉水溶液調(diào)pH至7.0,分出水相,用濃鹽酸調(diào)pH至2.0,濾出形成的沉淀,將濕的沉淀溶于三氟乙酸中,室溫下攪拌2小時,水泵減壓蒸去三氟乙酸,用乙酸乙酯處理殘余物,濾出沉淀,高真空干燥,得0.2g淡米色粉未,它是(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      2H),4.77(d,J=5Hz,1H),5.07(d,J=5Hz,1H),6.46(d,J=8Hz,1H),6.85(m,2H),7.07(s,1H).
      IR(KBr)1781cm-1MS580(M+H
      )1H-NMR(D2O,250MHz)signals at δ(ppm)2.60(s,3H),3.50(d,J=18Hz,1H),3.83(d,J=18Hz,1H),4.11(d,J=12.5Hz,1H),4.44(s,將0.15g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸混懸于1ml水和1ml乙腈中,加入0.036ml三乙胺,形成溶液,冷卻至0℃,用0.20g 2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯處理,于冰浴中攪拌1小時。反應(yīng)混合物在3000rpm離心15分鐘,上清液分配于水和乙酸乙酯中,將水相的pH調(diào)至2,形成黃色沉淀。濾出,干燥,得0.12g黃色粉末,即,(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.57(s,3H),3.30(d,J=18Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),4.10(d,J=6Hz,2H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.76(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.77(d,J=8.5Hz,1H),7.06(d,d,J=2.5Hz,J=8.5Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.26(s,1H),7.41(s,2H),7.82(s,1H),8.03(t,J=6Hz,1H),9.5(s,broad 1H),9.81(d,J=8Hz,1H)to broad 1H,14.0(s,broad,1H).
      IRKBr 1769cm-1MS734(M+H
      )實施例2(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代嘧啶基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.37g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,0.16g(2-氨基氧基)-甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮和0.065ml甲磺酸于4ml二甲基乙酰胺中攪拌16小時,高真空蒸去二甲基乙酰胺,殘余物用水消化,過濾出產(chǎn)物,再混懸于水中,加入1N氫氧化鈉液調(diào)pH至7.0,經(jīng)RP12-Kieselgel柱層析(RP-12-Kieselgel=反相硅膠柱,即Optiup C12,購自瑞士Bennwil ANTEC公司硅膠粒徑為0.040-0.063mm,用十二烷基三氯甲硅烷處理過),用水/乙腈洗脫,將含產(chǎn)物餾分濃縮,凍干,得0.15g產(chǎn)物,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1),是一種淡米色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at,inter alia,δ(ppm)2.53(s,3H),3.28(d,J=18Hz,1H),3.57(d,J=18Hz,1H),4.17(m,3H),4.66(d,J=12,5Hz,1H),4.86(s,2H),5.04(d,J=5Hz,1H),5.64(d,J=5Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),6.86(s,1H),6.96(m,2H),7.21(s,1H),7.42(s,1H)IR(KBr)1764cm-1MS894,8(M+H
      )用作起始化合物的2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮的制備如下將0.696g(3mmol)5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-4(1H)-嘧啶酮,0.787g(3mmol)三苯基膦和0.489g(3mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于50ml二甲基乙酰胺中,于20℃滴入偶氮二甲酸二乙酯(0.640g;3.3mmol)的二甲基乙酰胺(2ml)溶液,室溫下攪拌20小時,高真空除去溶劑,殘留的黃色油于乙醇/乙醚中結(jié)晶。用乙醚重結(jié)晶后得N-〔(5-芐氧基)-1,4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色結(jié)晶,m.p.157℃。
      將0.754g(2mmol)N-〔(5-芐氧基)-1,4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺混懸于60ml二氯甲烷中,于-70℃加入650mg(2.2mmol)三溴化硼,于-70℃攪拌4小時,升溫至室溫,再攪拌16小時,真空除去溶劑,殘余物用30ml水處理,攪拌,濾出產(chǎn)物,用水和乙醚洗,于35℃高真空干燥,得5-羥基-2-〔(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)甲基〕-4(1H)-嘧啶酮,白色結(jié)晶,m.p.174-175℃。
      將0.875g(3mmol)5-羥基-2-〔(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)甲基〕-4(1H)-嘧啶酮混懸于7ml二甲基甲酰胺中,于10℃加入136ml(3mmol)甲基肼,室溫攪拌1小時,溶液用50ml正戊烷洗4次。將固體殘余物溶入乙醚中,濾出產(chǎn)物,用乙醇結(jié)晶,得2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮,m.p.163℃(分解),白色結(jié)晶。
      實施例3(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鹽(1∶1)的制備將0.70g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.32g 4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺酰基〕鄰苯二酚鹽酸鹽(參見EPO 303,172)溶于7.0ml二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌2天,高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺,殘余物轉(zhuǎn)入水中,濾出得到的沉淀,干燥,再混懸于水中,加1N氫氧化鈉水溶液調(diào)pH至7.0,經(jīng)RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,并酸化至pH2,沉淀出產(chǎn)物,過濾,干燥并再混懸于水中,加1N NaOH調(diào)pH至7.0后凍干,得0.44g淡米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.54(s,3H),3.16(d,J=18Hz,1H),3.54(d,J=18Hz,1H),4.14(d,J=12.5Hz,1H),4.16(s,2H),4.60(d,J=12.5Hz,1H),4.95(d,J=5Hz,1H),5.16(m,2H),5.48(m,1H),7(m,7H),7.42(s,1H),9.5(m,broad,1H)IR(KBr)1765cm-1MS935(M+H
      )實施例4(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將0.370g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.18g O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺鹽酸鹽溶于4ml二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌16小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物用水消化,形成的沉淀溶于pH7.0的水中(加1N NaOH調(diào)節(jié)至pH7.0),經(jīng)硅膠柱層析,用水/乙腈洗脫,含產(chǎn)物液分濃縮,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,濾出沉淀,將濕的沉淀溶于三氟乙酸中,室溫下攪拌2小時,水泵減壓蒸去三氟乙酸,殘余物分配于pH7.0(加1N NaOH調(diào)節(jié))的水和乙酸乙酯中,水相經(jīng)硅膠柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,在pH2.0時沉淀,濾出產(chǎn)物,干燥,得0.080g淡米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.57(s,3H),3.55(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.10(d,J=6Hz,2H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.92(s,2H),5.15(d,J=5Hz,1H),5.79(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.7(m,6H),7.1(m,2H),7.25(s,1H)overlapping of broad s 7.27,2H,8.03(t,J=6Hz,1H),8.88(s,broad,2H),9.54(s,broad,1H),9.67(d,J=8Hz,1H),9.80(s,broad,1H),14.0(s,very broad,1H)IR(KBr)1770cm-1MS870.9(M+H
      )
      用作原料的O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕-羥胺鹽酸鹽的制備如下將0.30g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醇、0.40g三苯基膦和0.33g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺溶于5ml二氯甲烷中,冷卻至0℃,加入偶氮二甲酸二乙酯(0.30ml)的二氯甲烷(2ml)溶液,攪拌30分鐘,同時升溫至室溫,反應(yīng)混合物于30g硅膠柱上層析,用二氯甲烷洗脫,濃縮相同的各液分,同時生成結(jié)晶,干燥后得0.370g N-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色結(jié)晶,m.p.155℃。
      將0.90g N-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕氧基〕鄰苯二甲酰亞胺混懸于10ml乙醇中,用0.25ml N,N-二甲基氨基丙胺處理,室溫下攪拌1小時,蒸發(fā)乙醇,殘余物溶入乙酸乙酯中,經(jīng)硅膠層析,用乙酸乙酯洗脫,濃縮相同的各液分,殘留的泡沫狀樹脂于正己烷中結(jié)晶,得0.48g O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺,白色結(jié)晶,m.p.159-163℃,用鹽酸乙醇溶液處理后得相應(yīng)的鹽酸鹽,m.p.154-157℃。
      實施例57-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.37g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.24g O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽溶于4ml二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌16小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物轉(zhuǎn)入水中,濾出生成的沉淀,趁濕溶于5ml三氟乙酸中,室溫下攪拌3小時,水泵減壓除去三氟乙酸,殘余物轉(zhuǎn)移入乙酸乙酯中,濾出沉淀,干燥,溶于水中,用1N NaOH調(diào)pH至7.0,用RP12-Kieselgel柱層析。水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,凍干,得0.14g淡米色粉末,即7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.54(s,3H),3.30(d,J=18Hz,1H),3.60(d,J=18Hz,1H),4.12(d,J=12.5Hz,1H),4.20(m,2H),4.72(d,J=12.5Hz,1H),5.01(d,J=5Hz,1H),5.02(s,2H),5.60(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.8(m,8H),7.23(s,broad,2H),7.40(s,1H),8.04(m,broad,1H),9.51(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1765cm-1MS889.3(M+H )用作原料的O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽的制備如下將7.2g 3-氟兒茶酚溶于50ml四氯化碳和40ml氯仿中,于-10℃在10分鐘內(nèi)用溴(2.88ml)的四氯化碳(30ml)溶液處理,于-10℃攪拌1小時,過濾,用少量冷的四氯化碳洗殘留的固體,干燥,得6.30g 4-溴-3-氟兒茶酚,白色粉末。將其用6.0ml二苯基氯代甲烷處理,并于1小時內(nèi)加熱至130℃,然后蒸餾(135℃/0.05乇),用乙醇重結(jié)晶,得6.40g 5-溴-4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯,白色結(jié)晶性粉,m.p.61.5-63℃。
      元素分析計算值C 61.48 H 3.26 F 5.12 Br 21.53%測定值61.42 3.48 5.26 21.69%將17.3g 5-溴-4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯溶于150ml四氫呋喃中,于-78℃用29.1ml亞丁基鋰的正己烷溶液(0.6M)處理,于-78℃攪拌15分鐘,加入10ml二甲基甲酰胺,再攪拌15分鐘后用半飽和的氯化銨水溶液處理,用乙酸乙酯提取,有機相用硫酸鎂干燥后蒸發(fā),殘余物于乙醇中結(jié)晶,干燥,得12.7g 4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛,白色結(jié)晶,m.p.92-94℃。
      元素分析計算值C 74.99 H 4.09 F 5.93%測定值74.48 4.30 5.90%將0.32g 4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛溶于5ml四氫呋喃中,用20mg硼氫化鋰處理,室溫下攪拌20分鐘后,用半飽和的氯化銨水溶液處理,用乙酸乙酯提取,有機相用硫酸鎂干燥,濃縮,于空真空下干燥過夜,得0.320g無色油,將其溶于5ml二氯甲烷中,先后用0.40g三苯基膦和0.33g N-羥基鄰苯二甲酰亞胺處理。將混合物冷卻至0℃,用偶氮二甲酸二乙酯(0.30ml)的二氯甲烷(2ml)溶液處理,于0℃下攪拌一小時,用30g硅膠層析,用二氯甲烷洗脫產(chǎn)物,濃縮相同的各液分,殘余物于乙醚乙酯中結(jié)晶,得0.35g N-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色結(jié)晶,m.p.177-179℃。
      將5.13g N-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺混懸于20ml乙醇中,用1.62ml 3-二甲氨基丙胺處理,室溫下攪拌1小時,用水泵減壓蒸去乙醇,殘余物經(jīng)硅膠(250g)柱層析,用乙酸乙酯洗脫,濃縮相同的各液分,用20ml 1M鹽酸乙醇溶液處理油狀殘余物,生成白色沉淀,于冰浴中攪拌1小時,過濾,用少量冷乙醇洗,干燥,得3.80g O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)羥胺鹽酸鹽,白色結(jié)晶性粉,m.p.167-173℃。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)5.00(s,2H),7.0(m,2H),7.5(m,10H),10.8(s,broad,3H)實施例6(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.16g 2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮、0.065ml甲磺酸和0.37g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于3.0ml二甲基甲酰胺中,室溫下攪拌16小時,高真空除去二甲基甲酰胺,殘余物轉(zhuǎn)移入水中,濾出形成的沉淀,將其再混懸于水中,用1N NaOH調(diào)pH至7.0,用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮相同的各液分,凍干,得白色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.55(s,3H),3.32(d,J=18Hz,1H),3.62(d,J=18Hz,1H),4.35(d,J=12.5Hz,1H),4.68(d,J=12.5Hz,1H),4.92(s,2H),5.02(d,J=5Hz,1H),5.47(s,2H),5.62(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.84(m,2H),7.28(s,broad,2H),7.40(m,3H),7.71(s,1H),9.92(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1766cm-1MS860(M+H
      )用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將4.08g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(見EPOS 302,633)和1.54g 3,4-二羥基苯甲酸用30ml 20%三氟化硼乙腈溶液處理,室溫下攪拌2小時,再加入25ml 20%三氟化硼乙腈溶液,充氬下室溫攪拌2天,加入100ml冰-水,將反應(yīng)混合物濃縮至一半體積,用濃氨水調(diào)pH至2.0,沉淀出產(chǎn)物,將沉淀物混懸于水中,加1N NaOH溶液使其變成溶液,用RP-12-Kieselgel柱層析純化,用水/乙腈洗脫,將含產(chǎn)物餾分濃縮至約50ml,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,于高真空下干燥,得1.60g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,白色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d,)250MHz)signals at δ(ppm)2.58(s,3H),3.55(d,J=18Hz,1H),3.76(d,J=18Hz,1H),4.33(d,J=12.5Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),4.89(d,J=5Hz,1H),5.06(d,J=5Hz,1H),5.46(s,2H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.36(m,3H),9.44(s,broad,1H),9.88(s,broad,1H)
      IR(KBr)1778cm-1MS545(M+H
      )將1.55g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸混懸于12ml水和12ml乙腈中,加入0.5ml三乙胺調(diào)pH至7.0,于0℃加入1.80g 2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯,在0℃攪拌2小時,離心,上清液于水和乙酸乙酯中分配,分出水相,濃縮,酸化至pH2.0,濾出生成的黃色沉淀,高真空干燥,得1.72g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,黃色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.58(s,3H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.37(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),5.71(d,J=5Hz,1H),5.75(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.35(m,5H),7.82(s,1H),9.43(s,1H),9.81(d,J=8Hz,1H),9.87(s,1H)IR(KBr)1776cm-1MS699(M+H
      )實施例7(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.35g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.13g 4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺?;赤彵蕉欲}酸鹽于4ml二甲基乙酰胺中室溫下攪拌72小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物轉(zhuǎn)移入水中,濾出固體,再混懸于水中,加入1N NaOH調(diào)pH至7.0,得到的溶液用RP12-Kieselgel柱層析,水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,凍干,得0.16g淡米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.60(s,3H),3.05(d,J=18Hz,1H),3.48(d,J=18Hz,1H),4.28(d,J=12.5Hz,1H),4.53(d,J=12.5Hz,1H),4.91(d,J=5Hz,1H),5.16(m,2H),5.41(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H),5.44(s,2H),6.80(m,3H),7.30(m,6H),7.65(s,1H),9.38(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1766cm-1MS900(M+H
      )實施例8(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.42g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.37g O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺于5.0ml二甲基乙酰胺中室溫下攪拌2天,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物轉(zhuǎn)移入水中,濾出生成的固體,再混懸于水中,加1N NaOH調(diào)pH至7.0,將所得溶液用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,將該固體于10ml三氟乙酸和5滴水中室溫下攪拌2小時,水泵減壓除去三氟乙酸,殘余物轉(zhuǎn)移入乙酸乙酯中,濾出固體,并溶于水(用1N NaOH調(diào)pH至7.0)中,用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,凍干,得0.07g米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.55(s,3H),3.30(d,J=18Hz,1H),3.56(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.65(d,J=12.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.98(d,J=5Hz,1H),5.44(s,2H),5.54(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.70(m,5H),7.21(s,2H),7.40(m,2H),7.76(s,1H),8.90(s,broad,2H),9.54(d,J=8Hz,1H),9.84(s,broad,2H)IR(KBr)1764cm-1實施例9(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基-2-氟芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.42g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.32g O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽于5.0ml二甲基乙酰胺中室溫下攪拌24小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物用水消化,濾出生成的沉淀,再混懸于水中,加1N NaOH溶液調(diào)pH至7.0,用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,將該固體趁濕溶于三氟乙酸中,室溫下攪拌1小時,水泵減壓除去三氟乙酸,用1N NaOH溶液將殘余物調(diào)pH至7,并分配于水和乙酸乙酯中,水相經(jīng)硅膠層析,用水/乙腈洗脫,濃縮含產(chǎn)物液分,凍干,得0.17g白色粉末,它是(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基-2-氟芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.55(s,3H),3.31(d,J=18Hz,1H),3.53(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.64(d,J=12.5Hz,1H),4.97(d,J=5Hz,1H),5.01(s,2H),5.46(s,2H),5.54(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.70(m,4H),7.22(s,broad,2H),7.40(m,2H),7.74(s,1H),9.54(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1766cm-1MS854.3(M+H
      )實施例10(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.30g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.190g 4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺?;赤彵蕉欲}酸鹽于5ml二甲基乙酰胺中室溫下攪拌2天,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物用水消化,濾出生成的沉淀,混懸于水中,加入1N NaOH溶液調(diào)pH至7.0,用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,含產(chǎn)物液分凍干,得0.10g白色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.54(s,3H),3.12(d,J=18Hz,1H),3.40(d,J=18Hz,1H),4.26(d,J=12.5Hz,1H),4.70(s,2H),4.83(d,J=5Hz,1H),5.04(d,J=12Hz,1H),5.15(d,J=12Hz,1H),5.47(d,broad,J=5Hz,1H),6.64(m,1H),6.79(m,2H),6.95(m,1H),7.10(m,2H),7.30(s,broad,2H),7.67(s,1H)IR(KBr)1765cm-1MS942(M+Na
      )原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將5.00g 2-(氯甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇和4.20g碘化鈉于75ml二甲基甲酰胺中室溫下攪拌2小時,加入9.60g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-亞磺酸鋰鹽(1∶1)。室溫下攪拌2小時后得清澈溶液。將其在室溫下再攪拌16小時,高真空蒸去溶劑,殘余物分配于水和乙酸乙酯中,有機相用水洗3次,用飽和氯化鈉水溶液洗一次,用硫酸鎂干燥,濃縮,殘余物用四氫呋喃結(jié)晶,得5.70g 2-〔〔〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇,白色粉末,m.p.259-263℃。
      元素分析計算值C 62.39 H 4.03 N 11.19 S 6.41%測定值C 62.64 H 4.08 N 10.92 S 6.22%將0.25g 2-〔〔〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇溶于2.0ml三氯氧磷中,用0.040ml吡啶處理,然后在80℃加熱30分鐘,水泵減壓下濃縮反應(yīng)混合物,殘余物分配于冰冷卻的半飽和氯化鈉水溶液和乙酸乙酯中,有機相用冰冷卻的氯化鈉水溶液洗,用硫酸鎂干燥,濃縮,殘余物于30ml乙醇中與0.04g硫脲共熱回流15分鐘,冷卻時產(chǎn)生黃色結(jié)晶,得0.200g 2-〔〔〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-硫醇,m.p.272-275℃(分解)。
      元素分析計算值C 60.45 H 3.90 N 10.85 S 12.41%測定值C 60.29 H 3.81 N 10.95 S 12.35%
      將1.00g 2-〔〔〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-硫醇和0.54g 7-氨基頭孢菌素酸混懸于10ml乙腈中,用5.0ml 20%三氟化硼的乙腈溶液處理,室溫下攪拌2小時,加入20ml冰水,反應(yīng)混合物濃縮至15ml,得到的混懸液在冰浴中攪拌1小時,濾出生成的白色沉淀,高真空下干燥過夜,將固體溶于10ml三氟乙酸和0.5ml水中,室溫下攪拌1小時,反應(yīng)混合物濃縮至干,殘余物轉(zhuǎn)移入乙酸乙酯中,得0.60g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽(1∶1),淡米色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.60(s,3H),3.64(d,J=17.5Hz,1H),3.83(d,J=17.5Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.82(s,2H),5.06(d,J=5Hz,1H),5.18(d,J=5Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.11(m,3H),7.35(s,1H),9.74(s,broad,1H),10.14(s,broad,1H)IR(KBr)1785cm-1MS565(M+H)
      將2.00g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸鹽(1∶1)混懸于10ml水和10ml乙腈中,加入三乙胺調(diào)pH至7.0得溶液,用冰冷卻至0℃,在0℃與1.90g 2-氨基-4-噻唑乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯一起攪拌4小時,離心反應(yīng)液,上清液分配于水和乙酸乙酯中,水相稍經(jīng)濃縮并酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,過濾,高真空干燥,得2.46g黃色粉末,經(jīng)硅膠色譜純化,用水/乙腈洗脫,得1.00g黃色粉末,(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.58(s,3H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.81(s,2H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.77(d,d J=5Hz,J=8Hz,1H),6.67(d,J=9Hz,1H),7.09(m,2H),7.61(s,1H),7.41(s,broad,2H),7.63(s,1H),9.70(s,broad,1H),9.81(d,J=8Hz,1H),10.10(s,broad,1H),14.00(s,very broad,1H)IR(KBr)1774cm-1MS719(M+H
      )實施例11(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.400g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和0.38g O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺于4ml二甲基乙酰胺中室溫下攪拌16小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物于水中消化,生成的沉淀濾出,混懸于水中,加入1N NaOH溶液調(diào)pH至7.0,得到的溶液用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,將含產(chǎn)物液分濃縮至約10ml,并酸化至pH2.0。分離出沉淀,高真空下干燥過夜,得0.33g白色粉末,將其溶于3ml三氟乙酸和3滴水中,室溫下攪拌1小時,水泵減壓除去三氟乙酸,殘余物消化于乙酸乙酯中,過濾,固體混懸于水中,用1N NaOH溶液調(diào)pH7.0,所得溶液用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,將含產(chǎn)物液分冰凍干燥,得0.10g白色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.56(s,3H),3.35(d,J=18Hz,1H),3.57(d,J=18Hz,1H),4.34(d,J=12.5Hz,1H),4.60(d,J=12.5Hz,1H),4.72(s,2H),4.92(s,2H),5.02(d,J=5,1H),5.58(d,broad,J=5Hz,1H),6.7(m,~6H),6.98(m,2H),7.23(s,broad,2H),7.63(s,1H)實施例12(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基〕磺酰基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.50g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于5ml二甲基乙酰胺中,用0.40g O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽處理,室溫下攪拌16小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物消化于水中,過濾,固體溶于pH7.0的水中,用RP12-Kieselgel柱層析,水/乙腈洗脫,合并含產(chǎn)物的液分,濃縮,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,高真空干燥,得0.350g白色粉末,將其溶于5ml三氟乙酸和5滴水中,室溫下攪拌1小時,水泵減壓除去三氟乙酸,殘余物在pH7.0分配于水和乙酸乙酯中,分離出水相,稍濃縮,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,得到的白色粉末混懸于水中,加1N NaOH溶液將溶液調(diào)至pH7.0,將該溶液凍干,得180mg淡米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.58(s,3H),3.48(d,J=18Hz,1H),4.33(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),4.60(s,2H),5.03(s,2H),5.17(d,J=5Hz,1H),5.79(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H),7(m,7H),9.50(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1765cm-1MS873.7(M+H
      )實施例13(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-噻啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將125mg(0.2mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,41mg(0.26mmol)2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮和50mg(0.26mmol)對甲苯磺酸水合物溶于3ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌14小時,室溫下高真空濃縮,殘余物用水處理,濾出產(chǎn)物,先后用水、乙醇和乙醚洗,得160mg黃色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-噻啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.60(d,J=18Hz,1H),3.83(d,J=18Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.55(d,J=12.5Hz,1H),4.91(s,2H),5.22(d,J=5Hz,1H),5.84(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.65(d,J=2Hz,1H),6.84(s,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),7.28(s,2H),7.40(s,1H),7.42(s,1H),7.54(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),8.19(d,J=2Hz,1H),9.23(s,1H),9.56(s,1H),9.91(d,J=8Hz,1H).
