專利名稱：控制口腔微生物氧化還原(Eh)水平的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供含有帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物和至少一種分布于口服載體中的穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提高Eh的化合物的口用組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制口腔中含硫陰離子形成和防止口腔Eh下降的方法。本發(fā)明也提供通過防止或減少口中腐敗而減少口臭、牙齦炎和牙周炎的方法。
背景技術(shù)：
口中的硬組織和軟組織覆蓋有微生物群體，包括具有不同代謝能力的細(xì)菌。這些微生物群體中的革蘭氏陽性細(xì)菌易于分解代謝碳水化合物產(chǎn)生侵襲口腔硬組織的酸，導(dǎo)致齲齒損傷(洞)的形成。相反，革蘭氏陰性細(xì)菌，尤其那些厭氧菌易于代謝唾液中所含各種氨基酸和口腔中含量較少的其它多肽和蛋白，形成促成口臭和牙周炎形成的終產(chǎn)物。口腔細(xì)菌降解多肽、蛋白和氨基酸的過程稱為口腔細(xì)菌腐敗。革蘭氏陰性厭氧細(xì)菌在腐敗性降解蛋白、多肽和氨基酸的過程中產(chǎn)生的臭味化合物的混合物包括硫化氫、甲硫醇和二甲基硫化物(由含硫氨基酸半胱氨酸、胱氨酸和甲硫氨酸形成)；吲哚和3-甲基吲哚(在色氨酸代謝過程中形成)；尸胺和腐胺(由賴氨酸和鳥氨酸產(chǎn)生)；以及丁酸鹽和戊酸鹽(由其它氨基酸的代謝產(chǎn)生)。這些口腔中臭味化合物的產(chǎn)生導(dǎo)致通常稱為口臭的癥狀。
硫化氫、甲硫醇、丁酸鹽和丙酸鹽是腐敗作用的終產(chǎn)物，它們具有使牙周炎進(jìn)程中的細(xì)胞和組織變?yōu)榉茄装Y的作用。硫化氫和甲硫醇是能特別有效地促進(jìn)革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的毒素和其它大分子量物質(zhì)的口腔上皮通透性和引發(fā)牙齦炎和牙周炎中的炎癥和組織降解特性的化合物。牙齦炎是其中牙齦紅腫流血的病情。如果不予治療，牙齦炎可能發(fā)展成牙周炎，即以牙周損壞為特征的病情，包括上皮附著脫落、牙周膜和韌帶損傷以及牙齦和牙槽骨脫落。嚴(yán)重的牙周炎使牙周袋加深并可能最終導(dǎo)致牙齒脫落。
以往研究大量集中于用殺菌試劑來治療牙齦炎-牙周炎和口臭。在本發(fā)明發(fā)現(xiàn)之前，以往研究沒有認(rèn)識到牙齦炎-牙周炎和口臭是由口腔細(xì)菌腐敗作用這一普通過程引起的；并且這種腐敗作用能通過削減口腔細(xì)菌降低口腔氧化還原電位(Eh)的能力而受到抑制，與此同時將已有的Eh升高到使口腔環(huán)境Eh不利于口中腐敗作用和口腔疾病產(chǎn)生的水平。
當(dāng)Eh下降時對口腔中厭氧細(xì)菌的代謝和生長有利。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)氧化還原電位(Eh)是口腔細(xì)菌腐敗作用的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。發(fā)現(xiàn)口腔Eh的下降分兩步發(fā)生，即氧的損耗和接下來的富電子化合物的產(chǎn)生?！景l(fā)明在對口腔細(xì)菌分離和降解人唾液中的含氮底物的研究中發(fā)現(xiàn)，對口腔Eh降低負(fù)責(zé)的主要化合物是大量從半胱氨酸和胱氨酸衍生的非揮發(fā)性的含硫陰離子(表1)。它們包括各種陰離子硫、硫化物(S＝)、硫化氫(HS)和甲硫醇(CH3S-)。這些陰離子促成還原(更低的Eh)的生態(tài)環(huán)境，使口中的革蘭氏陰性厭氧菌得以生長并參與口腔腐敗作用，產(chǎn)生導(dǎo)致和維持口腔Eh長期低水平和令人不快的口臭、牙齦炎和牙周炎的富電子化合物。更低的Eh有利于口腔細(xì)菌腐敗進(jìn)程，而更高的Eh對這一進(jìn)程是抑制作用。表1 與唾液沉淀中混合細(xì)菌一起培養(yǎng)時常用氨基酸達(dá)到的最低Eh
本發(fā)明提供同時(i)抑制這些富電子化合物形成并由此防止Eh下降至有害水平，(ii)與任何形成的富電子化合物反應(yīng)并由此中和它們使Eh上升至更安全水平的組合物。根據(jù)本發(fā)明，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含有能提供可自由利用鋅離子的鋅化合物和穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提高Eh的化合物的口用組合物能有效防止Eh下降。這對防止口腔細(xì)菌腐敗作用，即基本的并導(dǎo)致口臭和牙齦炎-牙周炎發(fā)展的代謝過程至關(guān)重要。
鋅化合物、過氧化氫和二氧化氯均已用作口用組合物中的治療劑以破壞參與口臭和牙齦炎-牙周炎形成的有害細(xì)菌。以往研究中鋅已鑒定為具有抗微生物和抗牙斑效應(yīng)，但沒有對其中鋅是可自由利用的還是不可自由利用的鋅化合物進(jìn)行區(qū)分(見例如美國專利號4,289,755，Dhabhar)。鋅是本發(fā)明的重要元素，因為口腔中需要可自由利用的鋅(鋅離子)抑制病原性腐敗作用微生物群體降低Eh的能力。以往所述的組合物中所用的鋅化合物包括其中鋅不能自由利用的化合物。與各種配體結(jié)合或復(fù)合的鋅和溶解度低并形成沉淀的鋅不能與腐敗作用微生物群體產(chǎn)生的降低Eh的酶和產(chǎn)物反應(yīng)，因此這些鋅難以適合于本發(fā)明的目的。
鋅化合物的溶解度變化如下表所示
數(shù)據(jù)來自《化學(xué)和物理手冊》，化學(xué)橡膠公司，第67版，CRC出版社，Boca Raton，佛羅里達(dá)，1986-87。
