專利名稱：哌嗪和哌啶化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的具有令人感興趣的藥理性質(zhì)的哌嗪和哌啶化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式(a)化合物及其鹽具有令人感興趣的藥理性質(zhì)，
其中-A代表5-7員雜環(huán)，其中1-3個雜原子選自O(shè),N和S,-R1代表氫或氟，-R2是C1-4烷基，C1-4烷氧基或氧基，p是0,1或2,-Z代表碳或氮，當Z是氮時虛線是單鍵，當Z是碳時虛線是單鍵或雙鍵，-R3和R4分別是氫或C1-4烷基，-n的值為1或2,-R5是鹵素，羥基，C1-4烷氧基或C1-4烷基，q是0,1,2或3,-Y是苯基，呋喃基或噻吩基，這些基團可以被1-3個羥基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4烷基，氰基，氨基羰基，一-或二-C1-4烷基氨基羰基取代基取代。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是其中A與苯基一起代表式b-m，其中R1和(R2)p,n是1,R3,R4,(R5)q,Y和Z定義如上的式(a)化合物及其鹽。
特別優(yōu)選的是其中A與苯基一起代表式(b)基團，或具有一個氧的雜環(huán)被取代的式(Ⅰ)基團，Y是被上述基團取代的苯基且n是1,R3和R4是氫，R5是羥基，甲氧基或鹵素，q是0或1,Z是氮的式(a)化合物及其鹽。
更加特別優(yōu)選的是其中A與苯基一起代表具有一個氧的雜環(huán)被取代的式(Ⅰ)基團，q是0,Y是苯基的式(a)化合物及其鹽。
根據(jù)EP0650964已知，下式化合物通過與5-HT受體結(jié)合作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，
其中R0是C1-4烷基，該化合物可以在苯基和/或雜環(huán)基和/或哌嗪基部分被取代。尤其是這些化合物與5-HT受體的亞型，即5-HT1A和5-HT1D受體結(jié)合。
現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對多巴胺D2和5-羥色胺5-HT1A受體(對兩種受體類型pKi為7.0-9.5范圍)表現(xiàn)出很強的親和力。兩者的結(jié)合對于治療精神分裂癥和其它精神病是有效的，而且，可用于所有病癥(如陽性癥，陰性癥和兩性失調(diào))的更完全的治療。
該化合物對于多巴胺D3-和D4-受體表現(xiàn)出部分激動或拮抗的各種活性。一些化合物對于多巴胺受體表現(xiàn)出類激動效果，但它們顯然拮抗阿樸嗎啡引起的小鼠攀援行為(口服，ED50值＜1mg/kg)。該化合物表現(xiàn)出5-HT1A受體激動的各種活性，而且不同程度的誘發(fā)5-羥色胺行為綜合征。
本發(fā)明化合物在臨床相關(guān)抗精神活動(例如有條件回避響應；Van derHeyden & Brodford，《大腦行為研究》(Behav.Brain Res.)，1988,31:61-67)，抗抑郁(例如低速率響應的增強差異；Van Hest等人，《神經(jīng)藥理學》(Paychopharmacology),1992,107:474-479)和抗焦慮(例如抑制緊張誘發(fā)的應激反應；Van der Poel等人，《神經(jīng)藥理學》(Paychopharmacology),1989,97:147-148)敏感治療模型中是活性的。
相反，對臨床相關(guān)多巴胺D2受體拮抗，所述化合物對于產(chǎn)生更嚙齒動物的僵住癥是低活性的并且比已有的抑制精神藥劑誘發(fā)低的脊椎束外副作用。
這些化合物對5-HT1A受體固有的激動作用可具有降低誘發(fā)脊椎束外作用的趨勢并且這種治療作用在抗抑郁和抗焦慮行為敏感模型中已觀察到。