      原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將33.2g 3-氨基吡唑和110g 3,4-二甲氧基苯甲酰基乙酸乙酯于500ml冰醋酸中在80℃攪拌6小時,冷卻,抽濾出結(jié)晶出的產(chǎn)物,用乙醚洗,干燥,得45g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇,m.p.268-270℃。
      將15.3g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇于300ml 47%氫溴酸中煮沸回流5小時,然后冷卻,真空濃縮,用500ml水處理,抽濾出沉淀的4-(7-羥基吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-基)鄰苯二酚,用水洗,干燥,得13.5g米色結(jié)晶,m.p.>270℃。
      將12.16g 4-(7-羥基吡唑〔1,5-a〕嘧啶-5-基)鄰苯二酚混懸于100ml三氯氧磷中,滴入19ml N,N-二甲基苯胺,于80℃攪拌1小時,冷卻,水泵減壓蒸發(fā),向殘余物中加入250g冰-水,升溫至25℃,用1000ml乙酸乙酯和500ml丙酮提取,有機相用水洗,蒸發(fā),殘余物經(jīng)硅膠柱層析,用丙酮/乙酸乙酯(1∶1)洗脫,將含產(chǎn)物液分真空濃縮至50ml,結(jié)晶出產(chǎn)物,得5.35g 4-(7-氨吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-基)鄰苯二酚的米色結(jié)晶,m.p.>270℃。將該產(chǎn)物加入由7.5g NaHS·H2O,100ml水和100ml乙醇組成的溶液中,將該混合物加熱至55℃并蒸發(fā)半小時,用約30ml 3N鹽酸調(diào)節(jié)該混合物的pH至1,抽濾出產(chǎn)物,用水洗,干燥,得4.85g黃色結(jié)晶的4-(7-巰基吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-基)鄰苯二酚,m.p.>280℃。
      將272mg 7-氨基頭孢菌素酸和272mg上述的4-(7-巰基吡唑〔1,5-a〕嘧啶-5-基)鄰苯二酚混懸于2ml環(huán)丁砜和2ml二氯甲烷的混合物中,加入0.75ml三氟化硼乙醚合物,于25℃攪拌5小時,然后用20ml水處理,分離出水相,用濃氨水調(diào)pH至3.5,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,依次用水,甲醇和乙醚洗,在0.1mmHg和40℃下干燥,得350mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      元素分析測定值50.95% C,3.63% H,14.85% N,13.60% S.
      計算值51.10% C,3.74% H,14.74% N,13.64% S;
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ3.60(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.48(s,broad,2H),4.82(d,J=6Hz,1H),5.02(d,J=6Hz,1H),6.65(d,J ca.1Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,1H),7.41(s,1H),7.55(d,d,J=ca.1 and 9Hz,1H),7.74(d,J=ca.1Hz,1H),8.18(d,J ca.1Hz,1H),9.25(s,broad,1H),9.57(s,broad,1H).
      將1.41g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于30ml二甲基乙酰胺中,用1.45g 2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸5-(2-苯并噻唑基)酯處理,室溫下攪拌半小時,于20℃真空濃縮,殘余物溶于25ml二甲基甲酰胺和25ml丙酮中,過濾,然后用2ml 2M 2-乙基己酸鈉的丙酮溶液處理,接著用50ml乙醚處理,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用RP12-Kieselgel柱層析,用水/乙腈洗脫,含產(chǎn)物液分濃縮,并用1N鹽酸調(diào)pH至1,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用水洗,在0.1mmHg/40℃下干燥,得1.15g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      元素分析測定值48.32% C,2.87% H,15.93% N,15.51% S;
      計算值47.99% C,3.06% H,15.67% N,15.37% S1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ3.68(d,J=18Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),4.56(s,broad,2H),5.25(d,J=5.5Hz,1H),5.77(dd,J=5.5 and 8.5Hz,1H),6.65(d,J=ca.1Hz,1H),6.88(d,J=9Hz,1H),7.42(m,3H),7.55(dd,J=ca.1 and 9Hz,1H),7.73(d,J=ca.1Hz,1H),7.82(s,1H),8.19(d,J=ca.1Hz,1H),9.22(broad,1H),9.57(s,1H),9.83(d,J=8.5Hz,1H).
      實施例14(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將59mg(0.095mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和41mg(0.121mmol)2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-4H-吡喃-4-酮對甲苯磺酸酯(1∶1)溶于2ml無水二甲基乙酰胺中,室溫攪拌24小時后,除去溶劑,殘余物用4ml水處理。濾出沉淀的產(chǎn)物,用水洗,室溫下高真空干燥,得67mg黃色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ(ppm)3.63(d,J=18Hz,1H),3.83(d,J=18Hz,1H),4.53(s,2H),4.97(s,2H),5.22(d,J=5Hz,1H),5.84(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.48(s,1H),6.62(d,J=2Hz,1H),6.82(s,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),7.40(s,1H),7.54(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.74(d,J=2Hz,1H),8.06(s,1H),8.20(d,J=2Hz,1H),9.85(d,J=8Hz,1H).
      原料2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-4H-吡喃-4-酮對甲基苯磺酸酯(1∶1)的制備如下將16.68g(86mmol)偶氮二甲酸二乙酯溶于1200ml無水四氫呋喃中,將由22.6g986mmol)三苯基膦、14.1g(86mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和20.0g(86mmol)5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-4H-吡喃-4-酮(參見J.Med.Chem.17,1,1974)組成的混合物加入,室溫下攪拌20小時,過濾,用乙醇淋洗,合并濾液和淋洗液,濃縮,殘余物于乙醇中結(jié)晶,于乙醇中反復重結(jié)晶,得23.5g白色結(jié)晶的N-〔〔5-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,m.p.172℃。
      將1.77g(4.7mmol)N-〔〔5-(芐氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺混懸于250ml二氯甲烷中,在-70℃用1.32g(5.2mmol)三溴化硼(溶于5ml二氯甲烷中)處理,在-70℃攪拌3小時,室溫下攪拌20小時,真空蒸去溶劑,于0℃用70ml水和10ml乙醇處理殘留物,攪拌2小時,濾出產(chǎn)物,先后用水、乙醇和乙醚洗,得1.3gN-〔(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色粉末,m.p.200-203℃(分解)。
      將570mg(2mmol)N-〔(5-羥基-4-氧代-4H-吡喃-2-基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺混懸于5ml無水二甲基甲酰胺中,于-10℃用100mg(2mmol)甲基肼處理,室溫下攪拌1.5小時,高真空濃縮,殘余物用15ml乙醇處理,加入2g對甲基苯磺酸水合物,加入約90ml乙醚,沉淀出產(chǎn)物,于乙醇/乙醚中重結(jié)晶2次,得460mg 2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-4H-吡喃-4-酮對甲基苯磺酸酯(1∶1),白色結(jié)晶,m.p.169℃(分解)。
      實施例15(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將66mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和47mg(0.13mmol)O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽溶于1ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌20小時,室溫下高真空濃縮,殘余物用0.45ml乙醇和3ml水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,用水洗,室溫下高真空干燥,得98mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4-氟-3,2-二苯基1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,3.64(d,J=18Hz,1H),4.18(d,J=12.5Hz,1H),4.69(d,J=12.5Hz,1H),5.06(s,2H),5.09(d,J=5Hz,1H),5.73(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.71(s,1H),6.75-7.0(5H),7.22(s,2H),7.3-7.6(13H),8.46(s,1H),8.47(2H),9.25(s,1H),9.33(s,1H),9.60(d,J=8Hz,1H).
      將95mg(0.097mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸于3ml三氟乙酸中攪拌5.5小時,蒸發(fā),殘余物用5ml乙醚結(jié)晶,抽濾出產(chǎn)物,用乙醚洗,室溫下高真空干燥,得75mg黃色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.52(d,J=18Hz,1H),3.78(d,J=18Hz,1H),4.17(d,J=12.5Hz),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.01(s,2H),5.14(d,J=5Hz,1H),5.76(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.52(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),6.69(s,1H),6.78(dd,J=8Hz,J=2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=2Hz,1H),7.32(2H),7.57(3H),8.44(s,1H),8.48(2H),9.64(d,J=8Hz,1H).
      原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將7.2g(30mmol)(3,4-二甲氧基苯基)丙醛酸甲酯和10g(42mmol)芐脒于100℃熔化,用250g硅膠(0.063-0.2mm)層析,用二氯甲烷/甲醇(9∶1,v/v)洗脫,洗脫液在45℃真空濃縮,抽濾結(jié)晶出的產(chǎn)物,該產(chǎn)物全部用乙醚洗,并在室溫下高真空干燥,得6.2g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苯基-6(1H)-嘧啶酮,黃色結(jié)晶,m.p.230℃。
      將7.3g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-苯基-6(1H)-嘧啶酮溶于250ml 48%氫溴酸水溶液中,于100℃攪拌24小時,140℃攪拌24小時,冷卻,濾出得到的黃色結(jié)晶,用水洗,然后混懸于200ml水中,加入碳酸氫鈉。直至pH7.5,攪拌2小時,濾出產(chǎn)物,用水洗,室溫下經(jīng)氫氧化鉀真空干燥,得6g 5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮氫溴酸鹽,黃色粉末,m.p.>250℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ6.77(d,J=8Hz,1H),7.07(dd,J=8Hz and J=2H,1H),7.28(d,J=2Hz,1H),7.5-7.6(3H),8.1-8.2(3H),9.07(broad,2H),12.86(broad,1H).
      將6.0g(21.4mmol)5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4(3H)-嘧啶酮氫溴酸鹽溶于100ml吡啶中,在室溫和攪拌下5.2g(51mmol)乙酸酐處理,1.5小時后加入200ml乙醚,濾出沉淀的產(chǎn)物,用乙醚洗,于35℃高真空干燥,得7.1g 4-(3,4-二氫-4-氧代-2-苯基-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,白色結(jié)晶,m.p.240℃。
      將6.8g(18.7mmol)4-(3,4-二氫-4-氧代-2-苯基-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯溶于150ml三氯氧化磷中,于100℃攪拌6小時,于50℃真空濃縮,真空干燥殘余物,加入二氯甲烷和冰/水,充分混合后,分離出二氯甲烷相,用硫酸鈉干燥,蒸去溶劑,產(chǎn)物于乙醇中結(jié)晶,過濾,用乙醇,乙醚洗該產(chǎn)物,得6g 4-(4-氯-2-苯基-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,白色結(jié)晶,m.p.152-153℃。
      將6.0g(15.7mmol)4-(4-氯-2-苯基-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯混懸于200ml甲醇中,攪拌下于50℃加入10g氫硫化鈉水合物,在60℃保持4小時后,過濾,濃縮濾液,殘余物溶于約150ml水中,用1N鹽酸調(diào)節(jié)該溶液的pH至5,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用水洗,室溫下干燥,乙醇中結(jié)晶,得3.6g 5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4(3H)-嘧啶硫酮,黃色結(jié)晶,m.p.220℃。
      將162mg(0.6mmol)7-氨基頭孢菌素酸和216mg(0.66mmol)5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4(3H)-嘧啶硫酮混懸于7ml二氯甲烷/環(huán)丁砜(1∶1,v/v)。攪拌下加入4ml三氟化硼乙醚合物,16小時后室溫下高真空濃縮,殘余物用乙醚洗,然后溶于3ml水中,加入碳酸氫鈉,直至pH5.0,加入1ml乙醚和0.5ml乙醇,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水、乙醇和乙醚洗,室溫下高真空干燥,得250mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.50(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.18(d,J=12.5Hz,1H),4.72(d,J=12.5Hz,1H),4.76(d,J=5Hz,1H),4.98(d,J=5Hz,1H),6.79(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.5-7.6(3H),8.42(s,1H),8.45(2H),9.25(s,1H),9.32(s,1H).
      將1.02g(2mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸混懸于25ml水和25ml乙腈中,于0℃攪拌下滴入27ml 0.1N KOH水溶液,用1.0g(3mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯分批處理該溶液,在0℃攪拌1小時,15-20℃攪拌2小時,過濾該混懸液,水洗濾出物,合并母液和洗出液,用乙酸乙酯洗后用稀鹽酸酯化至約pH4,抽濾沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,室溫下高真空干燥,得0.5g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.58(d,J=18Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),4.20(d,J=12.5Hz,1H),4.75(d,J=12.5Hz,1H),5.17(d,J=5Hz,1H),5.74(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.78(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.40(s,2H),7.5-7.6(3H),7.80(s,1H),8.44(s,1H),8.48(2H),9.26(s,1H),9.34(s,1H),9.77(d,J=8Hz,1H).
      實施例16(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將60mg(0.09mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和20.5mg(0.13mmol)2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)嘧啶酮及13mg(0.13mmol)甲磺酸溶于0.6ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌18小時,室溫下高真空濃縮,殘余物用乙醇結(jié)晶,用乙醚洗,室溫下高真空干燥,得26mg黃色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。母液濃縮后得28mg黃色結(jié)晶的同一化合物。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.53(d,J=18Hz,1H),3.83(d,J=18Hz,1H),4.19(d,J=12.5Hz,1H),4.75(d,J=12.5Hz,1H),4.88(2H),5.18(d,J=5Hz,1H),5.82(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.79(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.83(s,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.27(s,2H),7.36(s,1H),7.56(3H),8.43(s,1H),8.46(2H),9.25(s,1H),9.33(s,1H),9.54(s,1H),9.85(d,J=8Hz,1H).
      實施例17(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲酰基)-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將33mg(0.05mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和11mg(0.065mmol)2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽溶于0.8ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌22小時,高真空濃縮,殘余物用水結(jié)晶,濾出產(chǎn)物,用水、乙醇和乙醚洗,室溫下高真空干燥,得32mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.36(s,6H),3.58(d,J=18Hz,1H),3.83(d,J=18Hz,1H),4.20(d,J=12.5Hz,1H),4.76(d,J=12.5Hz,1H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.88(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.79(s,1H),6.79(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.91(d,J=2Hz,1H),7.34(s,2H),7.55(3H),8.44(s,1H),8.46(2H),8.88(1H),9.23(s,1H),9.33(s,1H),9.62(d,J=8Hz,1H),10.05(s,1H).
      實施例18(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔2,5-二氯3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將66mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和55mg(0.13mmol)5-〔(氨基氧基)甲基-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽溶于2ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,高真空濃縮,殘余物于乙醇/乙醚中結(jié)晶,得130mg淡黃色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氯-3,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.40(d,J=18Hz,1H),3.67(d,J=18Hz,1H),4.17(d,J=12.5Hz,1H),4.73(d,J=12,5Hz,1H),5.11(d,J=5Hz,1H),5.12(s,2H),5.76(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.78(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),6.81(s,1H),6.87(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),7.14(s,1H),7.4-7.6(15H),8.45(s,1H),8.47(2H),9.72(d,J=8Hz,1H).
      將102mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氧-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于3ml三氟乙酸中,室溫下攪拌5小時后室溫下真空濃縮,殘余物于乙醇/乙醚中結(jié)晶,得63mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2,5-二氯-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.52(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.18(d,J=12,5Hz,1H),4.75(d,J=12,5Hz,1H),5.08(s,2H),5.16(d,J=5Hz,1H),5.77(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.74(s,1H),6.78(dd,J=8Hz and J=2Hz),6.87(d,J=8Hz,1H),6.92(d,J=2Hz,1H),6.93(s,1H),7.28(2H),7.56(3H),8.44(s,1H),8.46(2H),9.24(1H),9.31(1H),9.67(2H),9.70(d,J=8Hz,1H).
