抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì)研磨的抗性和對(duì)含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
【專利說(shuō)明】抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理 活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并 且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì)研磨的抗性和對(duì)含水乙醇中劑 量-傾瀉（dumping)的抗性。
[0002] 發(fā)明背景 大量的藥理學(xué)活性物質(zhì)具有被濫用或誤用的可能，即，它們可用于產(chǎn)生與它們的預(yù)期 用途不一致的效果。因此，例如，在控制嚴(yán)重的至極其嚴(yán)重的疼痛方面呈現(xiàn)優(yōu)良效力的阿片 樣物質(zhì)經(jīng)常被濫用，以誘導(dǎo)與陶醉類似的愉快的狀態(tài)。特別是，具有治療精神病效果的活性 物質(zhì)因此被濫用。
[0003] 為了能夠?yàn)E用，將相應(yīng)的藥物劑型（例如藥物劑型或膠囊）碾碎，例如被濫用者研 磨，使用優(yōu)選含水液體從這樣得到的粉末提取活性物質(zhì)，并且在任選通過(guò)棉絨或纖維素填 塞物過(guò)濾之后，將所得到的溶液腸胃外給予，特別是靜脈內(nèi)。與口服濫用相比，這種類型的 劑量導(dǎo)致活性物質(zhì)甚至更快速地?cái)U(kuò)散，具有濫用者期望的結(jié)果，即有生氣精力充沛。如果粉 末狀藥物劑型經(jīng)鼻給予（即，用鼻子吸），也達(dá)到該有生氣精力充沛或這些陶醉樣愉快的狀 態(tài)。
[0004] 已發(fā)展用于避免藥物濫用的各種觀念。
[0005] 已提議在藥物劑型中摻入反感劑和/或拮抗劑，其方式使得當(dāng)藥物劑型被篡改 (tampered)時(shí)，它們僅產(chǎn)生反感和/或拮抗效果。然而，存在這樣的反感劑在原則上是不期 望的，因此需要提供足夠的篡改抗性，而不是依賴反感劑和/或拮抗劑。
[0006] 防止濫用的另一個(gè)觀念依賴于藥物劑型的機(jī)械性質(zhì)，特別是提高的斷裂強(qiáng)度（耐 碾碎）。這樣的藥物劑型的主要優(yōu)點(diǎn)在于，通過(guò)常規(guī)的手段（例如在研缽中研磨或借助錘 子破碎）研成粉末（特別是研碎）是不可能的或至少實(shí)質(zhì)受妨礙。因此，防止通過(guò)潛在的 濫用者通?？捎玫氖侄蝸?lái)研碎（濫用所需的）藥物劑型或至少?gòu)?fù)雜化。這樣的藥物劑型可 用于避免其中包含的藥理活性成分的藥物濫用，由于它們不可能通過(guò)常規(guī)的手段粉末化， 因此，不能以粉末形式給予，例如，經(jīng)鼻。這些藥物劑型的機(jī)械性質(zhì)（特別是高斷裂強(qiáng)度） 使得它們抗篡改。在這樣的抗篡改藥物劑型的上下文中，可參考例如W0 2005/016313、W0 2005/016314、W0 2005/ 063214、W0 2005/102286、W0 2006/002883、W0 2006/002884、W0 2006/002886、W0 2006/082097、W0 2006/082099 和W02009/092601。
[0007] 除了篡改藥物劑型以濫用其中包含的藥物以外，近來(lái)日益關(guān)注伴隨的乙醇攝入對(duì) 藥物從改變釋放的口服制劑（劑量_傾瀉）體內(nèi)釋放的潛在的影響。相對(duì)于其立即釋放對(duì) 應(yīng)物，控制或改變釋放的制劑通常含有較高量的藥理活性成分。如果容易擊敗制劑的控制 釋放部分，最終結(jié)果是潛在地提高暴露于活性藥物和可能的安全性問(wèn)題。為了改善安全性 和防止故意篡改（例如，在乙醇中溶解控制釋放的藥物劑型以提取藥物），降低這樣的制劑 的改變釋放的部分在乙醇中的溶解可能有益。因此，需要開(kāi)發(fā)在醇中具有降低的劑量?jī)A瀉 的可能的新的制劑。
[0008] WO 2004/026262公開(kāi)了一種抗濫用控制釋放藥物組合物，該組合物包含藥物有效 量的能濫用的活性物質(zhì)的離散的顆粒，其中所述顆粒的表面被水不溶性涂層材料潤(rùn)濕，并 且優(yōu)選其中所述組合物包含基質(zhì)，所述顆粒在基質(zhì)中分布。
[0009] W0 2005/079760涉及一種中性聚（丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯）共聚物，其 在制造含有活性成分的藥物制劑中用作載體。該制劑優(yōu)選通過(guò)熔體擠出制備，并且可具 有橡膠狀特性并且可呈現(xiàn)抗篡改性。然而，W0 2005/079760的多顆粒仍多少易受通過(guò)醇 萃取而濫用的影響。已知，例如，比起不存在醇，在醇存在下，這些多顆粒釋放2-3倍更多 的阿片樣物質(zhì)。認(rèn)為這通過(guò)從在造粒過(guò)程期間切割熔體擠出物產(chǎn)生的表面發(fā)生的藥物釋 放而引起，以產(chǎn)生多顆粒。然而，當(dāng)濫用的可能性相對(duì)高時(shí)，這是非常不期望的（參考W0 2010/140007,第2頁(yè)）。
[0010] US 2007/0190142公開(kāi)了一種用于遞送藥物（特別是濫用的藥物）的藥物劑型和 方法，其特征為耐溶劑萃取、篡改、碾碎或研磨，并且提供藥物釋放的初始突釋，接著延長(zhǎng)時(shí) 間的控制藥物釋放。
[0011] W0 2008/033523公開(kāi)了一種藥物組合物，該組合物可包含顆粒，該顆粒可至少包 括一種易受濫用影響的活性藥物成分。顆粒含有醇溶性和醇不溶性和至少部分水溶性材料 二者。在醇和水存在下使兩種材料粒化。顆粒還可在呈現(xiàn)耐碾碎的顆粒上包括涂層。使用 基于醇的溶劑實(shí)施在顆粒上的材料沉積。
[0012] W0 2008/107149公開(kāi)了具有妨礙的濫用的多顆粒藥物劑型，該劑型含有一種或多 種具有濫用可能性的活性物質(zhì)、至少一種合成的或天然聚合物和至少一種崩解劑，其中藥 物劑型的單個(gè)顆粒的斷裂強(qiáng)度為至少500N，并且在45分鐘后釋放至少75%的活性物質(zhì)。 例證的膠囊提供藥理活性成分的快速釋放。
[0013] US 2009/0317355和US 2010/0172989涉及具有降低的濫用可能的用于口服給予 的組合物。在某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型的特征為耐溶劑萃取、篡改、碾碎或研磨。某 些實(shí)施方案提供藥物劑型，該劑型提供藥物釋放的初始突釋，接著延長(zhǎng)時(shí)間的控制藥物釋 放。
[0014] W0 2010/140007公開(kāi)了藥物劑型，該劑型包含熔體擠出的顆粒，該顆粒包含藥物， 其中所述熔體擠出的顆粒作為不連續(xù)相存在于基質(zhì)中。藥物劑型提供藥物的延長(zhǎng)釋放。熔 體擠出的顆粒在乙醇中自由可溶，因此不提供免于乙醇萃取的保護(hù)和相應(yīng)的劑量-傾瀉。
[0015] US 2010/0092553公開(kāi)了固體多顆粒口服藥物形式，其組合物和結(jié)構(gòu)使得可能避 免誤用。微顆粒具有極厚的涂層，這樣確保藥物的改變釋放，并且同時(shí)賦予涂布的微顆粒耐 碾碎，以避免誤用。
[0016] US 2010/249045公開(kāi)了阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的口服抗濫用藥物組合物、阿片樣物質(zhì) 激動(dòng)劑的延長(zhǎng)釋放藥物組合物和阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的延長(zhǎng)釋放抗濫用藥物組合物及其應(yīng) 用。
[0017] 然而，這些藥物劑型的性質(zhì)不是在每一方面都令人滿意。
[0018] 本發(fā)明的目的是提供抗篡改和抗劑量-傾瀉藥物劑型，該劑型提供藥理活性成分 的延長(zhǎng)釋放，并且與現(xiàn)有技術(shù)的藥物劑型相比，具有優(yōu)點(diǎn)。
[0019] 通過(guò)專利權(quán)利要求，已實(shí)現(xiàn)該目的。
[0020] 已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在包含足夠量的選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延 長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中包埋藥理活性成分時(shí)，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)同時(shí)提供藥理活性 成分的延長(zhǎng)釋放和抗篡改性，尤其是在對(duì)藥理活性成分的溶劑萃取抗性、分別對(duì)延長(zhǎng)釋放 基質(zhì)和藥物劑型的研磨抗性，以及對(duì)藥理活性成分在含水乙醇中的劑量-傾瀉抗性方面。
[0021] 本發(fā)明的第一方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 材料，并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì)研磨的抗性和對(duì)含水乙醇 中劑量-傾瀉的抗性。
[0022] 本發(fā)明的另一方面涉及一種藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥 理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料， 并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放，其中所述藥物劑型優(yōu)選抗篡改，并且其中抗篡改優(yōu)選 指藥物劑型 (i) 優(yōu)選提供對(duì)溶劑萃取的抗性，和/或 (ii) 優(yōu)選提供對(duì)研磨的抗性，和/或 (iii) 優(yōu)選提供對(duì)在含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0023] 因此，根據(jù)本發(fā)明的該方面，本發(fā)明的藥物劑型不必然需要呈現(xiàn)抗性（i)至（iii) 中的任一種；但是可優(yōu)選呈現(xiàn)抗性（i)至（iii)中的任一種以及它們的任何組合；即僅 (i);僅（ii);僅（iii);僅⑴和（ii)的組合；僅⑴和（iii)的組合；僅（ii)和（iii) 的組合；或⑴和（ii)和（iii)組合。
[0024] 本發(fā)明的再一方面涉及一種用于生產(chǎn)抗篡改藥物劑型的方法，所述劑型包含包埋 在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料 的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放，其中以含水分散體的形式使用 所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且其中包含藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的混合物在水存 在下擠出，并且其中在擠出過(guò)程期間水從擠出的材料蒸發(fā)，即，優(yōu)選在擠出的材料離開(kāi)擠出 機(jī)的出口孔之前；和優(yōu)選其中所述抗篡改藥物劑型為本發(fā)明的抗篡改藥物劑型，所述劑型 包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和 蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì) 研磨的抗性和對(duì)含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0025] 本發(fā)明的又一方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過(guò)用于生產(chǎn)抗篡改藥 物劑型的方法得到，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包含 選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成分的延 長(zhǎng)釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且其中包含藥理活性成 分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的混合物在水存在下擠出，并且其中在擠出過(guò)程期間水從擠出的材 料蒸發(fā)，即，優(yōu)選在擠出的材料離開(kāi)擠出機(jī)的出口孔之前。
[0026] 本發(fā)明的再一個(gè)方面涉及一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過(guò)用于生產(chǎn)抗篡改 藥物劑型的方法得到，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基質(zhì)包 含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成分的 延長(zhǎng)釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且其中包含藥理活性 成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的混合物在水存在下擠出，并且其中在擠出過(guò)程期間水從擠出的 材料蒸發(fā)，即，優(yōu)選在擠出的材料離開(kāi)擠出機(jī)的出口孔之前；和其中所述抗篡改藥物劑型為 本發(fā)明的抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述基 質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性成 分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì)研磨的抗性和對(duì)含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
[0027] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，特別是當(dāng)延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含蠟狀材料時(shí)，本發(fā)明 的藥物劑型從粉末狀混合物轉(zhuǎn)化為在室溫下粘結(jié)的、不滴下主體。優(yōu)選，在足以得到粘結(jié) 的、不滴下形式的壓力（優(yōu)選至少10巴或至少30巴的壓力）下，在環(huán)境溫度下，通過(guò)壓縮 實(shí)施轉(zhuǎn)化。
[0028] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明的藥物劑型熱成形，更優(yōu)選熔體擠出。熱成 形優(yōu)選指在制造藥物劑型的過(guò)程中，將物質(zhì)加熱至超過(guò)環(huán)境溫度的溫度，優(yōu)選加熱至至少 30°C，至少40°C，至少50°C，至少60°C，至少70°C，或至少80°C，并且壓縮，優(yōu)選在足以得到 粘結(jié)的、不滴下形式的壓力下，優(yōu)選在至少10巴或至少30巴壓力下?？稍谑┯脽崃恐啊?期間或隨后，施加壓縮力。
[0029] 本文使用的術(shù)語(yǔ)〃藥物劑型〃指包含藥理活性成分并且實(shí)際上給予患者或被患者 服用的藥物實(shí)體。在其制造中，其可被壓縮或模塑，并且其可具有幾乎任何尺寸、形狀、重量 和顏色。
[0030] 藥物劑型優(yōu)選為固體或半固體。
[0031] 本發(fā)明的藥物劑型的實(shí)例包括但不限于片劑、膠囊、丸劑、顆粒劑、小丸劑、膜、小 藥囊和泡騰劑、散劑等。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，組合物在膠囊中配制。根據(jù)該實(shí)施方 案，藥物劑型包含硬明膠膠囊或軟明膠膠囊。
[0032] 大多數(shù)藥物劑型可打算整個(gè)吞咽，因此，本發(fā)明的優(yōu)選的藥物劑型設(shè)計(jì)用于口服 給予。然而，或者藥物劑型可溶解于口中，咀嚼，并且一些可放置在體腔中。因此，本發(fā)明的 藥物劑型可或者適于頰、舌、直腸或陰道給予。植入也是可能的。
[0033] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型為整體式劑型。在這些情況下，延長(zhǎng) 釋放基質(zhì)優(yōu)選形成藥物劑型的主體。關(guān)于這一點(diǎn)，整體式優(yōu)選指藥物劑型由沒(méi)有接合或接 縫的材料形成或組成，或由單一單位組成或構(gòu)成單一單位。為了定義的目的，為膜_涂布的 整體芯也認(rèn)為是本發(fā)明的整體式劑型。特別是，關(guān)于這一點(diǎn)，整體式優(yōu)選指藥物劑型優(yōu)選不 包含壓縮為劑型的宏觀的低聚顆?；蚨囝w粒，例如，片劑，其任選還包含所述低聚顆?；蚨?顆粒包埋在其中的外部基質(zhì)材料。優(yōu)選，當(dāng)本發(fā)明的藥物劑型為整體式劑型時(shí)，其重量為至 少200mg,更優(yōu)選至少250mg,最優(yōu)選至少300mg,特別是至少350mg。
