專利名稱：單階段避孕方法和含有黃體酮和雌激素組合物的避孕藥盒的制作方法
背景技術(shù)：
絕大多數(shù)口服避孕藥由黃體酮和雌激素的組合物組成，黃體酮和雌激素在每個28天月經(jīng)周期中同時給藥21天，然后停藥7天或服用7天安慰劑。一種成功的口服避孕藥的最主要的特征是有效的避孕作用，良好的周期調(diào)節(jié)(沒有斑點和突破性出血及出血病理性退隱的發(fā)生)和最小的副作用。聯(lián)合給藥的口服避孕藥通常通過抑制促性腺激素而起作用。另外，看起來黃體酮組分主要是通過抑制排卵和包括子宮頸粘液(增加精子進入子宮的難度)和子宮內(nèi)膜(降低著床的可能性)變化在內(nèi)的其他外周作用而發(fā)揮避孕功效的。雌激素組分能增強黃體酮的不排卵作用，并且對于維持周期調(diào)節(jié)也很重要。
自從口服避孕藥(OCs)使用約25年以來，研究方向就朝著開發(fā)能使?jié)撛诘母弊饔媒档阶钚〔⑶彝瑫r能保持避孕功效和正常的月經(jīng)周期的藥物制劑來進行。第一代OCs中含有的黃體酮和雌激素比防止妊娠所必需的量要多。止血不利和代謝改變、臨床問題、和副作用都與這些高劑量制劑有關(guān)。在1978年，世界衛(wèi)生組織(WHO)建議OC研究的目標應(yīng)該是開發(fā)含有最低可能劑量水平的黃體酮和雌激素的藥品。
最初在黃體酮和雌激素復(fù)方藥丸中減少甾體含量的研究是集中在減少雌激素上，因為雌激素而不是黃體酮被認為與大多數(shù)嚴重的副作用相關(guān)。隨后是減少黃體酮，因為有證據(jù)表明減少黃體酮的攝取可能會降低患心血管并發(fā)癥例如中風和局部缺血性心臟病的危險性[Kay CR,Am J Obstet Gynecol142:762(1982)]。然而，這個證據(jù)不如表明雌激素在血栓栓塞癥中起作用的證據(jù)明顯[Inman WHW,BrMed J2:203(1970)；Stolley PD,Am J Epidemiol102:197(1975)]。人們也認識到需要在黃體酮和雌激素之間保持平衡以使對碳水化合物代謝和脂類和脂蛋白水平的不利作用降到最小[Bradley DD,N EnglJ Med299:17(1978)；Wynn V,Lancet1:1045(1979)]。然后研究人員發(fā)現(xiàn)，在低劑量水平以及平衡的配比條件下，黃體酮和雌激素之間的協(xié)同作用能成功地抑制排卵。
通過開發(fā)出甲基炔諾酮(Ng)和左旋甲基炔諾酮(LNg)，在低劑量黃體酮方面的研究取得了很大進展。左旋甲基炔諾酮是消旋甲基炔諾酮的生物活性部分。它具有很強的孕前活性，沒有內(nèi)在的雌激素活性，是抗雌激素的并且具有良好的生物活性。左旋甲基炔諾酮的避孕作用表現(xiàn)在整個下丘腦-垂體-生殖腺-靶器官軸中。
乙炔雌二醇(EE)是復(fù)方OCs中最經(jīng)常使用的雌激素。為了達到WHO的目標，從早期的OCs開始，在市售的OC制劑中EE的含量已經(jīng)穩(wěn)步減少。當合成的雌激素在OC制劑中的含量從100μg降到50μg時，血栓栓塞死亡率下降了。隨后，有報道說與使用含有50μgEE的OCs的婦女相比，在使用含有30μgEE的OCs的婦女中致死性心肌梗塞的發(fā)病率有了顯著降低[Meade TW,Br Med J280:1157(1980)]。
為了達到降低總的甾類化合物劑量同時保持避孕功效、良好的月經(jīng)周期調(diào)節(jié)和副作用最小這一目標，人們研究出很多用藥方案，其中有黃體酮/雌激素組合物以固定劑量的(單階段的)或劑量在整個月經(jīng)周期改變一次或兩次的二階段或三階段的聯(lián)合用藥方案。在這些給藥方案中，典型的是黃體酮/雌激素聯(lián)合給藥21天，然后停藥7天或服用7天非避孕的安慰劑(或鐵補充劑)。在這些用藥方案中，使用的典型的黃體酮是3-去氧孕烯酮(3-KDSG)、去氧孕酮(DSG)、左旋甲基炔諾酮(LNg)、甲地妊娠素(GTD)、甲基炔諾酮(NG)和炔諾酮(NE)，典型的雌激素是乙炔雌二醇(EE)、17β-乙炔雌二醇和氫甲睪丸素。其他較少使用的黃體酮包括drospirenone(DRSP)和地諾孕素(DGST)。
