專(zhuān)利名稱(chēng)：應(yīng)用共有干擾素再次治療丙型肝炎病人的的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用共有干擾素(IFN-com)再次治療初次干擾素治療無(wú)效或干擾素治療停止后復(fù)發(fā)的患有丙型肝炎病毒(HCV)病人的方法。
背景技術(shù)：
丙型肝炎病毒(HCV)是已知引起病毒性肝炎的五種病毒因子之一。HCV是一種核苷酸序列和基因組結(jié)構(gòu)類(lèi)似于黃病毒屬或瘟疫病毒屬的小RNA病毒；Houghton等，Hepatology,14:381,1991。感染HCV活動(dòng)期病人血中存在HCV-RNA，后者可采用逆轉(zhuǎn)錄后再進(jìn)行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增(RT-PCR)的敏感檢測(cè)方法檢測(cè)到；Weiner等，Lancet,335:1,1990。HCV主要在(如果不是僅僅在)肝臟復(fù)制，從而引起急性和慢性肝炎。
據(jù)疾病控制及預(yù)防中心估計(jì)，在美國(guó)每年由HCV引起急性肝炎的新病例有16萬(wàn)。盡管大多數(shù)病人無(wú)癥狀，當(dāng)這些病人中大約25％的病人可能進(jìn)一步發(fā)展出現(xiàn)黃疸或其它肝炎癥狀，高達(dá)70％的這些病人可能演變?yōu)槁愿闻K疾病，正如血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平的持續(xù)升高以及持續(xù)存在循環(huán)性HCV-RNA所證實(shí)的。此外，已有充分文獻(xiàn)資料表明HCV感染演變?yōu)楦渭?xì)胞癌；Tong等，WJM,160,2:133-138,1994。由疾病控制中心進(jìn)行的流行病學(xué)研究提示因?yàn)檩斞獋鞑サ腍CV感染僅占4％，血液透析傳染占3％，性傳染占10％，靜脈用藥傳染占35％，HCV傳染機(jī)制不明的病例占48％。
干擾素是既有抗病毒又有抗增殖活性的細(xì)胞因子亞類(lèi)。根據(jù)生化和免疫持性，天然產(chǎn)生的人干擾素分為三類(lèi)α-干擾素(白細(xì)胞)，β-干擾素(成纖維細(xì)胞)和γ-干擾素(免疫)。通過(guò)對(duì)編碼干擾素多肽的DNA進(jìn)行分離和序列分析，至少已鑒定了14種氨基酸順序不同的α-干擾素(分為A-H亞型)。由于α-干擾素的抗病毒和抗腫瘤生長(zhǎng)抑制，它們作為潛在治療藥劑已受到極大關(guān)注。
美國(guó)專(zhuān)利4,695,623號(hào)和4,897,471號(hào)公開(kāi)了新型人干擾素多肽，所述干擾素的氨基酸序列含有天然產(chǎn)生的α-干擾素亞型多肽每一位點(diǎn)上發(fā)現(xiàn)的共同或占優(yōu)勢(shì)的氨基酸，因此所述干擾素被稱(chēng)之為共有干擾素(IFN-con)。公開(kāi)的氨基酸順序命名為IFN-con有IFN-con1、IFN-con2及IFN-con3。也公開(kāi)了編碼IFN-con的工程基因的制備及所述基因在大腸桿菌中的表達(dá)。在大量基礎(chǔ)上比較時(shí)，重組IFN-con與或者白細(xì)胞干擾素或其它重組Ⅰ型干擾素比較的體外研究證實(shí)，IFN-con表現(xiàn)出顯著高的抗病毒、抗增殖及天然殺傷細(xì)胞活性；Ozes等，JInterferon Research,12:55-59,1992。
美國(guó)專(zhuān)利5,372,808號(hào)公開(kāi)了應(yīng)用共有干擾素治療疾病的方法。當(dāng)IFN-con用于治療對(duì)α-干擾素治療敏感的疾病時(shí)，它在病人中引起的副作用程度與α-干擾素不同。并且表明，可以使用高3-5倍劑量的IFN-con，導(dǎo)致治功效果增強(qiáng)，大體上不相應(yīng)地引起不期望的副作用發(fā)生率或嚴(yán)重程度。