[0034] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型不是整體式劑型。優(yōu)選，本發(fā)明的 非整體式藥物劑型為低聚顆粒劑。關(guān)于這一點(diǎn)，低聚顆粒劑優(yōu)選指含有包含在藥物劑型中 的藥理活性成分的所有顆粒（=含藥物的顆粒）的重量為20mg或更多。根據(jù)該實(shí)施方案， 所有含藥物的低聚顆粒優(yōu)選重量為至少30mg,更優(yōu)選至少40mg,還更優(yōu)選至少50mg,最 優(yōu)選至少60mg，特別是至少100mg。優(yōu)選，所有含藥物的低聚顆粒的重量為20-1000mg， 更優(yōu)選30-800mg,還更優(yōu)選40-600mg,然而更優(yōu)選50-400mg,甚至更優(yōu)選60-200mg,最 優(yōu)選70-150mg，特別是80-120mg。此外，根據(jù)該實(shí)施方案，本發(fā)明的低聚顆粒藥物劑型優(yōu) 選包含至多10種，更優(yōu)選至多9種，還更優(yōu)選至多8種，但是更優(yōu)選至多7種，甚至更優(yōu)選 至多6種，最優(yōu)選至多5種，特別是至多4或3或2種含藥物的低聚顆粒。當(dāng)本發(fā)明的藥物 劑型為低聚顆粒劑時(shí)，其還可包含不含藥物的顆粒，其重量可小于20mg。
[0035] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型也不是整體式劑型。優(yōu)選，本發(fā)明 的藥物劑型為多顆粒劑，即，包含許多顆粒。關(guān)于這一點(diǎn)，多顆粒劑優(yōu)選指包含在藥物劑型 中的所有含藥物的顆粒的重量小于20mg。根據(jù)該實(shí)施方案，所有含藥物的多顆粒優(yōu)選重量 小于18mg,更優(yōu)選小于16mg,還更優(yōu)選小于14mg,但是更優(yōu)選小于12mg,甚至更優(yōu)選小 于10mg，最優(yōu)選小于8mg，特別是小于6或4mg。進(jìn)一步根據(jù)該實(shí)施方案，本發(fā)明的多顆 粒藥物劑型優(yōu)選包含至少2個(gè)，更優(yōu)選至少4個(gè)，還更優(yōu)選至少6個(gè)，但是更優(yōu)選至少8個(gè)， 甚至更優(yōu)選至少10個(gè)，最優(yōu)選至少15個(gè)，特別是至少20個(gè)或100個(gè)或1000個(gè)含藥物的多 顆粒。多顆粒藥物劑型的優(yōu)點(diǎn)在于，顆?？梢圆煌牧炕旌?，從而產(chǎn)生具有不同強(qiáng)度的藥物 劑型。
[0036] 然而，比起整體式劑型和低聚顆粒劑型，多顆粒劑型是較少優(yōu)選的。
[0037] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型可看做是MUPS制劑（多單位小丸系 統(tǒng)）。優(yōu)選，本發(fā)明的藥物劑型在致密壓縮單位中含有所有成分，與膠囊相比，具有相對(duì)高密 度。在這些情況下，本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選包含具有不同形態(tài)和性質(zhì)的亞單位（即含藥物 的顆粒）和外部基質(zhì)材料，其中顆粒在外部基質(zhì)材料內(nèi)形成不連續(xù)相。外部基質(zhì)材料不是 延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的組成成分，并區(qū)別于本發(fā)明的藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材 料和任選的另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料。
[0038] 顆粒通常具有不同于外部基質(zhì)材料的機(jī)械性質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)。優(yōu)選，比起外部基質(zhì) 材料，顆粒具有較高的機(jī)械強(qiáng)度。顆粒可優(yōu)選通過(guò)常規(guī)的手段目測(cè)，例如固態(tài)芯磁共振光 譜、掃描電子顯微術(shù)、萬(wàn)億光譜學(xué)等。
[0039] 本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選總重量在0.01-1. 5g范圍，更優(yōu)選在0.05-1. 2g范圍，還 更優(yōu)選在〇. 1g-l.og范圍，仍更優(yōu)選在〇. 2g-0.9g范圍，最優(yōu)選在0. 3g-0.8g范圍。 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型的總重量在500±450mg范圍內(nèi)，更優(yōu)選500±300mg， 還更優(yōu)選500±200mg，仍更優(yōu)選500 ±150mg，最優(yōu)選500±100mg，特別是500±50mg。
[0040] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型為圓形藥物劑型。該實(shí)施方案的藥 物劑型優(yōu)選直徑在約1mm-約30mm范圍，特別是在約2mm-約25mm范圍，更特別是約5 mm-約23mm,甚至更特別是約7mm-約13mm;和厚度在約1.0mm-約12mm范圍，特別是 在約2.0mm-約10mm范圍，甚至更特別是3.0mm-約9.0mm,甚至進(jìn)一步特別是約4.0 mm-約 8. 0mm。
[0041] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型為長(zhǎng)方形藥物劑型。該實(shí)施方案 的藥物劑型優(yōu)選縱長(zhǎng)延伸（縱向延伸）為約1mm-約30mm，特別是在約2mm-約25mm 范圍，更特別是約5mm-約23mm,甚至更特別是約7mm-約20mm;寬度在約1mm-約30 mm范圍，特別是在約2mm-約25mm范圍，更特別是約5mm-約23mm,甚至更特別是約7 mm-約13mm;和厚度在約1. 0mm-約12mm范圍，特別是在約2. 0mm-約10mm范圍，甚至 更特別是3. 0mm-約9. 0mm,甚至進(jìn)一步特別是約4. 0mm-約8. 0mm。
[0042] 優(yōu)選，本發(fā)明的藥物劑型不是膜形式。
[0043] 本發(fā)明的藥物劑型可任選包含涂層，例如，表面涂層。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中， 本發(fā)明的涂布的藥物劑型為整體式劑型。涂層優(yōu)選在形成藥物劑型之后施用。涂層可在固 化過(guò)程之前或之后施用。本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選為涂布有常規(guī)的膜涂層組合物的膜。合適 的涂層材料為市售可得的，例如，商標(biāo)為Opadry?和Eudragit?。
[0044] 合適的材料的實(shí)例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素（MC)、羥丙基甲基 纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC)、聚 (甲基）丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、 聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑。
[0045] 涂層可耐胃液，并且以釋放環(huán)境的pH值的函數(shù)溶解。借助該涂層，可確保本發(fā)明 的藥物劑型經(jīng)過(guò)胃不溶解，而活性化合物僅在腸中釋放。耐胃液的涂層優(yōu)選在5-7. 5的pH 值下溶解。
[0046] 還可施用涂層，例如，用于改善外觀印象和/或藥物劑型的味道和它們可被吞咽 的容易性。涂布本發(fā)明的藥物劑型還可用于其它目的，例如，改善穩(wěn)定性和保存期限。合適 的涂層制劑包含成膜聚合物，例如，像聚乙烯醇或羥丙基甲基纖維素，例如，羥丙甲纖維素； 增塑劑，例如，像二醇，例如，丙二醇或聚乙二醇；遮光劑，例如，像二氧化鈦；和膜光滑劑， 例如，像滑石。合適的涂層溶劑為水以及有機(jī)溶劑。有機(jī)溶劑的實(shí)例為醇，例如乙醇或異丙 醇；酮，例如，丙糖；或鹵代烴，例如，二氯甲烷。本發(fā)明的涂布的藥物劑型優(yōu)選如下制備：首 先制備芯，隨后使用常規(guī)的技術(shù)涂布所述芯，例如在包衣鍋中涂布。
[0047] 本發(fā)明的藥物劑型包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)。延長(zhǎng)釋放基質(zhì)進(jìn)而包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料 和藥理活性成分。藥理活性成分包埋在通過(guò)延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料形成的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中。優(yōu) 選，藥理活性成分在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料中分散。
[0048] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒劑或多顆粒劑，例如，小丸形式時(shí)，顆粒優(yōu)選包含延長(zhǎng)釋放 基質(zhì)，以及因此包含在藥物劑型中的藥理活性成分總量的至少一部分。優(yōu)選，顆粒包含包含 在藥物劑型中的藥理活性成分的總量。
[0049] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，術(shù)語(yǔ)〃顆粒"、〃低聚顆?！ɑ颉ǘ囝w?！ㄖ咐缭?0°C 或在室溫下或環(huán)境溫度下為固體的材料的離散的塊。優(yōu)選顆粒在20°C下為固體。優(yōu)選，顆 粒為整體式的。優(yōu)選，藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料在顆粒中緊密地均勻分布，使得顆 粒不含其中存在藥理活性成分而不存在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料或其中存在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料 而不存在藥理活性成分的任何部分。
[0050] 當(dāng)顆粒為膜涂布的時(shí)，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料優(yōu)選在顆粒芯中均勻分布，即，膜涂層優(yōu) 選不含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料。
[0051] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，整體式藥物劑型或包含在藥物劑型中的含藥物的 顆粒在任何給定的方向的延伸為至少2.0 _，更優(yōu)選至少2.2 _，還更優(yōu)選至少2.5 _，仍 更優(yōu)選至少2. 8mm,甚至更優(yōu)選至少3.0mm,最優(yōu)選至少3. 2mm,特別是至少3. 5mm或4.0 mm。根據(jù)該實(shí)施方案，顆粒特別優(yōu)選在任何給定的方向的延伸為至少2.0mm或3.0 _，并 且重量為至少20mg。
[0052] 顆粒優(yōu)選具有宏觀尺寸，通常平均直徑在100Mm-1500Mm或2000Mm-5000Mm范 圍內(nèi)，優(yōu)選 200Mm-1500Mm或 2200Mm-4500Mm，更優(yōu)選 300Mm-1500Mm或 2500Mm-4200 Mm，還更優(yōu)選 400Mm-1500Mm或 2800Mm-4000Mm，最優(yōu)選 500Mm-1500Mm或 2900Mm-3700 Mm，特別是600Mm-1500Mm或3000Mm-3500Mm。優(yōu)選，藥物劑型中的顆粒的平均粒徑為至 少50Mm,更優(yōu)選至少100Mm,還更優(yōu)選至少150Mm或至少200Mm,仍更優(yōu)選至少250Mm 或至少300Mm,最優(yōu)選至少400Mm或至少500Mm,特別是至少550Mm或至少600Mm。
[0053] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型作為不連續(xù)相包含顆粒，S卩，顆粒在 外部基質(zhì)材料中形成不連續(xù)相，外部基質(zhì)材料反過(guò)來(lái)優(yōu)選形成連續(xù)相。關(guān)于這一點(diǎn)，不連續(xù) 指不是每一個(gè)和所有的顆粒與另一個(gè)顆粒密切接觸，而是該顆粒通過(guò)其中包埋顆粒的外部 基質(zhì)材料至少部分彼此分隔。換言之，優(yōu)選顆粒在本發(fā)明的藥物劑型內(nèi)不形成單一粘結(jié)的 塊。
[0054] 優(yōu)選，當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，在本發(fā)明的藥物劑型中顆粒的含量為 至多95%重量，更優(yōu)選至多90%重量，還更優(yōu)選至多85%重量，仍更優(yōu)選至多80%重量，最優(yōu) 選至多75%重量，特別是至多70%重量，基于藥物劑型的總重量。
[0055] 優(yōu)選，當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，在本發(fā)明的藥物劑型中顆粒的含量為 至少10%重量，至少15%重量，至少20%重量或至少25%重量；更優(yōu)選至少30%重量，至少 35%重量，至少40%重量或至少45%重量；最優(yōu)選至少50%重量，至少55%重量，至少60%重 量或至少65%重量；特別是至少70%重量，至少75%重量，至少80%重量或至少85%重量；基 于藥物劑型的總重量。
[0056] 當(dāng)藥物劑型為整體式劑型時(shí)，整體的形狀優(yōu)選為球形或長(zhǎng)方形。根據(jù)該實(shí)施方案， 整體的表面優(yōu)選為凸的。優(yōu)選，本發(fā)明的整體式劑型的表面沒(méi)有哪部分為凹的。特別優(yōu)選， 本發(fā)明的整體式藥物劑型具有球形或長(zhǎng)方形形狀和凸的表面。
[0057] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒劑時(shí)，顆粒的形狀可為圓柱形、球形或長(zhǎng)方形。優(yōu)選，低聚 顆粒的形狀為球形或長(zhǎng)方形。根據(jù)該實(shí)施方案，低聚顆粒的表面優(yōu)選為凸的。優(yōu)選，本發(fā)明 的低聚顆粒的表面沒(méi)有哪部分為凹的。特別優(yōu)選，本發(fā)明的低聚顆粒為表面為凸的球形或 長(zhǎng)方形低聚顆粒。
[0058] 當(dāng)藥物劑型為多顆粒劑時(shí)，不特別限制顆粒的形狀。由于顆粒優(yōu)選通過(guò)熱熔體擠 出制造，存在于本發(fā)明的藥物劑型中的優(yōu)選的顆粒通常為圓柱形形狀。這樣的顆粒的直徑 因此為它們的圓形橫截面的直徑。通過(guò)擠出過(guò)程引起圓柱形形狀，據(jù)此，圓形橫截面的直徑 為擠出沖模的函數(shù)，而圓柱狀物的長(zhǎng)度為切割長(zhǎng)度的函數(shù)，據(jù)此，將材料的擠出的線材切割 成為優(yōu)選或多或少預(yù)定的長(zhǎng)度的塊。
[0059] 通常，縱橫比看作是球形形狀的重要的度量。縱橫比定義為最大直徑（d_)與其正 交Feret-直徑的比率。對(duì)于球形顆粒，縱橫比具有超過(guò)1的值。該值越小，則顆粒更具球 形。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，顆粒的縱橫比為至多1. 40,更優(yōu)選至多1. 35,還更優(yōu)選至多 1. 30,仍更優(yōu)選至多1. 25,甚至更優(yōu)選至多1. 20,最優(yōu)選至多1. 15,特別是至多1. 10。在另 一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，顆粒的縱橫比為至少1. 10,更優(yōu)選至少1. 15,還更優(yōu)選至少1. 20， 仍更優(yōu)選至少1. 25,甚至更優(yōu)選至少1. 30,最優(yōu)選至少1. 35,特別是至少1. 40。
[0060] 優(yōu)選的顆粒的平均長(zhǎng)度和平均直徑為約1000ym或更少。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施 方案中，顆粒的平均長(zhǎng)度和平均直徑為至少2000Mm或至少3000iim。當(dāng)顆粒通過(guò)擠出技 術(shù)制造時(shí)，顆粒的"長(zhǎng)度"為平行于擠出方向的顆粒的尺寸。顆粒的"直徑"為垂直于擠 出方向的最大尺寸。
[0061] 特別優(yōu)選的顆粒的平均直徑小于約1000ilm或小于約10000Mm，更優(yōu)選小于約 800iim或小于約8000Mm，還更優(yōu)選小于約650iim或小于約6000Mm。尤其優(yōu)選的顆粒 的平均直徑小于700iim，特別是小于600iim，還更特別是小于500iim，例如，小于400 um。特別優(yōu)選的顆粒的平均直徑在200-1000iim或2000-8000Mm范圍，更優(yōu)選400-800 iim或 2200-7000Mm，還更優(yōu)選 450-700iim或 2500-6000Mm，仍更優(yōu)選 500-650iim，例 如，約500-600iim或2800-5000Mm。進(jìn)一步優(yōu)選的顆粒的平均直徑為約300iim-約400 ym，約 400um-500um，或約 500um-600um，或 600Mm-700Mm或 700Mm-800Mm。