一種在每個月經(jīng)周期服用21天、含有3mgDGST和30μgEE組合物的口服避孕藥已在德國上市。
下面提供幾個為降低總的甾體化合物劑量而進行嘗試的研究工作的實例。
Spona(PCT公布WO95/17194)公開的避孕方案是，在每個月經(jīng)周期黃體酮(50-75μgGTD、75-125μgLNg、60-150μgDSG、60-150μg3-KDSG、100-300μgDRSP、100-200μg環(huán)丙孕酮、200-300μg肟炔諾酯、或＞350-750μg炔諾酮)和雌激素(15-20μgEE或2-6mg17β-雌二醇)聯(lián)合給藥23-24天。
Oettel(EP628,312 A1)公開的復(fù)方避孕組合物含有3種組分內(nèi)源性雌激素(雌二醇、雌酮、或雌三醇)、合成的雌激素(EE或氫甲睪丸素)、和黃體酮(LNg、去氧孕酮、孕酮、醋炔諾酮、DGST、氯地孕酮、甲地妊娠素、或環(huán)丙孕酮)。在一個具體實施方式
中，服用此組合物21天，然后在月經(jīng)周期的第22-28天中服用安慰劑(或不服藥)或雌激素。
Oettel(EP696,454A2)公開了一種三階段避孕方案，其中第一階段服用含有至少一種內(nèi)源性雌激素的組合物3-4天；第二階段服用至少一種內(nèi)源性雌激素和至少一種黃體酮(孕酮、DGSF、去氧孕酮、3-KDSG、GTD、LNg、肟炔諾酯、炔諾酮、醋炔諾酮、dehydrogestrone、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、醋酸甲羥孕酮酸酯、或甲地孕酮)20-22天；第三階段服用含有至少一種內(nèi)源性雌激素的組合物3-4天。
Lachnit(PCT公布WO95/26730)公開了橋式用藥方案，包括在月經(jīng)周期的前23-24天服用黃體酮/雌激素組合物(50-125μgLNg和10-40μgEE)，隨后服用雌激素(2-40μgEE)4-10天，在每個月經(jīng)周期總的用藥時間是至少28天。使用100-300μgdrospirenone和10-40μgEE作為前23-24天聯(lián)合給藥的黃體酮/雌激素組合物也被公開。Lachnit還公開了一種三階段加橋式用藥方案(3個階段和雌激素階段分別是4-9天、4-9天、9-13天、和28天)，其中在第一階段將50μgLNg和20μgEE聯(lián)合給藥，在第二階段將75μgLNg和25μgEE聯(lián)合給藥，在第三階段將100μgLNg和20μgEE聯(lián)合給藥，在雌激素階段服用10μgEE。其他公開的黃體酮包括GTD、DSG、3-KDSG、DRSP、環(huán)丙孕酮、肟炔諾酯、和炔諾酮。
Upton(EP專利說明書253,607B1)建議將低劑量的黃體酮/雌激素在更年期婦女中聯(lián)合用藥來進行聯(lián)合的激素代替治療和避孕。Upton定義更年期婦女為40歲左右、體內(nèi)激素水平正在衰竭、絕經(jīng)前的婦女。更年期婦女仍能排卵(盡管可能是不規(guī)則排卵)，但是她們?nèi)匀粫憩F(xiàn)出血雌激素過少的絕經(jīng)婦女的癥狀，例如失眠、熱潮紅、和興奮增盛。Upton建議先進行23-26天黃體酮/雌激素的單階段聯(lián)合給藥，然后停藥或服用安慰劑2-5天；黃體酮/雌激素優(yōu)選聯(lián)合給藥24天，然后停藥或服用安慰劑4天。Upton建議將選自25-100μgLNg、10-70μgGTD、25-100μgDSG、25-100μg3-KDSG、和85-350μgNE的黃體酮和選自500-2000μg17β-雌二醇、8-30μgEE和15-60μg氫甲睪丸素的雌激素聯(lián)合用藥。根據(jù)相對效能，Upton指出75μgLNg等同于35μgGTD、75μg3-KDSG或DSG和250μgNE,1000μg17β-雌二醇等同于15μgEE和30μg氫甲睪丸素。Upton還指出NG可以作為LNg的替代品，但是劑量應(yīng)為LNg的兩倍。