HCV是食品和藥物管理局已經(jīng)批準(zhǔn)的干擾素的幾個(gè)臨床適應(yīng)癥之一，且目前已批準(zhǔn)允許α-干擾素用于慢性HCV；Hoofnagle等，干擾素原理與醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Interferon:Principles and Medical Applications)，第1版，第31章，第433-462頁(yè)，1992年。IFN-α治療期間發(fā)生的反應(yīng)類(lèi)型的特征可以為(1)持續(xù)完全反應(yīng)(“持久的”)，即病人血清的ALT值在治療的第一個(gè)月內(nèi)即開(kāi)始下降，常常到第2-3月時(shí)降為正常，且即使治療停止后仍然維持正常(這些病人的血清HCV RNA也可能變成陰性)；(2)暫時(shí)完全反應(yīng)，然后治療終止使出現(xiàn)復(fù)發(fā)(“復(fù)發(fā)”)；(3)部分或暫時(shí)反應(yīng)，即病人血清ALT值降低但變?yōu)檎?，或暫時(shí)變得正常，盡管繼續(xù)干擾素治療ALT仍再次升高(“部分反應(yīng)”)；和(4)無(wú)反應(yīng)，即干擾素治療期間病人血清ALT仍然持續(xù)高水平(“無(wú)反應(yīng)”)。
應(yīng)用產(chǎn)生臨床效力的足夠量(即每次治療劑量為1×106單位和更高劑量)的α-干擾素治療通常伴隨出現(xiàn)“流感樣”癥狀，特征為發(fā)燒、頭痛、昏睡、關(guān)節(jié)痛及肌痛；Tyring等，干擾素原理與醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Interferon:Principles and Medical Applications)，第1版，第8部分，第399-408頁(yè)，1992年。在更高劑量下，即5-10×106單位／治療和更高，出現(xiàn)其它毒性的頻度更高且可能呈劑量限制性。這些作用包括惡心、嘔吐、腹瀉及厭食；文獻(xiàn)同上，第403頁(yè)。與高劑量給藥相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化包括白細(xì)胞及血小板相對(duì)減少，血清肝臟酶水平升高；文獻(xiàn)同上。
α-干擾素治療慢性HCV的推薦用法為每次劑量3-5MU，每周3次，或者皮下注射或肌肉注射，療程6-12個(gè)月；參見(jiàn)例如Davis等，N Engl J Med,321:1501-1506,1989；Marcellin等，Hepatology,13:393-397,1991；Causse等,Gastroenterology,101:497-502,199l；Linsey等，Hepatology,18:106a,1993。一般來(lái)說(shuō)，大約50％的α-干擾素治療的病人在治療結(jié)束時(shí)血清ALT濃度正常。然而，α-干擾素治療停止后，50-100％的所述有反應(yīng)病人復(fù)發(fā)，導(dǎo)致“持久”型ALT反應(yīng)率為0-25％，“復(fù)發(fā)”型反應(yīng)率亦為0-25％。不幸的是，沒(méi)有可靠的方法預(yù)測(cè)哪些病人對(duì)α-干擾素治療的可能反應(yīng)及哪些病人會(huì)是“持久”型反應(yīng)。
鑒于與α-干擾素治療慢性HCV的有關(guān)的缺點(diǎn)，研究人員已經(jīng)開(kāi)始提高慢性HCV的反應(yīng)率，幾種嘗試方法集中在使用較高劑量。這些研究的報(bào)告，較高劑量的α-干擾素(即5-10 MU TIW到每天1次)可以提高長(zhǎng)期ALT反應(yīng)率；參見(jiàn)例如Linsey等，Hepatology,18:106a,1993；Hoofnagle等，N Engl J Med.,315:1575-1578,1989；Kakumu等，Am JGastroenterology,85:655-659,1990。然而，由于伴隨毒性的增加，這些較高劑量難以堅(jiān)持，而且使用每日高達(dá)10MU劑量的研究治療只能在住院進(jìn)行該治療的病人中進(jìn)行；Iino等，Dig Dis Sci.,38:612-618,1993。
其它的嘗試集中在α-干擾素的再治療性療法上。例如，Toyoda等(Am Jour of Gastroent.,89:9:1453-1457,1994)分析了應(yīng)用α-干擾素再治療慢性HCV從而得出了選擇接受α-干擾素病人的觀點(diǎn)。Toyoda等再治療23例病人(15例復(fù)發(fā)病人，8例無(wú)反應(yīng)病人)，報(bào)道了8例(34.8％)病人再治療時(shí)血清ALT值正?；?。這8例病人均為初次α-干擾素治療結(jié)束時(shí)血清HCV-RNA檢測(cè)不到的“復(fù)發(fā)”組病人。Toyoda等從他們的發(fā)現(xiàn)得出結(jié)論選擇再治療病人需要仔細(xì)考慮病人基因型、HCV-RNA濃度及初次干擾素治療時(shí)的臨床反應(yīng)；對(duì)初次治療結(jié)時(shí)病人血清HCV-RNA檢測(cè)不到的“復(fù)發(fā)”病例進(jìn)行再次干擾素治療可能有效。