[0062] 存在于本發(fā)明的藥物劑型中的優(yōu)選的顆粒的平均長(zhǎng)度小于約1000ym或10000 Mm，優(yōu)選平均長(zhǎng)度小于約800iim或8000Mm，還更優(yōu)選平均長(zhǎng)度小于約650iim或5000 Mm，例如，長(zhǎng)度為約 800Mm或4700Mm，約 700Mm或4500Mm，約 600um或4200Mm，約 500 iim或4000Mm，約400iim或3700Mm，或約300iim或3500Mm。尤其優(yōu)選的顆粒的平 均長(zhǎng)度小于700iim，特別是小于650iim，還更特別是小于550iim，例如，小于450iim。 因此，特別優(yōu)選的顆粒的平均長(zhǎng)度在200-1000iim或2000-8000Mm范圍，更優(yōu)選400-800 iim或 2200-7000Mm，還更優(yōu)選 450-700iim或 2400-6000Mm，仍更優(yōu)選 500-650iim，例 如，約500-600iim或2600-5000Mm。微顆粒的最小平均長(zhǎng)度通過(guò)切割步驟確定，并且可 為例如，8000Mm，6000Mm，4000Mm，3000Mm，2000Mm，1000Mm，500um，400um，300um 或 200um。
[0063] 存在于本發(fā)明的藥物劑型中的優(yōu)選的顆粒的表面與體積比小于25mmS更優(yōu)選小 于20mnT1，還更優(yōu)選小于15mnT1，仍更優(yōu)選小于10mnT1，甚至更優(yōu)選小于8mnT1，最優(yōu)選小 于5mnT1，特別是小于3mnT1。
[0064] 顆粒的尺寸可通過(guò)本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)的程序測(cè)定，例如，激光散射、篩分分 析、光學(xué)顯微術(shù)或圖像分析。
[0065] 優(yōu)選，當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，包含在本發(fā)明的藥物劑型中的許多 顆粒具有算數(shù)平均重量，在以下稱為"aaw〃，其中至少70%，更優(yōu)選至少75%，還更優(yōu)選至 少80%，仍更優(yōu)選至少85%，最優(yōu)選至少90%，特別是至少95%的包含在所述許多顆粒中的 單個(gè)顆粒的單獨(dú)重量在aaw±30%范圍，更優(yōu)選aaw±25%，還更優(yōu)選aaw±20%，仍更優(yōu)選 aaw± 15%，最優(yōu)選aaw± 10%，特別是aaw±5%。例如，如果本發(fā)明的藥物劑型含有許多100 個(gè)顆粒，并且所述許多顆粒的aaw為1.00mg，則至少75個(gè)單個(gè)顆粒（即，75%)的單獨(dú)重量 在 0.70-1. 30mg(1.00mg±30%)范圍。
[0066] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，顆粒不是膜涂布 的。
[0067] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，顆粒為膜涂布 的。本發(fā)明的顆?？扇芜x部分或完全提供有常規(guī)的涂層。顆粒優(yōu)選為涂布有常規(guī)的膜涂層 組合物的膜。合適的涂層材料為市售可得的，例如，商標(biāo)為Opadry?和Eudragit?。
[0068] 合適的材料的實(shí)例包括纖維素酯和纖維素醚，例如甲基纖維素（MC)、羥丙基甲基 纖維素（HPMC)、羥丙基纖維素（HPC)、羥乙基纖維素（HEC)、羧甲基纖維素鈉（Na-CMC)、乙 基纖維素（EC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素（CAP)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP);聚 (甲基）丙烯酸酯，例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚 物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物；乙烯基聚合 物，例如聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇 接枝共聚物、聚乙酸乙烯酯；和天然成膜劑。
[0069] 涂層材料可含有賦形劑，例如穩(wěn)定劑（例如，表面活性劑例如聚乙二醇十六/十八 燒基釀、十-燒基硫酸納等）。I吳涂層材料的合適的賦形劑為技術(shù)人員已知的。
[0070] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，涂層為水溶性的。
[0071] 雖然較少優(yōu)選，但是涂層可原則上耐胃液，并且作為釋放環(huán)境的pH值的函數(shù)溶 解。借助該涂層，可確保本發(fā)明的藥物劑型經(jīng)過(guò)胃不溶解，并且活性化合物僅在腸中釋放。 耐胃液的涂層優(yōu)選在5-7. 5的pH值下溶解。用于活性化合物延遲釋放和用于施用耐胃液 的涂層的相應(yīng)的材料和方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如由〃CoatedPharmaceutical dosageforms-Fundamentals,ManufacturingTechniques,Biopharmaceutical Aspects,TestMethodsandRawMaterials(涂布的藥物劑型-原理、制造技術(shù)、生物 藥物方面、測(cè)試方法和原料）〃，KurtH.Bauer，K.Lehmann，HermannP.Osterwald， Rothgang,Gerhart,第 1 版，1998,MedpharmScientificPublishers。
[0072] 特別優(yōu)選的涂層含有聚乙烯醇，并且任選含有其他的賦形劑，例如黃原膠和/或 滑石。
[0073] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，顆粒含有至少藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 材料。延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料。然而，優(yōu)選，顆粒含有另 外的藥物賦形劑，例如抗氧化劑和增塑劑。
[0074] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，顆?？衫缡杷傻匕谀z囊中，或者顆粒 可摻入到外部基質(zhì)材料中。從宏觀的角度，外部基質(zhì)材料優(yōu)選形成連續(xù)相，顆粒作為不連續(xù) 相包埋在其中。
[0075] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料優(yōu)選為均勻粘結(jié)的塊，優(yōu)選固體組分的均勻混合物，顆粒包埋 在其中，從而在空間上使顆粒彼此分隔。雖然可能顆粒的表面彼此接觸或至少非常密切接 近，多個(gè)顆粒優(yōu)選不能看作是在藥物劑型內(nèi)的單一連續(xù)的粘結(jié)的塊。
[0076]換言之，當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒并且顆粒包含在外部基質(zhì)材料中時(shí)，本 發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選作為其中含有藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的第一類型的體積要素 包含顆粒，而外部基質(zhì)材料作為不同于形成顆粒的材料的第二類型的體積要素，優(yōu)選既不 含藥理活性成分也不含延長(zhǎng)釋放基質(zhì)。
[0077] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒并且顆粒包含在外部基質(zhì)材料中時(shí)，不特別限制 顆粒與外部基質(zhì)材料的相對(duì)重量比。優(yōu)選，所述相對(duì)重量比在1:1. 〇〇±〇. 75范圍內(nèi)，更優(yōu) 選 1:1. 00±0. 50,還更優(yōu)選 1:1. 00±0. 40,仍更優(yōu)選 1:1. 00±0. 30,最優(yōu)選 1:1. 00±0. 20， 特別是 1:1. 〇〇±〇. 10。
[0078] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料的含量為至少2. 5%重量，至少5%重量，至少7. 5%重量或至少 10%重量；至少12. 5%重量，至少15%重量，至少17. 5%重量或至少20%重量；至少22. 5%重 量，至少25%重量，至少27. 5%重量或至少30%重量；至少32. 5%重量，至少35%重量，至少 37. 5%重量或至少40%重量；更優(yōu)選至少42. 5%重量，至少45%重量，至少47. 5%重量或至少 50%重量；還更優(yōu)選至少52. 5%重量，至少55%重量，至少57. 5%重量或至少60%重量；仍更 優(yōu)選至少62. 5%重量，至少65%重量，至少67. 5%重量或至少60%重量；最優(yōu)選至少72. 5% 重量，至少75%重量，至少77. 5%重量或至少70%重量；特別是至少82. 5%重量，至少85%重 量，至少87. 5%重量或至少90%重量；基于藥物劑型的總重量。
[0079] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料的含量為至多90%重量，至多87. 5%重量，至多85%重量，或至 多82. 5%重量；更優(yōu)選至多80%重量，至多77. 5%重量，至多75%重量或至多72. 5%重量；還 更優(yōu)選至多70%重量，至多67. 5%重量，至多65%重量或至多62. 5%重量；仍更優(yōu)選至多60% 重量，至多57. 5%重量，至多55%重量或至多52. 5%重量；最優(yōu)選至多50%重量，至多47. 5% 重量，至多45%重量或至多42. 5%重量；特別是至多40%重量，至多37. 5%重量，或至多35% 重量；基于藥物劑型的總重量。
[0080] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料為混合物，優(yōu)選至少兩種不同組分，更優(yōu)選至少三種不同組分 的均勻混合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，外部基質(zhì)材料的所有組分在通過(guò)外部基質(zhì)材料 形成的連續(xù)相中均勻分布。
[0081] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料還以顆粒形式提供，即，在制造本發(fā)明的藥物劑型的過(guò)程中， 優(yōu)選將外部基質(zhì)材料的組分加工成為顆粒，隨后與含有藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的顆 ?；旌?，隨后壓縮成為藥物劑型。
[0082] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料的顆粒的平均尺寸在含有藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的 顆粒的平均尺寸的±60%范圍內(nèi)，更優(yōu)選±50%，還更優(yōu)選±40%，仍更優(yōu)選±30%，最優(yōu)選 ±20%，特別是 ±10%。
[0083] 外部基質(zhì)材料的顆?？赏ㄟ^(guò)用于由粉末混合物制備聚集體和附聚物的常規(guī)的方 法（例如造粒和壓縮）來(lái)制造。
[0084] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將外部基質(zhì)材料的所有組分的混合物共混和預(yù)先壓 縮，從而得到預(yù)先壓縮的外部基質(zhì)材料。
[0085] 外部基質(zhì)材料優(yōu)選不含任何藥理活性成分。
[0086] 此外，外部基質(zhì)材料優(yōu)選不賦予藥物劑型任何顯著的對(duì)在含水乙醇中劑量-傾瀉 的抗性。根據(jù)該實(shí)施方案，外部基質(zhì)材料優(yōu)選不含任何賦予藥物劑型任何顯著抗含水乙醇 中劑量_傾瀉的抗性的化合物，例如非離子丙烯酸類聚合物或蠟狀材料。
[0087] 優(yōu)選，外部基質(zhì)材料包含填充劑或粘合劑。由于許多填充劑可看作是粘合劑并且 反之亦然，就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，"填充劑/粘合劑"指適合作為填充劑、粘合劑或二者 的任何賦形劑。因此，外部基質(zhì)材料優(yōu)選包含填充劑/粘合劑。
[0088] 優(yōu)選的填充劑（=填充劑/粘合劑）選自二氧化娃（例如，Aerosil?)、微晶纖維 素（例如，Avicel?、Elcema?、Emocel?、ExCel?、Vitacell?);纖維素釀（例如，Natrosol?、 Klucel?、Methocel?、Blanose?、Pharmacoat?、Viscontran?);甘露糖醇；糊精；右旋糖；憐酸 氫隹丐（例如，Emcompress?);磷酸三f丐、麥芽糖糊精（例如，Emdex?);乳糖（例如，F(xiàn)ast-Flow Lactose? ；Ludipress?>Pharmaceuticaldosageformtose?、Zeparox?);聚乙烯基批咯燒酮 (卩/?)(例如，1(〇111(1〇116*、？〇15^138(1〇116*、？〇17(1〇116*);鹿糖（例如，池-了313*、31^31'1313?); 鎂鹽（例如，MgC03、MgO、MgSi03);淀粉和預(yù)處理的淀粉（例如，Prejel?、Primotab?ET、 Starch? 1500)。優(yōu)選的粘合劑選自藻酸鹽；殼聚糖；和以上提及的任何填充劑（=填充劑/ 粘合劑）。
[0089] 一些填充劑/粘合劑還可用于其它目的。例如，已知二氧化硅作為助流劑呈現(xiàn)優(yōu) 良功能。因此，優(yōu)選，外部基質(zhì)材料包含助流劑，例如二氧化硅。
[0090] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在外部基質(zhì)材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘 合劑的混合物的含量在50±25%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選50±20%重量，還更優(yōu)選50± 15%重 量，仍更優(yōu)選50 ± 10%重量，最優(yōu)選50 ± 7. 5%重量，特別是50 ± 5%重量，基于外部基質(zhì)材料 的總重量。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在外部基質(zhì)材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/ 粘合劑的混合物的含量在65 ± 25%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選65 ± 20%重量，還更優(yōu)選65 ± 15%重 量，仍更優(yōu)選65 ± 10%重量，最優(yōu)選65 ± 7. 5%重量，特別是65 ± 5%重量，基于外部基質(zhì)材料 的總重量。在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在外部基質(zhì)材料中填充劑/粘合劑或多種填充劑/ 粘合劑的混合物的含量在80± 19%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選80± 17. 5%重量，還更優(yōu)選80± 15% 重量，仍更優(yōu)選80 ± 10%重量，最優(yōu)選80 ± 7. 5%重量，特別是80 ± 5%重量，基于外部基質(zhì)材 料的總重量。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在外部基質(zhì)材料中填充劑/粘合劑或多種填充 劑/粘合劑的混合物的含量在90±9%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選90±8%重量，還更優(yōu)選90±7% 重量，仍更優(yōu)選90 ±6%重量，最優(yōu)選90 ±5%重量，特別是90 ±4%重量，基于外部基質(zhì)材料 的總重量。
[0091] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑 的混合物的含量在25 ± 24%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選25 ± 20%重量，還更優(yōu)選25 ± 16%重量，仍 更優(yōu)選25 ±12%重量，最優(yōu)選25 ±8%重量，特別是25 ±4%重量，基于藥物劑型的總重量。 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合 物的含量在30±29%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選30±25%重量，還更優(yōu)選30±20%重量，仍更優(yōu)選 30 ± 15%重量，最優(yōu)選30±10%重量，特別是30±5%重量，基于藥物劑型的總重量。在再一個(gè) 優(yōu)選的實(shí)施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合物的含量 在35±34%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選35±28%重量，還更優(yōu)選35±22%重量，仍更優(yōu)選35±16%重 量，最優(yōu)選35± 10%重量，特別是35±4%重量，基于藥物劑型的總重量。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí) 施方案中，在藥物劑型中填充劑/粘合劑或多種填充劑/粘合劑的混合物的含量在40±39% 重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選40±32%重量，還更優(yōu)選40±25%重量，仍更優(yōu)選40±18%重量，最優(yōu)選 40±11%重量，特別是40±4%重量，基于藥物劑型的總重量。