從表中可明顯看出，鋅在口腔中可溶并可利用以控制致病微生物群體的量變化很大。那些在溶液中提供低水平鋅離子的鋅化合物如氧化鋅不適于本發(fā)明。在本發(fā)明之前沒認(rèn)識到各種鋅化物間的區(qū)別。本質(zhì)上，為抑制Eh下降至有害水平，鋅離子可自由利用是必需的。
已往研究已確定過氧化氫和二氧化氯為殺菌劑。二氧化氯通常由亞氯酸鹽離子衍生而來。過氧化氫的殺菌活性在于氧的釋放和自由基的形成，這為殺滅口腔厭氧細(xì)菌、清潔傷口和從不易進(jìn)入?yún)^(qū)域(如牙齒之間)清除組織及其它殘渣提供了化學(xué)和力學(xué)機(jī)制。氧從過氧化氫中的釋放在過氧化氫酶、有機(jī)物、金屬和金屬組合物的參與下特別明顯。在本發(fā)明中，這種情況因氯離子的使用而受到抑制，因此過氧化物將作用為提高Eh的化合物而不是作為殺菌劑。授予Douglas的美國專利5,104,644、5,174,990和5,310,546描述了使用過氧化氫作為殺菌劑。特別在Douglas描述的口用組合物中，過氧化氫在組織過氧化氫酶和過氧化物酶參與下釋放分子氧以抵抗口腔厭氧細(xì)菌。以往研究沒有使過氧化氫穩(wěn)定以使它不分解。
此處所述的口用組合物作用為提高Eh的化合物而不是導(dǎo)致分解產(chǎn)物形成的化合物。在本發(fā)明中，避免降解這些物質(zhì)產(chǎn)生殺菌效果。這里所述的組合物中的過氧化氫用氯離子和酸性pH穩(wěn)定并且在使用前避免與鋅離子混合。
二氧化氯是工業(yè)上廣泛用于清毒和控制細(xì)菌污染的鹵氧化合物。它也在其它應(yīng)用中用于控制味道、氣味、金屬離子氧化和脫色。一些研究描述了在漱口應(yīng)用中使用二氧化氯作為抗微生物制劑。例如，授予Ratcliff的美國專利4,696,811描述了破壞臭味化合物的方法和組合物；授予Drayson和Butcher的專利UK2290233A描述了用于牙齒增白的組合物。其它發(fā)明還包括在即將使用前通過形成二氧化氯活化其氧化和殺菌效力。用這種方法制備二氧化氯的主要原因是由于二氧化氯在室溫下是不穩(wěn)定的氣體(沸點11℃)并對可見光和紫外線敏感而發(fā)生分解。在以往研究中，二氧化氯通常通過酸化由亞氯酸鹽離子產(chǎn)生。它通常是以亞氯酸鈉形式提供，緩沖于pH7到8附近或更高，象這樣的稱為穩(wěn)定化的二氧化氯(授予Ratcliff的美國專利4,689,215和4,837,009，授予Drayson和Butcher的UK2290233A和授予Richter的WO95/27472)。二氧化氯象上述的過氧化氫一樣，通常制備來用于殺滅口腔細(xì)菌的目的。在進(jìn)行亞氯酸鹽酸化時產(chǎn)生的二氧化氯水平對于殺菌目的通常是足夠的，但在其中二氧化氯在中性或堿性pH穩(wěn)定為亞氯酸鈉的那些組合物中，二氧化氯從亞氯酸鹽離子形成是相對緩慢的過程。同樣地，在這些組合物中只有極少的二氧化氯可用作口腔中的殺細(xì)菌劑。相比較而言，此處組合物中亞氯酸鹽離子不用作殺菌劑。相反如果避免將它們降解為二氧化氯，它們將用作有效和穩(wěn)定的提高Eh的化合物。
在以往的發(fā)明中，亞氯酸鹽離子用途包括提供(而不是清除)電子以使亞氯酸鹽離子歧化并通過酸的加入刺激殺菌化合物二氧化氯的形成進(jìn)程。氧化還原變化包括氧化態(tài)由+3到+4的改變。另一方面，當(dāng)亞氯酸鹽作用為此處本發(fā)明中的提高Eh的化合物時，它的氧化狀態(tài)由+3下降至-1。亞氯酸鹽離子經(jīng)過包括各種中間產(chǎn)物的一系列反應(yīng)還原成氯離子。從此可明顯看出，根據(jù)反應(yīng)條件亞氯酸鹽離子能作用為氧化劑或還原劑。極少化合物表現(xiàn)這種多步驟因而非典型的氧化還原緩沖效應(yīng)。然而，這使它們能與鋅離子一起反抗或抵抗使口腔腐敗作用發(fā)展的種種Eh水平變化并適合于本發(fā)明。
用亞氯酸鈉作為提高Eh的化合物而不是二氧化氯的來源是非常重要的。因為高水平的二氧化氯與一定的氨基酸結(jié)合會產(chǎn)生一些具有潛在誘變作用的化合物。因此，抑制和防止由亞氯酸鈉產(chǎn)生大量的二氧化氯是有利和優(yōu)選的，而利用亞氯酸鈉產(chǎn)生大量二氧化氯以殺滅足夠細(xì)菌產(chǎn)生明顯口腔療效這一點是不優(yōu)選的。
中性或更高的pH值對于亞氯酸鹽離子穩(wěn)定性和避免二氧化氯的形成是必需的。并且，當(dāng)pH值有任何下降時，氯離子有助于增加亞氯酸鈉的穩(wěn)定性。這是由于亞氯酸鹽形成亞氯酸和亞氯酸歧化作用發(fā)生時產(chǎn)生氯離子當(dāng)提供氯離子時此反應(yīng)受質(zhì)量作用抑制。
過氧化氫象亞氯酸鈉一樣作用為提高Eh的化合物，它也可容易地作為氧化劑或還原劑反應(yīng)。分子氧/過氧化氫/水系統(tǒng)與二氧化氯/亞氯酸鹽/氯化物系統(tǒng)相似，其中亞氯酸鹽離子和過氧化氫作為氧化還原中間產(chǎn)物處于相似的位置。在以往研究中，過氧化氫用于制備殺滅與口腔疾病相關(guān)的口腔細(xì)菌的產(chǎn)氧和/或氧反應(yīng)性物質(zhì)。如在亞氯酸鹽離子中發(fā)現(xiàn)的，在本發(fā)明中過氧化物通過清除腐敗作用的多余電子和產(chǎn)生氫氧根離子作用為提高Eh的化合物，而不是象以前專利中那樣提供電子并經(jīng)歷歧化反應(yīng)。
過氧化氫的歧化反應(yīng)在一般條件下是非常緩慢的，但在口腔某些細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的酶，過氧化氫酶和過氧化物酶存在時較快。值得重申的是，過氧化氫是類似于亞氯酸鹽離子的對于歧化反應(yīng)熱力學(xué)不穩(wěn)定的物質(zhì)，作用為氧化還原反應(yīng)中的中間產(chǎn)物。更進(jìn)一步要重申的是，氯離子抑制過氧化氫的歧化反應(yīng)，但是通過抑制過氧化氫酶來抑制的。