本發(fā)明化合物對于治療由于多巴胺能或血清素能(serotinergic)系統(tǒng)紊亂引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患或疾病，例如，帕金森疾病，攻擊癥，焦慮，孤僻癥，眩暈，抑郁，識別和記憶紊亂，特別是精神分裂癥和其它精神病是有價值的。
本化合物與適當?shù)乃峤Y(jié)合可以形成可藥用酸加成鹽，例如，鹽酸，硫酸，磷酸，硝酸，以及有機酸，如檸檬酸，富馬酸，馬來酸，酒石酸，乙酸，苯甲酸，對甲苯磺酸，甲磺酸和萘磺酸。
可以通過常用方法用輔助物質(zhì)如液體和固體載體材料將本發(fā)明化合物制成給藥形式。
根據(jù)下述一些方法(A至E)得到本發(fā)明化合物。用于這些方法的哌嗪，高哌嗪和哌啶表示為Ⅰ-H至ⅩⅨ-H，其中Ⅰ-ⅩⅨ代表下列基團
<p>表1(續(xù))
路線A.ⅱ步驟1-3(路線A.ⅲ)7-硝基-吲哚已經(jīng)在S.M.Parmerter等人，《美國化學會志(J.Am.Chem.Soc.)》,80(1958),4621-2中有所描述。步驟1,2和3的進行類似于EP0650964所述合成方法。ⅩⅤ-H的制備
路線A.ⅰ的步驟1-3和路線A.ⅲ的步驟1在實施例中詳述，路線A.ⅲ的步驟2和3類似于EP0189612所述。
化合物Ⅰ-H至ⅩⅨ-H中N-H部分的H原子可以通過5種不同的化學方法(A,B,C,D和E，見下文)用Q基團置換，最后得到本發(fā)明化合物。A2給出Q1-Q34的涵義。
Q基團
合成路線A化合物A1-A14和A16-A28按路線A1(見下文)所述進行合成。將哌嗪(Ⅰ-H至Ⅵ-H和Ⅷ-H至ⅩⅦ-H)與Q-X(X=Cl,Br,OMs)在乙腈中反應，Et(i-Pr)2N作為堿，在一些情況下加入Kl?？梢杂肊t3N代替Et(i-Pr)2N。
路線A1下列合成路線B-E并不限于哌嗪的的制備，也可用來制備哌啶。合成路線B也可以根據(jù)路線B1(見下文)所述合成方法制備化合物。將哌嗪Ⅰ-H與2-苯基苯酚和甲醛在EtOH中反應。
路線B1合成路線C根據(jù)路線C1(見下文)所述合成方法制備化合物C1-C4。將苯基哌嗪與幾個間位取代的苯基-苯甲酰氯反應生成對應的酰胺。然后加入LiAlH4將酰胺還原成化合物C1-C4。
化合物C2和C3的制備如路線C2所示。
路線C2合成路線D根據(jù)路線D1(見下文)所述合成方法制備化合物D1-D18和D21-D23。將芳基硼酸與芳族溴化物在堿性條件下在催化量的Pd(PPh3)4存在下反應。該所謂“鈴木(Suzuki)”反應產(chǎn)生C-C偶合終產(chǎn)物D。
路線D1根據(jù)路線D2所示變化的合成方法制備化合物D19和D20。
路線D2在上述Suzuki反應發(fā)生之后用標準方法，例如，E2所述方法(路線E2)，經(jīng)過水解除去保護性芐基(例如，用熱濃HCl)。合成路線E根據(jù)路線E1所述合成方法制備化合物E2和E3。盡管中間體不同，但同樣采用合成路線D所述的Suzuki反應。
路線E1根據(jù)路線E2所示變化的合成方法制備化合物E1。除了進行路線E1所述合成之外，還要進行保護性芐基的水解。
路線E2下面實施例將詳細描述式(a)化合物和一些中間體化合物的制備。實施例1方法A1(路線A1)將1.09(4.3mmol)哌嗪Ⅲ-H和1.29(4.7mmol)Q1-Br加到20mLCH3CN中，然后加入0.529(5.1mmol)Et3N和少量Kl。攪拌反應混合物，并在3個大氣壓的氮氣中回流16小時。冷卻混合物后真空除去溶劑，將留下的剩余物溶解于CH2Cl2，依次用0.5N NaOH和鹽水(2X)洗滌。有機相用MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，留下剩余物?？焖僦V(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH 99/1)分離后得到化合物A11(游離堿，見表A1)。