[0092]優(yōu)選，填充劑/粘合劑包含在外部基質(zhì)材料中，但是不在本發(fā)明的藥物劑型的顆 粒中。
[0093]優(yōu)選，外部基質(zhì)材料包含稀釋劑或潤(rùn)滑劑，優(yōu)選選自硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；甘油單 山箭酸酯（例如，Compritol?) ;Myvatex? ;Precirol? ;Precirol? Ato5 ;硬脂基富馬酸鈉（例 如，Pru/);和滑石。特別優(yōu)選硬脂酸鎂。優(yōu)選，在外部基質(zhì)材料中潤(rùn)滑劑的含量為至多 10. 0%重量，更優(yōu)選至多7. 5%重量，還更優(yōu)選至多5. 0%重量，仍更優(yōu)選至多2. 0%重量，甚至 更優(yōu)選至多1.〇%重量，最優(yōu)選至多〇.5%重量，基于外部基質(zhì)材料的總重量并且基于藥物劑 型的總重量。
[0094]在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，外部基質(zhì)材料包含填充劑/粘合劑和潤(rùn)滑劑的組合。[0095]本發(fā)明的藥物劑型的外部基質(zhì)材料可另外含有本領(lǐng)域常規(guī)的其它賦形劑，例如， 稀釋劑、粘合劑、造粒助劑、著色劑、矯味劑、助流劑、濕調(diào)節(jié)劑和崩解劑。技術(shù)人員能夠容易 的確定這些賦形劑中的每一種的適當(dāng)?shù)牧俊?br> [0096] 然而，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型的外部基質(zhì)材料由一種或多 種崩解劑、一種或多種填充劑/粘合劑和一種或多種潤(rùn)滑劑組成，但是不含任何其它組分。
[0097] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型的外部基質(zhì)材料不含一種或多 種膠凝劑和/或硅酮。
[0098]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型的外部基質(zhì)材料不含非離子丙烯酸 類聚合物或蠟狀材料。如果外部基質(zhì)材料含有非離子丙烯酸類聚合物和/或蠟狀材料，則 非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的總含量?jī)?yōu)選不大于30%重量，更優(yōu)選不大于25%重量， 還更優(yōu)選不大于20%重量，仍更優(yōu)選不大于15%重量，甚至更優(yōu)選不大于10%重量,最優(yōu)選 不大于5. 0%重量,特別是不大于1. 0%重量，相對(duì)于外部基質(zhì)材料的總重量。
[0099] 本文使用的術(shù)語(yǔ)"膠凝劑"用于指當(dāng)與溶劑（例如，水）接觸時(shí)吸收溶劑并且溶 脹的化合物，從而形成粘稠的或半粘稠的物質(zhì)。優(yōu)選的膠凝劑不交聯(lián)。該物質(zhì)可在含水和 含水醇介質(zhì)二者中調(diào)節(jié)藥理活性成分從包埋的顆粒釋放。當(dāng)充分水合后，通常產(chǎn)生稠厚的 粘稠的溶液或分散體，其顯著降低可含有一定量的增溶的藥理活性成分的自由溶劑的量和 /或使之最小化，并且可取出至注射器中。通過(guò)在凝膠結(jié)構(gòu)內(nèi)截留藥理活性成分，形成的凝 膠還可降低可被溶劑提取的藥理活性成分的總量。因此，膠凝劑在賦予本發(fā)明的藥物劑型 抗篡改時(shí)可起到重要的作用。
[0100] 優(yōu)選不包含在外部基質(zhì)材料中的膠凝劑包括藥學(xué)上可接受的聚合物，通常為親水 聚合物，例如水凝膠。膠凝劑的代表性實(shí)例包括聚環(huán)氧烷例如聚環(huán)氧乙烷、聚乙烯醇、羥丙 基甲基纖維素、卡波姆、聚（糖醛）酸和它們的混合物。
[0101] 不管藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒還是不是，本發(fā)明的藥物劑型包含藥理活性成 分包埋在其中的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)。延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料 的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料。
[0102] 延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的含量?jī)?yōu)選在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-90%重量，還更 優(yōu)選15-90%重量，仍更優(yōu)選20-90%重量，甚至更優(yōu)選25-85%重量，最優(yōu)選30-85%重量，特 別是35-80%重量，相對(duì)于藥物劑型的總重量。當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，這些百 分?jǐn)?shù)值優(yōu)選與顆粒的總重量，而不是所述藥物劑型的總重量相關(guān)。
[0103] 延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的含量?jī)?yōu)選在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-90%重量，還更 優(yōu)選15-85%重量，仍更優(yōu)選20-80%重量，甚至更優(yōu)選25-75%重量，最優(yōu)選30-70%重量，特 別是35-75%重量，相對(duì)于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總重量。
[0104] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)（即，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料和任選存在的另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 材料）的總含量在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，相對(duì)于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚 顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0105] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的含量為至少2%重量，更優(yōu)選至少5%重 量，還更優(yōu)選至少10%重量，仍更優(yōu)選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0106] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在10±8%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 10 ± 6%重量,最優(yōu)選10 ± 4%重量,特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物 劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0107] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在15±12%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選15±10%重量，最優(yōu)選15±7%重量，特別是15±3%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0108] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在20±16%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選20±12%重量，最優(yōu)選20 ±8%重量，特別是20 ±4%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0109] 在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在25±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選25±15%重量，最優(yōu)選25±10%重量，特別是25 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0110] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在30±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選30 ± 15%重量，最優(yōu)選30 ± 10%重量，特別是30 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0111] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在35±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選35 ± 15%重量，最優(yōu)選35 ± 10%重量，特別是35 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0112] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在40±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選40± 15%重量，最優(yōu)選40± 10%重量，特別是40±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0113] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在45±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選45± 15%重量，最優(yōu)選45± 10%重量，特別是45±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0114] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在50±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選50 ± 15%重量，最優(yōu)選50 ± 10%重量，特別是50 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0115] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在55±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選55 ± 15%重量，最優(yōu)選55 ± 10%重量，特別是55 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0116] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在60±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選60 ± 15%重量，最優(yōu)選60 ± 10%重量，特別是60 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0117] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在65±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選65 ± 15%重量，最優(yōu)選65 ± 10%重量，特別是65 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0118] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在70±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選70 ± 15%重量，最優(yōu)選70 ± 10%重量，特別是70 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0119] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在75±20%重量范圍內(nèi)， 更優(yōu)選75 ± 15%重量，最優(yōu)選75 ± 10%重量，特別是75 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0120] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總含量在80±20%重量范圍內(nèi)，更 優(yōu)選80 ± 15%重量，最優(yōu)選80 ± 10%重量，特別是80 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或 者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0121] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)與藥理活性成分的相對(duì)重量比在20:1-1:20范圍內(nèi)，更優(yōu)選 15:1-1:15,還更優(yōu)選 10:1-1:10,仍更優(yōu)選 7:1-1:7,最優(yōu)選 5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0122] 在本發(fā)明的藥物劑型的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含非離子丙烯酸 類聚合物，所述聚合物衍生自包含第一（甲基）丙烯酸Q_4-烷基酯和不同于所述第一（甲 基）丙烯酸Ch-烷基酯的第二（甲基）丙烯酸Ch-烷基酯的單體混合物。
[0123] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，"（甲基）丙酰基"指丙?；约凹谆；?。
[0124] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，"非離子聚合物〃指不含多于1摩爾％離子（S卩，陰離子 或陽(yáng)離子）單體單元的聚合物，優(yōu)選根本不含離子單體單元。
[0125] 優(yōu)選的（甲基）丙烯酸(V4_烷基酯包括甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯 酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸丁酯和丙烯酸丁酯。
[0126] 優(yōu)選，第一（甲基）丙烯酸(；_4-烷基酯為丙烯酸乙酯，而第二（甲基）丙烯酸 (V4-烷基酯為甲基丙烯酸甲酯。
[0127] 優(yōu)選，在非離子丙烯酸類聚合物內(nèi)的丙烯酸乙酯的相對(duì)摩爾含量大于在非離子丙 烯酸類聚合物內(nèi)的甲基丙烯酸甲酯的相對(duì)摩爾含量。
[0128] 優(yōu)選，第一（甲基）丙烯酸Q-4-烷基酯（優(yōu)選為丙烯酸乙酯）與第二（甲 基）丙烯酸Ch-烷基酯（優(yōu)選為甲基丙烯酸甲酯）的摩爾比在5:1-1:3范圍內(nèi)，更優(yōu) 選4. 5:1-1:2. 5,還更優(yōu)選4:1-1:2,仍更優(yōu)選3. 5:1-1:1. 5,甚至更優(yōu)選3:1-1:1，最優(yōu)選 2. 5:1-1. 5:1，特別是約 2:1。
[0129] 優(yōu)選，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量在100, 000g/mol-2, 000, 000g/mol 范圍內(nèi)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量（Mw)或粘均分子 量（Mn)為至少 150, 000 或至少 200, 000g/mol，優(yōu)選至少 250, 000g/mol或至少 300, 000 g/mol，更優(yōu)選在約 300, 000g/mol-約 2, 000, 000g/mol范圍，最優(yōu)選在約 300, 000g/ mol-約1，000, 000g/mol范圍。測(cè)定的合適的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。 Mn優(yōu)選通過(guò)流變學(xué)測(cè)量來(lái)測(cè)定，而^可通過(guò)凝膠滲透色譜法（GPC)測(cè)定。