      5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽的制備描述于實施例29中。
      實施例19a)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和b)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲?;?2-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備a)將90mg(0.15mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和34mg(0.2mmol)2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽溶于2ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,室溫下高真空濃縮,殘余物于乙醇/乙醚中結(jié)晶,抽濾,用乙醚和水洗,室溫下高真空干燥,得72mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔〔(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.40(s,3H),1.42(s,3H),3.50(d,J=18Hz,1H),3.75(d,J=18Hz,1H),3.90(d,J=12.5Hz,1H),4.70(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=5Hz,1H),5.86(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.74(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.80(s,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=2Hz,1H),8.32(s,1H),8.86(s,1H),9.63(d,J=8Hz,1H),10.07(s,1H).
      b)按類似方法制得(6R,7R)-7-〔(Z)-2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨甲?;?-2-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.40(s,3H),1.42(s,3H),3.77(d,J=18Hz,1H),3.92(d,J=12.5Hz,1H),4.74(d,J=12.5Hz,1H),5.18(d,J=5Hz,1H),5.86(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.69(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.82(s,1H),6.83(d,J=2Hz,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),8.20(s,1H),9.63(d,J=8Hz,1H),10.08(s,1H).
      原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將7.2g(30mmol)2-甲?;?(3,4-二甲氧基苯基)乙酸甲酯、4.8g(60mmol)甲脒鹽酸鹽和7.74g(60mmol)N-乙基二異丙基胺(Hunig堿)于60ml乙醇中在50℃攪拌55小時后真空濃縮,殘余物用乙醚洗幾次,用乙醇/乙醚結(jié)晶,抽濾出淡黃色產(chǎn)物,用乙醇/乙醚洗,室溫下高真空干燥,得1.6g 5-(3,4-二甲氧基苯基)-4(3H)-嘧啶酮,m.p.205-206℃。
      類似地制得5-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮,m.p.187-188℃(白色固體)。
      將9.28g(40mmol)5-(3,4-二甲氧基苯基)-4(3H)-嘧啶酮于300ml 48%氫溴酸溶液中回流48小時,抽濾,固體物溶入水中,加入碳酸氫鈉沉淀出產(chǎn)物,過濾,用水洗沉淀物,室溫下干燥,得8.3g 5-(3,4-二羥基苯基)-4(3H)-嘧啶酮氫溴酸鹽,米色粉末,m.p.>270℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ6.75(d,J=8Hz,1H),6.97(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.22(d,J=2Hz,1H),8.01(s,1H),8.11(s,1H),8.9-9.2(2H).
      類似地制得5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4(3H)-嘧啶酮,米色固體,m.p.237℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.29(s,3H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.94(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.20(d,J=2Hz,1H),7.91(s,1H),8.8-9.2(2H).
      將7.8g(38mmol)5-(3,4-二羥基苯基)-4(3H)-嘧啶酮氫溴酸鹽溶于60ml無水吡啶中,用15.3ml(115mmol)乙酸酐處理,室溫下攪拌5小時,真空濃縮,殘余物用乙醚結(jié)晶,用乙醇重結(jié)晶,得7.3g 4-(3,4-二氫-4-氧代-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,米色結(jié)晶,m.p.183-184℃。
      同法制得4-(3,4-二氫-2-甲基-4-氧代-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,白色結(jié)晶,m.p.178-179℃。
      將194mg(0.67mmol)4-(3,4-二氫-4-氧代-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯加入5ml三氯氧化磷中,于100℃攪拌6小時,40℃下真空濃縮,殘余物溶于二氯甲烷/甲醇(99∶1,v/v)中,用水洗該溶液并用硫酸鈉干燥及濃縮。殘余物于乙醇中結(jié)晶,抽濾出該結(jié)晶并用石油醚洗,室溫下高真空干燥,得90mg米色結(jié)晶,4-(4-氯-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,m.p.108℃。
      同法制得4-(4-氯-2-甲基-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯,m.p.111℃(白色結(jié)晶)。
      將1.1g(3.6mmol)4-(4-氯-5-嘧啶基)-O-亞苯基二乙酸酯溶于30ml甲醇中,加入1.56g硫化氫鈉水合物,于60℃攪拌4.5小時,真空除去溶劑,殘余物溶于20ml水中,用稀鹽酸酸化至pH5,抽濾沉淀的產(chǎn)物,用水和乙醚洗,高真空干燥,得770mg 5-(3,4-二羥基苯基)-4(3H)-嘧啶硫酮,黃色結(jié)晶,m.p.235℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ6.74(d,J=8Hz,1H),6.81(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),7.92(s,1H),8.24(1H),8.98(s,1H),9.08(s,1H),14.18(1H).
      同樣,制得5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4(3H)-嘧啶硫酮,黃色固體,m.p.213-215℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ2.42(s,3H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.78(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.06(d,J=2Hz,1H),7.82(s,1H),9.0(2H),14.0(1H).
      將220mg(0.81mmol)7-氨基頭孢菌素酸和250mg(1.04mmol)5-(3,4-二羥基苯基)-4(3H)-嘧啶硫酮混懸于8ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1,v/v)中,攪拌下用5ml三氟化硼乙醚合物處理,18小時后真空濃縮,用乙醚洗殘余物,然后加入2ml乙醇和4ml水,加入碳酸氫鈉使pH至5,抽濾出該產(chǎn)物然后用水和乙醚洗,并在室溫下高真空干燥,得311mg米色粉末,(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.41(d,J=18Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),3.89(d,J=12.5Hz,1H),4.66(d,J=12.5Hz,1H),4.73(d,J=5Hz,1H),4.94(d,J=5Hz,1H),6.72(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.85(d,J=2Hz,1H),8.31(s,1H),8.86(s,1H),9.22(s,1H),9.30(s,1H).
      類似地制得(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(米色固體)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.42(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=18Hz,1H),3.87(d,J=12.5Hz,1H),4.68(d,J=12.5Hz,1H),4.73(d,J=5Hz,1H),4.96(d,J=5Hz,1H),6.69(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=2Hz,1H),8.18(s,1H),9.20(s,1H),9.25(s,1H).
      將215mg(0.5mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸混懸于10ml水和5ml乙腈中,在0℃和攪拌下滴入7.5ml 0.1N KOH水溶液,30分鐘后在1小時內(nèi)分批地加入210mg(0.65mmol)2-氨基-4-噻唑乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯,5小時后加入0.1N KOH水溶液使pH至7.8,過濾混懸液,濾液用乙酸乙酯洗后,用稀鹽酸酸化至pH5,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用水和乙醚洗,高真空干燥得200mg米色粉末,(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.52(d,J=18Hz,1H),3.74(d,J=18Hz,1H),3.93(d,J=12.5Hz,1H),4.70(d,J=12.5Hz,1H),5.13(d,J=5Hz,1H),5.72(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.73(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.85(d,J=8Hz,1H),6.86(d,J=2Hz,1H),7.40(s,2H),7.81(s,1H),8.32(s,1H),8.86(s,1H),9.23(s,1H),9.31(s,1H),9.77(d,J=8Hz,1H).
      同法制得(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-甲基-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.60(s,3H),3.52(d,J=18Hz,1H),3.73(d,J=18Hz,1H),3.94(d,J=12.5Hz,1H),4.70(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=5Hz,1H),5.72(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.68(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.82(d,J=2Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),7.40(s,2H),7.80(s,1H),8.19(s,1H),9.18(s,1H),9.24(s,1H),9.75(d,J=8Hz,1H).
      實施例20(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2,5-二氯-3,4-二羥基苯基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將100mg(0.17mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和93mg(0.22mmol)5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽溶于2ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌20小時后,室溫下高真空蒸去溶劑,殘余物于乙醚中結(jié)晶,抽濾出該產(chǎn)物并用乙醚和水洗,室溫下高真空干燥得160mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.89(d,J=12.5Hz,1H),4.66(d,J=12.5Hz,1H),5.08(d,J=5Hz,1H),5.11(2H),5.74(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.72(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.78(s,1H),6.86(d,J=2Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.14(s,1H),7.4-7.6(10H),8.32(s,1H),8.84(s,1H),9.67(d,J=8Hz,1H).
      將165mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于3ml三氟乙酸中,室溫下攪拌15小時,真空濃縮,殘余物用乙醚結(jié)晶,抽濾出該結(jié)晶并用乙醚/乙醇(10∶1,v/v)洗,高真空干燥,得淡黃色粉末,(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-4-嘧啶基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.41(d,J=18Hz,1H),3.69(d,J=18Hz,1H),3.87(d,J=12.5Hz,1H),4.67(d,J=12.5Hz,1H),5.08(2H),5.10(d,J=5Hz,1H),5.74(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.72(dd,J=2Hz and J=8Hz,1H),6.75(s,1H),6.84(d,J=8Hz,1H),6.84(d,J=2Hz,1H),6.96(s,1H),8.32(s,1H),8.88(s,1H),9.70(d,J=8Hz,1H).
      5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽的制備見實施例29。
      實施例21(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1-羥基氨甲?;?1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將0.5g(0.93mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于5ml二甲基乙酰胺中,與0.21g(1.20mmol)2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸化物一起室溫下攪拌20小時,高真空除去二甲基乙酰胺,殘余物用水研磨,濾出固體,經(jīng)硅膠層析純化,用水/乙腈洗脫,得240mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1-羥基氨甲?;?1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,白色凍干物。
      1H-NMR(D2O,250MHz)signals at δ(ppm)1.56(s,3H),1.57(s,3H),3.37(d,J=18Hz,1H),3.68(d,J=18Hz,1H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=12.5Hz,1H),5.22(d,J=5Hz,1H),5.81(d,J=5Hz,1H),7.00-7.40(m,4H).
      IR1768cm-1MS679(M+H
      )原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將74ml 0.6M丁基鋰正己烷溶液與116ml乙醚混合,并冷卻至-55℃,滴入5-(溴-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(40.0g)的乙醚(170ml)溶液,攪拌1小時后升溫至-15℃,再冷卻至-50℃,通入干燥的二氧化硫氣體45分鐘,通干燥的氬氣1小時除去過量的二氧化硫,升溫至室溫,得白色沉淀,濾出,干燥,得22.2g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-亞磺酸鋰鹽,白色結(jié)晶,m.p.>300℃(分解)。
      將6.00g 7-氨基-3-氯甲基頭孢菌素酸對甲氧基芐酯鹽酸鹽溶于60ml二甲基亞砜中,用3.00g碘化鈉和7.20g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-亞磺酸鋰鹽處理,室溫下攪拌2小時,高真空蒸去溶劑,殘余物分配于乙酸乙酯和飽和碳酸氫鉀水溶液中,濾出由此產(chǎn)生的白色沉淀,并溶于20ml三氟乙酸,10ml苯甲醚和2ml水中,室溫下攪拌5小時,先用水泵減壓,然后用高真空蒸去溶劑,黑色殘余物分配于乙酸乙酯和1N鹽酸中,水相用活性炭處理,并調(diào)pH至3.50,沉淀出產(chǎn)物,得2.20g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)-磺酰基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,白色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.46(s,2H),4.17(d,J=14Hz,1H),4.76(d,J=5Hz,H),4.92(d,J=14Hz,1H),4.98(d,J=5Hz,1H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),7.10(m,2H),9.8(s,broad,1H),10.2(s,broad,1H)IR(KBr)1777cm-1MS384(M+H
      )將190mg(0.50mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于2ml水和乙腈(1∶1)混合物中,加入0.075ml(0.50mmol)三乙胺,冷卻至0℃,用280mg(約0.75mmol)2-氨基-4-噻唑乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯處理,攪拌1.5小時,離心除去固體,上清液分配于水和乙酸乙酯中,水相濃縮至約一半,酸化至pH2.0,沉淀出產(chǎn)物,高真空干燥,得180mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,黃色粉末。
      對本實用新型


      如下圖1是本實用新型的結(jié)構(gòu)示意2是構(gòu)成控制部件的比較放大器電子原理3是電熱控溫管構(gòu)造中(1)控制部件(2)電熱及測溫部件(3)電熱體導線(4)溫度傳感器導線(5)硬質(zhì)玻璃管體(6)溫度傳感器(7)電熱體圖1中的控制部件就是由圖2所示的比較放大器構(gòu)成,它是一個由運算放大器F007組成的恒溫電路,采用電容降壓,并由一個雙向可控硅控制負載,這一部分元件可置于一個小型塑料合中,設(shè)有發(fā)光二極管指示工作狀態(tài)。圖3中的電熱控溫管內(nèi),溫度傳感器(6)與電熱體(7)相互隔離絕緣安置,確保溫度傳感器接受的溫度為被加熱液體的實際溫度(誤差∠±0.5℃)。管內(nèi)用填充物(如石膏粉、水泥或環(huán)氧樹脂)塞實固定。溫度傳感器(6)和電熱體(7)引出線分別按圖導2中的
      和“負載”兩端。
      實際應(yīng)用時,將電熱控溫管置于盛有液體的顯影盤內(nèi)一側(cè)(用夾具或膠紙稍加固定)然后將插頭接220V電源就進入自動工作狀態(tài)。隨著照片顯影操作,液體處于攪動狀態(tài)促使熱量的均勻擴散,從而確保顯影效果。
      MS763,9(M+H
      )IR(KBr)1767cm-1實施例23(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;?甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽的制備將190mg(0.50mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于3ml二甲基乙酰胺中,用220mg(0.62mmol)O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺鹽酸鹽處理,室溫下攪拌20小時,高真空中蒸發(fā)除去二甲基乙酰胺,殘余物用水研磨,濾出固體,溶于三氟乙酸中,室溫下靜置1小時,蒸去三氟乙酸,殘余物用乙醚研磨,濾出固體,用RP12-Kieselgel柱層析純化,用水/乙腈洗脫,凍干,得100mg白色固體,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;?甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.37(m,2H),3.86(d,J=12.5Hz,1H),4.91(s,2H),4.95(d,J=5Hz,1H),5.54(m,2H),6.6-7.2(m,6H,aromat.),6.71(s,1H),7.21(s,2H),9.5(d,J=8Hz,1H)MS678(M+H
      )IR1767cm-實施例24(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將200mg(0.457mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和346mg(0.55mmol)S-(2-苯并噻唑基)2-氨基-4-噻唑乙醛酸酯(Z)-O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基〕二氧基芐基〕肟溶于19ml二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌7小時,高真空濃縮,殘余物混懸于水中,抽濾,濾出的固體在乙酸乙酯中混懸3次,抽濾出,用乙酸乙酯洗,再用乙醇、二氯甲烷和乙醚洗,得295mg米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔3,4-〔(二亞苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕吡啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.60(s,3H),3.52(d,J=18Hz,1H),3.74(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.42(d,J=12.5Hz,1H),5.02(s,2H),5.18(d,J=5Hz,1H),5.81(dd,J=5Hz and 8Hz,1H),6.71(s,1H),6.88(dd,1H),6.98(d,J=9Hz),7.04(d,1H),7.29(s,2H),7.34-7.60(10H),9.72 d(d,J=8Hz,1H).
      將250mg(0.28mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔3,4-〔(二亞苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基)-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于0℃的16ml三氟乙酸中,于0℃攪拌5小時,室溫下高真空蒸發(fā)除去溶劑,殘余物混懸于乙醇/乙醚中,濾出產(chǎn)物,用乙醚洗該產(chǎn)物,得80mg淡米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.60(s,3H),3.56(d,J=18Hz),3.78(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.92(s,2H),5.17(d,J=5Hz,1H),5.80(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.6-6.8(4H),7.23(s(broad),2H),7.39(s,1H),8.84(s,1H),8.89(s,1H),9.37(s(broad),1H),9.66(d,J=8Hz,1H).
      原料(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下于0℃將1.35g(13.37mmol)滴入羥胺鹽酸鹽(0.62g,8.92mmol)的無水甲醇(15ml)溶液中,攪拌10分鐘,然后滴入7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-羧酸甲酯(1.0g,4.46mmol);參見EPOS 303,172)的無水甲醇(30ml)溶液,室溫下攪拌3天,用1N鹽酸酸化(pH4),生成米色混懸液,抽濾,用水和乙醚洗,并于甲醇/二氯甲烷中結(jié)晶,得510mg N-羥基-7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺,米色結(jié)晶,m.p.213℃(分解)。
      將3.1g(13.9mmol)N-羥基-7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺和3.4g(12.5mmol)7-氨基頭孢菌素酸混懸于75ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1,v/v)中,于0℃滴入7.5ml三氟化硼乙醚合物,于0℃攪拌2.5小時,室溫下攪拌15小時。加入200ml二氯甲烷,攪拌30分鐘后抽濾,將濾得的固體溶于100ml水中,用飽和碳酸氫鈉溶液沉淀產(chǎn)物(pH5),過濾,用水、乙醇和乙醚洗,得3.5g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔(2-(羥基氨甲酰基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)δ2.60(s,3H),3.56(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),4.83(d,J=5Hz,1H),5.04(d,J=5Hz,1H),7.38(s,1H),9.36(s,1H),11.68(s,1H).
      原料S-(2-苯并噻唑基)-2-氨基-4-噻唑乙醛酸酯(Z)-O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基芐基〕肟的制備如下將81.4g 3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基氯〔參見Tetrahedron Letters,2745(1977)〕和53.5g 2-(2-氨基-4-噻唑)-2-羥基亞氨基乙酸烯丙酯的鋰鹽(參見EPOS 96,297)于1.2L二甲基甲酰胺中攪拌24小時,真空濃縮至約300ml體積,加入700ml水,每次用1L乙酸乙酯提取2次,合并乙酸乙酯提取液用水洗,并濃縮至約350ml,結(jié)晶出產(chǎn)物,抻濾,于二氯甲烷/乙醇中重結(jié)晶,得73.8g 2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐氧基亞氨基乙酸烯丙酯,m.p.151-153℃。
      將上述的產(chǎn)物混懸于1.3L乙腈中,加入344mg乙酸鈀(Ⅱ)和1.24ml亞膦酸三乙酯,冷卻至0℃,加入16.7ml N-甲基吡咯烷,于0℃攪拌24小時,抽濾,用乙腈和乙醚洗,干燥,得80.6g 2-(2-氨基-4-噻唑)-2-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐氧基亞氨基乙酸的N-烯丙基-N-甲基吡咯烷鎓鹽。
      將46g上述的鹽混懸于600ml乙腈中,加入8.5ml N-甲基嗎啉和30.7g 2,2-二巰代-雙苯并噻唑,室溫下攪拌混合物,用2小時滴入亞膦酸三乙酯(23ml)的乙腈(150ml)溶液,在攪拌2小時后過濾,濾液放置3天,產(chǎn)物結(jié)晶出來,抽濾出縮晶物并用乙腈和乙醚洗,于35℃真空干燥,得22.5g S-(2-苯并噻唑基)-2-氨基-4-噻唑乙醛酸酯(Z)-O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基芐基〕肟,黃色結(jié)晶性粉末,m.p.155-157℃。
      元素分析測定值61.38% C,3.59% H,8.92% N,15.37% S;
      計算值61.72% C,3.56% H,9.00% N,15.44% S.
      實施例25(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基磺?;?磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將80mg(0.135mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和45mg(0.176mmol)4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺酰基〕鄰苯二酚鹽酸鹽溶于4ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,再加入14mg(0.06mmol)4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺?;赤彵蕉欲}酸化物,再過24小時后室溫下高真空除去溶劑,殘余物用4ml水處理,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,得100mg棕色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.61(s,3H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.75(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),5.14(d,J=5Hz,1H),5.22(2H),5.75(dd,J=5Hz andJ=8Hz,1H),6.70(s,1H),6.91(d,J=7.5Hz,1H),7.2(2H),7.29(s,2H),7.40(s,1H),9.36(s,1H),9.67(s,1H),9.72(d,J=8Hz,1H),10.10(s,1H),11.68(s,1H).