接著，將剩余物溶解于乙醚，并加入1當量1NHCl/EtOH。產(chǎn)生沉淀并生成0.98g(2.3mmol,52％)純A11。HClm.p.:228-30℃.1H-NMR(CDCl3,δ):2.18 15(m,2H),3.09(寬峰，2H),3.3-3.7(寬峰組，6H),4.21(m,44H),4.30(s,2H),6.59(dd,J=1和8Hz,1H),6.71(dd,J=1和8Hz,1H),6.82(t,J=8Hz,1H),7.37(m,1H),7.47(m,2H),7.53(t,J=8Hz,1H),7.62-7.74(一組,4H),7.90(t,J=2Hz,1H),12.9(寬峰，1H)．根據(jù)上述方法可用類似方法制成化合物A1-A14和A16-A28，見匯總表A1。類似于方法A5(見下文)用LiAlH4/THF還原化合物A14可制成化合物A15(化合物A14的還原反應不是在室溫而是在回流溫度進行)。
d=分解表A1
用于方法A的中間體中間體Q-XQ2-OH,Q3-OH和Q5-OH至Q9-OH實施例(Q2-OH)，見路線A2在堿性條件下和催化量Pd(PPh3)4存在下將芳基硼酸與芳族溴化物反應。該所謂“鈴木(Suzuki)”反應產(chǎn)生C-C偶合的中間體Q-OH。所用硼酸很容易從相應的溴化物得到，例如，用D.Janietz等人，《合成(Synthesis)》,(1993),33所述一般方法制成，該文全部在此引作參考。方法A2(路線A2)
路線A2將10mL二甲氧基-乙烷在1個大氣壓的氮氣中回流，之后，將溶劑冷卻。然后，加入0.85mL(1.43g,8.8mmol)2-溴-噻吩，并在溶液中鼓入氮氣10分鐘。然后，在溶液中加入0.4g(0.35mmol,0.04eq)Pd(PPh3)4。攪拌10分鐘后加入8.5mL 2N Na2CO3/H2O，然后在反應混合物中加入溶解在約2ml EtOH中的1.25g(8.2mmol)3-(羥基甲基)-苯基硼酸。將反應混合物加熱至回流4小時，然后停止加熱，在室溫攪拌反應物16小時。用硅藻土濾出形成的沉淀，用EtOAc/H2O洗滌濾餅。用EtOAc萃取濾液，合并的有機相在MgSO4上干燥。除去干燥劑后蒸發(fā)濾液中的溶劑，得到2.1g油?？焖偕V(SiO2，洗脫劑甲基-叔丁醚/己烷1/1)分離后得到0.85g(4.5mmol,51％)所要產(chǎn)物Q2-OH。
用類似方法合并表A2給出的芳族溴化物和硼酸，制成下列間位取代的芐醇Q-OH。表A2
通過標準方法(例如，MsCl和Et3N的EtOAc)表A2中提到的所有Q-OH都可以被成功地轉(zhuǎn)化成相應的甲苯磺酸酯。但是，對于Q8-OH和Q9-OH，不能得到相應的甲苯磺酸酯，但用HCl處理后可以得到相應的氯化物Q8-Cl和Q9-Cl。后二者在路線A1的反應中是極好的烷基化劑。中間體Q1-Br，見路線A3在催化量過氧化二苯甲酰存在下通過N-溴-琥珀酰胺(NBS)的作用對間-苯基-甲苯(S1=H)進行溴化。
路線A3萬法A3(路線A3)Q1-Br將3g(29.8mmol)3-苯基-甲苯和5.3g(29.8mmol)N-溴-琥珀酰胺(NBS)溶解于30mL CCl4。加入少量二苯甲?；^氧化物并將反應混合物回流10小時。在此期間加入極少量二苯甲酰基過氧化物。冷卻后用CCl4和水稀釋反應混合物。將此兩相體系用2N NaOH堿化，然后攪拌。有機相用1N NaOH和水洗滌，然后MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，留下8.0g剩余物。將其經(jīng)柱色譜(SiO2，洗脫劑Et2O/石油醚1/9)純化，得到5.3g(21.5mmol,72％)純中間體Q1-Br。