[0130] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的重均分子量 在 675,000±500,000g/mol范圍內(nèi)，更優(yōu)選 675,000±450,000g/mol，還更優(yōu) 選 675,000±400,000g/mol，仍更優(yōu)選 675,000±350,000g/mol，甚至更優(yōu)選 675,000±300,000g/mol，最優(yōu)選675, 000±250, 000g/mol，特別是675, 000±200, 000g/ mol〇
[0131] 非離子丙烯酸類聚合物可包含具有特定的平均分子量的單一非離子丙烯酸類聚 合物，或不同非離子丙烯酸類聚合物的混合物（共混物），例如兩種、三種、四種或五種非離 子丙烯酸類聚合物，例如，相同化學(xué)性質(zhì)但是不同平均分子量的非離子丙烯酸類聚合物、不 同化學(xué)性質(zhì)但是相同平均分子量的非離子丙烯酸類聚合物或不同化學(xué)性質(zhì)以及不同分子 量的非離子丙烯酸類聚合物。
[0132] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物在本發(fā)明的藥物劑型中均勻分 布。當(dāng)藥物劑型為整體式劑型時(shí)，特別優(yōu)選該實(shí)施方案。
[0133] 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，非離子丙烯酸類聚合物優(yōu)選在含有藥理活性 成分的本發(fā)明的顆粒中均勻分布。優(yōu)選，藥理活性成分和非離子丙烯酸類聚合物分別在藥 物劑型和顆粒中緊密地均勻分布，使得藥物劑型和顆粒分別不含其中存在藥理活性成分而 不存在非離子丙烯酸類聚合物或其中存在非離子丙烯酸類聚合物而不存在藥理活性成分 的任何部分。
[0134]當(dāng)藥物劑型和顆粒分別為膜涂布的時(shí)，非離子丙烯酸類聚合物優(yōu)選分別在藥物劑 型和顆粒的芯中均勻分布，即，膜涂層優(yōu)選不含非離子丙烯酸類聚合物。然而，膜涂層因此 可當(dāng)然含有一種或多種聚合物，然而，優(yōu)選不同于包含在芯中的非離子丙烯酸類聚合物。
[0135] 非離子丙烯酸類聚合物優(yōu)選玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)在1±15°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選 i±irc。
[0136] 非離子丙烯酸類聚合物優(yōu)選最小成膜溫度（MFT)在5±5°C范圍內(nèi)，更優(yōu)選 5±2。。。
[0137] 適用于本發(fā)明的藥物劑型的非離子丙烯酸類聚合物為市售可得的，例如，得自 Evonik。例如，作為2:1的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物的含水分散體提供的 Eudragit?NE30D、Eudragit?NE40D和Eudragit?NM30D可用于本發(fā)明的藥物劑型。關(guān)于這 些產(chǎn)品的性質(zhì)的細(xì)節(jié)，可參考例如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
[0138] 優(yōu)選，非離子丙烯酸類聚合物的含量在1-90%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選3-85%重量，還 更優(yōu)選5-80%重量，仍更優(yōu)選7-75%重量，最優(yōu)選10-70%重量，特別是15-65%重量，基于藥 物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒 的總重量。
[0139] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的含量為至少2%重量，更優(yōu)選 至少5%重量，還更優(yōu)選至少10%重量，仍更優(yōu)選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于 藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆 粒的總重量。
[0140] 非離子丙烯酸類聚合物的含量?jī)?yōu)選在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-90%重量， 還更優(yōu)選15-85%重量，仍更優(yōu)選20-80%重量，甚至更優(yōu)選25-75%重量，最優(yōu)選30-70%重 量，特別是35-75%重量，相對(duì)于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總重量。
[0141] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在1〇±8%重量范圍 內(nèi)，更優(yōu)選1〇±6%重量，最優(yōu)選10±4%重量，特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重量， 或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0142] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在15± 12%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選15 ± 10%重量，最優(yōu)選15 ± 7%重量，特別是15 ± 3%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0143] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在20± 16%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選20 ± 12%重量，最優(yōu)選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0144] 在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在25±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選25 ± 15%重量，最優(yōu)選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0145] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在30±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選30 ± 15%重量，最優(yōu)選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0146] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在35±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選35 ± 15%重量，最優(yōu)選35 ± 10%重量，特別是35 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0147] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在40±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選40 ± 15%重量，最優(yōu)選40 ± 10%重量，特別是40 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0148] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在45±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選45 ± 15%重量，最優(yōu)選45 ± 10%重量，特別是45 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0149] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在50±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選50 ± 15%重量，最優(yōu)選50 ± 10%重量，特別是50 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0150] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在55±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選55 ± 15%重量，最優(yōu)選55 ± 10%重量，特別是55 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0151] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在60±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選60 ± 15%重量，最優(yōu)選60 ± 10%重量，特別是60 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0152] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在65±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選65 ± 15%重量，最優(yōu)選65 ± 10%重量，特別是65 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0153] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在70±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選70 ± 15%重量，最優(yōu)選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0154] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在75±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選75 ± 15%重量，最優(yōu)選75 ± 10%重量，特別是75 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0155] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，非離子丙烯酸類聚合物的總含量在80±20%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選80 ± 15%重量，最優(yōu)選80 ± 10%重量，特別是80 ± 5%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0156] 優(yōu)選，非離子丙烯酸類聚合物與藥理活性成分的相對(duì)重量比在20:1-1:20范圍 內(nèi)，更優(yōu)選15:1-1:15,還更優(yōu)選10:1-1:10,仍更優(yōu)選7:1-1:7,最優(yōu)選5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0157] 在本發(fā)明的藥物劑型的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料為選自以下 的蠟狀材料： 一甘油酯，尤其是甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯， 一脂肪酸與脂肪醇的酯，和 -石錯(cuò)。
[0158]當(dāng)延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含蠟狀材料時(shí)，其優(yōu)選不另外包含非離子 丙烯酸類聚合物，并且反之亦然。然而，原則上可能延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含 蠟狀材料以及非離子丙烯酸類聚合物二者。
[0159] 本文使用的"蠟狀材料"指當(dāng)加熱后熔融成為具有低粘度的液體形式并且當(dāng)冷卻 后再次凝固成為固態(tài)的材料。優(yōu)選，蠟狀材料的熔點(diǎn)為至少30°C，更優(yōu)選至少35°C，還更 優(yōu)選至少40°C，仍更優(yōu)選至少45°C，甚至更優(yōu)選至少50°C，最優(yōu)選至少55°C，特別是至少 60。。。
[0160]當(dāng)蠟狀材料為或包含甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或它們的混合物時(shí)，優(yōu)選為甘 油和羧酸的單酯、二酯或三酯，而羧酸優(yōu)選選自脂肪酸、羥基脂肪酸和芳族酸。
[0161] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，甘油酯為脂肪酸聚乙二醇甘油酯，例如，月桂?；?乙二醇甘油酯，例如Gelucire44/14,其可看做是非離子水可分散的表面活性劑，由充分表 征的PEG-酯、小部分甘油酯和游離PEG組成。
[0162] 脂肪酸的優(yōu)選的甘油酯包括甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯，和它們的混合物；優(yōu) 選c6-c22脂肪酸。尤其優(yōu)選c16-c22脂肪酸的部分甘油酯，例如甘油山崳酸酯、甘油單硬脂酸 酯、甘油棕櫚?；仓狨ズ透视突仓狨?，以及c16-c22脂肪酸的甘油三酯例如甘油 三硬脂酸酯。
[0163] 術(shù)語(yǔ)〃脂肪酸〃為本領(lǐng)域公知的，并且包括例如不飽和代表，例如肉豆蘧腦酸、棕 櫚油酸、sapienicacid、油酸、反油酸、11-十八碳烯酸、亞油酸、反亞油酸、a-亞麻酸、花生 四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸和二十二碳六烯酸；以及飽和代表，例如辛酸、癸酸、月桂酸、肉 豆蘧酸、棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、二十四酸和二十六酸。
[0164]術(shù)語(yǔ)〃羥基脂肪酸〃也是本領(lǐng)域公知的，并且包括例如2-羥基己酸、2-羥基辛 酸、2-羥基癸酸、2-羥基十二烷酸、羥基月桂酸、2-羥基十四烷酸、羥基肉豆蘧酸、 15-羥基十五烷酸、16-羥基十六烷酸、0 -羥基棕櫚酸、12-羥基十八烷酸、a-羥基硬脂酸 和a-羥基花生酸。
[0165] 脂肪酸和羥基脂肪酸優(yōu)選為飽和的。
[0166] 當(dāng)蠟狀材料為或包含甘油二酯或甘油三酯時(shí)，脂肪酸、羥基脂肪酸和芳族酸分別 可相同或不同。
[0167] 根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方案，根據(jù)歐洲藥典，蠟狀材料優(yōu)選為硬脂（動(dòng)物脂肪固 相）。
[0168] 優(yōu)選，蠟狀材料為甘油單酯、甘油二酯、甘油三酯或它們的混合物，選自氫化大豆 油、氫化棕櫚油、氫化蓖麻油、氫化棉籽油，和它們的混合物。
[0169] 當(dāng)蠟狀材料為或包含脂肪酸與脂肪醇的酯時(shí)，脂肪酸優(yōu)選為飽和脂肪酸。脂肪酸 的優(yōu)選的實(shí)例以上關(guān)于甘油酯已提及。脂肪醇優(yōu)選衍生自脂肪酸并且優(yōu)選也是飽和的。
[0170] 脂肪酸與脂肪醇的酯的優(yōu)選的代表包括但不限于天然蠟例如蜂蠟、巴西棕櫚蠟、 小燭樹(shù)蠟、小冠巴西棕蠟、甘蔗蠟、棕櫚酸鯨蠟酯、油酸油醇酯、鯨蠟和retamo蠟。
[0171] 當(dāng)蠟狀材料為或包含石蠟時(shí)，根據(jù)歐洲藥典，石蠟優(yōu)選為硬石蠟（硬石蠟、石地 錯(cuò)、zeresin) 〇
[0172] 蠟狀材料可包含單一蠟狀材料，或不同蠟狀材料的混合物（共混物），例如兩種、 三種、四種或五種蠟狀材料，其中的每一種優(yōu)選選自甘油酯，尤其是甘油單酯、甘油二酯、甘 油三酯；脂肪酸與脂肪醇的酯；和石蠟。
[0173] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料在本發(fā)明的藥物劑型中均勻分布。
[0174]當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，蠟狀材料優(yōu)選在含有藥理活性成分的本發(fā)明 的顆粒中均勻分布。優(yōu)選，藥理活性成分和蠟狀材料分別在藥物劑型和顆粒中緊密地均勻 分布，使得藥物劑型和顆粒分別不含其中存在藥理活性成分而不存在蠟狀材料或其中存在 蠟狀材料而不存在藥理活性成分的任何部分。
[0175] 當(dāng)藥物劑型和顆粒分別為膜涂布的時(shí)，蠟狀材料優(yōu)選分別在藥物劑型和顆粒的芯 中均勻分布，即，膜涂層優(yōu)選不含蠟狀材料。然而，膜涂層因此可當(dāng)然含有一種或多種聚合 物，然而，優(yōu)選不同于包含在芯中的蠟狀材料。