      原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛?;?-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將43.7mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的混懸于2ml水和1ml乙腈的混合物中,在室溫和攪拌下滴入2ml 0.1N KOH水溶液,然后加入84mg(0.26mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯,室溫下攪拌3小時,過濾,用水洗過濾物,合并濾液和洗液,再用乙酸乙酯洗后用稀鹽酸調(diào)pH至5,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用水和乙醚洗,高真空干燥,得30mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ2.61(s,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.77(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.40(s,3H),7.82(s,1H),9.35(s,1H),9.81(d,J=8Hz,1H),11.68(s,1H).
      實施例26(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(二羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將25mg(0.042mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,8.6mg(0.055mmol)2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-吡啶酮和10.5mg(0.055mmol)對甲基苯磺酸水合物溶于3ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,室溫下高真空除去溶劑,殘余物用3ml水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,高真空干燥,得20mg米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.61(s,3H),3.52(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),4.90(2H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.84(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.84(s,1H),7.37(s,1H),7.39(s,1H),9.36(1H),9.55(2H),9.90(d,J=8Hz,1H),11.68(s,1H).
      實施例27(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,6-二氫-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將65mg(0.11mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸于4ml無水二甲基乙酰胺中,加入24mg(0.14mmol)2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮和14mg(0.14mmol)甲磺酸,室溫下攪拌20小時,高真空中蒸發(fā)除去二甲基乙酰胺,殘余物溶入水中,攪拌15分鐘,使產(chǎn)物完全沉淀,過濾出產(chǎn)物,用水和乙醚洗,室溫下真空干燥,得48mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,6-二氫-5-羥基-1-甲基-6-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)δ2.61(s,3H),3.52(s,3H),4.38(d,J=15Hz,1H),4.47(d,J=15Hz,1H),5.09(d,J=14Hz,1H),5.19(d,J=14Hz,1H),5.19(d,J=5Hz,1H),5.82(dd,J=8Hz and J=5Hz,1H),6.78(s,1H),7.29(s,2H,broad),7.4(2H),9.37(s,1H),9.65(s,1H),9.84(d,J=8Hz,1H),11.70(s,1H).
      原料2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮的制備如下將2.3g(5-芐氧基)-2-(羥甲基)-4(1H)-嘧啶酮溶于20ml無水甲醇中,用4.24g(40mmol)碳酸鈉和10ml碘甲烷處理,室溫下攪拌4天,加入400ml二氯甲烷和100ml飽和氯化鈉溶液,分出有機相,用硫酸鈉干燥,濃縮,殘余物用100g硅膠(0.063-0.2mm)層析,用二氯甲烷/甲醇(9∶1,v/v)先后洗脫出兩個產(chǎn)物。乙醚中結(jié)晶,得1.2g 5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮,白色結(jié)晶,m.p.83-84℃;還得到0.6g 5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮,白色結(jié)晶,m.p.172-173℃。
      將4.8g(20mmol)偶氮二甲酸二乙酯于0℃攪拌下滴入由3.69g(15mmol)5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮、3.26g(20mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、5.24g(20mmol)三苯基膦和100ml無水二甲基乙酰胺組成的混合物中,于0℃攪拌2小時,室溫下攪拌16小時,室溫下高真空除去溶劑,殘余物用乙醇/乙醚結(jié)晶,室溫下高真空干燥18小時,得5.5g N-〔〔5-(芐氧基)-3,4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色結(jié)晶,m.p.170℃。
      將1.56g(4mmol)N-〔〔5-(芐氧基)-3,4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺溶于110ml二氯甲烷中在-70℃和攪拌下滴入0.42ml(4.4mmol)三溴化硼,在約-70℃攪拌4小時,室溫下攪拌16小時,室溫下水泵減壓除去溶劑,殘余物用約30ml水處理,濾出不溶的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,室溫下高真空干燥18小時,得1.1g N-(3,4-二氫-5-羥基-3-甲基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色粉末,m.p.172℃(分解)。
      將92mg(2mmol)甲肼于0℃加入N-〔(3,4-二氫-5-羥基-3-甲基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺(301mg,1mmol)的無水二甲基甲酰胺(9ml)混懸液中,逐漸變成溶液,室溫下攪拌3小時,室溫下高真空濃縮,殘余物用石油醚洗,最后加入10ml水,充分混合后過濾,濾液最后與甲苯/乙醇一起濃縮,于乙醇中結(jié)晶,得125mg 2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮,白色結(jié)晶,m.p.106℃。
      按類似于2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-3-甲基-4(3H)-嘧啶酮的方法,制得類似的原料2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮。中間體是N-〔〔5-(芐氧基)-1,4-二氫-1-甲基-4-氧代-2-嘧啶〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺(m.p.154-155℃,乙醇/乙醚中結(jié)晶);
      N-〔(1,4-二氫-5-羥基-1-甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺(m.p.145℃,分解)。
      于乙醇中重結(jié)晶后得2-〔(氨基氧基)甲基〕-5-羥基-1-甲基-4(1H)-嘧啶酮,m.p.115℃(分解)。
      實施例28(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔對-(羥基氨甲?;?芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(二羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將17.7mg(0.03mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,7mg(0.039mmol)α-(氨基氧基)-N-羥基-對-甲基苯甲酰胺和3.7mg(0.039mmol)甲磺酸溶于0.3ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,室溫下高真空濃縮,殘余物用水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,用水洗,室溫下高真空干燥,得23mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔對-(羥基氨甲酰基)芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,m.p.250℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.52(s,3H),3.58(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),5.18(s,2H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.85(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.72(s,1H),7.24(s,2H),7.39(s,1H),7.43(d,J=8Hz,2H),7.71(d,J=8Hz,2H),9.03(1H),9.36(s,1H),9.76(d,J=8Hz,1H),11.20(s,1H),11.68(s,1H).
      原料α-(氨基氧基)-N-羥基-對甲基苯甲酰胺的制備如下將18.9g(0.1mmol)4-氯甲基苯甲酰氯和13.8g(0.2mol)鹽酸羥胺混懸于200ml水和150ml乙醚中,攪拌下加入25.2g(0.3mol)碳酸氫鈉,30分鐘后抽濾出產(chǎn)物,用水和乙醚洗,室溫下高真空干燥,得17g α-氯代-N-羥基-對甲基苯甲酰胺,m.p.120-145℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ4.80(s,2H),7.51(d,J=8Hz,1H),7.75(d,J=8Hz,1H),9.07(s,1H),11.25(s,1H).
      將7.4g(40mmol)α-氯代-N-羥基-對甲基苯甲酰胺,6.52g(40mmol)N-羥基鄰苯二甲酰亞胺和0.28g碘化鉀溶于50ml無水二甲基甲酰胺中,攪拌下用5.16g(40mmol)N-乙基二異丙基胺處理,室溫下攪拌16小時后加入50ml乙醚,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,用乙醚洗,得7.5g N-羥基-α-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-對甲基苯甲酰胺,白色粉末,m.p.202℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ5.22(s,2H),7.60(d,J=8Hz,1H),7.78(d,J=8Hz,1H),7.87(s,4H),9.08(s,1H),11.28(s,1H).
      將10.0g(32mmol)N-羥基-α-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-對甲基苯甲酰胺混懸于80ml無水二甲基甲酰胺中,于-5℃用1.86g(40mmol)甲基肼處理,室溫下攪拌2.5小時,室溫下高真空蒸去40ml溶劑,濾去不溶物并用少量二甲基甲酰胺洗,用70ml乙醇處理母液和洗液,于0℃攪拌半小時,抽濾出沉淀的結(jié)晶,用少量乙醇洗,室溫下高真空干燥后得3.9gα-(氨基氧基)-N-羥基-對甲基苯甲酰胺,白色結(jié)晶,m.p.145℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia δ4.60(s,2H),6.12(s,2H),7.38(d,J=8Hz,1H),7.73(d,J=8Hz,1H).
      實施例29(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2,5-二氯-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將52mg(0.088mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和47mg(0.11mmol)5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯溶于1ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌20小時,室溫下高真空除去溶劑,加入乙醚使殘余物結(jié)晶,濾出產(chǎn)物,先后用乙醚和水洗,室溫下高真空干燥得88mg黃色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.57(s,3H),3.46(d,J=18Hz,1H),3.70(d,J=18Hz,1H),4.37(d,J=12.5Hz,1H),4.43(d,J=12.5Hz,1H),5.11(s,2H),5.17(d,J=5Hz,1H),5.81(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.76(s,1H),7.14(s,1H),7.24(s,2H),7.40(s,1H),7.5(10H),9.34(s,1H),9.73(d,J=8Hz,1H),11.69(s,1H).
      將80mg(0.08mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(4,7-二氫-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸溶于2ml三氟乙酸中,室溫下攪拌16小時,室溫下真空除去溶劑,殘余物用乙醚結(jié)晶,濾出產(chǎn)物,用乙醚洗,室溫下高真空干燥,得50mg米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2,5-二氯-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.63(s,3H),3.54(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),5.08(s,2H),5.18(d,J=5Hz,1H),5.81(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.76(s,1H),6.95(s,1H),7.24(s,2H),7.40(s,1H),9.36(s,1H),9.6-10.0(2H),9.74(d,J=8Hz,1H),11.69(s,1H).
      原料5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯的制備如下將1.1g(約4.6mmol)2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲酸甲酯和2.0g(8.4mmol)二氯二苯基甲烷共熱至150℃,攪拌1.5小時,將熔化物冷卻,產(chǎn)物于乙醚中結(jié)晶,得1.3g 4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯,白色結(jié)晶,m.p.112℃。
      在另一實驗中產(chǎn)物于乙醇中結(jié)晶,m.p.69-70℃。
      將0.4g(1mmol)4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯溶于15ml無水四氫呋喃中,于0℃充氬下加入5ml氫化二異丁基鋁的甲苯溶液(1M),在0℃攪拌4小時,冷卻下加入飽和的氯化銨水溶液直至pH5,抽濾出不溶物,用乙醚和甲醇劇烈搖動提取,濃縮提取液得0.3g 4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并問二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醇,淡綠色油。
      1H NMR(CDCl3)signals at δ1.8(broad,1H),4.67(d,J=3Hz,2H),6.98(s,1H),7.4(6H),7.6(4H).
      將250mg(0.67mmol)4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醇,108mg(0.67mmol)N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺和175mg(0.67mmol)三苯基膦混懸于20ml無水四氫呋喃中,于0℃和攪拌下滴入128mg(0.73mmol)偶氮二甲酸二乙酯,于0℃攪拌1小時,室溫下攪拌24小時,高真空除去溶劑,殘余物結(jié)晶,用乙醇/乙醚重結(jié)晶,得230mg N-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺,白色結(jié)晶,m.p.127-129℃。
      將47mg(1.02mmol)甲基肼于0℃加入N-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、5-基〕甲氧基〕鄰苯二甲酰亞胺(530mg;1.02mmol)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液中,于0℃攪拌1小時,室溫攪拌4小時,室溫下高真空除去溶劑,殘余物用30g硅膠(0.063-0.2mm)層析,用二氯甲烷/乙醇(19∶1,v/v)洗脫,得310mg 5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯,無色油。
      1H NMR(CDCl3)signals at δ4.75(s,2H),6.97(s,1H),7.4(6H),7.6(4H).
      用氯化氫乙醇液處理上述的胺(305mg),加入乙醚,結(jié)晶出該胺的鹽酸鹽,用乙醇/乙醚重結(jié)晶,得310mg 5-〔(氨基氧基)甲基〕-4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯鹽酸鹽,白色結(jié)晶,m.p.133-134℃。
      實施例30(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔5-(羥基氨甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將65mg(0.11mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸和37mg(0.14mmol)4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺?;赤彵蕉欲}酸鹽溶于3ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,再加入4.2mg(0.016mmol)4-〔〔(氨基氧基)甲基〕磺?;赤彵蕉欲}酸鹽,24小時后室溫下高真空除去溶劑,殘余物用水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,高真空干燥,得55mg米色粉末,即(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣籽趸硜啺被骋阴0被?3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.55(d,J=18Hz,1H),3.76(d,J=18Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.5Hz,1H),5.11(d,J=5Hz,1H),5.15(d,J=15Hz,1H),5.25(d,J=15Hz,1H),5.75(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.69(s,1H),6.91(d,J=8Hz,1H),7.2(2H),7.29(s,2H),7.74(s,1H),9.34(s,1H),9.66(s,1H),9.73(d,J=8Hz,1H),10.09(s,1H),11.88(s,1H).
      原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備如下將112mg 3-氨基-5-甲基-1H-均三唑和320mg 2-氧代琥珀酸二甲酯溶于5ml冰醋酸中,回流22小時后真空蒸去溶劑,殘余物混懸于熱甲醇中,冷卻后濾出產(chǎn)物,用甲醇洗幾次,高真空干燥后得73mg 7-羥基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯,米色粉末,m.p.>220℃。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.44(s,3H),3.88(s,3H),6.54(s,1H).
      將1.0g(4.8mmol)7-羥基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯混懸于30ml磷酰氯中,加入0.38ml(4.8mmol)吡啶,于90℃攪拌5小時,濃縮,向殘余物中加入冰/水和飽和氯化鈉水溶液,用二氯甲烷提取,干燥和蒸發(fā)提取液,得0.81g 7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯,米色結(jié)晶,m.p.170-174℃。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.61(s,3H),3.97(s,3H),8.08(s,1H).
      將0.80g(3.53mmol)7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯混懸于35ml甲醇中,用0.78g(10.6mmol)硫化氫鈉水合物,于60℃攪拌5小時,濃縮,殘余物溶于20ml水中,用3N鹽酸酸化至pH3,抽濾出分離的產(chǎn)物,用水和甲醇洗,于甲醇/二氯甲烷中重結(jié)晶,得0.66g 7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯,黃色結(jié)晶,m.p.237℃(分解)。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.88(s,3H),7.51(s,1H).
      將500mg(2.23mmol)7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯混懸于100ml無水甲醇中,攪拌下在4天內(nèi)加2.95mg(8.9mmol)羥胺,用3N鹽酸酸化至pH6,抽濾出產(chǎn)物并先后用水、甲醇和乙醚洗該產(chǎn)物,得540mg N-羥基-7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺,黃色結(jié)晶,m.p.178-179℃。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.38(s,3H),7.21(s,1H).
      將250mg(1.1mmol)N-羥基-7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺和275mg(1.0mmol)7-氨基頭孢菌素酸混懸于15ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1,v/v)中,于0℃用3.5ml三氟化硼乙醚合物處理,于0-5℃攪拌2小時,室溫攪拌3小時,加入60ml二氯甲烷,抽濾出不溶物,溶于水中,用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)pH至3,抽濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,得295mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(羥基氨甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,米色粉末。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.56(d,J=18Hz,1H),3.78(d,J=18Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),4.51(d,J=12.5Hz,1H),4.82(d,J=5Hz,1H),4.98(d,J=5Hz,1H),7.72(s,1H),9.34(s,1H),11.88(s,1H).
      將160mg(0.36mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸混懸于2ml無水二甲基乙酰胺中,于0℃加入146mg(0.72mmol)O,N-雙三甲基甲硅烷基-乙酰胺,攪拌2小時,然后用116mg(0.36mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯,于0℃攪拌2小時,室溫下攪拌16小時,加入一些乙醇,20分鐘后室溫下高真空濃縮,殘余物用水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,依次用水、乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗,得170mg米色粉末,(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.62(d,J=18Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.60(d,J=12.5Hz,1H),5.19(d,J=5Hz,1H),5.79(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.41(s,2H),7.74(s,1H),7.82(s,1H),9.34(s,1H),9.80(d,J=8Hz,1H),11.89(s,1H).
      實施例31(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸的制備將65mg(0.11mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸,22.5mg(0.143mmol)2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮和27mg(0.143mmol)對甲苯磺酸水合物溶于2ml無水二甲基乙酰胺中,室溫下攪拌24小時,高真空除去溶劑,殘余物用水處理,濾出沉淀的產(chǎn)物,先后用水和乙醚洗,高真空干燥后得55mg米色粉末,(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸。
      1H NMR(DMSOd6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.55(d,J=18Hz,1H),3.84(d,J=18Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),4.56(d,J=12.5Hz,1H),4.91(s,2H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.85(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.85(s,1H),7.38(s,1H),7.73(s,1H),9.90(d,J=8Hz,1H),11.88(s,1H).
      實施例32(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-羥基氨甲酰基)-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的鈉鹽(1∶1)的制備160mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和80mg 2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽于室溫在2ml二甲基乙酰胺中攪拌24小時。在高真空中蒸掉二甲基乙酰胺。殘余物用3ml水處理。濾得所得沉淀,用少量冷水洗滌并再懸浮于約3ml水中。用1N氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)到7。溶液用水和5%乙腈在Opti-up C 上層析。均勻的產(chǎn)物餾分經(jīng)濃縮和凍干。得到91mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-羥基氨基甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二氫苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的幾乎白色的粉末1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.43(s,3H),1.46(s,3H),3.29(d,J=17Hz,1H),3.48(d,J=17Hz,1H),5.05(d,J=5Hz,1H),5.16(d,J=14Hz,1H),5.74(d,d,J1=5Hz,J2=8Hz,1H),5.79(d,J=14Hz,1H),6.82(s,1H),6.88(d,J=8Hz,1H),7.15(m,2H),7.35(s,2H),8.90(s,1H),9.40(s,broad,1H),9.64(d,J=8Hz,1H),10.14(s,1H),10.70(s,broad,1H).
      IR(KBr)1771cm-1用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可以按以下方法制備溶于440ml四氫呋喃中的70g 5-溴-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯于-78℃用125ml 1.6M的丁基鋰的正己烷溶液處理。10分鐘之后,往里加入40ml二甲基甲酰胺并讓混合物升溫到-10℃。之后,加70ml 20%磷酸水溶液和500ml乙酸乙酯,分離出有機相并蒸發(fā)。殘余物用130ml乙醇重結(jié)晶。得到49.5g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛。
      將48.66g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛和22.40g羥胺鹽酸鹽于室溫在130ml二甲基甲酰胺中攪拌1天。高真空除掉二甲基甲酰胺。殘余物分配在水和乙酸乙酯之間。有機相用水和飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鎂干燥并濃縮。固體產(chǎn)物用230ml.乙醇重結(jié)晶。得到40.39g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(E和/或Z)肟白色晶體,熔點157-159℃。
      6.00g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲醛(E和/或Z)-肟于5ml乙酐中回流加熱1小時。濃縮反應(yīng)混合物,隨后于160℃高真空中蒸餾。固體產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶。得到4.98g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-腈白色晶體,熔點106-107℃。
      4.79g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-腈于160℃與1.71氯化銨和2.08g疊氮化鈉一起加熱5小時。反應(yīng)混合物冷卻至室就并分配在pH3的水和乙酸乙酯之間。有機相與水一起搖動,用1N氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)到10。分離出水相(pH10),與乙酸乙酯一起搖動并將pH值調(diào)到4。形成白色沉淀。濾出此沉淀,干燥并用240ml乙腈重結(jié)晶。得到3.84g 5-(2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-四唑白色晶體,熔點212-215℃/分解。
      2.57g 5-(2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-1H-四唑和4.10g 7-氨基頭孢菌酸溶于25ml砜中,用7.50ml三氟化碳二乙基醚合物處理并于室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間。pH值調(diào)到7.0,水相在Opti-up C
      上用水和10%乙腈層析。在pH2.5沉淀之后,得到2.45g呈異構(gòu)體混合物形式的米色產(chǎn)物。用0.63ml三乙胺使該產(chǎn)物形成于14ml水乙腈(1∶1)中的溶液形式,并與2.19g 2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯一起攪拌3小時。離心分離反應(yīng)混合物,并將透明的黃色上清液分配在水和乙酸乙酯(pH約7.5)中。水相的pH值調(diào)到2.5,從而得到細的黃色沉淀。濾除沉淀,在仍然潮濕的同時溶于20ml三氟乙酸并于0℃攪拌約1小時。在噴水抽真空中蒸發(fā)三氟乙酸,殘余物分配在pH7.5的水和乙酸乙酯之間。在Opti-up C
      上用水、5%乙腈水溶液和10%乙腈水溶液層析水相。在pH2沉淀后,得到極性組分(第一液分)-305mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸黃色固體。
      1H-NMR(DMSO-d6)signals at δ(ppm)3.44(m,2H),5.14(d,J=5Hz,1H),5.47(d,J=15Hz,1H),5.56(d,J=15Hz,1H),5.80(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.90(d,J=7Hz,1H),7.02(d,d,J=7Hz,J=3Hz,1H),7.15(d,J=3Hz,1H),7.39(s,2H),7.80(s,1H),9.50(s,broad,1H),9.69(s,1H),9.82(d,J=8Hz,1H),14.0(s,broad,1H).