過氧化氫中的氧-氧單鍵是所知的最弱的共價鍵之一。它易于斷裂表明它易于接受電子從而能產(chǎn)生氫氧根離子?；蛘?，過氧化氫輕變?yōu)榉€(wěn)定的氧分子。以往使用18O標(biāo)記的過氧化氫研究表明，產(chǎn)生的氧完全來自過氧化物而不是水。這證明過氧化物的分解并不涉及O-O鍵的斷裂，但向適當(dāng)?shù)难趸瘎┨峁╇娮?。過氧化氫用作提高Eh的化合物時不用作分子氧的來源。
Douglas近來的研究(專利號5,104,644、5,174,990和5,310,546)描述了結(jié)合氯化鋅和過氧化氫來治療牙齦炎-牙周炎的口用組合物。美國專利5,174,990描述了含有氯化鋅和過氧化氫的漱口液。在這些Douglas的專利中，使用所述的配方之前有必要抵抗主要是由于金屬鋅存在而引起的不穩(wěn)定性。為了有助于鋅的穩(wěn)定，加入與鋅很好結(jié)合的配體如檸檬酸鹽和十二烷基硫酸鹽。然而，這些添加劑降低了自由鋅的可用性，尤其是這些配體以很高的配體對鋅比率存在時更是如此。在專利5,174,990和5,310,546中的漱口液里，氯化鋅的濃度是0.005％到0.1％，過氧化氫的濃度是0.25％到0.65％。當(dāng)無結(jié)合鋅的配體時，這些氯化鋅中的鋅離子濃度水平在0.002％和0.047％之間。而且，最近研究已表明以此處所述濃度的過氧化氫被口腔細(xì)菌過氧化氫酶降解，因而在體內(nèi)無效。參見Ryan和Kleinberg(1995)Archs.Oral.Biol.40，753-763。因此，為了補(bǔ)償過氧化氫酶快速降解的過氧化氫，使用更高濃度的過氧化氫(1％或更高)是必要的。當(dāng)過氧化氫濃度高于3.0％到3.5％時，研究表明過氧化氫可能對口腔中的軟組織有害。因此，對于含有過氧化氫的組合物作為藥物有效同時對口腔的軟或硬組織無害或吞咽后無害，它的濃度需要介于約1％到3％之間。
相反，本發(fā)明中發(fā)現(xiàn)的口用組合物包含足夠的亞氯酸鹽離子以抑制過氧化氫酶對過氧化物的水解作用，因而使過氧化物甚至在低于1％水平時保持完整，并且對于過氧化物作用為提高Eh的化合物而言避免了從過氧化物形成有毒產(chǎn)物。
許多在溶液中包含過氧化氫的反應(yīng)導(dǎo)致各種自由基如HO2和OH的產(chǎn)生。這些是有效的殺死細(xì)菌的試劑，并且它們的形成是過氧化氫用作消毒劑的基礎(chǔ)。躍遷金屬離子催化過氧化氫的降解可容易地引起自由基的形成。在本發(fā)明中，鋅的不穩(wěn)定效應(yīng)通過使用雙容器的方法得到避免，在此方法中，在即將使用之前混合鋅化合物以保證自由鋅的最大可用性。此處所述的組合物引起鋅離子、用作提高Eh的化合物的過氧化物和氯離子間的增效作用。此雙容器系統(tǒng)是比以前所述口用組合物更受歡迎和更有效的方法。
亞甲藍(lán)已用作提高Eh的化合物。它易于接受電子，并以此方式防止電子積累以免造成促成口腔腐敗的低Eh。在授予Wilson和Hanrey的美國專利5,087,451中，亞甲藍(lán)用于抑制牙周炎。亞甲藍(lán)本身的有效效應(yīng)比與鋅離子結(jié)合使用時(如同本發(fā)明的組合物)明顯更低。
發(fā)明概述本發(fā)明針對含有其中鋅離子可自由利用的鋅化合物和至少一種分布于口用載體中的穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提高Eh的化合物的口用組合物。在另一實施方案中，口用組合物包含帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物、過氧化氫和含有氯離子的化合物。在另一實施方案中，口用組合物包含鋅離子化合物和鹵氧化合物。本發(fā)明的進(jìn)一步實施例包括含有鋅離子化合物和亞甲藍(lán)的口用組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步針對抑制含硫陰離子形成從而防止口腔Eh下降的方法。具體地，該方法包括向口腔施用治療有效量的含有可自由利用鋅的化合物和至少一種分布于口用載體中的穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提高Eh的化合物的口用組合物。
本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案是減少口臭和牙齦炎-牙周炎的方法，包括向口腔施用治療有效量的含有鋅離子化合物和至少一種穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提升Eh的化合物的口用組合物。
附圖簡述

圖1表示鋅離子濃度與口腔細(xì)菌能從半胱氨酸產(chǎn)生揮發(fā)性含硫化合物和結(jié)合的硫陰離子的速率之間的關(guān)系。抑制是顯著的并且在鋅離子濃度達(dá)到約0.2％時最大。
圖2表示混合的口腔細(xì)菌與(i)唾液上清(ii)葡萄糖(iii)唾液上清和葡萄糖和(iv)水一起溫育時Eh的變化。
圖3表示混合的口腔細(xì)菌和唾液上清與(i)氯化鋅(ii)過氧化氫(iii)氯化鋅離子加過氧化氫一起溫育時Eh的變化。含有混合的口腔細(xì)菌和唾液上清的對照也在圖中顯示。由于溫育過程中細(xì)菌過氧化氫酶降解過氧化氫，過氧化氫本身丟失了一部分抑制Eh下降的能力。
圖4表示用含有氯化鋅(0.08％)、過氧化氫(1％)和Nacl(2.9％)的漱口液漱口后以4小時的間隔提取的樣品的平均Eh、氣味指數(shù)，產(chǎn)生的揮發(fā)性含硫化合物(VSC)水平和吲哚/3-甲基吲哚水平。VSC水平用稱為Halimeter的儀器測量。
圖5表示在用含6mM(0.08％)氯化鋅的漱口液的前后用半胱氨酸漱口(VSC和Eh反應(yīng))后體內(nèi)揮發(fā)性含硫化合物的濃度和Eh。
圖6表示在用含6mM(0.08％)氯化鋅、1％過氧化氫和500mM(2.9％)氯化鈉的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后體內(nèi)揮發(fā)性含硫化合物的濃度和Eh(VSC和Eh反應(yīng))。