[0176] 適用于本發(fā)明的藥物劑型的錯(cuò)狀材料為市售可得的，例如，Ceraalba、Cera flava>Kolliwax?HC0>Dynasan? 118>Compritol? 888AT0>Precirol?ATO5>Gelucire? 44/14等。關(guān)于這些產(chǎn)品的性質(zhì)的細(xì)節(jié)，可參考例如產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)。
[0177] 優(yōu)選，蠟狀材料的含量在1-90%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選3-85%重量，還更優(yōu)選5-80% 重量，仍更優(yōu)選7-75%重量，最優(yōu)選10-70%重量，特別是15-65%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0178] 錯(cuò)狀材料的含量?jī)?yōu)選在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-90%重量，還更優(yōu)選 15-85%重量，仍更優(yōu)選20-80%重量，甚至更優(yōu)選25-75%重量，最優(yōu)選30-70%重量，特別是 35-75%重量，相對(duì)于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總重量。
[0179] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的含量為至少2%重量，更優(yōu)選至少5%重量， 還更優(yōu)選至少10%重量，仍更優(yōu)選至少15%重量，特別是至少20%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0180] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在10±8%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 10 ± 6%重量,最優(yōu)選10 ± 4%重量,特別是10 ± 2%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物 劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0181] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在15±12%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 15±10%重量，最優(yōu)選15±7%重量，特別是15±3%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0182] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在20±16%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 20 ± 12%重量，最優(yōu)選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0183] 在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在25±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 25 ± 15%重量，最優(yōu)選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0184] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在30±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 30 ± 15%重量，最優(yōu)選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0185] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在35±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選35 ± 15%重量，最優(yōu)選35 ± 10%重量，特別是35 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0186] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在40±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選40 ± 15%重量，最優(yōu)選40 ± 10%重量，特別是40 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0187] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在45±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選45 ± 15%重量，最優(yōu)選45 ± 10%重量，特別是45 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0188] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在50±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 50 ± 15%重量，最優(yōu)選50 ± 10%重量，特別是50 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0189] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在55±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選55 ± 15%重量，最優(yōu)選55 ± 10%重量，特別是55 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0190] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在60±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 60 ± 15%重量，最優(yōu)選60 ± 10%重量，特別是60 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0191] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在65±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選65 ± 15%重量，最優(yōu)選65 ± 10%重量，特別是65 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0192] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在70±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 70 ± 15%重量，最優(yōu)選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0193] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在75±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu) 選75 ± 15%重量，最優(yōu)選75 ± 10%重量，特別是75 ±5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者 當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0194] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，蠟狀材料的總含量在80±20%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選 80 ± 15%重量，最優(yōu)選80 ± 10%重量，特別是80 ± 5%重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥 物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0195] 優(yōu)選，蠟狀材料與藥理活性成分的相對(duì)重量比在20:1-1:20范圍內(nèi)，更優(yōu)選 15:1-1:15,還更優(yōu)選 10:1-1:10,仍更優(yōu)選 7:1-1:7,最優(yōu)選 5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0196] 在本發(fā)明的藥物劑型的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含另外的延長(zhǎng)釋 放基質(zhì)材料，即，除了又選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料以外。 因此，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料區(qū)別于本發(fā)明的藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 材料。
[0197] 優(yōu)選，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料為根據(jù)歐洲藥典的硬脂或選自離子丙烯酸聚合物 聚合物、聚烷二醇、聚環(huán)氧烷、纖維素和纖維素衍生物的聚合物。
[0198] 根據(jù)歐洲藥典的優(yōu)選的硬脂已經(jīng)在上述關(guān)于可包含在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放 基質(zhì)材料中的蠟狀材料（例如，氫化蓖麻油）中進(jìn)行了描述。
[0199] 優(yōu)選的離子丙烯酸聚合物為陰離子丙烯酸聚合物。優(yōu)選的陰離子丙烯酸聚 合物包括但不限于一種或兩種不同的（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯單體和可共聚的陰 離子單體（例如丙烯酸）的共聚物。優(yōu)選的代表為丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲 基丙烯酸的三元共聚物，其中單體的相對(duì)摩爾含量?jī)?yōu)選為丙烯酸甲酯〉甲基丙烯酸甲 酯〉甲基丙烯酸。優(yōu)選，陰離子丙烯酸聚合物的重均分子量在280,000±250,000g/ 111〇1范圍內(nèi)，更優(yōu)選 280,000±200,000 8/111〇1，還更優(yōu)選 280,000±180,000 8/111〇1， 仍更優(yōu)選 280,000± 160,000g/mol，甚至更優(yōu)選 280,000±140,000g/mol，最優(yōu)選 280, 000 ±120, 000g/mol，特別是 280, 000 ±100, 000g/mol。平均分子量為約 280, 000g/ mol的丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物（7:3:1)作為Eudragit?FS市售 可得。
[0200] 其它優(yōu)選的離子丙烯酸聚合物為陽(yáng)離子丙烯酸聚合物。優(yōu)選的陽(yáng)離子丙烯酸聚合 物包括但不限于一種或兩種不同的（甲基）丙烯酸Ci_4-烷基酯單體和可共聚的陽(yáng)離子單 體（例如甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨）的共聚物。優(yōu)選的代表為丙烯酸乙酯、甲基丙烯 酸甲酯和具有季銨基團(tuán)的低含量的甲基丙烯酸酯(優(yōu)選甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨）的 三元共聚物，其中單體的相對(duì)摩爾含量?jī)?yōu)選為甲基丙烯酸甲酯〉丙烯酸乙酯〉可共聚的陽(yáng) 離子單體。優(yōu)選，陽(yáng)離子丙烯酸聚合物的重均分子量在32,000±30,000g/mol范圍內(nèi)，更 優(yōu)選 32, 000±27, 000g/mol，還更優(yōu)選 32, 000±23, 000g/mol，仍更優(yōu)選 32, 000±20, 000 g/mol，甚至更優(yōu)選 32, 000± 17, 000g/mol，最優(yōu)選 32, 000± 13, 000g/mol，特別是 32, 000± 10, 000g/mol。分別平均分子量為約32, 000g/mol的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲 酯-甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨共聚物1:2:0. 1和1:2:0. 2分別作為Eudragit?RS-P0 和Eudragit?RL-P0市售可得。由于其較低含量的甲基丙烯酸乙酯三甲基氯化銨，特別優(yōu) 選Eudragit?RS-P0。
[0201] 優(yōu)選的聚燒二醇和聚環(huán)氧燒包括但不限于聚氧化甲烯（polymethyleneoxide)、 聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷，和它們的共聚物和混合物。
[0202] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚環(huán)氧烷的重均分子量（Mw)或粘均分子量（Mn)為至 少 200, 000 或至少 500, 000g/mol，優(yōu)選至少 1,000, 000g/mol或至少 2, 500, 000g/mol，更 優(yōu)選在約 1，〇〇〇, 〇〇〇g/mol-約 15, 000, 000g/mol范圍，最優(yōu)選在約 5, 000, 000g/mol-約 10, 000, 000g/mol范圍。測(cè)定的合適的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。Mn優(yōu) 選通過(guò)流變學(xué)測(cè)量來(lái)測(cè)定，而^可通過(guò)凝膠滲透色譜法（GPC)測(cè)定。
[0203] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，聚烷二醇的分子量至多20,000g/mol，而聚環(huán)氧烷的分 子量多于20, 000g/mol。
[0204] 優(yōu)選的纖維素和纖維素衍生物包括但不限于微晶纖維素（例如，MCCPH101)、纖 維素酯和纖維素醚。
[0205] 優(yōu)選的纖維素醚包括非離子纖維素醚，例如甲基纖維素、乙基纖維素、丙基纖維 素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素；以及離子纖維素醚， 艮P，陽(yáng)離子纖維素醚或陰離子纖維素醚，例如羧甲基纖維素。
[0206] 鑒于它們?cè)诤掖贾辛己玫娜芙庑裕欢?，?yōu)選乙基纖維素和丙基纖維素僅以 比較低的量（優(yōu)選至多1.0%重量）包含在本發(fā)明的藥物劑型中或者根本不含乙基纖維素 和丙基纖維素。
[0207] 或者或另外，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料可包含一種或多種聚合物，優(yōu)選選自聚環(huán) 氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、 聚（烷基）丙烯酸酯、聚（羥基脂肪酸），例如像3-羥基丁酸酯-3-羥基戊酸酯共聚物 (BiopoO、聚（羥基戊酸）、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙烯琥珀酸酯、聚內(nèi)酯、聚 乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚縮醛（例如任選具有改性側(cè)鏈的多糖）、黃原膠、瓜 爾膠、聚丙交酯/乙交酯、聚內(nèi)酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對(duì)苯二甲酸 丁二醇酯的嵌段聚合物（Polyactive?)、聚酸酐（Polifeprosan)、它們的共聚物、它們的嵌 段-共聚物（例如，泊洛沙姆?)，和至少兩種所述聚合物的混合物，或具有上述特性的其它 聚合物。
[0208] 優(yōu)選，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含黃原膠、瓜爾膠或它們的混合物。
[0209] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的含量為至少1或2%重量， 更優(yōu)選至少4或5%重量，還更優(yōu)選至少10%重量，仍更優(yōu)選至少15%重量，特別是至少20% 重量，基于藥物劑型的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性 成分的顆粒的總重量。
