專利名稱：二甲基取代的環(huán)己二烯衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及二甲基取代的環(huán)己二烯衍生物、制備它們的方法以及將它們作為藥物的應用。
業(yè)已有關于3,6-環(huán)己二烯-2-苯基-1,3-二羧酸酯具有肌肉收縮抑制作用的記載[參見Chem.Pharm.Bull.,39(11),2915-23,1991；GB 87-18906 870810/GB 87-19441 870817]。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰa,b)所示的二甲基取代的環(huán)己二烯衍生物
(Ⅰa)
(Ⅰb)其中，A代表含有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或代表含有6-10個碳原子的芳基，上述各基團可任選被最多3個相同或不同的硝基、氰基、包含3-7個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、各最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷基或烷氧基取代；R1和R2相同或不同，并且代表氫、直鏈或支鏈的各最多含有8個碳原子的烷基或烷氧基、羥基，或代表基團-NR3R4，其中，R3和R4相同或不同并代表氫、含有6-10個碳原子的芳基或直鏈或支鏈的最多含4個碳原子的烷基；以及它們的鹽。
優(yōu)選的鹽是生理上可接受的鹽。它們一般是本發(fā)明化合物與無機酸或有機酸的鹽。優(yōu)選的鹽是那些與無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸所成的鹽；或那些與有機羧酸或磺酸，例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸所成的鹽。
本發(fā)明所述化合物可以以立體異構體形式存在，所說的立體異構體形式既可以是像和鏡像(對映體)的形式，也可以不是像和鏡像(非對映體)的形式。本發(fā)明涉及對映體和外消旋體以及非對映體混合物。與非對映體相類似，通過已知的立體化學方法可將外消旋體分離成立體異構純組分。
優(yōu)選下列式(Ⅰa,b)化合物，其中A代表環(huán)己基、苯基或萘基，上述各基團任選地最多被3個相同或不同的取代基取代，而取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基或直鏈或支鏈的最多含有4個碳原子的烷硫基、烷基或烷氧基；R1和R2是相同或不同的，并且代表氫或直鏈或支鏈的分別最多含有6個碳原子的烷基或烷氧基、羥基或代表式-NR3R4基團，其中，R3和R4是相同或不同的，并且表示氫、苯基或直鏈或支鏈的含有最多3個碳原子的烷基，以及它們的鹽。
特別優(yōu)選下列式(Ⅰa,b)化合物，其中A代表環(huán)己基或苯基，這些基團分別任選地最多被3個相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、環(huán)己基、甲基、甲氧基或甲硫基取代；R1和R2為相同或不同的，并且代表氫或直鏈或支鏈的分別最多含有5個碳原子的烷基或烷氧基、羥基或代表-NR3R4基團，其中，R3和R4相同或不同，并且表示氫、苯基、甲基或乙基；以及它們的鹽。
此外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)制備本發(fā)明式(Ⅰa)和(Ⅰb)所示化合物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，A和R1具有上述含義，與式(Ⅲ)化合物進行反應
(Ⅲ)其中，R2具有上述含義，D代表下式的基團CH2-P(C6H5)3+E-或CH2-P(O)(OP5)(OR6)其中，R5和R6相同或不同并且代表直鏈或支鏈的最多含有4個碳原子的烷基，E代表氯或溴，優(yōu)選代表溴，該反應在惰性溶劑中和堿的存在下進行，并且在酸R1/R2≠OH的情況下，通過常規(guī)方法將酯水解；以及在酰胺CO-NH2的情況下，制備是從酸開始并與銨或適宜的胺(NHR3R4)反應，或從式(Ⅰa,b)所示環(huán)己二烯衍生物的相應酯開始、通過胺(NHR3R4)或它們的鹽酸鹽來完成以三甲基鋁介導的氨解反應。
所得含雙鍵異構體可通過色譜和/或結晶法分離。
通過下列結構式流程來舉例說明本發(fā)明所述制備方法