Weilanol等(Scand J Infect Dis.,25:25-30,1993)報(bào)道了α-干擾素再治療10例“復(fù)發(fā)”病人的結(jié)果(10例病人均在九個(gè)月的初次治療期間ALT正常化)。Weiland等的結(jié)論是6個(gè)月的再次治療誘導(dǎo)大多數(shù)病人(6/10)血清ALT水平再次正常化，且在再次治療期間血清HcV-RNA效價(jià)降為檢測(cè)不到的水平，但是治療停止后不久所有病人均又復(fù)發(fā)，即第二次治療并沒(méi)有增加“持久”反應(yīng)型病人的數(shù)目。
Marcellin等(J.Infect Dis.,167:780,1993)報(bào)道了一項(xiàng)研究，目的是評(píng)價(jià)應(yīng)用α-干擾素再次治療初次治療后無(wú)反應(yīng)或復(fù)發(fā)的慢性HCV病人的功效。在再次治療的12例病人中，采用同劑量的同一干擾素的再次治療沒(méi)有誘導(dǎo)任何“持久”反應(yīng)。再次治療的總反應(yīng)率與初次干擾素治療觀察到的沒(méi)有不同，即復(fù)發(fā)病人再反應(yīng)，但然后再次復(fù)發(fā)，初次治療無(wú)反應(yīng)的病例再次治療仍然無(wú)反應(yīng)。
Marriott等(J.Infect Dis.,166:1200-1201,1992)評(píng)價(jià)了對(duì)一輪干擾素治療后“復(fù)發(fā)”或“無(wú)反應(yīng)”病人進(jìn)行第二輪干擾素治療的可能益處。結(jié)果70％(14/20)的再治療病人在再次治療過(guò)程中其血清ALT正常化，在再次治療過(guò)程中，90％的“復(fù)發(fā)”病人血清ALT轉(zhuǎn)為正常，僅有28％的“無(wú)反應(yīng)”病人ALT降為正常。再次治療期間ALT正常的14例病人中僅有1例病人是“持久”型反應(yīng)。Marriott等的結(jié)論是第二輪治療只能產(chǎn)生暫時(shí)性益處，并不能用來(lái)提高“持久”血清ALT正常病例的比率。
Schvarcz等(Scand J Infect Dis.,23:413-420,1991)報(bào)道了用增加劑量的干擾素治療“無(wú)反應(yīng)”病人的結(jié)果。6例“無(wú)反應(yīng)”病人已用3MUα-2b干擾素每周三次(t.i.w)，用6MUt.i.w再次治療至少8周。Schvarcz等報(bào)道了在用較高劑量再次治療過(guò)程中，無(wú)一例“無(wú)反應(yīng)”病人血清ALT轉(zhuǎn)為正常。而且隨著劑量的增加，副作用顯著增加。
Arase等(J.of Gastroent.,29:299-304,1994)研究了用人淋巴母細(xì)胞源α-干擾素再次治療β-干擾素初次治療無(wú)反應(yīng)的病人的結(jié)果。具體地說(shuō)，Arase等研究了再次治療功效與初次治療后血清ALT水平的關(guān)系的結(jié)果，結(jié)論是對(duì)于Ⅲ亞型HCV或暫時(shí)血清ALT正常化的病人，和在初次治療期間或之后血清HCV-RNA陰性的病人，高劑量(6MU)和較長(zhǎng)時(shí)間的再次給予α-干擾素可能是有價(jià)值的對(duì)策。然而對(duì)于Ⅱ亞型HCV或血清HCV-RNA持續(xù)陽(yáng)性和初次治療中或之后血清ALT異常的病人，應(yīng)用α-干擾素進(jìn)行再次治療可能無(wú)效。
綜述以上文獻(xiàn)，似乎是α-干擾素再次治療對(duì)于“復(fù)發(fā)”病人具有有限的功效，對(duì)于“無(wú)反應(yīng)”病人的益處如果有的話也很少。更為重要的是，再次治療不能用來(lái)提高血清ALT長(zhǎng)期維持正常(即“持久”反應(yīng))的百分率。因此很清楚，需要治療HCV的新方法或α-干擾素治療改進(jìn)法。所以，本發(fā)明的目的是提供一個(gè)用IFN-con再治療HCV病人的方法，從而使“持久”型反應(yīng)率提高。