[0210] 另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的含量?jī)?yōu)選在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選10-90%重 量，還更優(yōu)選15-85%重量，仍更優(yōu)選20-80%重量，甚至更優(yōu)選25-75%重量，最優(yōu)選30-70% 重量，特別是35-75%重量，相對(duì)于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的總重量。
[0211] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在1〇±8%重量范 圍內(nèi)，更優(yōu)選1〇±6%重量，最優(yōu)選10±4%重量，特別是10±2%重量，基于藥物劑型的總重 量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0212] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在15±12%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選15 ± 10%重量，最優(yōu)選15 ± 7%重量，特別是15 ± 3%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0213] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在20±16%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選20 ± 12%重量，最優(yōu)選20 ± 8%重量，特別是20 ± 4%重量，基于藥物劑型的總 重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0214] 在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在25±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選25 ± 15%重量，最優(yōu)選25 ± 10%重量，特別是25 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0215] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在30±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選30 ± 15%重量，最優(yōu)選30 ± 10%重量，特別是30 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0216] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在35±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選35± 15%重量，最優(yōu)選35± 10%重量，特別是35±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0217] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在40±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選40± 15%重量，最優(yōu)選40± 10%重量，特別是40±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0218] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在45±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選45± 15%重量，最優(yōu)選45± 10%重量，特別是45±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0219] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在50±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選50± 15%重量，最優(yōu)選50± 10%重量，特別是50±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0220] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在55±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選55± 15%重量，最優(yōu)選55± 10%重量，特別是55±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0221] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在60±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選60± 15%重量，最優(yōu)選60± 10%重量，特別是60±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0222] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在65±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選65± 15%重量，最優(yōu)選65± 10%重量，特別是65±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0223] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在70±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選70 ± 15%重量，最優(yōu)選70 ± 10%重量，特別是70 ± 5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0224] 在還再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在75±20%重 量范圍內(nèi)，更優(yōu)選75± 15%重量，最優(yōu)選75± 10%重量，特別是75±5%重量，基于藥物劑型 的總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重 量。
[0225] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在80±20%重量 范圍內(nèi)，更優(yōu)選80± 15%重量，最優(yōu)選80± 10%重量，特別是80±5%重量，基于藥物劑型的 總重量，或者當(dāng)藥物劑型為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，基于含有藥理活性成分的顆粒的總重量。
[0226] 優(yōu)選，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料與藥理活性成分的相對(duì)重量比在20:1-1:20范圍 內(nèi)，更優(yōu)選15:1-1:15,還更優(yōu)選10:1-1:10,仍更優(yōu)選7:1-1:7,最優(yōu)選5:1-1:5,特別是 2:1-1:2。
[0227] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含延長(zhǎng)釋放基質(zhì) 材料（其選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料）和另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料（其優(yōu)選為 根據(jù)歐洲藥典的硬脂或選自離子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚環(huán)氧烷、黃原膠、瓜爾 膠、纖維素和纖維素衍生物的聚合物），其中（i)延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量含量?jī)?yōu)選 大于另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量含量；或（ii)延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量含 量?jī)?yōu)選與另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量含量相同；或（iii)另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材 料的相對(duì)重量含量?jī)?yōu)選大于延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量含量。
[0228] 根據(jù)該實(shí)施方案，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料還可包含填充劑/粘合劑，特別優(yōu)選 磷酸三鈣。
[0229] 優(yōu)選，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料與延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重 量比在20:1-1:20范圍內(nèi)，更優(yōu)選15:1-1:15,還更優(yōu)選10:1-1:10,仍更優(yōu)選7:1-1:7或 2:1-1:7,甚至更優(yōu)選 5:1-1:5 或 1:1-1:6,最優(yōu)選 3:1-1:3 或 1:1. 5-1:5. 5,特別是 2:1-1:2 或 1:2-1:5. 5。
[0230] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料與延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng) 釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量比在1.0:2. 0± 1.8范圍內(nèi)，更優(yōu)選1.0:2. 0± 1.6,還更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 4,仍更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 2,甚至更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 0,最優(yōu)選 1. 0:2. 0±0. 8， 特別是 1. 0:2. 0±0. 6。
[0231] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料與延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的延長(zhǎng) 釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量比在1. 0:5. 0±3. 0范圍內(nèi)，更優(yōu)選1. 0:5. 0±2. 0,還更優(yōu)選 1. 0:5. 0±1. 5,仍更優(yōu)選 1. 0:5. 0±1. 0,甚至更優(yōu)選 1. 0:5. 0±0. 8,最優(yōu)選 1. 0:5. 0±0. 6， 特別是 1. 0:5. 0±0. 5。
[0232] 在再一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料與延長(zhǎng)釋放基質(zhì)的另外的延長(zhǎng) 釋放基質(zhì)材料的相對(duì)重量比在1. 0:2. 0± 1. 8范圍內(nèi)，更優(yōu)選1. 0:2. 0± 1. 6,還更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 4,仍更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 2,甚至更優(yōu)選 1. 0:2. 0±1. 0,最優(yōu)選 1. 0:2. 0±0. 8， 特別是 1. 0:2. 0±0. 6。
[0233] 藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，含有藥理活性成分的本發(fā)明的顆粒 可含有以常規(guī)的量常規(guī)地包含在藥物劑型中的另外的藥物賦形劑，例如抗氧化劑、防腐劑、 潤(rùn)滑劑、增塑劑、填充劑、粘合劑等。
[0234] 技術(shù)人員能夠容易的確定適當(dāng)?shù)钠渌x形劑以及這些賦形劑中的每一種的 量。藥學(xué)上可接受的載體和賦形劑的具體實(shí)例描述于HandbookofPharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊(cè)），AmericanPharmaceuticalAssociation(1986)。
[0235] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，含有藥理 活性成分的本發(fā)明的顆粒不含崩解劑。
[0236] 優(yōu)選，藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，含有藥理活性成分的本發(fā)明的 顆粒還包含抗氧化劑。合適的抗氧化劑包括抗壞血酸、丁基化的羥基苯甲醚（BHA)、丁基化 的羥基甲苯（BHT)、抗壞血酸的鹽、一硫代甘油、磷酸、維生素C、維生素E和它們的衍生物、 苯甲酸松柏酯、去甲二氫愈創(chuàng)木酸、gallus酸酯、亞硫酸氫鈉，特別優(yōu)選丁基羥基甲苯或丁 基羥基苯甲醚和a-生育酚。抗氧化劑優(yōu)選以0. 01%重量-10%重量的量存在，更優(yōu)選0. 03% 重量-5%重量，最優(yōu)選0. 05%重量-2. 5%重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0237] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，含有藥理 活性成分的本發(fā)明的顆粒還包含酸，優(yōu)選朽 1檬酸。酸的量?jī)?yōu)選在〇. 01%重量-約20%重量 范圍，更優(yōu)選在0. 02%重量-約10%重量范圍，還更優(yōu)選在0. 05%重量-約5%重量范圍，最 優(yōu)選在0. 1%重量-約1. 0%重量范圍，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0238] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，含有藥理 活性成分的本發(fā)明的顆粒含有至少一種潤(rùn)滑劑。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物劑型，或 者當(dāng)其為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，含有藥理活性成分的本發(fā)明的顆粒不含潤(rùn)滑劑。
[0239] 尤其優(yōu)選的潤(rùn)滑劑選自 一硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和硬脂酸； 一聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如甘油的單酯、二酯和三酯和分子量在200-4000g/mol范圍內(nèi)的聚乙二醇的二酯和單酯的混合物，例如，聚乙二醇甘油辛?；锼狨ァ⒕垡叶几?油月桂酸酯、聚乙二醇甘油椰油酸酯、聚乙二醇甘油亞油酸酯、聚乙二醇-20-甘油單硬脂 酸酯、聚乙二醇-6-甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油油酸酯；聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚 乙二醇甘油羥基硬脂酸酯和聚乙二醇甘油蓖麻酸酯； 一聚乙二醇化的甘油酯，例如已知的和市售可得的，商品名為〃Labrasol"; 一可為直鏈或支鏈的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇、十六/十八烷基醇、2-辛基十二 烷-1-醇和2-己基癸-1-醇；和 一分子量為10. 000-60. 000g/mol的聚乙二醇。
[0240] 特別優(yōu)選的潤(rùn)滑劑包含硬脂酸、硬脂酸鈣和十八烷基醇或它們的混合物。
[0241] 優(yōu)選，潤(rùn)滑劑的量在0. 01%重量-約10或15%重量范圍，更優(yōu)選在0. 05%重量-約 7. 5%重量范圍，最優(yōu)選在0. 1%重量-約5%重量或1. 5%重量-約4%重量范圍，特別是在 0. 1%重量-約1%重量或3. 5-約5. 5%重量范圍，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0242] 當(dāng)藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆粒或多顆粒時(shí)，本發(fā)明的顆粒含有多于一種潤(rùn)滑 齊U，優(yōu)選，潤(rùn)滑劑的總量在3%重量-約20%重量范圍，更優(yōu)選在5%重量-約15%重量范圍， 最優(yōu)選在7%重量-約12%重量范圍，特別是在8%重量-約10%重量范圍，分別基于藥物劑 型和顆粒的總重量。