適宜溶劑是所有在反應條件下不發(fā)生改變的有機溶劑。優(yōu)選的溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇；或醚如乙醚，二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；乙腈；酰胺例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺；鹵代烴例如二氯甲烷、四氯化碳；烴例如苯或甲苯；或吡啶。同樣還可使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選甲醇。
適宜的堿是無機堿或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；堿土金屬的氫氧化物例如氫氧化鋇；堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀；堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣；或堿金屬醇化物例如甲醇鈉或乙醇鈉；或三乙胺或1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。優(yōu)選甲醇鈉。
以1摩爾式Ⅱ化合物計，通常所用的堿量為0.1-100摩爾，優(yōu)選1-10摩爾。
反應溫度在較寬的范圍內(nèi)變化。通常介于+10℃-+150℃，優(yōu)選介于+20℃-+100℃，更優(yōu)選室溫。
反應既可在常壓下進行，也可在加壓或減壓(例如0.5-3巴)下完成。一般是常壓。
按照常規(guī)的方法用常規(guī)堿在惰性溶劑中處理酯來水解羧酸酯。
適用于水解的堿是常規(guī)的無機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇；或堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸氫鈉。特別優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀。
水解還可以任選地使用酸，例如三氟乙酸、乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸，優(yōu)選是三氟乙酸。
適用于水解的溶劑是水或常用于水解的有機溶劑。優(yōu)選溶劑包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇；或醚例如四氫呋喃或二噁烷；或二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。更優(yōu)選使用醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。同樣可能使用上述溶劑的混合物。
水解溫度一般是在0℃-+100℃，優(yōu)選+20℃-+80℃。
水解通常是在常壓下進行。然而，還可以在減壓或加壓下完成(例如0.5-5巴)。
適用于酰胺化的溶劑是上述在反應條件下無變化的有機溶劑，優(yōu)選醚，更優(yōu)選四氫呋喃。
適宜的用于與式Ⅳ化合物酰胺化的助劑是碳化二亞胺例如二異丙基碳化二亞胺、二環(huán)己基碳化二亞胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽，或羰基化合物，例如羰基二咪唑，或1,2-噁唑鎓化合物例如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-磺酸鹽，或丙烷磷酸酐或氯甲酸異丁酯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽或二苯基磷酰胺或甲磺酰氯或亞硫酰氯，三氟乙酸酐，任選地在堿的存在下，例如三乙胺，吡啶或N-乙基嗎啉或N-甲基哌啶或二環(huán)己基碳化二亞胺和N-羥基琥珀酸亞胺，氫氧化烷氧基羰基磺?；榛@，乙酸酐/NaOAc/磷酸/無機酸(例如硫酸)或有機磺酸(例如對甲苯磺酸)。優(yōu)選亞硫酰氯/吡啶。
酰胺化的適宜助劑通常為有機磺酸，例如對甲苯磺酸，或無水無機酸，例如磷酸或硫酸。優(yōu)選對甲苯磺酸水合物。
以1摩爾的被酰胺化的化合物量計，通常所用的助劑量為0.1-1摩爾，優(yōu)選0.1-0.2摩爾。
三甲基鋁介導的氨解反應是在如上所述的溶劑中進行，優(yōu)選在甲苯中和回流溫度下進行。
酰胺化可在常壓下完成，，但也可以在加壓或減壓(例如0.5-3巴)下進行。通常使用常壓。
式Ⅲ化合物是已知的或經(jīng)過常用方法制得。
式Ⅱ化合物是已知的或可通過例如下述方法制備，即將式Ⅳ的醛A-CHO(Ⅳ)其中，A具有上述含義；與式Ⅴ所示化合物H3C-CO-CH2-CO-R1(Ⅴ)其中，R1具有上述含義，在有機溶劑和堿的存在下進行反應。