對于Q10-Br，可以通過類似方法A2的Suzuki反應由苯基硼酸和2-氟-5-溴-甲苯制成所要的2-氟-5-苯基-甲苯(S1=F)。見路線A3。Q4實施例(Q4-OH)，見路線A4通過Mel/KOtBu的作用對3-苯基-4-羥基-苯甲酸(其制備方法見美國專利4873367)進行二甲基化，生成相應的甲氧基-苯甲酸甲酯，之后，可用LiAlH4將其還原成Q4-OH。方法A4(路線A4)步驟1將4.0g(19mmol)3-苯基-4-羥基-苯甲酸溶解于70mLDMF，并在其中加入4.6g(41mmol)KOtBu，然后將混合物攪拌30分鐘。之后，加入3.0g(21mmol)Mel，在室溫攪拌反應混合物14小時，在此期間加入第二批等量Mel。真空除去溶劑，將留下的剩余物溶解于EtOAc。所得溶液與2N NaOH混合在一起振動。有機相經(jīng)Na2SO4干燥，除去干燥劑和溶劑后得到3.65g(16.0mmol,84％)相當純的3-苯基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯。它無需進一步純化即可用于方法A5所述還原反應。
路線A4萬法A5(路線A5)步驟2將0.68g(18mmol)LiAlH4加到20mL無水THF中，并在氮氣中攪拌。接著，將溶解在60mL無水THF中的3.65g(16.0mmol)3-苯基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯滴加到LiAlH4/THF混合物中。在室溫繼續(xù)攪拌1小時。冷卻(冰/水)反應混合物，并加入混有THF的0.7mL水和1.4mL 2N NaOH。然后將混合物回流10分鐘，之后，濾出鹽。該鹽用熱THF洗滌，并將洗液與濾液合并。真空除去溶劑后得到3.1g(14.5mmol,90％)相當純的Q4-OH。它無需進一步純化即可用于甲苯磺酸Q4-OMs的制備?？蓪⑵溆糜诼肪€A1的反應，最后得到化合物A8。實施例2方法B1(路線B1)將3.74g(17.0mmol)哌嗪Ⅰ-H和3.0g(17.0mmol)2-苯基-苯酚溶解于80mL無水EtOH。攪拌溶液時加入2.0ml(24.0mmol)37％的CH2O/H2O，攪拌持續(xù)48小時。之后，真空濃縮反應混合物，留下的剩余物進行快速柱色譜分離(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/石油醚1/1)。首先分離出2-苯基-苯酚的未反應部分，然后改變洗脫劑，將100％CH2Cl2換成CH2Cl2/MeOH 99/1，得到1.70g(4.2mmol,25％)混合物B1，為游離堿。m.p.:174-5℃,1H-NMR(CDCl3,δ):2.65(一組,8H),3.83(s,2H),4.27(m,4H),6.48(dd,J=1.5和J=8Hz,1H),6.59(dd,J=1.5和J=8Hz,1H),6.76(t,J=8Hz,1H),6.87(t,J=8Hz,1H),7,05(dd,J=1.5和J=8Hz,1H),7.28(dd,J=1.5和J=8Hz,1H),7.32(m,1H)7.42(t,J=8Hz 2H),7.61(m,2H),11.4(寬峰s,1H)．表B
實施例3方法C1(路線C1)步驟1在氮氣下，將0.8g(3.4mmol)3-(3-甲氧基-苯基)苯甲酸和0.65ml Et3N溶解在15ml THF中。將溶液冷卻至0℃并在攪拌的同時加入0.42ml i-ButO(CO)Cl。30分鐘后，將溶解在5ml無水THF中的0.71g(3.2mmol)Ⅰ-H加到上述溶液中。使反應混合物升至室溫并繼續(xù)攪拌16小時。之后將反應混合物用2N NaOH處理，然后用EtOAc萃取兩相。用MgSO4干燥有機相。除去干燥劑后真空除去溶劑，將剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑EtOAc/石油醚1/1)。產(chǎn)量0.75g(1.7mmol,52％)相應的酰胺。步驟2將0.9g LiAlH4懸浮在20ml無水THF中，將所得懸浮液升至回流溫度之后向其中加入溶解在15ml無水THF中的0.7g(1.6mmol)酰胺(步驟1的產(chǎn)物)。