圖7表示在用含6mM(0.08％)氯化鋅和0.5％亞氯酸鈉的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后體內(nèi)揮發(fā)性含硫化合物的濃度和Eh(VSC和Eh反應(yīng))。
圖8表示在用含0.1％亞氯酸鈉的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后體內(nèi)揮發(fā)性含硫化合物的濃度(VSC和Eh反應(yīng))。
圖9表示在用含0.1％亞氯酸鈉和6mM(0.08％)氯化鋅的漱口液的前后用半胱氨酸漱口后體內(nèi)揮發(fā)性含硫化合物的濃度(VSC和Eh反應(yīng))。
發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物中的基本成分及其相關(guān)比例在下面列出。在此提及的所有專利、公開文獻(xiàn)和試驗方法均引用為參考。
本發(fā)明涉及包含提供高濃度可自由利用鋅的鋅離子化合物和至少一種分布于口用載體中的提高Eh的化合物的口用組合物。本發(fā)明所定義的鋅離子化合物是帶有可自由利用的鋅離子、抑制口腔Eh下降的化合物。在這點上重要的是抑制口腔細(xì)菌對來自唾液、粘膜組織(特別是舌頭)和食物的半胱氨酸或胱氨酸的轉(zhuǎn)化?？勺杂衫玫匿\離子是那些不被束縛的離子。本發(fā)明的口用組合物中提供的鋅化合物包括例如氯化鋅、醋酸鋅、乳酸鋅、水楊酸鋅、硫酸鋅和硝酸鋅。在本發(fā)明的一個實施方案中，鋅化合物是氯化鋅?？谟媒M合物中鋅離子的濃度是約0.02％到約0.2％。在更優(yōu)選的實施方案中，鋅離子濃度是約0.04％到0.12％。
此處所定義的穩(wěn)定化的提高Eh的化合物是指能直接或間接提高口腔Eh的化合物。提高Eh的化合物的實例包括例如過氧化氫、鹵氧物質(zhì)如亞氯酸鈉和生物上相容的氧化還原(氧還)緩沖液如亞甲藍(lán)。提高Eh的化合物的其它實例包括常用的可發(fā)酵的糖如葡萄糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、乳糖和蔗糖。這些化合物在氧存在的情況下被口腔細(xì)菌特別是鏈球菌代謝時，尤其產(chǎn)生過氧化氫。
本發(fā)明的化合物中的提高Eh的化合物的濃度按組合物重量比是約0.1％至約3.0％。在優(yōu)選的實施方案中，提高Eh的化合物的濃度是約0.1％到1.0％。當(dāng)提高Eh的化合物是過氧化氫或可發(fā)酵的糖時，將含有氯離子的化合物以足以抑制口腔中過氧化氫酶降解過氧化氫的劑量加到口用組合物中。含氯離子的化合物是能夠抑制口腔中過氧化氫酶活性的化合物。合適的含氯離子化合物包括堿金屬氯鹽和堿土金屬氯鹽如NaCl和CaCl2。一般來說，口用組合物中所含氯離子化合物的濃度按重量比是約0.5％到2.5％。由于一些口腔微生物在可發(fā)酵的糖存在時產(chǎn)生過氧化氫，所以也加一些氯離子使之更有效。
本發(fā)明的一個實施方案中，鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是過氧化氫，含氯離子的化合物是氯化鈉。在本發(fā)明的另一實施方案中，口用組合物包含氯化鋅、可發(fā)酵的糖和氯化鈉。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，口用組合物包含氯化鋅和鹵氧物質(zhì)亞氯酸鈉以及氯化鈉或不含氯化鈉。在本發(fā)明的進(jìn)一步實施方案中，口用組合物包含氧化鋅和亞甲藍(lán)以及氯化鈉或不含氯化鈉。
我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的口用組合物的pH對所用的鋅化合物和提高Eh的化合物的組合是特定的。當(dāng)提高Eh的化合物是過氧化氫時，口用組合物的優(yōu)選pH是約3.0至約6.0。在一個實施方案中，pH是約3.5到約4.5。酸性pH有幾個有利影響。首先，因為鋅離子在pH高于6.0時與溶液中的氫氧根離子形成難溶的氫氧化鋅由此使鋅離子不能利用，所以酸性pH保證了鋅離子的可用性。第二，酸性pH使硫陰離子轉(zhuǎn)變?yōu)樗嵝孕问綇亩鴮?dǎo)致更高的Eh。以硫化氫為例，由于硫化氫是揮發(fā)性的，所以它的形成作用為清除特別有助于降低Eh的硫陰離子攜帶的電子的有效方法。第三，過氧化氫酶對過氧化氫的降解在酸性pH下受到抑制。酸性pH和氯離子的存在保證了組合物中過氧化氫在貯存時不降解，因此保持其效力。
另一方面，當(dāng)提高Eh的化合物是氧化氯亞氯酸鈉時，介于3.0與6.0之間的pH不適于亞氯酸鈉在其保存期間的穩(wěn)定性。在酸性pH下，產(chǎn)生不穩(wěn)定的不利的二氧化氯。為了用于本發(fā)明的目的，亞氯酸鈉在保存期的pH需要在大約7.0到約8.5之間，在8.5時亞氯酸鈉是最穩(wěn)定的。鋅離子在pH6.0和更高時的不穩(wěn)定性以及亞氯酸在pH約6.0和更低時的不穩(wěn)定性使得需要將二者在準(zhǔn)備使用前分別放在兩個容器系統(tǒng)中。當(dāng)它們在混合物即將使用前彼此接觸時，優(yōu)選的pH在約5.5到6.0之間。氯離子以氯化鈉和/或作為氯化鋅的部分加入時，提供了穩(wěn)定性和增效活性。此處所述的口用組合物的pH可以用酸如鹽酸和苯甲酸和用堿如氫氧化鈉來控制。
除了鋅-過氧化物-氯離子組合物、鋅-鹵氧組合物和鋅-亞甲藍(lán)組合物之外，根據(jù)本發(fā)明所述的口用組合物可以包含用于特定口用組合物的任何傳統(tǒng)成分。例如，液體洗口劑可以包含溶劑如蒸餾或去離子水和乙醇；甜味劑如山梨醇、甘露醇、木糖醇、糖精和天冬甜精；以及調(diào)味劑如薄荷油和荷蘭薄荷油(見美國專利4,226,851；4,209,754；4,289,755和5,104,644)。由于與在pH約6.0或更高因形成難溶的氫氧化鋅而導(dǎo)致的鋅離子不穩(wěn)定性和很多提高Eh的化合物如亞氯酸鈉和過氧化氫的不穩(wěn)定性相關(guān)的配方困難，其中鋅離子化合物和提升Eh的化合物在各自的容器中但能在即將使用前混合的雙容器系統(tǒng)是優(yōu)選的。氯化鋅和亞氯酸鈉的雙容器組合物實施例見表2所示。