適宜溶劑為所有在該反應條件下不發(fā)生變化的有機溶劑。其中優(yōu)選的包括醇例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇，或醚例如乙醚，二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，乙腈、酰胺例如六甲基磷酰胺或二甲基甲酰胺，乙酸，鹵代烴例如二氯甲烷、四氯化碳，或烴例如苯或甲苯。同樣可使用上述溶劑的混合物。特別優(yōu)選乙醇和甲醇。
適宜的堿通常是堿金屬的氫化物或醇化物，例如氫化鈉或叔丁醇鉀；或環(huán)胺，例如哌啶，二甲基氨基吡啶或C1-C4-烷基胺例如三乙胺。優(yōu)選哌啶。
反應可在常壓下進行，亦可在加壓或減壓(例如0.5-3巴)下完成。一般在常壓下進行。
反應溫度可在較寬的范圍內(nèi)變化。它們通常是介于+10℃-+150℃，優(yōu)選+20℃-+100℃，更優(yōu)選為所用具體溶劑的沸點。
式Ⅳ和Ⅴ化合物本身都是已知的或可通過常規(guī)方法制得。
本發(fā)明式(Ⅰa,b)化合物顯示出有價值的不曾預料到的藥用功效。
它們對于特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的、卡律蝎毒素(charybdotoxin)敏感的鈣依賴型鉀通道(IK(Ca)通道)是選擇性調節(jié)劑。
由于上述藥理學特性可將它們制成藥物，這些藥物是用于治療中樞退行性疾病，癡呆(例如多梗塞癡呆(MID)、原發(fā)性退行性癡呆(PDD)、阿爾海默茨型的早老性癡呆和老年性癡呆、HIV癡呆和其它類型的癡呆)的發(fā)生，用于治療帕金森氏疾病、肌萎縮側索硬化和多發(fā)性硬化、癌癥、再狹窄和鐮刀細胞型貧血。
所述活性物質進一步適宜治療老年時期的腦機能障礙、器官性腦綜合癥(OBS)和年齡相關的記憶損傷(AAMI)。
它們還適宜預防和控制中樞血液循環(huán)障礙的后遺癥，例如中樞缺血、休克、顱腦創(chuàng)傷和蛛網(wǎng)膜下出血。
它們對于治療抑郁癥和精神病(例如精神分裂癥)十分有效。此外，它們適宜治療神經(jīng)內(nèi)分泌失調和神經(jīng)遞質分泌失調以及與此相關的健康損傷，例如躁狂、酒精成癮、藥物濫用、癖嗜或病理性飲食行為。其它可應用的領域是治療偏頭疼、睡眠失調和神經(jīng)病。它們還可用作鎮(zhèn)痛藥。
所述活性物質還適宜治療免疫系統(tǒng)疾病，特別是T淋巴細胞的增殖；并且對平滑肌產(chǎn)生影響，尤其是對子宮、膀胱和支氣管，及其相關疾病的治療，例如氣喘和尿失禁；還可治療高血壓、心律失常、絞痛和糖尿病。
C6-BU1神經(jīng)膠質瘤細胞的銣流出量該試驗是將Tas等人(Neurosci.Lett.94,279-284,(1988))公開的方法略作改動并用大鼠C6-BU1神經(jīng)膠質瘤細胞進行的。根據(jù)數(shù)據(jù)可計算出由離子霉素誘發(fā)的超出基線流量的流出量增值并將其設定為100％。然后觀測受試物質存在下的刺激對該值的影響。通過原子吸收光譜完成檢測。
本發(fā)明還涉及藥物制劑以及這些制劑的制備方法，所述藥物制劑除了惰性無毒可藥用輔助物質和賦形劑之外還含有一種或多種的式Ⅰa和Ⅰb化合物，或該制劑由一種或多種式Ⅰa和Ⅰb的活性物質組成。
式Ⅰa和Ⅰb的活性物質在所述制劑中存在的濃度應為整個混合物重量的0.1-99.5％，優(yōu)選0.5-95％。
除了式(Ⅰa)和(Ⅰb)的活性物質外，所述藥物制劑也可以含有其他藥物活性物質。
上述藥物制劑可以常規(guī)已知方法制備，例如使用輔助物質或賦形劑。
已證實，通常適宜以每24小時總量為約0.01-約100mg/kg，優(yōu)選總量約1-約50mg/kg體重的式Ⅰa和Ⅰb活性物質給藥是有利的，適宜的活以數(shù)個單劑量的形式給藥以獲得預期效果。
然而，如果適當?shù)脑?，也可偏離上述用量，尤其是要依據(jù)受治療對象的特點和體重、對藥物的個體反應、疾病的性質和嚴重性、制劑和給藥的特點、給藥時間和間隔。
制備例實施例1和實施例22-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4,6-二甲基環(huán)己-3,6-二烯-1,5-二羧酸二甲酯(實施例1)
2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-4,6-二甲基環(huán)己-3,5-二烯-1,5-二羧酸二甲酯(實施例2)
將15.0g(33mmol)溴化3-羧甲基-2-甲基烯丙基三苯基鏻溶解在300ml干燥甲醇中并在0℃下加入NaOCH3。1小時后，加入9.2g(0.033mol)2-乙?；?3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)丙烯酸甲酯?；旌衔镌谑覝叵蚂o置2小時。然后將混合物用乙酸酸化(pH=5)并濃縮。加入二氯甲烷并隨后用水洗滌、干燥和再濃縮。用MPLC(二氯甲烷/乙酸乙酯=20∶1)進行分離，得到1.65g實施例1化合物和5.18g實施例2化合物。