繼續(xù)回流15分鐘后，將反應混合物冷卻(冰/水)并且非常小心加入0.9g H2O。接著加入1.8ml 2N NaOH和0.9g H2O，然后將混合物再回流20分鐘。冷卻至室溫并過濾得到剩余物，將其用EtOAc洗滌。合并濾液并用MgSO4干燥洗液。除去干燥劑后真空除去溶劑，將剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑EtOAc)。產(chǎn)量0.57g(1.4mmol,85％)純游離堿C1。將其溶解在EtOAc并通過加入1NHCl/MeOH轉(zhuǎn)化為HCl鹽，得到0.5g純C1.HCl。m.p.:165-7(dec.).1H-NMR(CDCl3,δ):3.24(寬峰，2H),3.42-3.58(一組，4H),3.64-3.84(寬峰，2H),3.90(s,3H),4.26(m,4H),4.30(s,2H),6.67(寬峰d,J=8Hz,2H),6.79(t,J=8Hz,1H),6.93(m,1H),7.23(m,2H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.52(t,J=8Hz,1H),7.65(寬峰d,J=8Hz,1H),7.69(寬峰d,J=8Hz,1H),7.92(寬峰s,1H),13.2(寬峰，1H)。方法C2(路線C2)步驟1和2該反應類似于方法C1，步驟1和2(路線C1)。步驟3將1.1g(2.4mmol)乙酸酯懸浮在150ml EtOH和15ml H2O中，然后加入1.5g(37.5mmol)NaOH。將反應混合物攪拌16小時然后真空除去EtOH。將剩余部分用飽和NH4Cl溶液處理并用CH2Cl2萃取。將合并的有機相用飽和NaHCO3溶液洗滌并用MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，剩余物中0.97g(2.3mmol,97％)含有相應的純苯酚衍生物。步驟4將0.98g(2.3mmol)苯酚衍生物(步驟3得到的)溶解在15ml丙酮中，向其中加入1.5g粉末K2CO3。攪拌，加入0.3ml(CH3)2SO4，然后將反應混合物回流2小時。當反應混合物達到室溫后，真空除去溶劑。向剩余部分加入30ml H2O，然后將反應混合物煮沸45分鐘。冷卻反應混合物后用CH2Cl2萃取。有機相用MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，剩余物為0.95g(2.2mmol,96％)相應的純O-甲基化的苯酚衍生物。
化合物C4的合成類似類似于C2所述。
表C中概括下列化合物。表C d=分解
用于路線C的中間體
路線C33-(3-甲氧基-苯基)苯甲酸(路線C3)類似于W.G.Dauben等人《美國化學會志》(J.Am.Chem.Soc.,)75,(1953),4969-73所述方法制備。3-苯基-4-乙酰氧基-苯甲酸(路線C3)從3-苯基-4-羥基苯甲酸用標準方法制備，參見路線3。該化合物的合成已經(jīng)公開在美國專利4873367中。實施例4方法D1(路線D1)在氮氣下，將0.4g(2.8mmol)4-溴-苯酚溶解在5ml甲苯中。向該溶液中加入溶解在5ml熱EtOH中的97.5mg(0.084mmol,0.3當量)Pd(PPh3)4,2.8ml 2N Na2CO3和1.0g(2.8mmol)硼酸d1(S5=H)。將所得混合物在90℃劇烈攪拌4小時。反應混合物達到室溫后，將其用EtOAc和少量水稀釋。然后用EtOAc萃取，將合并的有機相用鹽水洗滌并用MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，將得到的1.52g剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑EtOAc/石油醚1/1)。