      在pH2沉淀,得到弱極性組分(第二液分)-213mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸黃色固體。
      1H-NMR(DMSO-d6)signals at δ(ppm)3.54(m,2H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.57(d,J=15Hz,1H),5.82(m,3H),6.87(d,J=8Hz,1H),7.36(d,d,J=8Hz,J=3Hz,1H),7.39(s,2H),7.45(d,J=3Hz,1H),7.81(s,1H),9.35(s,1H),9.44(s,1H),9.82(d,J=8Hz,1H),14.0(s,broad,1H).
      實施例33(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備50mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和67mg O-〔(4-氟-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基〕羥胺鹽酸鹽溶于2ml二甲基乙酰胺中并于室溫攪拌24小時。高真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用2ml水處理。濾出形成的沉淀,溶于1ml三氟乙酸中并于0℃攪拌1小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸發(fā)三氟乙酸。殘余物于pH7分配在水和乙酸乙酯之間。在Opti up C
      上用水和5%乙腈層析水相。均勻的產(chǎn)物液分經(jīng)濃縮和凍干。得到18mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)白色凍干物。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.22(d,J=17Hz,1H),3.42(d,J=17Hz,1H),4.96(d,J=5Hz,1H),5.04(s,2H),5.12(d,J=15Hz,1H),5.64(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),5.79(d,J=15Hz,1H),6.55(m,1H),6.74(m,2H),6.87(d,J=7Hz,1H),7.12(m,1H),7.17(m,1H),7.25(s,2H),9.61(d,J=8Hz,1H).
      IR(KBr)1768cm-1實施例34(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸按照實施例33的類似方法,由(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺制備該化合物。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.40(m,2H),4.92(s,2H),5.10(d,J=5Hz,1H),5.33(d,J=14Hz,1H),5.52(d,J=14Hz,1H),5.80(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.7(m,4H),6.9(m,1H),7.0(m,1H),7.15(m,1H),7.23(s,2H),8.86(s,1H),8.89(s,1H),9.50(s,1H),9.68(d,J=8Hz,1H),9.71(s,1H).
      實施例35(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(1,6-二氫-5-羥基-6-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備按實施例32的類似方法,由(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸、2-(氨基氧基)甲基-5-羥基-4(1H)-嘧啶酮和甲磺酸制備該化合物。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.26(s,J=17Hz,1H),3.42(d,J=17Hz,1H),4.94(s,2H),5.02(d,J=5Hz,1H),5.14(d,J=15Hz,1H),5.70(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),5.78(d,J=15Hz,1H),6.87(m,2H),7.14(m,2H),7.29(s,2H),7.40(s,1H),9.93(d,J=8Hz,1H).
      IR(KBr)1774cm-.
      實施例36當在實施例32-35中用(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸代替(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸時,在類似條件下得到(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-(羥基氨基甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔(5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.40(s,3H),1.42(s,3H),3.28(m,2H),5.04(d,J=5Hz,1H),5.47(d,J=14Hz,1H),5.18(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.18(d,J=14Hz,1H),6.80(s,1H),6.87(d,J=7Hz,1H),7.35(m,3H),7.48(m,1H),8.4(s,1H),9.45(s,broad,1H),9.5(s,broad,1H),9.60(d,J=8Hz,1H),10.12(s,broad,1H).
      IR(KBr)1769cm-1;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.48(m,2H),4.93(s,2H),5.16(d,J=5Hz,1H),5.64(d,J=14Hz,1H),5.80(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),5.82(d,J=14Hz,1H),6.7(m,H),6.88(d,J=7Hz)7.24(s,2H),7.38(m,1H),7.48(m,1H),8.86(s,1H),8.91(s,1H),9.20(d,J=8Hz,1H),14.0(s,broad,1H);
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.24(m,2H),4.97(d,J=5Hz,1H),5.02(s,2H),5.46(d,J=14Hz,1H),5.57(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.16(d,J=14Hz,1H),6.54(m,1H),6.70(m,2H),6.86(d,J=7Hz,1H),7.24(s,2H),7.36(m,1H),7.48(m,1H),9.56(d,J=8Hz,1H).
      IR(KBr)1767cm-1;
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二氫-5-羥基-4-氧代-2-嘧啶基)甲氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)3.23(m,2H),4.93(s,2H),5.02(d,J=5Hz,1H),5.43(d,J=14Hz,1H),5.62(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.17(d,J=14Hz,1H),6.35(s,1H),6.36(d,J=7Hz,1H),7.27(s,1H),7.35(d,d,J=7Hz,J=2,5Hz,1H),7.38(s,1H),7.48(d,J=2,5Hz,1H),9.90(d,J=8Hz,1H).
      IR(KBr)1768cm-1.
      實施例37(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(S)-α-羧基-3,4-二羥基芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽
      250mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和230mg(S)-α-(氨基氧基)-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙酸叔丁酯溶于30ml二甲基乙酰胺并于室溫靜置24小時。高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺。殘余物用水浸漬。濾出沉淀,在仍濕潤時溶于10ml三氟乙酸中并于室溫攪拌2小時。高真空蒸發(fā)乙酸。殘余物于pH7分散在水和乙酸乙酯之間。在Opti-up C
      上用水、5%和10%乙腈層析水相。均勻的液分經(jīng)濃縮和凍干。得到160mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(S)-α-羧基-3,4-二羥基芐基〕氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽白色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.56(s,3H),3.20(d,J=17Hz,1H),3.48(d,J=17Hz,1H),4.43(m,2H),4.68(s,2H),5.01(d,J=5Hz,1H),5.09(s,1H),5.68(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.6-6.9(m,7H),7.2(s,broad,2H),7.64(s,1H),11.61(d,J=8Hz,1H).
      IR(KBr)1766cm-1.
      用作原料的(S)-α-(氨基氧基)-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙酸叔丁酯可按以下方法制備70.6g 5-溴-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯溶于300ml四氫呋喃中,用125ml正丁基鋰的己烷溶液于-78℃進行處理,隨后在此溫度下攪拌10分鐘。然后將該溶液一次加到50.0g草酸二叔丁酯的300ml四氫呋喃溶液中,混合物于-78℃再攪拌10分鐘。之后,加1升體積的半濃氯化銨水溶液,并將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中進行相分離。有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌。水相用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥合并的有機相和濃縮。油狀殘余物用70ml叔丁基甲基醚處理,并用300ml正己烷烯釋。發(fā)生自發(fā)的結(jié)晶。濾出結(jié)晶,并用乙醇重結(jié)晶。干燥之后,得到31.0g〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕乙醛酸叔丁酯白色晶體,熔點120.5-122℃。
      15g〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕苯基〕乙醛酸叔丁酯溶于250ml甲醇二氯甲烷(2.5∶1)中并加0.5mol%氯化釕〔(R)-Biphemp〕配合物,在60大氣壓氫壓下于室溫氫化144小時。過濾反應(yīng)混合物,濃縮,殘余物用乙醇重結(jié)晶。得到10.7g(R)-α-羥基-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙酸叔丁酯,熔點153-154.5℃;〔α〕2CD=37.40。用手性轉(zhuǎn)移試劑,借助于1H NMR測定旋光純度。按照這些標準,該物質(zhì)是對映體純的。
      2.2g(R)-α-羥基-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙酸叔丁酯、1.80g N-羥基苯二酰亞胺和2.2g三苯膦溶于25ml二氯甲烷中并冷卻到0℃。之后,滴加溶于10ml二氯甲烷中的1.70ml偶氮二甲酸二異丙酯,隨后將混合物于室溫攪拌1小時。在硅膠上用二氯甲烷層析反應(yīng)混合物。收集極性最低的產(chǎn)物(先洗脫)。濃縮后得到0.9g白色固體,熔點132-133℃。該固體溶于10ml乙醇中,用0.20ml 3-二甲氨基-1-丙胺處理并于室溫攪拌1小時。形成了白色沉淀。濾出該沉淀并干燥。得到480mg(S)-α-(氨基氧基)-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-乙酸叔丁酯白色晶體。
      1H-NMR(CDCl3,250MHz)signals at δ(ppm)1.44(s,9H),4.90(s,1H),5.72(s,broad,2H),6.8-7.0(m,3H),7.35(m,6H),7.55(m,4H).ee≥95% according to1H NMR with the aid of shift reagents.
      實施例38(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(氨基-4-噻唑基-2-〔〔1-(羥基氨基甲酰基)-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備1.3g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和0.44g 2-(氨基氧基)-N-羥基-2-甲基丙酰胺鹽酸鹽溶于10ml二甲基乙酰胺。攪拌過夜后,真空蒸發(fā)混合物。殘余物用20ml水浸漬抽濾出所形成的沉淀并干燥。得到1.15g(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-(羥基氨基甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰胺基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ1.41(s,3H),1.43(s,3H),2.58(s,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.86(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=13Hz,1H),4.53(d,J=13Hz,1H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.95(dd,J=5 and 8Hz,1H),6.81(s,1H),6.87(d,J=9Hz,1H),7.23(s,1H),7.52(dd,J=9 and 1Hz,1H),7.62(d,J=1Hz,1H),9.70(d,J=8Hz,1H),10.09(s,1H).
      用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按照以下方法制備將132g 3,4-二羥基苯甲酰肼和66g氨基氰在1230ml 0.64N乙醇化鹽酸和465ml二甲基乙酰胺中回流沸騰16小時。冷卻后析出1-(3,4-二羥基苯甲酰氨基)胍鹽酸鹽。加5L乙醚以使沉淀完全。然后,在1.16L 1N氫氧化鈉水溶液的蒸汽浴中加熱吸濾出的粗產(chǎn)品1小時。熱溶液過濾之后,用90ml 25%鹽酸水溶液將pH調(diào)到6,從而形成的4-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)鄰苯二酚沉淀出。得到87g晶體產(chǎn)物,m.p.292-295℃(分解)。
      在870ml冰醋酸中,將87g上述產(chǎn)物于80℃與106mg乙酰乙酸乙酯一起攪拌17小時。冷卻之后,濾出所得沉淀,溶于1200ml水中,通過將pH值調(diào)到6沉淀出所得2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7(4H)-酮。真空干燥后,得到90.6g無色晶體,m.p.高于310℃。為進一步反應(yīng),將該產(chǎn)物在900ml吡啶和95ml乙酐中乙酰化。通過蒸掉溶劑和用2L冰醋酸再結(jié)晶分離出的產(chǎn)物。得到103.5g 2-(3,4-二乙酰氧基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7(4H)-酮,m.p.286-289℃。
      69g上述產(chǎn)物置于350ml磷酰氯中。往混合物中加25ml二甲基苯胺,然后于80℃攪拌5小時。在冰浴中冷卻之后,在玻璃吸濾器上吸濾混合物,用少量乙酸乙酯沖洗沉淀物并于真空中干燥。然后,用1小時將中間體粗品引入765g硫化氫鈉的850ml水溶液中。攪拌混合物過夜,加約60ml 3N鹽酸水溶液使pH值降到7,吸濾出膏狀產(chǎn)物并用少量水沖洗。將該產(chǎn)物懸浮于400ml丙酮中并再次吸濾,得到32.8g無色4-(7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基)鄰苯二酚。
      C12H16N4O2S·H2O(calculatedC=49.31%,H=4.14%,N=19.17%,S=10.97%;foundC=48.99%,H=4.01%,N=18.84%,S=11.03%).
      1.8g 4-(7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基)鄰苯二酚和1.63g 7-氨基頭孢菌素酸懸浮于30ml二氯甲烷和環(huán)丁砜(1∶1)混合物中。于3℃往其中加2.63g三氟化硼醚合物,并將溶液在同樣溫度下靜置1.5小時。之后,滴加60ml二氯甲烷進行稀釋,吸濾出所得沉淀,用乙醚沖洗并立即溶于40ml水中。邊用冰冷卻,邊加入足夠量的20%氫氧化鈉水溶液,直至pH達到3.1,從而沉淀出產(chǎn)物。將產(chǎn)物吸濾出,用少量水洗滌,最后用20ml丙酮洗滌并于0.1mmHg的真空中干燥,得到2.17g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ2.57(s,3H),3.59(d,J=18Hz,1H),3.76(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.42(d,J=12.5Hz,1H),4.83(d,J=6Hz,1H),5.40(d,J=6Hz,1H),6.87(d,J=9Hz,1H),7.22(s,1H),7.51(m,1H),7.63(d,J=1Hz,1H),9.4(broad,2H).
      將4.86g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和4.01g 2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯于60ml二甲基乙酰胺中的溶液于室溫下靜置反應(yīng)3小時。之后,于25℃和0.1巴壓力下蒸發(fā)溶劑,殘余物用125ml丙酮浸漬。吸濾出所得沉淀。用丙酮重復處理后,經(jīng)真空干燥,得到4.8g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ2.58(s,3H),3.65(d,J=18Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),4.39(d,J=13Hz,1H),4.50(d,J=13Hz,1H),5.24(d,J=6Hz,1H),5.81(dd,J=6 and 9Hz,1H),6.86(d,J=8Hz,1H),7.24(s,1H),7.42(s,broad,2H),7.51(m,1H),7.62(d,J about 1Hz,1H),7.83(s,1H),9.31(s,broad,1H),9.47(s,broad,1H),9.82(d,J=9Hz,1H).
      實施例39(6R,7R)-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備1.87g S-(2-苯并噻唑基)-2-氨基-4-噻唑乙醛酸(Z)-O-〔3,4-〔二苯基亞甲基〕二氧芐基〕肟和1.46g(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸酯溶于20ml二甲基乙酰胺。靜置48小時后,往其中加50ml水并濾出沉淀的粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物再懸浮于50ml水中,加碳酸氫鈉使部分溶液的pH為7.8。過濾之后,再加入1N鹽酸水溶液沉淀的是反應(yīng)產(chǎn)物,將其過濾并干燥。然后,將由此純化的產(chǎn)物引入25ml三氟乙酸和0.1ml水中。1小時后,蒸發(fā)混合物,加35ml乙醚并吸濾出沉淀。將其再溶于20ml二甲基乙酰胺,并加入1.4ml 2M 2-乙基己酸鈉的乙酸乙酯溶液。滴加100ml乙酸乙酯,沉淀出(6R,7R)-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的鈉鹽細的結(jié)晶產(chǎn)物。得到1.75g米黃色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6)signals at δ2.54(s,3H),3.46(d,J=18Hz,1H),3.62(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=13Hz,1H),4.61(d,J=13Hz,1H),4.92(s,1H),5.08(d,J=5Hz,1H),5.66(dd,J=5 and 8Hz,1H),6.7(s,1H),6.6-6.76(m,3H),6.85(d,J=8.5Hz,1H),7.5(m,2H),7.63(m,1H),9.58(d,J=8Hz,1H).
      實施例40(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔(1-羥基氨基甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的鈉鹽(1∶1)的制備按照實施例38的同樣方式,用(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸作起始物,制備出化合物(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(Z)-〔〔1-羥基氨基甲?;?-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧雜-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1).
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ1.41(s,3H),1.44(s,3H),2.45(s,3H),2.59(s,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.31(d,J=13Hz,1H),4.43(d,J=13Hz,1H),5.11(d,J=6Hz,1H),5.80(dd,J=6 and 9Hz,1H),6.79(s,1H),7.34(s,broad,2H),7.6-7.65(m,2H).
      制備該物質(zhì)所需的原料(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按制備(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的類似方式制備。用3-氯-4,5-二羥基苯甲酰肼作起始物,將其轉(zhuǎn)化成3-氯-5-(5-氨基-1H-1,2,4-三唑-3-基)鄰苯二酚,利用2-甲基-乙酰乙酸甲酯再轉(zhuǎn)化成2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7(4H)-酮。
      最初得到(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸[1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ2.43(s,1H),2.57(s,1H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.75(d,J=18Hz,1H),4.25(d,J=12.5Hz,1H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.70(d,J=6Hz,1H),4.81(d,J=6Hz,1H),7.59(d,J=1Hz,1H),7.62(d,J=1Hz,1H)]且由該物質(zhì)得到(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基芐基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ2.40(s,3H),2.53(s,3H),3.38(d,J=18Hz,1H),3.58(d,J=18Hz,1H),4.61(d,J=12.5Hz,1H),4.51(d,J=12.5Hz,1H),5.00(d,J=6Hz,1H),5.60(m,1H),7.43(s,broad,2H),7.51(d,J=1Hz,1H),7.63(d,J=1Hz,1H),7.80(s,1H),9.73(d,broad,1H).
      實施例41(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備將1.252g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和1.065g O-〔3,4-〔(二苯基亞甲基)二氧基〕芐基〕羥胺溶于20ml二甲基乙酰胺?;旌衔镌谑覝仂o置24小時,在電冰箱中放3天,40℃真空蒸發(fā)并通過與100ml水一起攪拌而沉淀出產(chǎn)物。產(chǎn)物用水洗滌并干燥。然后將粗產(chǎn)于0℃物溶于25ml三氟乙酸。加入25滴水之后,混合物不用進一步冷卻而靜置1小時,然后真空蒸發(fā)。殘余物與100ml乙醚一起攪拌,從而以固體形式分離出產(chǎn)物。將其過濾出,溶于pH7(加碳酸氫鈉)的水中并在RP12-Kieselgel上用水/乙腈層析。產(chǎn)物液分經(jīng)濃縮和凍干,得到530mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基]亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的鈉鹽(1∶1)米色粉末1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ3.46(d,J=18Hz,1H),3.61(d,J=18Hz,1H),4.59(d,J=13Hz,1H),4.88(d,J=13Hz,1H),4.90(s,2H),5.04(d,J=5Hz,1H),5.59(dd,J=5 and 8Hz,1H),6.59-6.72(m,5H),6.87(d,J=9Hz,1H),7.21(s,broad,2H),7.64-7.68(m,2H),7.82(m,1H),8.14(d,J=2Hz,1H),8.95(broad,2H),9.59(m,3H).