牙膏可能包含例如20-60％(重量比)標(biāo)準(zhǔn)含量的傳統(tǒng)研磨劑如焦磷酸鈣、氫氧化鋁、樹脂、不溶性堿金屬偏磷酸鹽和硅；0.5-50％(重量比)標(biāo)準(zhǔn)含量的粘合劑如羥乙基纖維素、花黃素膠和羧甲基纖維素納；0.5-3.0(重量比)標(biāo)準(zhǔn)含量的起泡劑如十二烷基硫酸鈉、椰子甘油單酯磺酸鈉和鈉-N-甲基-N-棕櫚酰?；酋?；調(diào)味劑；甜味劑；抗菌劑及特定配方所需的任何其它成分(見美國專利5,372,802)。雙容器載體系統(tǒng)是優(yōu)選的。片劑和粉劑可能包含例如載體如乳糖或山梨醇；粘合劑如玉米淀粉或羧甲基纖維素及分散劑，也在雙容器載體系統(tǒng)中。
本發(fā)明還涉及一種抑制口腔中含硫陰離子形成并防止口腔中Eh下降的方法，通過向口腔中施用治療有效量的包含鋅離子化合物和至少一種分布于口用載體中的提高Eh的化合物的口用組合物來實現(xiàn)。如本發(fā)明所定義的，含硫陰離子包括例如硫化物(S＝)，硫化氫陰離子(HS-)和甲硫醇陰離子(CH3S-)。口用組合物的治療有效量是足以抑制含硫陰離子形成和防止口腔中Eh降低的劑量。例如，牙膏或漱口液中的口用組合物的治療有效量按組合物重量比可以是約0.5％到約5％，優(yōu)選地2％到3％。
可接受的口用載體包括例如任何傳統(tǒng)的口用載體系統(tǒng)如牙護(hù)理產(chǎn)品、食品和口香糖。牙護(hù)理產(chǎn)品的實例包括牙膏，表面溶液或膏劑，液體、粉劑、膠體或片劑形式的漱口劑和潔牙線。此處所述的包含口用組合物的食品的實例包括例如糖藥片和糖藥膏。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種減少口臭、牙齦炎和牙周炎的方法，通過向口腔中施用治療有效量的包含鋅離子化合物和至少一種分布于可接受的口用載體中的提高Eh的化合物的口用組合物來實現(xiàn)。如本發(fā)明所定義的，口用組合物的治療有效量是足以提高口腔Eh至正常水平并防止或減少口臭、牙齦炎和牙周炎的劑量。例如，口用組合物的治療有效量是足以減少或防止臭味氣味化合物如硫化氫形成和可能引起牙齦炎和牙周炎的有害革蘭氏陰性厭氧菌生長的劑量。在牙膏或漱口液中的口用組合物的治療有效量按重量比可以是約0.5％到約5％，優(yōu)選地2％到3％。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含包裝材料和在所述的包裝材料中所含的此處所述的口用組合物的產(chǎn)品，其中所述的口用組合物在防止和/或減少任何Eh的下降、口腔腐敗作用以及口臭、牙齦炎和牙周炎的發(fā)展中有效，其中所述的包裝材料具有標(biāo)簽，指明所述的口用組合物在提高Eh、減少口腔腐敗作用、口臭、牙齦炎和牙周炎方面有效。用來包裝口用組合物的包裝材料可以包括玻璃、塑料、金屬或任何其它適宜的惰性材料。例如，含有本發(fā)明組合物的牙膏可能包裝在可折疊的通常鋁或鉛襯或塑料制的管中或可撕開的小袋中或用于測出含量的泵取或壓取的分配器中。
為進(jìn)一步說明本發(fā)明，我們進(jìn)行下面實施例中所述的一些實驗。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不限于下面所述的特定實施例或細(xì)節(jié)。從實施例中所述的實驗得到的結(jié)果在相應(yīng)的表格和圖中表示。實施例I本實施例證明了唾液上清降低Eh的能力和葡萄糖作為提高Eh的化合物在由Kleinberg開發(fā)的唾液沉淀系統(tǒng)模型[(1967和1970)口腔生物學(xué)年鑒，121457-1473；口腔生物學(xué)進(jìn)展(卷4)，紐約，NY，學(xué)院出版社，第49-50頁]中升高Eh的能力(見圖2)。此模型使用通過離心從全唾液得到的唾液沉淀中收集的混合口腔細(xì)菌。廣泛研究表明此系統(tǒng)在代謝行為上類似于牙斑(Singer等(1983)口腔生物學(xué)年鑒，2829-35；Wijeyeweera和Kleinberg(1989a和b)口腔生物學(xué)年鑒，3443-64；Salako和Kleinberg(1992)口腔生物學(xué)年鑒，37821-829；Ryan和Kleinberg(1995)口腔生物學(xué)年鑒，40743-752)。此模型在本領(lǐng)域中認(rèn)為是研究口腔微生物代謝和相關(guān)生化過程的有效范例?？蓮耐僖弘暮偷鞍椎玫降牟煌被嵩谕僖撼恋硐到y(tǒng)中降低Eh的能力在表1中表示。
為收集唾液沉淀和唾液上清用于分析，將通過咀嚼石蠟刺激得到的唾液吐入在碎冰塊中預(yù)冷的試管中。受試者在收集前24小時內(nèi)不刷牙。還要求受試者禁食至少12小時以提供含有最小量內(nèi)源碳水化合物的經(jīng)刺激的全唾液(Kleinberg和Jenkons(1964)口腔生物學(xué)年鑒，9493-516)。收集后，將唾液于1740Xg離心15分鐘，然后用移液管除去上清并放置于冰上直至分析開始進(jìn)行。接下來，沉淀用冷冷的蒸餾水洗三次以去除殘余的唾液上清。清洗后的唾液沉淀在碎冰中預(yù)冷直至分析開始進(jìn)行。在溫育樣品和開始分析之前，經(jīng)洗滌的唾液沉淀重新懸浮于蒸餾水中至50％(體積/體積)終濃度。
為分析各種氨基酸和唾液上清引起Eh降低的能力，制備含有16.7％(體積/體積)唾液沉淀、60mM磷酸緩沖液和33.3％(體積/體積)唾液上清或3mM氨基酸的溫育試管。對照管包含沉淀和水。所有溫育混合物的制備均在碎冰中冷卻的試管中進(jìn)行直至將它們轉(zhuǎn)移到37℃水浴中溫育24小時。測量在以下時間間隔進(jìn)行0和30分鐘及1，2，3，8和24小時。