產(chǎn)量0.53g(1.3mmol,47％)純游離堿D22。將游離堿轉(zhuǎn)化為其二鹽酸鹽(從EtOH/乙醚結(jié)晶)得到D22.2HCl。m.p.:222-7℃.1H-NMR(d6-DMSO/CDCl34/1,δ):3.14-3.30(寬峰一組，4H),3.34-3.56(一組寬峰，4H),4.23(m,4H),4.42(d,J=4Hz,2H),6.46-6.58(一組,2H),6.73(t,J=8Hz,1H),6.89(m,2H),7.47(t,J=7Hz,1H),7.52-7.66(一組4H)7.99(t,J=1Hz,1H),9.40(寬峰,OHN+HH2O),11.5(寬峰,1H)．類似上述合成得到下列化合物(表D)。表D d=分解
用于路線D的中間體用于路線D1和D2的溴化物容易用標準方法得到或者其為商品。用于D1和D2中的硼酸容易經(jīng)過相應的溴化物(路線3)得到，其一般方法參見D.Janietz等人，《合成》(Synthesis),(1993),33，其全文在此引作參考。
所用溴化物(S5=H,OCH2Ph，路線D3)的合成類似于方法E3(路線E3)中所述方法。實施例5方法E1(路線E1)將5.1g(12.0mmol)1-[(2-甲氧基-5-溴-苯基)甲基]-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧環(huán)己環(huán)(benzodioxin)-5-基]哌嗪溶解在20ml甲苯中，向其中加入12ml 2N Na2CO3/H2O和0.45g(0.39mmol,0.03eq)Pd(PPh3)4。然后將溶解在3ml溫乙醇中的1.46g(12.0mmol)苯基-硼酸加到溶液中。將反應混合物在85℃劇烈攪拌。4小時后使兩相反應混合物達到室溫，然后分離有機部分(甲苯)。水相用EtOAc萃取。分別用水和鹽水洗滌合并的甲苯和EtOAc相，然后用Na2SO4干燥有機相。除去干燥劑后真空除去溶劑，將剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑Et2O/石油醚1/2)。將分離的游離堿E2溶解在EtOAc/EtOH1/1中并將該溶液用1當量1N HCl/EtOH處理。產(chǎn)量1.43g(3.2mmol,26％)E2.HCl。
m.p.:240-2℃(分解),1H-NMR(d6-DMSO/CDCl34/1,δ):3.1-3.3(一組4H),3.48(一組，4H),3.93(s,3H),4.23(m,4H),4.41(d,J=5Hz,2H),6.48(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.55(dd,J=1Hz,J=8Hz,1H),6.73(t,J=8Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,1H)-,7.32(m,1H),7.40(t,J=8Hz,2H),7.71(m,2H),7.75(dd,J=2Hz,J=9Hz,1H),8.04(d,J=2Hz,1H),11.1(br,1H )．方法E2(路線E2)將3.0g(5.9mmol)O-芐基保護的化合物E1溶解在35ml濃HCl中，然后將該混合物攪拌并回流45分鐘。再加入30ml濃HCl并繼續(xù)回流45分鐘。之后使混合物達到室溫并真空除去溶劑。將剩余物用飽和的NaHCO3溶液處理并用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機相然后用MgSO4干燥。除去干燥劑后真空除去溶劑，將剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑Et2O/MeOH95/5)。分離游離堿E1并通過用1N HCl/EtOH處理轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。從EtOH/H2O中重結(jié)晶得到1.45g(3.2mmol,54％)E1.HCl。