      實施例42(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的鈉鹽(1∶1)的制備將0.10g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙酰氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和0.10g 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽(見EPOS 286,145)在1ml二甲基乙酰胺中于室溫攪拌16小時。高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺,殘余物用水浸漬。過濾出沉淀物、再懸浮于水中、加1N氫氧化鈉溶液使溶液的pH為7.0并凍干,得到1.11g(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰)咔唑〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)淡米色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.47(s,3H),1.52(s,3H),2.53(s,3H),3.39(d,J=18Hz,1H),3.67(d,J=18Hz,1H),4.13(d,J=12.5Hz,1H),4.15(s,diffused,2H),4.72(d,J=12.5 Hz,1H),5.12(d,J=5Hz,1H),5.71(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.7(m,2H),6.86(s,1H),6.9(m,2H),7.3(m,4H),7,38(s,1H),8.0(s,strongly diffused,1H),9.26(s,broad,1H),9.60(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1766cm-1MS985.1(M+H
      )實施例43(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕1-甲基乙氧基〕亞氨基乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.50g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和0.25g 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽在室溫下在5ml二甲基乙酰胺中攪拌16小時。真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺,殘余物在水中浸漬并濾出所得沉淀。將固體物再懸浮在水中、用1N氫氧化鈉使之成為pH7.0的溶液并在RP12-Kieselgel上用水/丙酮層析〔RP12-Kieselgel=“可逆相”硅膠,例如由ANTEC公司(Bennwil,Switzerland)產(chǎn)的Opti-up C
      ,即一種粒徑0.040-0.063mm、用十二烷基三氯甲硅烷處理過的硅膠)。均勻液分經(jīng)濃縮并凍干后,得到0.40g(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)淺米色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.55(s,3H),3.41(d,J=18Hz,1H),3.64(d,J=18Hz,1H),4.31(d,J=12.5Hz,1H),4.68(d,J=12.5Hz,1H),5.09(d,J=5Hz,1H),5.44(s,2H),5.71(dd,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.8(m,3H),7.30(m,6H),7.65(s,1H),9.26(s,1H),9.54(d,J=8Hz,1H)IR(KBr)1768cm-1MS972(M+Na
      ),950(M+H
      )實施例44(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備將0.50g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3.4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯甲酸和0.35g 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲酰)肼鹽酸鹽溶于5ml二甲基乙酰胺并于室溫攪拌16小時。高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺,殘余物用水浸漬。濾出形成的沉淀,水洗,再懸浮于水,用1N氫氧化鈉水溶液調(diào)成pH7.0的溶液并在RP12-Kieselgel上層析。產(chǎn)物液分凍干之后,得到0.490g(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸淺米色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signal at δ(ppm)1.46(s,3H),1.52(s,3H),2.55(s,3H),3.38(d,J=18Hz,1H),3.62(d,J=18Hz,1H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.5Hz,1H),4.71(s,2H),5.09(d,J=5Hz,1H),5.70(d,broad,J=5Hz,1H),6.71(m,2H),6.65(s,1H),6.93(m,2H),7.20-7.30(m,4H),7.60(s,1H)IR(KBr)1765cm-1MS992(M+H
      )實施例45(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將80mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和42mg(0.13mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽溶于2ml無水二甲基乙酰胺。攪拌20小時后,過濾混合物,母液在室溫下高真空濃縮。殘余物用乙醇/乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物并用水洗滌。室溫高真空干燥之后,得到65mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.46(s,3H),1.52(s,3H),3.65(d,J=18Hz,1H),3.84(d,J=18Hz,1H),4.26(d,J=12.5Hz,1H),4.43(d,J=12.5Hz,1H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.88(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.75(d,J=8Hz,1H),6.90(d,J=8Hz,1H),6.91(s,1H),7.1-7.4(4H),9.23(s,1H),9.64(d,J=8Hz,1H),10.00(s,1H).
      用作起始物的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將10.38g(38.4mmol)7-氨基頭孢菌素酸和9.6g(42.24mmol)5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2(3H)-硫酮二甲基甲酰胺配合物(見EPOS 241,901)懸浮在210ml水中,攪拌的同時,用3.84g(42.24mmol)碳酸氫鈉分批處理。于40℃攪拌3天后,吸濾得到的棕色懸浮液并依次用水、乙醇和乙醚洗滌。室溫高真空干燥后得到11.7g白色物質(zhì)。將該物質(zhì)溶于乙醇并用對甲苯磺酸處理。隨后,濃縮溶液,用乙醇/乙醚結(jié)晶該鹽,得到白色晶體(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸對甲苯磺酸。
      1H NMR(DMSO-d6)2.29(s,3H),3.78(d,J=18Hz,1H),3.87(d,J=18Hz,1H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),5.2(2H),6.89(d,J=8Hz,1H),7.11(d,J=8Hz,2H),7.27(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.34(d,J=2Hz,1H),7.47(d,J=8Hz,2H).
      將470mg(0.7mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸對甲苯磺酸和500mg(1.5mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯溶于20ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌24小時之后,于室溫高真空濃縮該混合物。殘余物溶于約20ml乙醇中并過濾。母液用乙醚處理。濾出沉淀物并用乙醚/乙醇(98∶2 v/v)洗滌。高真空干燥之后,得到400mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.29(s,3.9H),3.69(d,J=18Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),4.29(d,J=12.5Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz),5.18(d,J=5Hz,1H),5.76(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),7.12(d,J=7.5Hz,2.6H),7.27(dd,J=8Hz and J=2Hz,1H),7.34(d,J=2Hz,1H),7.48(d,J=7.5Hz,2.6H),7.96(s,1H),9.88(d,J=8Hz,1H).
      實施例46(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)2-苯基-4-嘧啶基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將33mg(0.05mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔(5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和22mg(0.065mmol)1-〔(2-氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽溶于0.6ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌18小時之后,高真空蒸除溶劑。殘余物用4ml水和0.3ml乙醇處理。沉淀出的產(chǎn)物濾出后用水和乙醚洗滌。于室溫高真空干燥之后得到40mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2-苯基-4-嘧啶基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.46(s,3H),1.48(s,3H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.85(d,J=18Hz,1H),4.19(d,J=12.5Hz,1H),4.78(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.86(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.72-6.94(5H),7.20-7.34(4H),7.58(3H),8.44(s,1H),8.46(2H),9.19(s,2H),9.23(s,1H),9.30(s,1H),9.56(s,1H),9.63(d,J=8Hz,1H),10.00(s,1H).
      實施例47(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將160mg(0.30mmol(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸溶于2.0ml二甲基乙酰胺,用130mg(0.39mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽處理并于室溫攪拌20小時。高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺,加水沉淀產(chǎn)物。用水/乙腈作洗脫劑在硅膠上進行層析純化。凍干后得到200mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸白色固體。
      1H-NMR(D2O,250MHz)signals at δ(ppm)1.65(s,6H),3.46(m,2H),4.02(d,J=12.5Hz,1H),4.84(s,2H),5.11(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.80(d,J=5Hz,1H),7.00(m,2H),7.10(s,1H),7.30(m,4H).
      MS814(M+H
      )IR1767cm-1實施例48(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將60mg(0.101mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和40mg(0.1318mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽溶于3ml無水二甲基甲酰胺。于室溫攪拌24小時后,室溫高真空除掉溶劑。殘余油用水處理并濾出沉淀的產(chǎn)物。將所有產(chǎn)物依次用水、乙醇和乙醚洗滌并于室溫高真空干燥。得到62mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.47(s,3H),1.50(s,3H),2.60(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.84(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),5.23(d,J=5Hz,1H),5.90(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.86(s,1H),7.21(dd,J=7,5Hz and J=2Hz,1H),7.29(d,J=2Hz,1H),7.35(s,1H),9.17(s,1H),9.20(s,1H),9.34(s,1H),9.54(s,1H),9.66(d,J=8Hz,1H),10.00(s,1H),11.66(s,1H).
      用作起始物的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將43.7mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于由2ml水和1ml乙腈構(gòu)成的混合物中。室溫下,向其中滴加2ml 0.1N氫氧化鉀水溶液,同時進行攪拌。隨后,往溶液中加84mg(0.26mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯。懸浮液于室溫攪拌3小時并過濾。濾物用水洗滌,合并濾液和洗液,并用乙酸乙酯洗幾遍。用含水稀鹽酸將水溶液的pH調(diào)成5。吸濾出沉淀的產(chǎn)物并用水和乙醚洗滌。高真空干燥后得到30mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ2.61(s,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.77(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.40(s,3H),7.82(s,1H),9.35(s,1H),9.81(d,J=8Hz,1H),11.68(s,1H).
      實施例49(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-〔3-(2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔(2-(羥基氨基甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將150mg(0.25mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和175mg(0.32mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽溶于4ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌20小時之后,高真空蒸除溶劑。殘余物用乙醚洗幾遍,然后用水結(jié)晶。吸濾出產(chǎn)物,用水和乙醚洗滌,并在室溫下真空干燥。得到260mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-〔3-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.46(s,3H),1.48(s,3H),2.60(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.86(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.91(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.86(s,1H),7.18(s,1H),7.38(s,1H),7.4-7.6(10H),9.46(s,1H),9.66(d,J=8Hz,1H),10.26(s,1H),11.70(s,1H).
      將125mg(0.116mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸溶于2ml三氟乙酸。5小時之后在室溫下真空蒸除溶劑。殘余物用乙醚結(jié)晶。吸濾出產(chǎn)物,依次用乙醚、水和乙醚洗滌。于室溫真空干燥之后得到90mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔(1-〔3-(2,5-二氯-3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.47(s,3H),1.48(s,3H),2.61(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.86(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.49(d,J=12.5Hz,1H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.92(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.86(s,1H),7.00(s,1H),7.32(s,3H),7.38(s,1H),9.34(s,1H),9.40(s,1H),9.67(d,J=8Hz,1H),9.96(s,1H),10.11(s,1H),10.17(s,1H),11.68(s,1H).
      用作起始物的1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽可按以下方法制備將0.50g(1.24mmol)4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯和0.62g(12mmol)肼水合物于80℃一起攪拌20小時。高真空濃縮反應(yīng)混合物,殘余物用乙醇/水結(jié)晶。用乙醇/水重結(jié)晶之后,得到310mg 4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧基酰肼白色晶體,m.p.131℃。
      將3.00g(7.42mmol)4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧基酰肼、2.92g(7.42mmol)N-〔〔2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)丙?;逞趸赤彵蕉柞啺泛?.62g(7.42mmol)碳酸氫鈉懸浮在100ml無水四氫呋喃。于室溫攪拌24小時之后,真空蒸除溶劑,殘余物在100g硅膠(0.063-0.2mm)上層析。產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醇(98∶2 v/v)洗脫。蒸發(fā)洗脫液,剩下3.1g 1-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕-2-〔2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-2-甲基丙?;畴聼o色油。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.55(s,6H),7.20(s,1H),7.5(10H),7.92(s,1H),10.10(s,1H),10.38(s,1H).
      將3.0g(4.7mmol)1-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕-2-〔2-鄰苯二甲酰亞氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕肼溶于120ml無水四氫呋喃,在0℃攪拌的同時用0.219g(4.7mmol)甲基肼處理。1小時之后,將混合物升到室溫,再過4小時進行濃縮。殘余物在100g硅膠(0.063-0.2mm)上層析,產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醇(95∶5 v/v)洗脫,并濃縮洗脫液。殘油溶于乙醇化鹽酸中,并加入乙醚進行結(jié)晶。得到1.6g 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-〔(4,7-二氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽白色晶體,m.p.96-99℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.52(s,6H),7.17(s,1H),7.5(12H),10.26(1H),10.40(s,1H).
      實施例50(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲酰基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將59mg(0.10mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和76mg(0.13mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-〔(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽(1∶1)溶于2ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌20小時后,在高真空中蒸除溶劑。殘余物用乙醚洗幾遍,然后用水結(jié)晶。吸濾出產(chǎn)物,用水和乙醚洗滌并于室溫高真空干燥。得到110mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.46(s,3H),1.50(s,3H),2.60(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.86(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.92(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.85(s,1H),7.27(s,1H),7.31(2H),7.48(s,1H),7.52(10),9.36(1H),9.48(s,1H),9.65(d,J=8Hz,1H),10.26(1H),11.69(s,1H).
      將105mg(0.093mmol)(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸溶于2ml三氟乙酸。5小時之后,真空蒸除三氟乙酸。加乙醚使殘余物結(jié)晶。得到90mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.48(s,3H),1.50(s,3H),2.60(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.85(d,J=18Hz,1H),4.38(d,J=12.5Hz,1H),4.50(d,J=12.5Hz,1H),5.26(d,J=5Hz),5.92(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.86(s,1H),7.15(s,1H),7.32(2H),7.36(s,1H),9.35(1H),9.42(s,1H),9.66(d,J=8Hz,1H),9.97(1H),10.11(s,2H),11.69(s,1H).
      用作起始物的1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-〔(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽可按照以下方法制備將9.6g(40mmol)3-溴-4,5-二羥基苯甲酸甲酯、8.4g(62mmol)磺酰氯和400ml冰醋酸的混合物于55℃攪拌60小時,隨后在40℃真空中濃縮。殘余物溶于200ml甲醇,并用氯化氫飽和。于室溫靜置5小時后,真空蒸除溶劑。殘余物用約100ml二氯甲烷/乙酸乙酯/石油醚(1∶1∶1v/v)處理并過濾。濃縮濾液,使殘余物結(jié)晶,并用乙醚/石油醚重結(jié)晶。得到3.4g 5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯甲酸甲酯白色晶體,熔點103℃。
      在150℃氬氣下,將1.0g(3.5mmol)5-溴-2-氯-3,4-二羥基苯甲酸甲酯和7.5ml二氯二苯基甲烷的混合物保持2.5分鐘。迅速冷卻之后,用正戊烷使產(chǎn)物結(jié)晶。得到1.3g 7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸甲酯白色晶體,熔點137-138℃。
      在80℃下,將620mg(1.39mmol)7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊二烯-5-甲酸酯和700mg(13.9mmol)肼水合物的混合物保持20小時。在高真空中濃縮該混合物,殘余物用乙醇/水處理。吸濾出不溶物,用乙醇/乙醚洗滌。得到580mg 7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰肼白色晶體,熔點124℃。
      將500mg(1.122mmol)7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-羧酰肼、442mg(1.122mmol)N-〔〔2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)丙?;逞趸赤彵蕉柞啺泛?4mg(1.122mmol)碳酸氫鈉的30ml四氫呋喃混合物在室溫下攪拌20小時。真空蒸發(fā)溶劑,殘余物在30g 硅膠(0.06-0.2mm)上層析。產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醇(98∶2 v/v)洗脫。濃縮洗脫液之后,得到510mg 1-〔(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕-2-〔2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧)丙?;畴聼o色油。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at δ1.55(s,6H),7.29(s,1H),7.5(10H),7.92(s,4H),10.10(s,1H),10.37(s,1H).
      將500mg(0.77mmol)1-〔(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕-2-〔2-甲基-2-(鄰苯二甲酰亞氨基氧基)丙?;畴氯苡?0ml四氫呋喃并于0℃用35mg(0.77mmol)甲基肼處理。在0℃攪拌2小時、室溫攪拌3小時之后,真空濃縮混合物。殘余物在20g硅膠(0.06-0.2mm)上層析。產(chǎn)物用二氯甲烷/乙醇(95∶5 v/v)洗脫。濃縮洗脫液,殘余物用乙醇化鹽酸處理。用乙醚/乙醇結(jié)晶之后,得到220mg 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-〔(7-溴-4-氯-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)羰基〕肼鹽酸鹽(1∶1)白色晶體,熔點216-218℃。
      實施例51(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將40mg(0.066mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和29mg(0.086mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽溶于1ml無水二甲基乙酰胺。攪拌20小時后,于室溫高真空濃縮溶液。殘余物用乙醇結(jié)晶。得到16mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸棕色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.44(s,3H),1.46(s,3H),2.61(s,3H),3.30(s,3H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.91(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.88(s,1H),7.25(dd,J=7,5Hz and J=2Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),9.24(s,1H),9.68(d,J=8Hz,1H),9.98(s,1H),10.44(broad,1H).
      可用作起始物的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將3.36g(15mmol)7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯溶于30ml 2N氫氧化鈉水溶液。于室溫攪拌18小時之后,加1N鹽酸水溶液使產(chǎn)物沉淀,抽濾出沉淀,并用水和丙酮洗滌。用二甲基乙酰胺/乙醚結(jié)晶之后,得到3.0g 7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸二甲基乙酰胺,熔點180℃(分解)。
      將0.99g(3.33mmol)7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸二甲基乙酰胺懸浮在15ml無水二甲基乙酰胺中,邊攪拌邊用530mg(3.96mmol)1-氯-N,N-,2-三甲基-1-丙烯胺處理。4小時之后,將溶液冷卻到-10℃,攪拌的同時,用550mg(6.6mmol)N-甲基羥胺鹽酸鹽和860mg(6.6mmol)乙基二異丙胺處理。反應(yīng)混合物于室溫攪拌18小時,隨后高真空濃縮。用水結(jié)晶殘余物,用二甲基甲酰胺/乙醚重結(jié)晶。得到0.50g N-羥基-7-巰基-N,5-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺黃色晶體,熔點215℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.35(s,3H),3.29(s,3H),6.91(s,1H),10.46(broad,1H).
      將53mg(0.22mmol)N-羥基-7-巰基-N,5-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺和54mg(0.2mmol)7-氨基頭孢菌素酸懸浮于1ml二氯甲烷/環(huán)丁砜(1∶1 v/v)中。在攪拌的同時,于10℃加入0.5ml三氟化硼二乙基醚合物,于室溫再攪拌該混合物20小時。隨后,往其中加入約10ml二氯甲烷,吸濾出不溶物將其溶于水中并加入碳酸氫鈉(pH→4)使產(chǎn)物沉淀出。吸濾出沉淀并用水和乙醇洗滌后得到66mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸白色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.60(s,3H),3.29(s,3H),3.55(d,J=18Hz,1H),3.76(d,J=18Hz,1H),4.34(d,J=12.5Hz,1H),4.43(d,J=12.5Hz,1H),4.82(d,J=5Hz,1H),5.02(d,J=5Hz,1H),7.36(s,1H).
      將45mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于1ml無水二甲基乙酰胺中。于0℃,攪拌的同時往其中滴加0.052ml(0.2mmol)O,N-雙-三甲基甲硅烷基-乙酰胺,將該混合物于0℃攪拌1小時并在室溫攪拌2小時。隨后,用40mg(0.125mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯處理該溶液。于室溫攪拌18小時后,于室溫高真空除溶劑。通過加乙醇的方法使產(chǎn)物結(jié)晶。吸濾出產(chǎn)物,依次用乙醇和乙醚洗滌。得到50mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(N-羥基-N-甲基氨基甲?;?-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸棕色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.61(s,3H),3.29(s,3H),3.63(d,J=18Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),4.41(d,J=12.5Hz,1H),4.49(d,J=12.5Hz,1H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.78(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.4(3H),7.82(s,1H),9.80(d,J=8Hz,1H),10.44(broad,1H).
      實施例52(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥基甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將45mg(0.074mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰胺)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和31mg(0.096mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽溶于3ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌24小時后,高真空濃縮微紅色溶液。將殘余物懸浮于6ml水中,并吸濾出產(chǎn)物。用水和乙醚洗滌,再用高真空干燥之后得到50mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.46(s,3H),1.50(s,3H),3.65(d,J=18Hz,1H),3.87(d,J=18Hz,1H),4.42(d,J=12.5Hz,1H),4.52(d,J=12.5Hz,1H),4.66(s,2H),5.24(d,J=5Hz,1H),5.91(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.74(d,J=7.5Hz,1H),6.87(s,1H),7.26(dd,J=7.5Hz and J=2Hz,1H),7.32(d,J=2Hz,1H),7.48(s,1H),9.20(s,1H),9.22(s,1H),9.39(s,1H),9.53(s,1H),9.67(d,J=8Hz,1H),10.01(s,1H),11.69(s,1H).