每個溫育混合物中的氧化還原電位(En)用導(dǎo)向與用作毫伏表的pH2計相連甘汞參考電級的鉑電極和氯化鉀鹽橋測定。通過在用此測電系統(tǒng)進(jìn)行的讀數(shù)上加242毫伏，使所有Eh的測量與標(biāo)準(zhǔn)氫電極相關(guān)。每個氨基酸所達(dá)到的最低Eh見表1所示。唾液上清和水對照所達(dá)到的相應(yīng)的最低Eh見表底部所示。上清的Eh降低至最低Eh并僅與氨基酸胱氨酸一致。在所測的各種氨基酸中，含硫氨基酸-胱氨酸、半胱氨酸和甲硫氨酸(C組)表現(xiàn)最低的Eh；精氨酸、谷氨酸、鳥氨酸和酪氨酸(B組)表現(xiàn)次低的Eh；其它的(A組)表現(xiàn)最高的Eh水平。唾液上清的分級分離實驗鑒定出含胱氨酸的小肽是對唾液上清降低Eh的活性負(fù)責(zé)的主要組分。實施例II進(jìn)行與實施例I中相似類型的體外實驗以分析(i)氯化鋅、(ii)過氧化氫和(ii)氯化鋅和過氧化氫防止口腔Eh下降的能力。準(zhǔn)備包含16.7％沉淀、60mM磷酸鹽和(i)6.0mM(0.08％)濃度的氯化鋅、(ii)0.5％濃度的過氧化氫或(iii)6.0mM濃度的氯化鋅和0.5％濃度的過氧化氫的溫育管。準(zhǔn)備僅含有唾液沉淀和唾液上清(水對照)的試管。圖2表示混合物在37℃溫育24小時期間的Eh。
如圖3所示，氯化鋅和過氧化氫單獨或結(jié)合與唾液上清加唾液沉淀的對照相比顯著提高溫育混合物的Eh。僅包含沉淀和上清的對照溫育混合物表現(xiàn)Eh快速大量的下降。單獨含氯化鋅和單獨含過氧化氫的溫育混合物表現(xiàn)Eh的一定下降。單獨的過氧化氫逐漸地丟失其一些降低Eh的能力，因為沒有氯離子存在不象氯化鋅那樣抑制過氧化氫酶降解。當(dāng)溫育中氯化鋅與過氧化氫結(jié)合時，Eh僅發(fā)生微弱的下降。此實施例中的結(jié)果證明含有氯化鋅和過氧化氫的組合物減少了Eh的下降，并因此減少了有助于口臭、牙齦炎和牙周炎發(fā)展的口腔腐敗作用。買施例III本實施例表明本發(fā)明的鋅離子-過氧化物-氯離子組合物延緩或減弱口腔細(xì)菌降低Eh和產(chǎn)生異味作用的能力。如實施例II所示，過氧化氫對包含唾液沉淀系統(tǒng)微生物群體的混合細(xì)菌產(chǎn)生臭味有抑制效應(yīng)。然而，過氧化物原位存在于此系統(tǒng)或牙齦或舌斑中是困難的，因為這些部位的微生物群體包含具有特別高的過氧化氫酶和過氧化物酶活性的細(xì)菌(Ryan和Kleinberg(1995)口腔生物學(xué)年鑒，40743-752)。因此，要使過氧化物在口中有效，必需抑制過氧化氫酶活性。否則，超過1％的過氧化物水平將是減少口腔異味必需的，而此濃度對口腔軟組織有害。此處所討論的抑制過氧化氫酶活性的制劑是氯離子。
本分析檢測了用ZnCl2、H2O2和NaCl的混合物漱口對Eh和口腔細(xì)菌產(chǎn)生臭味活性的影響。漱口液包含6mM(0.08％)ZnCl2、500mM(2.9％)NaCl和1％ H2O2。
實驗測試了漱口液對口腔細(xì)菌降低Eh和形成口臭活性的影響?？诔粜纬赏ㄟ^特殊感覺測評，VSC使用Halimeter(RH-17A型Interscan便攜式檢測分析儀)測量，吲哚/3-甲基吲哚使用Kovac的方法測量。見Gadebusch H.H.和Gabriel S.(1956)“用于檢測吲哚的修飾的穩(wěn)定Kovac試劑”，美國臨床途徑雜志，26，1373-1375。特殊感覺測量是通過讓經(jīng)訓(xùn)練的個人聞產(chǎn)生的氣味來進(jìn)行的，將氣味分成0-4級，0表示無臭味，4表示強(qiáng)烈臭味。在Kovac方法中，將Kovac試劑(P-二甲基氨基苯甲醛溶于戊醇并經(jīng)HCl酸化)加入每一分析樣品中并用分光光度計在567nm分析其淡藍(lán)/紅色。
實驗對禁食并且至少12小時未進(jìn)行清潔的受試者進(jìn)行。試驗于上午約9點至10點之間開始。對于基線樣品，受試者通過輕吐從口中清出唾液，并休息2分鐘時間以備收集新鮮唾液。然后將這些唾液吐入于碎冰中預(yù)冷的試管中。如果收集的唾液少于750ml，再用2分鐘收集?；€收集之后，受試者用5毫升試驗液漱口20秒，然后按上述方法收集唾液樣品。每隔2分鐘再收集一次樣品。漱口后在不同時間收集唾液樣品，最長時間為4小時。750毫升每種唾液樣品立即于37℃水浴中溫育，并在0，15，30分鐘和1，2，3，4，8和24小時測定每個樣品的Eh、氣味指數(shù)和揮發(fā)含硫化合物(VSC)；這些值經(jīng)平均之后給出每個樣品中每個參數(shù)的平均值。受試者在不同的3天測試。第一天不用漱口液，第二天用水漱口，第三天則使用鋅-過氧化物-氯離子漱口液漱口。
圖4表示在鋅-過氧化氫-氯離子漱口后的結(jié)果。如此圖所示，本發(fā)明的鋅-過氧化氫-氯離子組合物促成更高的Eh水平并且它對氣味的影響是明顯的。通過器官感覺和吲哚/3-甲基吲哚形成測定的氣味產(chǎn)生幾乎完全受到抑制，并且VSC的產(chǎn)生也明顯降低。用水做漱口液或未漱口時未見基線(BL)的變化。本發(fā)明口用組合物正向影響Eh并且甚至在漱口后4小時仍能抑制氣味參數(shù)。吲哚/3-甲基吲哚的形成在漱口后4小時才開始恢復(fù)。這些結(jié)果證明此處所述的口用組合物通過防止口腔細(xì)菌降低Eh的作用減少口腔異味的能力。實施例IV本實施例研究了氯化鋅漱口液繼連續(xù)用半胱氨酸漱口液攻擊之后降低或阻止體內(nèi)揮發(fā)性含硫物質(zhì)(VSC)形成的能力。漱口液包含6mM(0.08％)氯化鋅。實驗對禁食并且至少12小時未進(jìn)行口腔清潔的受試者進(jìn)行。受試者用5ml 6mM半胱氨酸溶液漱口30秒以刺激口腔細(xì)菌產(chǎn)生豐富的VSC。此試驗類似于用葡萄糖作為攻擊底物來測定牙斑細(xì)菌糖醇解活性(Stephan，R.M.，1994，牙科研究雜志，23，257)和攝入固定量葡萄糖作為攻擊底物來分析糖尿病活性。漱口前后，用Halimeter儀測定產(chǎn)生的揮發(fā)性含硫化合物(VSC)。同時，將鉑電極放在舌背后部表面正好在輪廓乳頭前來測定Eh。20分鐘后，受試用5毫升氯化鋅溶液漱口30秒。