[0243] 優(yōu)選，藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，含有藥理活性成分的本發(fā)明的 顆粒還包含增塑劑。增塑劑分別改善延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料和另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的加工 性。優(yōu)選的增塑劑為聚烷二醇，像聚乙二醇、檸檬酸三乙酯（TEC)、三醋精、脂肪酸、脂肪酸 酯、蠟和/或微晶蠟。特別優(yōu)選的增塑劑為聚乙二醇，例如PEG6000。其它特別優(yōu)選的增塑 劑包含檸檬酸三乙酯（TEC)、硬脂酸、硬脂酸鈣和十八烷基醇或它們的混合物。
[0244] 優(yōu)選，增塑劑的含量在0. 5-30%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選1. 0-25%重量，還更優(yōu)選2. 5% 重量-22. 5%重量，仍更優(yōu)選5. 0%重量-20%重量，最優(yōu)選6-20%重量，特別是7%重量-17. 5% 重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0245] 優(yōu)選，增塑劑的含量在1-10%重量范圍內(nèi)，更優(yōu)選2-8%重量，最優(yōu)選3-6%重量，特 別是3. 5%重量-5. 5%重量，分別基于藥物劑型和顆粒的總重量。
[0246] 當(dāng)藥物劑型，或者當(dāng)其為低聚顆?；蚨囝w粒時(shí)，本發(fā)明的顆粒含有多于一種增塑 齊U，優(yōu)選，增塑劑的總量在3%重量-約20%重量范圍，更優(yōu)選在5%重量-約15%重量范圍， 最優(yōu)選在7%重量-約12%重量范圍，特別是在8%重量-約10%重量范圍，分別基于藥物劑 型和顆粒的總重量。
[0247] 增塑劑有時(shí)可用作潤(rùn)滑劑，并且潤(rùn)滑劑有時(shí)可用作增塑劑。
[0248] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，更優(yōu)選整個(gè)本發(fā)明的藥物劑型，不含重均分子量為至少 200,000g/mol的聚環(huán)氧烷。
[0249] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，更優(yōu)選整個(gè)本發(fā)明的藥物劑型含有多于20%重量，更優(yōu)選多 于30%重量，還更優(yōu)選多于40%重量，仍更優(yōu)選多于50%重量，最優(yōu)選多于60%重量，特別是 多于70%重量的不溶于或幾乎不溶于乙醇的化合物，相對(duì)于藥物劑型的總重量。
[0250] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，不溶于或幾乎不溶于乙醇的化合物在室溫下在含水乙醇 (96%)中的最大溶解度優(yōu)選小于1000mg/L，更優(yōu)選小于800mg/L，甚至更優(yōu)選小于500mg/ L，最優(yōu)選小于100mg/L，特別是小于10mg/L或小于1mg/L。
[0251] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，更優(yōu)選整個(gè)本發(fā)明的藥物劑型含有多于50%重量，更優(yōu)選多 于60%重量，還更優(yōu)選多于70%重量，仍更優(yōu)選多于80%重量，最優(yōu)選多于90%重量，特別是 多于95%重量的不溶于或幾乎不溶于乙醇的聚合物，相對(duì)于包含在藥物劑型中的聚合物的 總量。
[0252] 本發(fā)明的不溶于或幾乎不溶于乙醇的優(yōu)選的聚合物為黃原膠、瓜爾膠和一些類型 的HPMC。技術(shù)人員知道，在本發(fā)明的含義內(nèi)，哪種類型的HPMC不溶于或幾乎不溶于乙醇。
[0253] 在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，更優(yōu)選整個(gè)本發(fā)明的藥物劑型含 有不溶于或幾乎不溶于乙醇的聚合物以及溶于乙醇的聚合物，其中不溶于或幾乎不溶于乙 醇的聚合物的量相對(duì)于包含在劑型中的聚合物的總量為30-100%重量，更優(yōu)選50-100%重 量，還更優(yōu)選60-95%重量或100%重量，仍更優(yōu)選70-90%重量或100%重量，最優(yōu)選80-90% 重量或90-100%重量，特別是多于95%重量或多于99%重量。
[0254] 優(yōu)選，延長(zhǎng)釋放基質(zhì)，更優(yōu)選整個(gè)本發(fā)明的藥物劑型，不含選自以下的聚合物：聚 環(huán)氧烷例如聚氧化甲烯、聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷；聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚碳酸酯、 聚苯乙烯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚（烷基）丙烯酸酯、聚（羥基脂肪酸），例如像3-羥基丁酸 酯-3-羥基戊酸酯共聚物（Biopof)、聚（羥基戊酸）、聚己內(nèi)酯、聚乙烯醇、聚酯酰胺、聚乙 烯琥珀酸酯、聚內(nèi)酯、聚乙交酯、聚氨酯、聚酰胺、聚丙交酯、聚縮醛（例如任選具有改性側(cè) 鏈的多糖）、聚丙交酯/乙交酯、聚內(nèi)酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚乙二醇和聚對(duì)苯二 甲酸丁二醇酯的嵌段聚合物（Polyactive?)、聚酸酐（Polifeprosan)、它們的共聚物、它們 的嵌段-共聚物（例如，泊洛沙姆?)，和至少兩種所述聚合物的混合物。
[0255] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物劑型不含刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)， 艮P，當(dāng)經(jīng)由鼻通道和/或咽給予時(shí)，引起身體反應(yīng)的物質(zhì)，其對(duì)于患者來(lái)說(shuō)如此不適以至于 他/她不希望或不能繼續(xù)給予，例如灼傷，或攝入相應(yīng)的活性化合物的生理學(xué)抵制，例如由 于提高的鼻分泌物或打噴嚏。刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)的其它實(shí)例為引起灼傷、癢、促使 打噴嚏、提高的形成分泌物或這些刺激的至少兩種的組合的那些。常規(guī)使用的相應(yīng)的物質(zhì) 及其量為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。刺激鼻通道和/或咽的一些物質(zhì)因此基于熱物質(zhì)藥物的 一種或多種組分或一種或多種植物部分。相應(yīng)的熱物質(zhì)藥物本身為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知， 并且描述于例如〃PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof. Dr.HildebertWagner，第 2 修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，I982, 第82頁(yè)及以下。相應(yīng)的描述作為參考引入并且認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。
[0256] 本發(fā)明的藥物劑型此外優(yōu)選不含藥理活性成分的拮抗劑，優(yōu)選不含針對(duì)治療精神 病物質(zhì)的拮抗劑，特別是不含針對(duì)阿片樣物質(zhì)的拮抗劑。適合給定的藥理活性成分的拮 抗劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可原樣呈現(xiàn)或?yàn)橄鄳?yīng)的衍生物形式，特別是酯或醚， 或者在每一種情況下，為相應(yīng)的生理學(xué)可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物 形式。本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選不含選自以下的拮抗劑：納洛酮、納曲酮、納美芬、nalide、 納美酮、烯丙嗎啡或naluphine，在每一種情況下，任選相應(yīng)的生理學(xué)可接受的化合物的形 式，特別是堿、鹽或溶劑合物形式；和不含精神抑制藥，例如選自以下的化合物：氟哌啶醇、 promethacine、氟奮乃靜、奮乃靜、左美丙嗪、硫利達(dá)嗪、培拉嗪、氯丙嗪、chlorprothixine、 珠氯噻醇、氟哌噻噸、丙硫噴地、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆和溴哌利多。
[0257] 本發(fā)明的藥物劑型此外優(yōu)選不含催吐劑。催吐劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并 且可原樣呈現(xiàn)或?yàn)橄鄳?yīng)的衍生物形式，特別是酯或醚，或者在每一種情況下，為相應(yīng)的生 理學(xué)可接受的化合物形式，特別是它們的鹽或溶劑合物形式。本發(fā)明的藥物劑型優(yōu)選不 含基于吐根（吐根）根部的一種或多種組分的催吐劑，例如基于組分吐根堿，例如描述于 ''PharmazeutischeBiologie-DrogenundihreInhaltsstoffe"，Prof.Dr.Hildebert Wagner，第 2 修訂版，GustavFischerVerlag，Stuttgart-NewYork，1982。相應(yīng)的文獻(xiàn)描 述作為參考引入并且認(rèn)為是本公開(kāi)的一部分。本發(fā)明的藥物劑型還優(yōu)選不含阿樸嗎啡作為 催吐劑。
[0258] 最后，本發(fā)明的藥物劑型還優(yōu)選不含苦味物質(zhì)?？辔段镔|(zhì)和使用的有效量可在 US-2003/0064099A1中找到，其相應(yīng)的公開(kāi)內(nèi)容應(yīng)認(rèn)為是本申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容，因此作為參 考引入。苦味物質(zhì)的實(shí)例為芳族油，例如薄荷油、桉樹(shù)油、苦味杏仁油、薄荷醇、水果芳香物 質(zhì)、來(lái)自檸檬、橙子、酸橙、葡萄柚的芳香物質(zhì)或它們的混合物和/或地那銨苯甲酸鹽。
[0259] 本發(fā)明的藥物劑型因此優(yōu)選既不含刺激鼻通道和/或咽的物質(zhì)，也不含藥理活性 成分的拮抗劑，也不含催吐劑，也不含苦味物質(zhì)。
[0260] 本發(fā)明的藥物劑型的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放。
[0261] 就本說(shuō)明書(shū)的目的而言，〃延長(zhǎng)釋放〃優(yōu)選指這樣的產(chǎn)品：其中在給予后，活性化 合物從制劑釋放的速率隨時(shí)間降低，以便保持治療活性，降低毒性效果，或用于一些其它治 療目的，例如降低給藥頻率。
[0262] 優(yōu)選，在生理學(xué)條件下，本發(fā)明的藥物劑型在30分鐘后已釋放藥理活性成分的 0. 1-75%，在240分鐘后已釋放0. 5-95%，在480分鐘后已釋放1. 0-100%，在720分鐘后已釋 放2. 5-100%(A)。其它優(yōu)選的釋放曲線凡-1?6匯總于下表[所有數(shù)據(jù)為釋放的藥理活性成 分的％重量]:
【權(quán)利要求】
1. 一種抗篡改藥物劑型，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥理活性成分，所述 基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料，并且提供藥理活性 成分的延長(zhǎng)釋放、對(duì)溶劑萃取的抗性、對(duì)研磨的抗性和對(duì)含水乙醇中劑量-傾瀉的抗性。
2. 權(quán)利要求1的藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含非離子丙烯酸類聚合物， 所述聚合物衍生自包含第一（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯和不同于所述第一（甲基）丙烯 酸Ci_4-烷基酯的第二（甲基）丙烯酸Q_4-烷基酯的單體混合物。
3. 權(quán)利要求2的藥物劑型，其中所述第一（甲基）丙烯酸(V4-烷基酯為丙烯酸乙酯， 且第二（甲基）丙烯酸Ch-烷基酯為甲基丙烯酸甲酯。
4. 權(quán)利要求3的藥物劑型，其中所述在非離子丙烯酸類聚合物內(nèi)的丙烯酸乙酯的相 對(duì)摩爾含量大于在非離子丙烯酸類聚合物內(nèi)的甲基丙烯酸甲酯的相對(duì)摩爾含量。
5. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述非離子丙烯酸類聚合物的重均分子 量在 100, 000 g/mol-2, 000, 000 g/mol 范圍內(nèi)。
6. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料包含選自甘油單 酯、甘油二酯、甘油三酯、脂肪酸與脂肪醇的酯和石蠟的蠟狀材料。
7. 權(quán)利要求6的藥物劑型，其中所述蠟狀材料的熔點(diǎn)為至少45°C。
8. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，所述劑型為整體式劑型并且斷裂強(qiáng)度為至少 300 N ;或所述劑型為低聚顆?；蚨囝w粒，其中至少一部分單個(gè)顆粒的斷裂強(qiáng)度為至少300 N〇
9. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，所述劑型為整體式劑型并且在任何方向的延 伸為至少2. 0 mm ;或所述劑型為低聚顆?；蚨囝w粒，其中所述單個(gè)含藥物的顆粒在任何方 向的延伸為至少2. 0 mm。
10. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)包含另外的延長(zhǎng)釋放 基質(zhì)材料。
11. 權(quán)利要求10的藥物劑型，其中所述另外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料為根據(jù)歐洲藥典的 硬脂或選自離子丙烯酸聚合物聚合物、聚烷二醇、聚環(huán)氧烷、纖維素和纖維素衍生物的聚合 物。
12. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料和任選存在的另 外的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的總含量在5. 0-95%重量范圍內(nèi)，相對(duì)于所述藥物劑型的總重量。
13. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述藥理活性成分具有濫用的可能和在 乙醇中劑量?jī)A瀉的可能。
14. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述藥理活性成分為阿片樣物質(zhì)或其生 理學(xué)可接受的鹽。
15. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，其中所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)不含重均分子量為至 少200, 000 g/mol的聚環(huán)氧烷。
16. 前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的藥物劑型，所述劑型為熔體擠出的劑型。
17. -種用于生產(chǎn)抗篡改藥物劑型的方法，所述劑型包含包埋在延長(zhǎng)釋放基質(zhì)中的藥 理活性成分，所述基質(zhì)包含選自非離子丙烯酸類聚合物和蠟狀材料的延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料， 并且提供藥理活性成分的延長(zhǎng)釋放，其中以含水分散體的形式使用所述延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材 料，并且其中包含藥理活性成分和延長(zhǎng)釋放基質(zhì)材料的混合物在水存在下擠出，并且其中 在擠出過(guò)程期間水從擠出的材料蒸發(fā)。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述抗篡改藥物劑型為權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的抗篡 改藥物劑型。
19. 一種抗篡改藥物劑型，所述劑型可通過(guò)權(quán)利要求17或18的方法得到。
【文檔編號(hào)】A61K47/32GK104394851SQ201380020860
【公開(kāi)日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年4月16日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月18日
【發(fā)明者】K.維寧, L.巴恩沙伊德, S.施維爾 申請(qǐng)人:格呂倫塔爾有限公司