Sartoretto(Clinica e Terapeutica3:399(1974))公開了一種將100μgLNg和20μgEE聯(lián)合給藥21天的單階段避孕方案。
Lachnit-Fixson(美國專利3,969,502)公開了雙階段黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，其中在第一階段服用50-125μgLNg和25-35μgEE的組合物10-12天，第二階段服用100-350μgLNg和30-50μgEE的組合物10-12天。服用完避孕的甾體化合物后再服用5-7天的安慰劑。
Lachnit-Fixson(美國專利3,957,982)公開了21天的三階段黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，其中在第一階段將40-90μgLNg和20-50μgEE聯(lián)合給藥4-6天，第二階段將50-125μgLNg和30-50μgEE聯(lián)合給藥4-6天，第三階段將100-250μgLNg和25-50μgEE聯(lián)合給藥9-11天。優(yōu)選第一、第二和第三階段分別為6,5和10天。
Bennick(美國專利5,418,228)公開了黃體酮/雌激素在第一階段聯(lián)合給藥6-8天，第二階段6-8天和第三階段6-8天的三階段用藥方案，三個服用甾體化合物的避孕階段都優(yōu)選7天。Bennick公開在第一階段將黃體酮以等同于75-150μgDSG的日劑量和雌激素以等同于20-25μgEE的日劑量聯(lián)合給藥，第二階段將黃體酮以等同于75-125μgDSG的日劑量和雌激素以等同于20μgEE的日劑量聯(lián)合給藥，第三階段將黃體酮以等同于75-100μgDSG的日劑量和雌激素以等同于20μgEE的日劑量聯(lián)合給藥。服用避孕的甾體組合物21天后服用7天的安慰劑。Bennick公開黃體酮可以是3-KDSG、DSG、LNg和GTD。
Bergink(美國專利5,262,408)公開了一種24天的三階段聯(lián)合用藥方案，其中在第一個7-9天的階段將黃體酮以等同于100μgDSG的日劑量和雌激素以等同于25μgEE的日劑量聯(lián)合給藥，在第二個7-9天的階段將黃體酮以等同于125μgDSG的日劑量和雌激素以等同于20μgEE的日劑量聯(lián)合給藥，第三個7-9天的階段將黃體酮以等同于50μgDSG的日劑量和雌激素以等同于20μgEE的日劑量聯(lián)合給藥。優(yōu)選三個階段都為8天。服用避孕的甾體化合物24天后可以服用4天的安慰劑、可以停藥4天或以等同于25-35μgDSG的劑量服用黃體酮。
Boissonneault(美國專利4,962,098)公開了三階段黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，其中雌激素組分的量在三個階段中逐步增加。避孕的甾體化合物在第一階段聯(lián)合給藥4-7天(優(yōu)選5天)；第二階段5-8天(優(yōu)選7天)；第三階段7-12天(優(yōu)選9天)。避孕的甾體化合物聯(lián)合給藥21天后服用7天的安慰劑。在所有三個階段中，黃體酮都選用0.5-1.5mg炔諾酮醋酸酯，優(yōu)選1mg。在第一階段中服用10-30μgEE，第二階段服用20-40μg，第三階段服用30-50μg。