      用作起始物的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按照以下方法制備將71mg(0.5mmol)5-氨基-4H-均三唑-3-甲酸甲酯和188mg 4-乙酰氧基-3-氧代丁酸乙酯的混合物在約160℃保留40分鐘。冷卻后,結(jié)晶產(chǎn)物并用甲醇重結(jié)晶。得到110mg 5-(乙酰氧基甲基)-4,7-二氫-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯米色晶體,熔點223℃(分解)。
      將100mg(0.38mmol)5-(乙酰氧基甲基)-4,7-二氫-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯于7ml磷酰氯中的懸浮液在回流下保持6小時,隨后真空濃縮。殘余物溶于二氯甲烷。溶液用冰/水洗滌并用硫酸鈉干燥然后濃縮。用甲醇/乙醚結(jié)晶后得到70mg 5-(乙酰氧基甲基)-7-氯-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯棕色晶體,熔點120℃。
      將380mg(1.33mmol)5-(乙酰氧基甲基)-7-氯-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯溶于20ml甲醇。加296mg(4mmol)硫酸氫鈉-水合物之后,于60℃攪拌該混合物5小時。濃縮反應(yīng)混合物,并用稀鹽酸水溶液調(diào)成pH3。吸濾出產(chǎn)物、用水/甲醇洗滌和用甲醇結(jié)晶。得到290mg 5-(羥甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯棕色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.89(s,3H),4.36(s,2H),5.35(broad,1H),7.00(s,1H).
      將100mg(0.416mmol)5-(羥甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酸甲酯溶于約5ml甲醇。在48小時攪拌的同時,于室溫加入275mg(8.3mmol)羥胺。用3N鹽酸水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)成酸性(pH5.5)。吸濾出產(chǎn)物并用甲醇結(jié)晶。得到60mg 7-巰基-N-羥基-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺米色晶體,熔點238-239℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,4.36(s,2H),5.34(broad,1H),6.98(s,1H).
      將300mg(1.24mmol)7-巰基-N-羥基-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-甲酰胺和305mg(1.12mmol)7-氨基頭孢菌素酸懸浮于50ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1 v/v)中。于0℃往其中加入5ml三氟化硼二乙基醚合物。反應(yīng)混合物于0℃攪拌2.5小時,室溫攪拌24小時。加30ml二氯甲烷之后,混合物攪拌15分鐘并隨后過濾。將吸濾物溶于水中,用碳酸氫鈉飽和水溶液調(diào)成pH5。吸濾出沉淀的產(chǎn)物,依次用水、二氯甲烷和乙醚洗滌。得到340mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.58(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.40(d,J=12.5Hz,1H),4.46(d,J=12.5Hz,1H),4.65(s,2H),4.84(d,J=5Hz,1H),5.03(d,J=5Hz,1H),7.49(s,1H),9.36(s,1H),11.69(s,1H).
      將45mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲?;?-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于4ml無水二甲基乙酰胺。于0℃往其中加入61mg(0.3mmol)O,N-雙-三甲基甲硅烷基-乙酰胺,混合物升到室溫并再攪拌50分鐘。于0℃,往溶液中加39mg(0.12mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯,隨后于室溫攪拌該混合物24小時。加2ml乙醇并攪拌15分鐘后,室溫高真空除溶劑。加乙醇結(jié)晶產(chǎn)物。室溫高真空干燥之后得到50mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(羥基氨基甲酰基)-5-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.63(d,J=18Hz,1H),3.84(d,J=18Hz,1H),4.44(d,J=12.5Hz,1H),4.52(d,J=12.5Hz,1H),4.66(s,2H),5.21(d,J=5Hz,1H),5.78dd(J=5Hz and J=8Hz),7.41(s,2H),7.50(s,1H),7.83(s,1H),9.37(s,1H),9.81(d,J=8Hz,1H),11.69(s,1H).
      實施例53(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將55mg(0.093mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和36.9mg(0.121mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽溶于7ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌20小時以后,再加入18.4mg(0.060mmol)1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽。再過24小時,室溫高真空除溶劑,殘余物用水處理。濾出沉淀的產(chǎn)物,用水充分洗滌,并于室溫高真空干燥。得到37mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.47(s,3H),1.50(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.85(d,J=18Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.57(d,J=12.5Hz,1H),5.24(d,J=5Hz,1H),5.92(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.76(d,J=7.5Hz,1H),6.86(s,1H),7.25(dd,J=7.5Hz and J=2Hz,1H),7.30(d,J=2Hz,1H),7.71(s,1H),9.18(s,1H),9.23(s,1H),9.34(s,1H),9.54(s,1H),9.66(d,J=8Hz,1H),10.01(s,1H),11.88(s,1H).
      用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲酰基)-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將112mg 3-氨基-5-甲基-1H-均三唑和320mg 2-氧代-琥珀酸二甲酯溶于5ml冰醋酸?;亓鞣序v22小時后,真空蒸除溶劑。殘余物懸浮于熱甲醇。冷卻之后,濾出產(chǎn)物并用甲醇洗幾遍。真空干燥后,得到73mg 7-羥基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯米色粉末,m.p.>220℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.44(s,3H),3.88(s,3H),6.54(s,1H).
      將1.0g(4.8mmol)7-羥基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯懸浮于30ml磷酰氯。加入0.38ml(4.8mmol)吡啶,混合物于90℃攪拌5小時。隨后,濃縮混合物,往殘余物中加冰/水和氯化鈉飽和水溶液。產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。干燥和蒸發(fā)萃取物之后,得到0.81g 7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯米色晶體,熔點170-174℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.61(s,3H),3.97(s,3H),8.08(s,1H).
      將0.80g(3.53mmol)7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯懸浮于35ml甲醇并用0.78g(10.6mmol)硫酸氫鈉水合物處理。于60℃攪拌5小時后,濃縮該混合物,殘余物溶于20ml水中。用3N鹽酸水溶液把溶液調(diào)成pH3。吸濾出沉淀的產(chǎn)物,并用水和甲醇洗滌。用甲醇/二氯甲烷重結(jié)晶之后,得到7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯黃色晶體,熔點237℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.88(s,3H),7.51(s,1H).
      將500mg(2.23mmol)7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯懸浮于10ml無水甲醇。在攪拌的同時,于4天內(nèi)加入2.95mg(8.9mmol)羥胺。用3N鹽酸水溶液把反應(yīng)混合物調(diào)成酸性(pH6)。吸濾出產(chǎn)物,并依次用水、甲醇和乙醚洗滌。得到540mg N-羥基-7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺黃色晶體,熔點178-179℃。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.38(s,3H),7.21(s,1H).
      將250mg(1.1mmol)N-羥基-7-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺和275mg(1.0mmol)7-氨基頭孢菌素酸懸浮于15ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1 v/v)并于0℃用3.5ml三氟化硼二乙基醚合物處理?;旌衔镉?-5℃攪拌2小時,室溫攪拌3小時。隨后,往其中加入60ml二氯甲烷。吸濾出不溶物、溶于水中并用飽和碳酸氫鈉水溶液處理,直至pH值達到3為止。吸濾出沉淀的產(chǎn)物,依次用水和乙醚洗滌。得到295mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.56(d,J=18Hz,1H),3.78(d,J=18Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),4.51(d,J=12.5Hz,1H),4.82(d,J=5Hz,1H),4.98(d,J=5Hz,1H),7.72(s,1H),9.34(s,1H),11.88(s,1H).
      將160mg(0.036mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于2ml無水二甲基乙酰胺。于0℃加入146mg(0.72mmol)O,N-雙-三甲基甲硅烷基-乙酰胺,混合物攪拌2小時。溶液隨后用116mg(0.36mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯處理,并于0℃攪拌2小時,于室溫攪拌16小時。加入少量乙醇,20分鐘后,在室溫高真空中濃縮混合物。用水洗滌殘余物。濾出沉淀的產(chǎn)物,并依次用水、乙醇、乙酸乙酯和乙醚洗滌。得到170mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.54(s,3H),3.62(d,J=18Hz,1H),3.81(d,J=18Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),4.60(d,J=12.5Hz,1H),5.19(d,J=5Hz,1H),5.79(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.41(s,2H),7.74(s,1H),7.82(s,1H),9.34(s,1H),9.80(d,J=8Hz,1H),11.89(s,1H).
      實施例54(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將50mg(0.082mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和34mg(0.11mmol)1-〔2-(氯基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽溶于4ml無水二甲基乙酰胺。于室溫攪拌24小時后,于室溫蒸除溶劑。用水處理殘余物。吸濾出沉淀的產(chǎn)物,并依次用水和乙醚洗滌。得到50mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.47(s,3H),1.48(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.88(d,J=18Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.58(d,J=12.5Hz,1H),4.68(s,2H),5.23(d,J=5Hz,1H),5.92(dd,J=5Hz and J=8Hz),6.75(d,J=7.5Hz,1H),6.84(s,1H),7.25(dd,J=7.5Hz and J=2Hz,1H),7.29(d,J=2Hz,1H),7.3(s,3H),9.18(s,1H),9.22(s,1H),9.36(broad,1H),9.54(s,1H),9.67(d,J=8Hz,1H),9.98(s,1H),11.90(s,1H).
      用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲酰基)-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備
      將2.5g(11.1mol)4,7-二氫-2-(羥甲基)-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯懸浮于20ml二氯甲烷中。加入1.76g(22.3mmol)吡啶和2.27g(22.2mmol)乙酸酐之后,混合物于55℃攪拌8小時。真空濃縮混合物,用乙醚沉淀產(chǎn)物。用甲醇重結(jié)晶之后,得到1.2g 2-(乙酰氧基甲基)-4,7-二氫-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯白色晶體,熔點260℃。
      將500mg(1.87mmol)2-(乙酰氧基甲基)-4,7-二氫-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯懸浮于20L磷酰氯中。懸浮液保持回流5小時。在噴水流真空中濃縮混合物,殘余物用二氯甲烷和冰/水處理,并用二氯甲烷萃取幾遍。干燥和蒸發(fā)萃取液之后,用甲醇結(jié)晶產(chǎn)物。得到400mg 2-(乙酰氧基甲基)-7-氯-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯。
      1H NMR(CDCl3)signals at δ2.21(s,3H),4.09(s,3H),5.47(s,2H),7.99(s,1H).
      將370mg(1.3mmol)2-(乙酰氧基甲基)-7-氯-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯溶于10ml甲醇中。加入289mg(3.9mmol)硫化氫鈉水合物之后,于60℃攪拌該混合物4小時。真空濃縮黃色溶液。殘余物溶于水中,在pH3的條件下,用3N鹽酸水溶液沉淀產(chǎn)物。吸濾出沉淀物,并用甲醇結(jié)晶。得到360mg 2-(乙酰氧基甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.13(s,3H),3.89(s,3H),5.28(s,2H),7.42(s,1H).
      將80mg(0.28mmol)2-(乙酰氧基甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酸甲酯溶于3ml無水甲醇中。在4天內(nèi),邊攪拌邊加入188mg(5.7mmol)羥胺。用3N鹽酸水溶液沉淀產(chǎn)物(pH6),進行吸濾并用甲醇洗滌該產(chǎn)物。用甲醇結(jié)晶之后,得到50mg N-羥基-2-(羥甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺黃色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ4.54(s,2H),7.24(s,1H).
      將190mg(0.79mmol)N-羥基-2-(羥甲基)-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-甲酰胺和193mg(0.71mmol)7-氨基頭孢菌素酸懸浮于20ml環(huán)丁砜/二氯甲烷(1∶1 v/v)中。于0℃,加入4.2ml三氟化硼二乙基醚合物。于0℃攪拌該混合物2小時,于室溫攪拌20小時。加80ml二氯甲烷。分離析出的沉淀,并溶于水中。加飽和硫酸氫鈉水溶液將混合物調(diào)成pH4。吸濾出沉淀出的產(chǎn)物,依次用水、乙醇和乙醚洗滌。得到130mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.56(d,J=18Hz,1H),3.80(d,J=18Hz,1H),4.44(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.5Hz,1H),4.69(s,2H),4.82(d,J=5Hz,1H),5.01(d,J=5Hz,1H),5.63(broad,1H),7.76(s,1H),9.37(s,1H),11.90(s,1H).
      將45mg(0.1mmol)(6R,7R)-7-氨基-3〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于4ml無水二甲基乙酰胺。于0℃,加入61mg(0.3mmol)O,N-雙-三甲基甲硅烷基乙酰胺,于室溫攪拌該混合物70分鐘。隨后將溶液冷卻到0℃,并用39mg(0.12mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯。于室溫攪拌24小時之后,加入0.2ml乙醇,并于室溫高真空濃縮混合物。用乙醇結(jié)晶殘余物。吸濾和用乙醇洗滌之后,得到53mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(羥基氨基甲?;?-2-(羥甲基)-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.64(d,J=18Hz,1H),3.82(d,J=18Hz,1H),4.70(s,2H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.78(dd,J=5Hz and J=8Hz),7.4(3H),7.82(s,1H),9.36(broad,1H),9.80(d,J=8Hz,1H),11.89(s,1H).
      實施例55(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲酰基)乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將41mg(0.66mmol)(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲酰基)乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和29mg 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽溶于1ml無水二甲基乙酰胺中。于室溫攪拌20小時之后,于室溫高真空除溶劑。殘余物用乙醇/乙醚結(jié)晶。濾出產(chǎn)物,用乙醚、水、再用乙醚洗滌。于室溫高真空干燥之后,得到45mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ1.47(6H),3.06(t,J=8Hz,2H),3.62(d,J=18Hz,1H),3.84(d,J=18Hz,1H),4.33(d,J=12.5Hz,1H),4.47(d,J=12.5Hz,1H),5.26(d,J=5Hz,1H),5.90(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),6.76(dd,1H),6.86(s,1H),7.16-7.38(5H),8.74(s(broad),1H),9.18(s,1H),9.21(s,1H),9.54(s,1H),9.67(d,J=8Hz,1H),10.02(s,1H),10.5(s,1H).
      用作原料的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔(5-〔2-(羥基氨基甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將19.8g(約0.12mmol)3-氨基-5-甲基-1H-均三唑(約70%)和30g(0.16mmol)3-氧代己二酸二甲酯一起熔化,同時在160℃加熱的浴中通入氬氣1小時。如此之后,在射水流真空中除揮發(fā)性產(chǎn)物。冷卻之后,將固體殘余物溶于二氯甲烷/甲醇(1∶1 v/v)中。過濾混濁的黃色溶液,然后濃縮。吸濾出由此得到的晶體,并用乙醇洗滌,再用乙醚洗滌。得到20g 4,7-二氫-2-甲基-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯白色晶體,熔點222-225℃。
      將5.0g(21mmol)4,7-二氫-2-甲基-7-氧代-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯、250ml磷酰氯和2.5ml吡啶的混合物于100℃攪拌約2小時,然后在射水流真空中在50℃濃縮。將殘余物溶于600ml二氯甲烷和200ml飽和氯化鈉水溶液中。強混合之后,分出水相,并用二氯甲烷洗滌。合并有機溶液,硫酸鈉干燥并濃縮。剩下5.4g 7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯,其靜置后成固體。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.86(t,J=8Hz,2H),3.17(t,J=8Hz,2H),3.59(s,3H),7.64(s,1H).
      將7.0g(94mmol)硫化氫鈉水合物加入到5.4g(約21mmol)7-氯-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯的200ml甲醇混合物中。于60℃攪拌該混合物2小時。之后,真空除甲醇,殘余物用150ml冷水處理。將該混合物調(diào)成pH3,吸濾出產(chǎn)物并依次用水、乙醇和乙醚洗滌。由此得到5g2-甲基-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯黃色晶體,熔點222℃(分解)。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,2.46(s,3H),2.7-2.9(4H),3.60(s,3H),6.93(s,1H).
      將100mg 2-甲基-7-巰基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酸甲酯溶于10ml甲醇并用羥胺分批處理。于室溫放5天之后,除溶劑,產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶。得到60mg N-羥基-5-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-5-丙酰胺。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ2.31(s,3H),2.38(t,J=8Hz,2H),2.69(t,J=8Hz,2H),6.55(s,1H),8.72(s,1H),10.43(s,1H).
      于0℃,往305mg(1.12mmol)7-氨基頭孢菌素酸和318mg(1.25mmol)N-羥基-5-巰基-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕吡啶-5-丙酰胺的4ml二氯甲烷/環(huán)丁砜(1∶1 v/v)懸浮液中滴加2ml三氟化硼二乙基醚合物。之后,于室溫攪拌該混合物16小時。溶液用50ml二氯甲烷處理。米色物結(jié)晶出來。將其過濾出并用乙醚洗滌后溶于5ml水中。用碳酸氫鈉水溶液將該溶液調(diào)成約pH4。加入約100ml乙醇以結(jié)晶產(chǎn)物。濾出晶體,用乙醇洗滌并于室溫高真空干燥。得到311mg(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.06(t,J=8Hz,2H),3,53(d,J=18Hz,1H),3.77(d,J=18Hz,1H),4.32(d,J=12.5Hz,1H),4.45(d,J=12.5Hz,1H),4.81(d,J=5Hz,1H),5.02(d,J=5Hz,1H),7.26(s,1H),8.74(broad signal,1H),10.50(s,1H).
      將93mg(0.2mmol)(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸懸浮于1ml無水二甲基乙酰胺。于0℃加入0.11ml(0.4mmol)N,O-雙-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺并于0℃攪拌1小時、室溫攪拌2小時之后,于0℃將64mg(0.2mmol)2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯加到由此得到的黃色溶液中。于0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘,于室溫攪拌18小時。高真空除溶劑。殘余物溶于約5ml乙醇并進行結(jié)晶。室溫高真空干燥晶體。得到100mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-〔2-(羥基氨基甲?;?乙基〕-2-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸米色粉末。
      1H NMR(DMSO-d6)signals at,inter alia,δ3.07(t,J=8Hz,2H),3.60(d,J=18Hz,1H),3.79(d,J=18Hz,1H),4.36(d,J=12.5Hz,1H),4.52(d,J=12.5Hz,1H),5.19(d,J=5Hz,1H),5.75(dd,J=5Hz and J=8Hz,1H),7.28(s,1H),7.40(s,2H),7.82(s,1H),8.75(s(broad),1H),9.80(d,J=8Hz,1H),10.52(s,1H).
      實施例56(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將150mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰胺氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和150mg 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽的3ml二甲基乙酰胺混合物于室溫攪拌24小時。高真空蒸發(fā)二甲基乙酰胺。殘余物用10ml水處理。濾出所得沉淀,用少量冷卻洗滌并再懸浮于約5ml水中。用1N氫氧化鈉水溶液將pH值調(diào)成7,然后全部通入溶液。在Opti-up C 上,用水和5%乙腈層析溶液。均勻的產(chǎn)物各液分經(jīng)濃縮和凍干之后得到110mg(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸白色凍干物。
      1H NMR(DMSO-d6)250MHzδ(ppm)1.47(s,3H),1.50(s,3H),3.48(m,2H),5.18(d,J=5Hz,1H),5.36(d,J=14Hz,1H),5.54(d,J=14Hz,1H),5.92(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.7-7.4(m,9H),9.20(s,1H),9.25(s,1H),9.52(s,1H),9.57(s,1H),9.70(d,J=8Hz,1H),9.73(s,1H),10.04(s,1H),14(s,broad,1H).
      實施例57(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備當應(yīng)用在實施例56中應(yīng)用的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸代替(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-1H-四唑-1-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸,則在類似條件下得到(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔5-(3,4-二羥基苯基)-2H-四唑-2-基〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.47(s,3H),1.51(s,3H),3.58(m,2H),5.25(d,J=5Hz,1H),5.65(d,J=14Hz,H),5.86(d,J=14Hz,1H),5.94(d,d,J=5Hz,J=8Hz,1H),6.75-7.5(m,9H),9.21(s,1H),9.24(s,1H),9.39(s,1H),9.47(s,1H),9.59(s,1H),9.70(d,J=8Hz,1H),10.04(s,1H),14(s,broad,1H).