再次測定受試者口氣中的VSC和Eh值。然后受試者用6mM半胱氨酸溶液于40，60，140，320和380分鐘連續(xù)漱口并用Halimeter和鉑電極重新測定每一時間點受試者口腔的VSC和Eh值(見圖5)。如圖5所示，氯化鋅漱口液能減弱口腔細(xì)菌對半胱氨酸漱口應(yīng)答產(chǎn)生VSC的能力并在此后5小時阻止對隨后的半胱氨酸漱口的應(yīng)答和VSC的產(chǎn)生。同一圖也表示半胱氨酸攻擊后Eh反應(yīng)與VSC反應(yīng)同時發(fā)生。用氯化鋅溶液漱口期間，Eh略微上升。唾液對半胱氨酸的清除和口腔細(xì)菌對半胱氨酸的快速利用有利于半胱氨酸的清除和VSC的恢復(fù)并恢復(fù)至每次半胱氨酸攻擊事件期間它們各自的基線水平。正如此體內(nèi)分析實驗所證實的，氯化鋅是能減弱口腔細(xì)菌產(chǎn)生揮發(fā)性含硫物質(zhì)能力的化合物。這一點有利于減弱口腔腐敗作用的活性并因而減少口臭產(chǎn)生和牙齦炎-牙周炎。實施例V本實施例用與實施例IV相同的方法研究了鋅-過氧化物-鹽組合物繼連續(xù)用半胱氨酸漱口液攻擊之后降低或阻止體內(nèi)VSC形成的能力。漱口液含有6mM(0.08％)氯化鋅、1％過氧化氫和500mM(2.9％)氯化鈉。如前所述，用5mL本發(fā)明的鋅/過氧化物/氯離子組合物漱口30秒。按前述進(jìn)行VSC和Eh的測定，結(jié)果示于圖6中。與實施例IV測定氯化鋅而無過氧化物和氯離子相比，本發(fā)明的鋅-過氧化物-氯離子漱口液表明對VSC產(chǎn)生更強(qiáng)、更長時間的抑制。與實施例IV中單獨使用氯化鋅相比，使用氯化鋅-過氧化物-氯化鈉組合物時Eh上升更猛烈更多，隨后的Eh反應(yīng)首先受到抑制并且恢復(fù)到基線的反應(yīng)得以推遲。本實施例表明本發(fā)明的口用組合物能顯著抑制VSC從半胱氨酸的產(chǎn)生和其降低Eh的能力并且當(dāng)導(dǎo)入體內(nèi)時具有提高Eh的能力。實施例VI本實施例運(yùn)用與實施例IV和V相同的方法，研究了氯化鋅-亞氯酸鈉組合物繼連續(xù)用半胱氨酸漱口液攻擊之后降低或防止體內(nèi)VSC形成的能力。漱口液含有6mM(0.08％)氯化鋅和0.5％亞氯酸鈉。如前所述，用5ml本發(fā)明的鋅/過氧化物/氯離子組合物漱口30秒。按前述進(jìn)行VSC和Eh的測定，結(jié)果示于圖7中。與實施例IV中測定氯化鋅而無亞氯酸鈉相比，本發(fā)明的氯化鋅-亞氯酸鈉漱口液與實施例V一樣表現(xiàn)對VSC產(chǎn)生更強(qiáng)、更長時間的抑制。與實施例IV中單獨使用氯化鋅相比，使用氯化鋅-亞氯酸納組合物時Eh上升更強(qiáng)烈更多，隨后的Eh反應(yīng)首先受到抑制并且恢復(fù)到基線的反應(yīng)得以推遲。本實施例表明本發(fā)明的口用組合物能顯著抑制VSC從半胱氨酸的形成和其降低Eh的能力并且當(dāng)導(dǎo)入體內(nèi)時具有提高Eh的能力。實施例VII本實施例比較了加和不加6mM(0.08％)氯化鋅的0.1％亞氯酸鈉漱口液在如前述用半胱氨酸漱口液攻擊之后降低或防止體內(nèi)VSC形成的能力。使用5ml0.1％亞氯酸鈉溶液或加了0.08％氯化鋅的0.1％亞氯酸鈉溶液漱口30秒。按前述進(jìn)行VSC和Eh的測定，結(jié)果示于圖8和9中。亞氯酸鈉未表現(xiàn)對VSC產(chǎn)生的抑制(圖8)，而氯化鋅-亞氯酸鈉結(jié)合表現(xiàn)抑制作用并且強(qiáng)于實施例IV中所觀察到的單獨氯化鋅的效能(圖5)。本實施例表明氯化鋅和亞氯酸鈉結(jié)合能產(chǎn)生比二者單獨效應(yīng)簡單相加預(yù)測的更強(qiáng)的作用。
權(quán)利要求
1.一種口用組合物，包含帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物和至少一種分布于口用載體中的穩(wěn)定化的提高Eh的化合物，其中可自由利用鋅離子的濃度是約0.02％到約0.2％，提高Eh的化合物的濃度是約0.1％到約3.0％，其中鋅化合物和提高Eh的化合物分開貯藏并在使用口用組合物之前混合。
2.權(quán)利要求1的口用組合物，其中可自由利用鋅離子的濃度按重量比是約0.04％到約0.12％。
3.權(quán)利要求1的口用組合物，其中提高Eh的化合物的濃度按重量比是約0.1％到約1.0％。
4.權(quán)利要求1的口用組合物，其中帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物選自包括氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、乳酸鋅、水楊酸鋅和硝酸鋅的群體。
5.權(quán)利要求1的口用組合物，其中提高Eh的化合物選自包括過氧化氫、鹵氧化合物、亞甲藍(lán)和氯化鈉的群體。
6.權(quán)利要求1的口用組合物，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是過氧化氫，并且組合物進(jìn)一步包含氯離子化合物，其中氯離子濃度按重量比是約0.5％到約2.5％。
7.權(quán)利要求6的口用組合物，其中鋅化合物貯存期間pH是約3.0到約6.0，過氧化氫貯存期間pH是約3.0到約6.0。
8.權(quán)利要求6的口用組合物，其中氯離子化合物是氯化鈉。
9.權(quán)利要求1的口用組合物，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是亞氯酸鈉。
10.權(quán)利要求9的口用組合物，其中鋅化合物貯存期間的pH是約3.0到約6.0，亞氯酸鈉貯存期間的pH是約7.0到約8.5。
11.權(quán)利要求10的口用組合物，其中組合物進(jìn)一步包括氯離子化合物。
12.權(quán)利要求11的口用組合物，其中氯離子化合物是氯化鈉。
13.權(quán)利要求1的口用組合物，其中口用組合物是牙齒護(hù)理產(chǎn)品、食品、糖藥片、口香糖或糖藥膏。