Pasquale(美國專利4,921,843)公開了0.5-1mg黃體酮與雌激素以等同于10-40μgEE的劑量聯(lián)合用藥的避孕方案。公開的方案中黃體酮是NE、LNg、D-17β-乙酰氧基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟和19-去甲-17-羥基孕酮酯，優(yōu)選NE。特別公開的方案包括一種單階段方案(服用2天安慰劑，5天20μgEE，21天500μgNE和35μgEE的組合物)；一種單階段方案(服用2天安慰劑，5天40μgEE，21天500μgNE和35μgEE的組合物)；一種三階段方案(服用2天安慰劑，5天20-40μgEE；7天500μgNE和35μgEE的組合物；7天750μgNE和35μgEE的組合物；7天1mg NE和35μgEE的組合物)。
Pasquale(美國專利4,628,051)公開了將避孕的甾體化合物給藥21天的三階段黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案。避孕的甾體化合物在第一階段聯(lián)合用藥5-8天(優(yōu)選7天)；第二階段7-11天(優(yōu)選7天)；第三階段3-7天(優(yōu)選7天)。在所有三個階段，日劑量等同于20-50μgEE的雌激素在第一、和第三階段分別與日劑量等同于65-750μgNE、0.25-1.0mgNE、0.35-2.0mgNE的黃體酮聯(lián)合用藥。公開的一種特定的三階段用藥方案是，在所有三個7-天階段，35μgEE在第一、第二和第三階段分別與0.5mg、0.75mg和1.0mgNE聯(lián)合用藥。公開的第二種特定的三階段用藥方案是，在所有三個7-天階段，35μgEE在第一、第二和第三階段分別與50μg、75μg和100μgNE聯(lián)合用藥。公開的第三種特定的三階段用藥方案是，在所有三個7-天階段，35μgEE在第一、第二和第三階段分別與25μg、35μg和50μgNE聯(lián)合用藥。
Lachnit-Fixson(美國專利4,621,079)公開了三階段21天的黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，其中在第一階段將40-70μgGTD與20-35μgEE聯(lián)合給藥4-6天；第二階段將50-100μgGTD與30-50μgEE聯(lián)合給藥4-6天；第三階段將80-120μgGTD與20-50μgEE聯(lián)合給藥9-11天。服用避孕的甾體化合物21天后服用7天的安慰劑。
Pasquale(美國專利4,530,839)公開了三階段21天的黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，在所有三個階段，20-50μgEE在第一階段與避孕有效日劑量的黃體酮聯(lián)合用藥，在第二階段與1.5-2倍第一階段劑量的黃體酮聯(lián)合用藥，在第三階段與2-2.5倍第一階段劑量的黃體酮聯(lián)合用藥。三個階段每一階段都是7天。公開的一種特定的用藥方案是，20-50μgEE在三個7-天階段分別與500μgLng、750μgLNg和1mgLNg聯(lián)合用藥。
Edren(美國專利4,390,531)公開了三階段21天的黃體酮/雌激素聯(lián)合用藥方案，在所有三個階段，20-40μgEE(或等同劑量的另一種雌激素)在第一階段與0.3-0.8mgNE(或等同劑量的另一種黃體酮)聯(lián)合用藥5-8天，在第二階段與2倍第一階段劑量的NE聯(lián)合用藥7-11天，在第三階段與和第一階段相等劑量的NE聯(lián)合用藥3-7天。優(yōu)選三個階段都是7天。服用避孕的甾體化合物21天后服用6-8天的安慰劑。公開的一種特定的用藥方案是在第一階段0.5mgNE與35μgEE、在第二階段1.0mgNE與35μgEE、在第三階段0.5mgNE與35μgEE聯(lián)合用藥7天。