發(fā)明概述本發(fā)明包括應(yīng)用治療有效量的IFN-con再次治療α-干擾素治療無(wú)反應(yīng)或α-干擾素治療停止后復(fù)發(fā)的HCV病人的方法。本發(fā)明的基礎(chǔ)是發(fā)現(xiàn)用IFN-con再次治療HCV病人引起復(fù)發(fā)和/或無(wú)反應(yīng)病人的反應(yīng)率約46％，以及再次治療可以用來(lái)提高持久的ALT正?；谋嚷省?br> IFN-con是一種具有抗增殖活性的非天然產(chǎn)生的多肽。最好是IFN-con為具有IFN-con1、IFN-con2或IFN-con3的氨基酸序列的多肽。IFN-con最好具有IFN-con1的氨基酸序列。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本文所用的人共有干擾素(IFN-con)是指一種非天然產(chǎn)生的多肽，它主要包括大多數(shù)天然產(chǎn)生的人白細(xì)胞干擾素亞型序列的α-干擾素典型亞組共有的那些氨基酸殘基；它在對(duì)所有亞型沒(méi)有共同氨基酸的一個(gè)或多個(gè)位點(diǎn)上包括在該位置上主要發(fā)生的氨基酸，無(wú)論何時(shí)都不包括在至少一種天然產(chǎn)生的亞型中該位置上不存在的任何氨基酸。IFN-con包括(但不限于)美國(guó)專(zhuān)利4,695,623號(hào)和4,897,471號(hào)公開(kāi)的IFN-con1、IFN-con2及IFN-con3，該專(zhuān)利的整個(gè)說(shuō)明書(shū)通過(guò)引用結(jié)合到本文中。編碼IFN-con多肽的DNA序列可根據(jù)上述專(zhuān)利所述或其它標(biāo)準(zhǔn)方法合成。
IFN-con多肽最好是轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)染到細(xì)菌宿主(尤其是大腸桿菌)中的制備的IFN-con DNA序列表達(dá)的產(chǎn)物。這就是說(shuō)IFN-con是重組IFN-con。IFN-con最好是在大腸桿菌中生產(chǎn)，并用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法和Klein等(J.Chromatog.454:205-215,1988)一般描述的方法進(jìn)行純化。據(jù)報(bào)道按此方法純化的IFN-con1的比活為3×109單位/mg蛋白質(zhì)，該比活檢測(cè)是利用人T98G細(xì)胞系進(jìn)行的細(xì)胞病變效應(yīng)抑制檢測(cè)法測(cè)定的；Fish等，J.Interferon Res.9,97-114(1989)。
題述發(fā)明為應(yīng)用治療有效量的IFN-con再治療IFN-a治療無(wú)反應(yīng)或IFN-a治療有反應(yīng)但治療停止時(shí)又復(fù)發(fā)的HCV病人的方法。本發(fā)明推薦實(shí)施例是涉及給予治療有效量的IFN-con1、IFN-con2或IFN-con3再治療的方法。更優(yōu)選的是，給予治療有效量的IFN-con1。最優(yōu)選皮下注射15MU IFN-con1，每周三次，療程為24周或48周。
在下面提供的實(shí)施例1中表明，在干擾素治療無(wú)反應(yīng)或干擾素治療停止時(shí)復(fù)發(fā)病人中IFN-con1是有效的，引起的反應(yīng)率約46％。更重要的是，表明27％的再治療病人獲得“持久”反應(yīng)。提供該實(shí)施例是為了更全面地說(shuō)明本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為限定本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1給與已用干擾素治療過(guò)的具有HCV病人IFN-con1的功效采用隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)記、多中心研究以確定用IFN-con1再治療具有HCV病人的功效，所述病人表現(xiàn)出經(jīng)干擾素治療后血清ALT值仍高于正常上限，即為“復(fù)發(fā)”或“無(wú)反應(yīng)”病人。在IFN-con1再治療過(guò)程中通過(guò)檢測(cè)血清ALT值變化評(píng)價(jià)其功效。此外，該研究還證明了用PCR分析測(cè)定的IFN-con1再次治療的反應(yīng)持久性及其對(duì)HCV RNA的作用。該研究分為獨(dú)立并存的兩組A組(再治療)和B需(僅僅是觀測(cè))。
A．產(chǎn)品說(shuō)明IFN-con1是采用美國(guó)專(zhuān)利4,695,623號(hào)和4,897,471號(hào)所述方法在大腸桿菌生產(chǎn)的。用Klein等(見(jiàn)上述，(1988))一般描述的方法純化IFN-con1。對(duì)于本研究中的皮下注射，IFN-con1以透明、無(wú)色、無(wú)顆粒的無(wú)菌蛋白液供應(yīng)，并在水性緩沖液配制后進(jìn)行過(guò)濾除菌以及裝瓶。重組IFN-con1純度不低于95％。