上述化合物概括在表E中。表E d=分解
用于路線E中的中間體在路線E1中給出的用于Suzuki反應的溴化物可以從芐基-哌嗪和其中X可以代表Cl,Br或OMs的所取代的3-溴-苯基-甲基-X中間體(參見E3)合成。
路線E3方法E3(路線E3)將6.6g(23.0mmol)(2-甲氧基-5-溴-苯基)-甲基溴化物和5.4g(21mmol)Ⅰ-H.HCl加到80ml CH3CN中，然后加入5.2g(51.0mmol)Et3N和少量KI。將反應混合物攪拌并保持回流溫度16小時。之后將反應混合物過濾并真空濃縮濾液。將剩余物經(jīng)過柱色譜分離(SiO2，洗脫劑Et2O/石油醚1/2)，最終得到5.1g(12.2mmol,58％)純1-[(2-甲氧基-5-溴-苯基)甲基]-4-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧環(huán)己環(huán)-5-基)哌嗪。
所用硼酸容易經(jīng)過相應的溴化物得到，其一般方法參見D.Janietz等人，《合成》(Synthesis),(1993),33，其全文在此引作參考。根據(jù)路線A.i制備Ⅺ-H中間體步驟1(路線A.i)將5.1g(25mmol)1-(苯基甲基)-六氫-5H-1,4-二-吖庚因(diazepin)-5-酮(其制備參見Dickerman等人，《有機化學雜志》(J.org.Chem.)19,(1954))和7.39g(37.5mmol)7-溴苯并呋喃和3.45g(25mmol)干燥的K2CO3和0.48g(2.5mmol)CuI一起放入燒瓶中并在120℃加熱90分鐘同時攪拌混合物。反應混合物達到室溫后，加入40ml甲苯。用硅藻土過濾所得懸浮液，將剩余物用溫甲苯洗滌。合并洗液并真空蒸發(fā)濾液得到12.4g棕色油。將其用CH2Cl2稀釋并分別用2N NaOH,NaHCO3(飽和)和水處理。用MgSO4干燥有機相，除去干燥劑后真空蒸發(fā)溶劑，得到11.7g棕色油。將所得剩余物經(jīng)過快速色譜分離(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH 98/2)并得到5.7g(83％)所需產(chǎn)物。步驟2(路線A.ⅰ)將溶解在40ml無水THF中的5.9g(18.6mmol)步驟1的產(chǎn)物滴加到2.14g(55.8mmol)LiAlH4的100ml Et2O混合物中，繼續(xù)攪拌3小時。之后將反應混合物分別用2.1ml H2O的THF,4.2ml 2N NaOH和2.4mlH2O處理。繼續(xù)攪拌2小時，然后用硅藻土過濾混合物，分別用THF和CH2Cl2洗滌剩余物。合并洗液并真空蒸發(fā)濾液得到5.4g棕色油。將所得剩余物經(jīng)過快速色譜分離(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH 98/1)并得到4.83g(85％)二吖庚因類似物。步驟3(路線A.ⅰ)將4.83g(15.8mmol)步驟2的產(chǎn)物溶解在65ml 1,2-二氯乙烷，同時攪拌。在氮氣和2-4℃下，10分鐘內(nèi)將溶解在25ml 1,2-二氯乙烷的2.3g(15.8mmol)Cl(CO)O(CHCl)CH3(“ACE-氯化物)加到上述溶液中。然后將反應混合物回流10小時。之后真空濃縮反應混合物得到5.1g剩余物。將其用MeOH稀釋并將所得溶液回流16小時。反應混合物達到室溫后，真空除去溶劑得到4.2g剩余物，將其經(jīng)過快速色譜分離(SiO2，洗脫劑CH2Cl2/MeOH/NH4OH 92/7.5/0.5)，得到2.8g(82％)1-(7-苯并呋喃基)六氫-1,4-二吖庚因。制備ⅩⅤ-H，參見路線A.ⅲ步驟1(路線A.