14.一種抑制口腔中含硫陰離子形成并防止口腔中Eh下降的方法，通過向口腔內(nèi)施用治療有效量的含有帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物和至少一種分布于載體中的穩(wěn)定化的提高Eh的化合物的口用組合物來實現(xiàn)，其中鋅離子濃度是約0.02％到約0.2％，提高Eh的化合物的濃度是約0.1％到約3.0％，鋅化合物和提高Eh的化合物分開保存并在使用口用組合物之前混合。
15.權(quán)利要求14的方法，其中可自由利用鋅離子的濃度按重量比是約0.04％到約0.12％。
16.權(quán)利要求14的方法，其中提高Eh的化合物的濃度按重量比是約0.1％到1.0％。
17.權(quán)利要求14的方法，其中含可自由利用鋅離子的鋅化合物選自包括氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、乳酸鋅、水楊酸鋅和硝酸鋅的群體。
18.權(quán)利要求14的方法，其中提高Eh的化合物選自包括過氧化氫、鹵氧化合物、亞甲藍(lán)和氯化鈉的群體。
19.權(quán)利要求14的方法，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是過氧化氫，并且組合物進(jìn)一步包含氯離子化合物，其中氯離子濃度按重量比是約0.5％到約2.5％。
20.權(quán)利要求19的方法，其中鋅化合物貯存時的pH是約3.0到約6.0，過氧化氫貯存時的pH是約3.0到6.0。
21.權(quán)利要求19的方法，其中氯離子化合物是氯化鈉。
22.權(quán)利要求14的方法，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是亞氯酸鈉。
23.權(quán)利要求22的方法，其中鋅化合物貯存時的pH是約3.0到約6.0，亞氯酸鈉貯存時的pH是約7.0到約8.5。
24.權(quán)利要求23的方法，其中組合物進(jìn)一步包含氯離子化合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中氯離子化合物是氯化鈉。
26.權(quán)利要求14的方法，其中口用組合物是牙護(hù)理產(chǎn)品、食品、糖藥片、口香糖或糖藥膏。
27.一種減少口臭和牙齦炎-牙周炎的方法，通過向口腔內(nèi)施用治療有效量的含有濃度為約0.02％到約0.2％的帶有可自由利用鋅離子的化合物和至少一種分布于口用載體中的濃度為約0.1％到約3.0％的穩(wěn)定化的提高Eh的化合物的口用組合物來實現(xiàn)，其中鋅化合物和提高Eh的化合物分開保存并在使用口用組合物之前混合。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中可自由利用鋅離子的濃度按重量比是約0.04％到約0.12％。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中提高Eh的化合物的濃度按重量比是約0.1％到約1.0％。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物選自包括氯化鋅、硫酸鋅、醋酸鋅、乳酸鋅、水楊酸鋅和硝酸鋅的群體。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中提高Eh的化合物選自包括過氧化氫、鹵氧化合物、亞甲藍(lán)和氯化鈉的群體。
32.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是過氧化氫，組合物進(jìn)一步包含氯離子化合物，其中氯離子濃度按重量比是約0.5％到約2.5％。
33.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中鋅化合物貯存時的pH是約3.0到約6.0，過氧化氫貯存時的pH是約3.0到6.0。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中氯離子化合物是氯化鈉。
35.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中鋅化合物是氯化鋅，提高Eh的化合物是亞氯酸鈉。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的方法，其中鋅化合物貯存時的pH是約3.0到約6.0，亞氯酸鈉貯存時的pH是約7.0到約8.5。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其中組合物進(jìn)一步包含氯離子化合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的方法，其中氯離子化合物是氯化鈉。
39.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中口用組合物是牙護(hù)理產(chǎn)品、食品、糖藥片、口香糖或糖藥膏。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種口用化合物,含有帶有可自由利用鋅離子的鋅化合物和至少一種分布于口用載體中的穩(wěn)定化或穩(wěn)定的提高Eh的化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及抑制含硫陰離子形成和防止口腔Eh下降的方法。本發(fā)明也提供減少口臭、牙齦炎和牙周炎的方法。
文檔編號A61K31/315GK1248155SQ9718069
公開日2000年3月22日 申請日期1997年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月23日
發(fā)明者I·克雷恩伯格, M·科迪比利 申請人:紐約州立大學(xué)研究基金會