B．病人選擇本研究中約有431例病人完成了Amgen Inc.的CIFN-9210方案。CIFN-9210是一雙盲、隨機(jī)、陽(yáng)性對(duì)照的多中心研究，目的是確定與15μg(3 MU)IntronA(Schering-Plough)比較，給與3μg(3MU)和9μg(9MU)兩個(gè)劑量水平的IFN-con1的功效。比較了反應(yīng)的持久性、治療前后病人血清HCV RNA、肝臟組織學(xué)、干擾素抗體的形成以及生命質(zhì)量的變化。
要符合CIFN-9210的條件，病人必需是18歲以上的HCV RNA陽(yáng)性、骨髓及器官功能正常及ALT高于正常上限1.5倍的慢性HCV病人。將符合條件的病人隨機(jī)分為3μgIFN-con1、9μg IFN-con1、15μgIntronA組，給藥方法為皮下注射，每周三次，療程24周。之后觀察病人24周。
ALT功效反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)如下(1)完全反應(yīng)(ALT-CR)，是指每月檢測(cè)一次ALT，在雙盲治療期間的任何時(shí)間ALT下降至低于或等于正常上限，并且至雙盲治療結(jié)束時(shí)維持低于或等于正常上限；(2)接近完全反應(yīng)(ALT-NCR)，是指每月檢測(cè)ALT一次，在雙盲治療期間的任何時(shí)間ALT值下降至小于或等于正常ALT上限的1.5倍，并至治療結(jié)束時(shí)維持小于或等于正常ALT上限的1.5倍；(3)部分反應(yīng)(ALT-PR)，是指在雙盲治療期間的任何時(shí)間ALT下降至小于或等于基線的50％，但是低于或等于正常上限的1.5倍。所述降低到雙盲治療結(jié)束時(shí)必須維持小于或等于基線的50％，但是低于或等于正常上限的1.5倍；和(4)不符合以上限定標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)都被認(rèn)為無(wú)反應(yīng)(ALT-NR)。
在CIFN-9210研究方案中評(píng)價(jià)了治療結(jié)束后24周觀察期結(jié)束時(shí)血清ALT值高于正常上限病人的功效，并評(píng)價(jià)了CIFN-9210研究結(jié)束時(shí)血清ALT正常但四年內(nèi)ALT繼發(fā)升高超過(guò)正常上限病人的功效。
C．再治療方法治療A組合格病人在完成方案CIFN-9210研究后大約28天內(nèi)進(jìn)行登記注冊(cè)。間隔至少2周的連續(xù)2次檢測(cè)ALT均高于正常上限值的病人進(jìn)行登記，并接1∶1比例隨機(jī)接受15μg IFN-con1的24周或48周的治療。皮下注射研究藥物，每周3次，間隔時(shí)間至少為48小時(shí)。整個(gè)研究過(guò)程中對(duì)病人監(jiān)測(cè)研究藥物的安全性、功效和耐受性。在24周或48周治療結(jié)束時(shí)和治療后24周觀察結(jié)束時(shí)測(cè)定反應(yīng)。
開(kāi)始再治療三個(gè)月內(nèi)血清ALT未能下降至1.5倍正常上限值以下或至少降低開(kāi)始治療時(shí)基線值的50％的病人將退出本研究。而且隨機(jī)接受48周再治療的病人，假如到24周時(shí)研究者認(rèn)為繼續(xù)再治療無(wú)益處時(shí)，其中某些病人撤出本研究。
經(jīng)歷研究人員判定可能、很可能或一定與研究藥物有關(guān)的不可耐受的2級(jí)毒性、3級(jí)毒性或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥(世界衛(wèi)生組織建立的標(biāo)準(zhǔn)和Miller等進(jìn)一步說(shuō)明的(Cancer 47:210-211，1981))的病人不給與其劑量的藥物，直至研究人員判定藥物毒性為可耐受的2級(jí)毒性或2級(jí)以下。重新開(kāi)始表1所示的下一個(gè)較低劑量的研究藥物。
表1因毒性作用而需要降低的IFN-con1劑量毒性**劑量(μg)注射體積IFN-con1(ml)無(wú)15 0.5第1級(jí)120.4第2級(jí) 9 0.3第3級(jí)6 0.2第4級(jí) 3 0.1**經(jīng)歷降低多于4個(gè)劑量的病人退出研究。