      實施例58(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將1.3g(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和0.79g 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽溶于10ml二甲基甲酰胺。靜置過夜后,真空蒸發(fā)混合物。殘余物用25ml水浸漬,吸濾出形成的沉淀并干燥。得到17g(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3,4-二羥基苯基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸無色粉末。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.49(s,3H),1.52(s,3H),2.57(s,3H),3.64(d,J=18Hz,1H),3.89(d,J=18Hz,1H),4.35(d,J=13Hz,1H),4.54(d,J=13Hz),5.26(d,J=5Hz,1H),5.91(dd,J=5 and 8Hz,1H),6.90(s,1H),6,7-7.65(m,ca.9H),9.23(s,1H),9.70(d,J=8Hz,1H),10.05(s,1H).
      實施例59(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備按實施例58的類似方式,用(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸作原料,制得化合物(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-(3-氯-4,5-二羥基苯基)-5,6-二甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)2.42(s,3H),2.59(s,3H),3.47(d,J=18Hz,1H),3.64(d,J=18Hz,1H),4.37(d,J=13Hz,1H),4.50(d,J=13Hz,1H),5.07(d,J=6Hz,1H),5.71(dd,J=6 and 9Hz,1H),6.75(d,J=9Hz,1H),6.85(s,1H),7.22(m,1H),7.33(broad,2H),7.53(d,J=1Hz,1H),7.65(d,J=1Hz,1H),9.27(s,broad,1H),9.55(d,J=9Hz,1H),9.9(broad,1H).
      實施例60(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸的制備將625mg(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和500mg 1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙酰基〕-2-(3,4-二羥基苯甲酰基)肼鹽酸鹽溶于10ml二甲基乙酰胺并在室溫下放置24小時。之后,于30℃真空蒸發(fā)溶劑。殘余物用30ml水研制,從而變成固體。將其吸濾出、水洗,并于0.1mmHg/40℃干燥,得到800mg米色。
      (6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔5-(3,4-二羥基苯基)吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
      元素分析實測值48.99% C,3.75% H,15.92% N,10.80% S分析值49.31% C,3.68% H,15.97% N,10.97% S。
      1H-NMR(DMSO-d6,250MHz)signals at δ(ppm)1.47(s,3H),1.50(s,3H),3.69(s,J=18Hz,1H),3.89(d,J=18Hz,1H),4.52(m,2H),5.37(d,J=5Hz,1H),5.90(dd,J=5 and 8.5Hz,1H),6.67(d,J=2Hz,1H),6.76(d,J=8,5Hz,1H),6.77(m,2H),7.2-7.4(m,6H),7.55(m,1H),8.18(d,J=2Hz,1H),9.2(m,3H),9.55(m,2H),9.67(d,J=8.5Hz,1H),10.02(s,1H).
      實施例61(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽(1∶1)的制備按實施例42的類似方式,用(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸和1-〔2-(氨基氧基)-2-甲基丙?;?2-(3,4-二羥基苯甲?;?肼鹽酸鹽作起始物,制得淺黃色凍干物形式的該化合物。
      1H-NMR,DMSOd6,δ(ppm)inter alia 1.46(s,3H),1.51(s,3H),2.50(s,3H),3.38(d,J=17.5Hz,1H),3.62(d,J=17.5Hz,1H),4.29(d,J=12.5Hz,1H),4.60(d,J=5Hz,1H),4.71(d,J=12.5Hz,1H),5.15(d,J=5Hz,1H),5.70(d,d,J1=5Hz,J2=8Hz,1H),6.75(m,3H),7.25(m,6H),7.54(s,1H),8.81(t,J=5Hz,1H),9.25(s,1H),9.55(d,J=8Hz,1H),9.90(s,1H)用作起始物的(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸可按以下方法制備將1.8g 2-(羥甲基)-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7(4H)-酮(USP 2,835,581)懸浮于5ml二甲基甲酰胺、用0.45ml三溴化磷于0℃進行處理并于該溫度攪拌半小時。高真空蒸發(fā)二甲基甲酰胺,殘余物用冰冷水浸漬。吸濾出所得沉淀并于高真空(40℃)干燥。得到1.97g 2-溴甲基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1.5-a〕嘧啶-7-醇白色晶體,熔點217-222℃。
      將3.6g 2-溴甲基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇溶于50ml二甲基甲酰胺,用0.99g疊氮化鈉處理,并于室溫攪拌2.5小時。于40℃高真空蒸發(fā)二甲基甲酰胺,殘余物用35ml水處理。由此得到的懸浮液于冰浴中攪拌45分鐘。吸濾出白色沉淀,用少量水洗滌,并高真空干燥。得到2.0g 2-疊氮基甲基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇白色晶體,熔點193-194℃。
      將3.1g 2-疊氮基甲基-5-甲基〔1.2.4〕-三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-醇懸浮于20ml新蒸餾的磷酰氯和1.1ml吡啶中并于50℃攪拌4.5小時。真空蒸發(fā)磷酰氯,殘余物溶于40ml乙酸乙酯和40ml水中。所得懸浮液在冰浴中攪拌45分鐘。吸濾出產(chǎn)物,并于40℃真空干燥。得到2.1g 2-疊氮基甲基-7-氯-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶白色晶體,熔點130-132℃。
      將2.98g 2-疊氮基甲基-7-氯-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶懸浮于70ml乙醇,用1.1g硫脲處理并回流加熱45分鐘。反應(yīng)混合物于冰浴中攪拌30分鐘。吸濾出所得沉淀,并于40℃真空干燥。得到2.76g 2-疊氮基甲基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-硫醇黃色晶體,熔點214-215℃。
      于-78℃,用3.5g 5-溴-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯處理6.25ml正丁基鋰(1.6M,于正己烷中)的50ml四氫呋喃溶液,并攪拌10分鐘。所得溶液用約10g固體二氧化碳處理,隨后升到室溫。濾出形成的沉淀并干燥,得到2.66g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸鋰鹽(1∶1)白色粉末。將其溶于20ml二甲基甲酰胺并與3.03g O-苯并三唑-1-基-N,N,N′,N′-四甲基尿鎓六氟磷酸鹽(HBTU)一起于室溫攪拌1小時。高真空蒸發(fā)溶劑,殘余物溶于15ml水和15ml乙酸乙酯并在冰浴中攪拌45分鐘。吸濾出形成的固體并溶于40ml沸騰的乙酸乙酯中。濾出少量不溶物,母液用正己烷處理。然后濃縮混合物直至得到懸浮液為止,該懸浮液仍要充分過濾。吸濾出產(chǎn)物并于40℃真空干燥。得到2.55g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸-1H-苯并三唑-1基酯白色晶體,熔點158-160℃。
      2.0g硫化氫鈉一水合物(干燥劑分子篩4A)的100ml二甲基甲酰胺無水溶液用2.2g 2-疊氮基甲基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-硫醇處理并攪拌,直至氣體揮發(fā)結(jié)束為止(約15分鐘)。之后,加入4.35g 2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酸-1H-苯并三唑-1-基酯,反應(yīng)混合物于室溫攪拌20小時,并于45℃攪拌24小時。高真空蒸發(fā)溶劑,殘余物溶于200ml乙酸乙酯和200ml水中并在冰浴中攪拌30分鐘。吸濾出所得沉淀,用水和乙酸乙酯洗滌并于40℃真空干燥。黃色產(chǎn)物溶于100ml甲醇中,濾除少量不溶物,濾液濃縮至干。在蒸汽浴上回流加熱于100ml乙腈中的殘余物。在冰浴中冷卻之后,吸濾出產(chǎn)物并干燥。得到4.25g N-〔(7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基)甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺黃色固體,熔點267-271℃(分解)。
      將22.7g N-〔(7-巰基-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基)甲基〕-2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-甲酰胺在210ml三氟乙酸和5ml水中攪拌1小時。濾除少量不溶物并將母液蒸干。黃色殘余物用900ml乙酸乙酯處理,在超聲浴中攪拌1小時。然后在冰浴中冷卻。濾出黃色固體,并于40℃真空干燥。得到14.4g 3,4-二羥基-N-(7-巰基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基甲基)苯甲酰胺黃色粉末。
      1H-NMR,DMSOd6,δ(ppm)inter alia 2.32(s,1H),4.57(d,J=6H,2H),6.75(m,2H),7.25(m,2H),8.80(t,J=6H,1H),9.15(s,1H),9.51(s,1H),14.00(s,broad,1H)按實施例1類似方式通過與7-氨基頭孢菌素酸反應(yīng),將3,4-二羥基-N-(7-巰基-5-甲基〔1.2.4〕三唑并〔1,5-a〕嘧啶-2-基甲基)-苯甲酰胺轉(zhuǎn)化成(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸1H-NMR,DMSOd6,δ(ppm)inter alia 2.56(s,3H),3.52(d,J=17.5Hz,1H),3.74(d,J=17.5Hz,1H),4.30(d,J=12.5Hz,1H),4.43(d,J=12.5Hz,1H),4.61(d,J=6Hz,2H),4.80(d,J=5Hz,1H),5.01(d,J=5Hz,1H),6.75(d,J=8.5Hz,1H),7.27(m,3H),8.79(t,J=6Hz,1H),9.15(s,broad,1H),9.48(s,broad,1H)按實施例1類似方式通過與2-氨基-4-噻唑硫代乙醛酸S-(2-苯并噻唑基)酯反應(yīng),將(6R,7R)-7-氨基-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸轉(zhuǎn)化成(6R,7R)-7-(2-氨基-4-噻唑乙醛酰氨基)-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸。
      1H-NMR,DMSOd6,δ(ppm)inter alia 2.56(s,3H),3.59(d,J=17.5Hz,1H),3.78(d,J=17.5Hz,1H),4.34(d,J=12.5Hz,1H),4.48(d,J=12.5Hz,1H),4.60(d,J=6Hz,2H),5.20(d,J=5Hz,1H),5.78(d,d,J1=5Hz,J2=8Hz,1H),6.77(d,J=8Hz,1H),7.35(m,5H),7.82(s,1H),8.81(t,J=6Hz,1H),9.17(s,1H),9.50(s,1H),9.81(d,J=8Hz,1H)實施例A制備肌內(nèi)給藥的干燥的安瓿按普通方式制備1g 7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽凍干物并裝入安瓿中。在給藥之前,凍干物用2.5ml 2%利度卡因鹽酸鹽溶液處理。
      對實施例5,6,10,11,14,15,43,44,47和61的終產(chǎn)物可采用同樣方法。
      權(quán)利要求
      1.制備通式Ⅰ的頭孢菌素衍生物及這些化合物的易水解酯以及藥學上適宜的鹽和式Ⅰ化合物的水合物及它們的酯和鹽的方法,
      式中Z1和Z2各自獨立地代表6-元芳環(huán),該芳環(huán)由兩個相鄰的-OR1基團取代(其中R1代表氫或低級烷?;?,該芳環(huán)還可另含有1或2個氧或氮原子,和/或可被鹵素、羧基或羧基低級烷基取代;或者-X-Z1和-(Q)p-Z2各自代表基團-X1-CONR2OH或-(Q1)p-CONR2OH,其中R2代表氫、低級烷基或苯基;A代表氮原子或次甲基(-CH=);X代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基,所述基團可被羧基取代,并可通過下述基團之一連接,所述基團是-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-,-NHSO2-和-CONHNHCO-;X1代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基;Y代表下述基團之一;-O-,-OCO-,-OCH2-,-S-,-SCO-,-SO-和-SO2-;P代表5或6元N-單雜環(huán),該雜環(huán)可被低級烷基、苯基、羥基、或氧取代,或者P代表8至10元N-雙雜環(huán),該雜環(huán)可被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧基甲基取代;Q代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基亞苯基,所述基團可通過下列基團之一連接,這些基團是-CO-,-OCO-,-SO2-,-NHCO-和-NHSO2-,或者Q代表下述基團之一-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-,-NHSO2-和-CONHNHCO-;Q1代表低級亞烷基,亞苯基或低級亞烷基亞苯基;和m、n和p各自代表數(shù)字0或1。該方法包括a)將通式Ⅱ化合物或其易水解的酯或其酸加成鹽用通式Ⅲ的羧酸或其反應(yīng)活性衍生物酰化,通式Ⅱ和Ⅲ為
      式中Y、P、Q、Z2、m、n、p、A、X和Z1的定義同前;或b)將通式Ⅳ化合物或其易水解的酯與通式Ⅴ化合物或其酸加成鹽反應(yīng),通式Ⅳ和Ⅴ為
      式中A、Y、P、Q、Z2、m、n、p、X和Z1的定義同前;或c)就制備式Ⅰ中m代表1和Y代表-S-的式Ⅰ化合物及其易水解的酯而言,將通式Ⅵ化合物或其易水解的酯與通式Ⅶ化合物反應(yīng),通式Ⅵ和Ⅶ為
      式中A、X、Z1、P、Q、Z2、n和p的定義同前;D代表離去基團;或d)就制備式Ⅰ化合物的易水解酯而言,將式Ⅰ的羧酸經(jīng)受相應(yīng)的酯化;或e)就制備式Ⅰ化合物的鹽和水合物及制備這些鹽的水合物而言,將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)變成鹽或水合物或轉(zhuǎn)變成該鹽的水合物。
      2.按照權(quán)利要求1制備化合物的方法,其中X代表低級亞烷基、亞苯基或低級亞烷基-亞苯基,它們可任選的取代或任意連以下基團之一-S-,-SO-,-SO2-,-CO-,-OCO-,-NHCO-和-NHSO-,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      3.按照權(quán)利要求1制備化合物的方法,其中X代表基團-(低級亞烷基)-CONHNHCO-,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      4.按照權(quán)利要求1-3中任一項制備化合物的方法,其中Z1和Z2都規(guī)定為各取代有兩個連-OR基的6-節(jié)芳環(huán),其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      5.按照權(quán)利要求1或2中任一項制備化合物的方法,其中-X-Z規(guī)定為-X1-CONR2OH且X2規(guī)定為取代有兩個鄰位的-OR1基的6-節(jié)芳環(huán),其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      6.按照權(quán)利要求1-3中任一項制備化合物的方法,其中Z1規(guī)定為取代有兩個鄰位的-OR1基的6-節(jié)芳環(huán),-(Q)p-Z2規(guī)定為基團-(Q1)p-CONR2OH,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      7.按照權(quán)利要求1-6中任一項制備化合物的方法,其中P代表一個可任意被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧基甲基取代的8-10節(jié)N-二雜環(huán),其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      8.按照權(quán)利要求7制備化合物的方法,其中P代表如下式的2-(5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基)-烯基
      其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      9.按照權(quán)利要求1-8任一項制備化合物的方法,其中(Q)P-Z2代表(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      10.按照權(quán)利要求1-8任一項制備化合物的方法,其中(Q)p-Z2代表〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      11.按照權(quán)利要求1-8任一項制備化合物的方法,其中(Q)p-Z2代表〔(3,4-二羥基苯基)磺酰基〕甲基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      12.按照權(quán)利要求1-8任一項制備化合物的方法,其中(Q)p-Z2代表〔(3,4-二羥基苯甲?;?氨基〕甲基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      13.按照權(quán)利要求1-8任一項制備化合物的方法,其中(Y)m-(P)p-(Q)p-Z2代表(3,4-二羥基苯基)磺酰基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      14.按照權(quán)利要求1,2和4-13任一項制備化合物的方法,其中X-Z1代表3,4-二羥基芐基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      15.按照權(quán)利要求1,2和4-13的任一項制備化合物的方法,其中X-Z1代表2-氟-3,4-二羥基芐基,其特征在于使用相應(yīng)地取代的原料。
      16.按照權(quán)利要求1和3-12任一項制備化合物的方法,其中X-Z1代表1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙基,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      17.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽以及這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      18.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基)甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽以及這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      19.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽以及這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      20.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔〔(3,4-二羥基-2-氟芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      21.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺酰甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      22.按照權(quán)利要求2的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔(2-氟-3,4-二羥基芐基)氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      23.按照權(quán)利要求3的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯磺酰氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      24.按照權(quán)利要求3的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲酰基)咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯甲?;?氧基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      25.按照權(quán)利要求3的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔(3,4-二羥基苯基)磺?;臣谆?5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      26.按照權(quán)利要求3的制備化合物的方法,即制備(6R,7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-〔〔1-〔3-(3,4-二羥基苯甲?;?咔唑基〕-1-甲基乙氧基〕亞氨基〕乙酰氨基〕-3-〔〔〔2-〔〔(3,4-二羥基苯甲酰基)氨基〕甲基〕-5-甲基-均三唑并〔1,5-a〕嘧啶-7-基〕硫代〕甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔4.2.0〕辛-2-烯-2-甲酸及其藥學上適宜的鹽和這種化合物和鹽的水合物的方法,其特征在于使用相應(yīng)取代的原料。
      27.一種制備藥物制劑的方法,該方法包括將一種作為活性成分的按照權(quán)利要求1所述的式Ⅰ化合物或其易水解酯或鹽或通式Ⅰ的化合物或其酯或鹽的水合物與無毒性的適宜治療的固體或液體載體和/或普通用于這類制劑的賦形劑混合。
      28.一種含有按照權(quán)利要求1-26任一項所述的終產(chǎn)物的藥物制劑。
      29.一種含有按照權(quán)利要求1-26任一項所述的終產(chǎn)物的、治療和預防感染性疾病用的藥物制劑。
      30.按照權(quán)利要求1-26任一項所述的終產(chǎn)物制備用于治療和預防感染性疾病的藥物的用途。
      31.用按照前述任一項權(quán)利要求所述方法或其明顯的化學等同方法制備的權(quán)利要求1-26任一項所述的終產(chǎn)物。
      32.基本上按照本文所述的新的化合物、制劑、工藝和方法。
      33.通式Ⅱa化合物
      其中Y,Q,Z,m,n和p定義如上,P代表一個可任意被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?;⒘u甲基或低級烷酰氧甲基取代的8-10節(jié)N-雙雜環(huán),及其易水解酯和這些化合物的酸加成鹽。
      34.通式Ⅳa化合物
      其中A,X,Y,Q,Z1,Z2,m,n和p定義如上,P代表一個可任意被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧甲基取代的8-10節(jié)N-雙雜環(huán),及其易水解酯。
      35.通式Ⅶa化合物其中Q,Z2,n和p定義如上,P1代表一個可任意被低級烷基、羧基、低級烷氧羰基、氨基甲?;?、羥甲基或低級烷酰氧甲基取代的8-10節(jié)N-雙雜環(huán)。
      36.通式Ⅰa化合物
      其中A,X,Y,P,Q,Z2,m,n和p定義如上,Z11代表任意在苯并間二氧雜環(huán)戊烯殘基上鹵化的2,2-二苯基-1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基,以及這些化合物的鹽。
      全文摘要
      公開了通式I的頭孢菌素衍生物及這些化合物的易水解酯和這些化合物的藥用鹽以及這些化合物的水合物和它們的酯和鹽,還公開了它們的制法和含這些化合物的藥物制劑,以及用于制備這些化合物的中間體,和這類化合物用于控制疾病的用途及制備上述制劑的方法。式中Z
      文檔編號C07D501/36GK1072684SQ9211368
      公開日1993年6月2日 申請日期1992年11月25日 優(yōu)先權(quán)日1991年11月26日
      發(fā)明者P·安吉爾恩, A·弗倫邁耶, P·赫拜森, W·霍夫海因茨, H·林克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司
      網(wǎng)友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
      1