ⅲ)將3.94g(21.9mmol)7-硝基-苯并噁唑啉酮(用于后面化合物的制備，參見歐洲專利EPO189612，并在此引作參考)溶解在40ml DMSO中，然后加入1.72g85％粉末KOH(26.2mmol)。攪拌并冷卻(水)，滴加溶解在6ml DMSO中的3.72g(26.2mmol)Mel。繼續(xù)在室溫攪拌16小時，在此期間再加入Mel(0.5g)。加完后，用水稀釋反應混合物然后用CH2Cl2萃取。分別用水和鹽水洗滌合并的有機相然后用MgSO4干燥有機相。除去干燥劑后真空蒸發(fā)溶劑，得到4.1g固體剩余物。快速柱色譜分離(SiO2，洗脫劑CH2Cl2)得到3.6g(85％)純3-甲基-7-硝基-2-苯并噁唑啉酮。
權(quán)利要求
1．下式化合物及其鹽
其中-A代表5-7員雜環(huán)，其中1-3個雜原子選自O(shè),N和S,-R1代表氫或氟，-R2是C1-4烷基，C1-4烷氧基或氧基，p是0,1或2,-Z代表碳或氮，當Z是氮時虛線是單鍵，當Z是碳時虛線是單鍵或雙鍵，-R3和R4分別是氫或C1-4烷基，-n的值為1或2,-R5是鹵素，羥基，C1-4烷氧基或C1-4烷基，q是0,1,2或3,-Y是苯基，呋喃基或噻吩基，這些基團可以被1-3個羥基，鹵素，C1-4烷氧基，C1-4炕基，氰基，氨基羰基，一-或二-C1-4烷基氨基羰基取代基取代。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，其特征在于A與苯基一起代表式b-m，
其中R1和(R2)p如權(quán)利要求1定義，n是1,R3,R4,(R5)q,Y和Z如權(quán)利要求1定義。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其鹽，其特征在于A與苯基一起代表式(b)基團，或具有一個氧的雜環(huán)被取代的式(Ⅰ)基團，Y如權(quán)利要求1定義的被取代的苯基且Z是氮。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的化合物及其鹽，其特征在于R3和R4是氫，R5是氫，羥基，甲氧基或鹵素，Y如權(quán)利要求3的定義。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的化合物及其鹽，其特征在于A與苯基一起代表具有一個氧的雜環(huán)被取代的式(Ⅰ)基團，R5是氫，Y是苯基。
6．制備權(quán)利要求1的化合物的方法a)式(n)化合物
與下式化合物反應
其中X是離去基團；或b)式(n)化合物與下式化合物
和甲醛反應；或c)式(n)化合物與下式化合物反應
然后進行酮基還原；或d)下式化合物
與化合物Y-Br反應；或e)下式化合物
與下式化合物反應B(OH)2-Y其中結(jié)構(gòu)式中的符號具有權(quán)利要求1中的含義。
7．藥物組合物，至少含有一種作為活性成分的權(quán)利要求1定義的化合物。
8．制備藥物組合物的方法，其特征在于通過將權(quán)利要求1的化合物制成適當?shù)慕o藥形式制備權(quán)利要求7的組合物。
9．治療CNS疾病的方法，其特征在于使用權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一組新的具有令人感興趣的藥物學性質(zhì)的哌嗪和哌啶化合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),式(a)化合物及其鹽對多巴胺D
文檔編號A61K31/34GK1215400SQ97193520
公開日1999年4月28日 申請日期1997年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月29日
發(fā)明者R·W·菲恩斯特拉, C·G·科魯塞, M·T·M·圖爾普, W·庫佩斯, S·K·龍 申請人:杜菲爾國際開發(fā)有限公司