假如病人需要降低4個(gè)以上的劑量或者病人出現(xiàn)被認(rèn)為與研究藥物相關(guān)的不可耐受的2級(jí)或3級(jí)毒性(中性粒細(xì)胞減少癥除外)并持續(xù)14天以上時(shí)，所述病人退出本研究。病人出現(xiàn)4級(jí)毒性(中性粒細(xì)胞減少癥除外)也需退出本研究。完成24周或48周再治療的病人將繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)四年的治療后觀察。治療B組在完成CIFN-9210研究(第60周)后的28天內(nèi)血清ALT小于或等于正常上限的病人登記編入B組，并繼續(xù)長(zhǎng)達(dá)四年的跟蹤觀察反應(yīng)的持久性(血清ALT維持在正常范圍的時(shí)間)和復(fù)發(fā)時(shí)間(血清ALT高于正常上限的時(shí)間)。當(dāng)病人復(fù)發(fā)時(shí)，對(duì)其進(jìn)行新的隨機(jī)編號(hào)并歸入前述的A再治療組。D．結(jié)果表215μgIFN-con1再治療后ALT正常病人的百分率初次治療 治療時(shí)間組別*第24周IntronA(15μg) 43％(28/65)IFN-con1(3μg) 42％(25/59)IFN-con1(9μg) 54％(26/48)*代表初次治療該組所用的干擾素類(lèi)型及劑量如上表2所示，15μg IFN-con1每周3次持續(xù)24周再治療病人的完全ALT反應(yīng)率為42％-54％。上述結(jié)果證明IFN-con1再治療有效地使以前干擾素治療無(wú)反應(yīng)或治療停止時(shí)復(fù)發(fā)的病人獲得完全反應(yīng)。
表315μgIFN-con1再治療后“持久”反應(yīng)功效病人的百分率初次治療 治療停止后的時(shí)間類(lèi)別*第12周IntronA(15μg)25％(16/65)IFN-con1(3μg) 25％(15/59)IFN-con1(9μg) 33％(16/48)*代表初次治療該組所用的干擾素類(lèi)型及劑量如上表3所示，用15μg IFN-con1每周3次持續(xù)24周再治療導(dǎo)致“持久”反應(yīng)率為25％-33％。該數(shù)據(jù)證明與以前報(bào)道的治療和/或再治療方法相比，IFN-con1再治療提高了慢性HCV病人的“持久”反應(yīng)率。
盡管通過(guò)所述優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)想到其變化及修改。因此，所附的權(quán)利要求書(shū)將包括在本發(fā)明要求保護(hù)范圍內(nèi)的所有這類(lèi)等效的變化。
權(quán)利要求
1．再治療HCV病人的方法，所述病人已用某一種干擾素治療過(guò)，該方法包括給與病人治療有效量的共有干擾素。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的共有干擾素選自IFN-coni、IFN-con2和IFN-con3。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述的共有干擾素為IFN-con1。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的共有干擾素是外源DNA序列在原核生物表達(dá)的產(chǎn)物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述治療有效量是通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)或傷口內(nèi)給藥。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述有效治療劑量是皮下注射15μg，每周3次，療程24周。
7．使病人血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常化的方法，所述病人為HCV病人并已用干擾素治療過(guò)，該方法包括給予所述病人治療有效量的共有干擾素。
全文摘要
應(yīng)用治療有效量的共有干擾素再治療HCV病人的方法,所述病人是先前用干擾素治療后血清ALT高于正常上限值的病人。
文檔編號(hào)A61P31/20GK1217660SQ97193506
公開(kāi)日1999年5月26日 申請(qǐng)日期1997年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月5日
發(fā)明者L·布拉特, M·克萊恩 申請(qǐng)人:安姆根有限公司