Mp:91℃(實施例1)Mp:104℃(實施例2)表1+2中的化合物以類似于實施例1和實施例2的方法制備。
表1
表2
實施例224,6-二甲基-2-(4-氯-3-三氟甲基苯基)環(huán)己-3,6-二烯-1,3-二羧酸單甲酯
將1.5g(3.3mmol)實施例21化合物溶解在50ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸。室溫下攪拌3小時，得到本標題化合物0.86g。
Mp:165℃。
實施例235-氨基甲?；?2,4-二甲基-6-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-環(huán)己-1,4-二烯-羧酸甲酯
將447mg(1.15mmol)實施例22化合物在回流下與SOCl2攪拌2小時。濃縮后將殘余物溶解在10ml干燥THF中。在0℃下將該溶液滴加到20ml的NH3/水中。通過蒸餾基本上將濾液除去并用乙酸乙酯提取三次。合并提取物，進行色譜層析(乙酸乙酯/石油醚=2∶1)，得到152mg標題化合物。
Mp:153℃。
權利要求
1．式(Ⅰa,b)所示的環(huán)己二烯衍生物
(Ⅰa)
(Ⅰb)其中，A代表含有3-6個碳原子的環(huán)烷基，或代表含有6-10個碳原子的芳基，上述各基團任選地最多可被3個相同或不同的硝基、氰基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、鹵素、三氟甲基、各最多含有6個碳原子的直鏈或支鏈烷硫基、烷基或烷氧基取代；R1和R2相同或不同，并且代表氫、直鏈或支鏈的各最多含有8個碳原子的烷基或烷氧基、羥基，或代表基團-NR3R4基團，其中，R3和R4相同或不同并代表氫、含有6-10個碳原子的芳基或直鏈或支鏈的最多可含4個碳原子的烷基；以及它們的鹽。
2．權利要求1的環(huán)己二烯衍生物，其特征在于A代表環(huán)己基、苯基或萘基，上述各基團任選地最多可被3個相同或不同的取代基取代，而取代基選自硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、環(huán)戊基、環(huán)己基、三氟甲基或直鏈或支鏈的各最多含有4個碳原子的烷硫基、烷基或烷氧基；R1和R2是相同或不同的，并且代表氫或直鏈或支鏈的分別最多含有6個碳原子的烷基或烷氧基、羥基或代表式-NR3R4基團，其中，R3和R4是相同或不同的，并且表示氫，苯基或直鏈或支鏈的最多含有3個碳原子的烷基，以及它們的鹽。
3．權利要求1的環(huán)己二烯衍生物，其特征在于A代表環(huán)己基或苯基，這些基團分別任選地最多被3個相同或不同的硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、環(huán)己基、甲基、甲氧基或甲硫基取代；R1和R2為相同或不同的，并且代表氫或直鏈或支鏈的分別最多含有5個碳原子的烷基或烷氧基、羥基或代表式-NR3R4基團，其中，R3和R4相同或不同，并且表示氫、苯基、甲基或乙基；以及它們的鹽。
4．制備權利要求1-3任一項的環(huán)己二烯衍生物的方法，其特征在于將式(Ⅱ)化合物
(Ⅱ)其中，A和R1具有權利要求1-3中所述含義，與式(Ⅲ)化合物進行反應
(Ⅲ)其中，R2具有上述含義，D代表下式的基團CH2-P(C6H5)3+E-或CH2-P(O)(OP5)(OR6)其中，R5和R6相同或不同，并且代表直鏈或支鏈的最多含有4個碳原子的烷基，E代表氯或溴，該反應在惰性溶劑中在堿的存在下進行，并且在酸R1/R2≠OH的情況下，將酯水解；以及在酰胺-CO-NH2的情況下，制備是從酸開始，與氨或適宜的胺(NHR3R4)反應，或從式(Ⅰa,b)所示環(huán)己二烯衍生物的相應酯開始，通過胺(NHR3R4)或它們的鹽酸鹽來完成以三甲基鋁介導的氨解反應。
5．用于治療的權利要求1-3任一項的環(huán)己二烯衍生物。
6．含有至少一種權利要求1-3任一項的環(huán)己二烯衍生物的藥物。
7．權利要求6的藥物，它作為卡律蝎毒素敏感的鈣依賴型鉀通道選擇性調節(jié)劑。
8．權利要求1-3任一項的環(huán)己二烯衍生物在制備藥物中的應用。
9．權利要求8的應用，其中是用于制備卡律蝎毒素敏感的鈣依賴型鉀通道調節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及二甲基取代的環(huán)己二烯衍生物、它們的制備方法、作為藥物的用途和相應的藥物。
文檔編號A61P9/10GK1214672SQ97193442
公開日1999年4月21日 申請日期1997年3月17日 優(yōu)先權日1996年3月29日
發(fā)明者K·烏爾巴恩斯, F·毛勒 申請人:拜爾公司