Moore(DE4313926A1)公開了橋式的三階段用藥方案，其中包括10-50μgLNg與5-20μgEE在月經(jīng)周期的第1-7天聯(lián)合用藥；50-75μgLNg與5-20μgEE在月經(jīng)周期的第8-14天聯(lián)合用藥；75-125μgLNg與5-20μgEE在月經(jīng)周期的第15-21天聯(lián)合用藥；在月經(jīng)周期的第22-28天服用5-20μgEE。
Erlich(德國專利DE4,104,385C1和美國專利5,280,023)公開了連續(xù)的避孕用藥方案，包括服用能影響促卵泡成熟失調(diào)的雌激素，然后將黃體酮/雌激素以至少能抑制排卵的劑量聯(lián)合給藥。在這種用藥方案中每個月經(jīng)周期給藥28天。優(yōu)選在每個月經(jīng)周期中雌激素給藥5-14天，黃體酮/雌激素聯(lián)合給藥23-14天，這樣在每個月經(jīng)周期中總的給藥時間是28天。特定的用藥方案包括(a)4mg雌二醇給藥7天，然后1mg炔諾酮醋酸酯與4mg雌二醇聯(lián)合用藥21天；(b)2mg雌二醇戊酸鹽給藥7天，然后2mg氯地孕酮與4mg雌二醇聯(lián)合給藥7天；(c)20μgEE給藥10天，然后150μgLNg與20μgEE聯(lián)合給藥18天。Erlich公開的方案(c)在每個28天月經(jīng)周期中使用的總的甾體負荷是2.7mgLNg和560μgEE。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種單階段黃體酮/雌激素口服避孕聯(lián)合用藥方案，能對處于生育年齡的婦女提供有效的避孕作用、良好的周期調(diào)節(jié)和最小的副作用同時又能大大降低每個28天月經(jīng)周期中甾體化合物總的用藥劑量(特別是雌激素組分)。為了能使每個月經(jīng)周期中總的避孕甾體化合物的用藥量有很大降低同時又保持良好的周期調(diào)節(jié)，將低劑量的黃體酮/雌激素在月經(jīng)周期中聯(lián)合給藥23-25天。避孕的黃體酮/雌激素在月經(jīng)的第一天(天1)開始聯(lián)合用藥，持續(xù)23-25天。在23-25天的給藥期過后，提供非-避孕的安慰劑(不含黃體酮和雌激素)服用3-5天以與希望采用的避孕用藥方案相一致。也可以停藥3-5天。整個周期是28天。
本發(fā)明特別提供了一種避孕方法，其中包括將40-500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg-4mg地諾孕素或250μg-4mgdrospirenone和一種雌激素以等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的日劑量對處于生育年齡的婦女聯(lián)合給藥23-25天，在月經(jīng)周期的第一天開始給藥。23-25天的給藥期后，提供非-避孕的安慰劑(不含黃體酮和雌激素)服用3-5天以與希望采用的避孕用藥方案相一致。也可以停藥3-5天。整個周期是28天。
優(yōu)選的雌激素包括但不限于乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共軛雌激素類，USP；雌酮或其鹽；和氫甲睪丸素；其中更優(yōu)選乙炔雌二醇。當乙炔雌二醇作為雌激素使用時，其日劑量優(yōu)選10-20μg，更優(yōu)選15μg。雌酮優(yōu)選的鹽包括但不限于鈉鹽和piperate鹽。當共軛雌激素類USP作為雌激素使用時，其日劑量優(yōu)選0.3-5mg，其中1.25mg日劑量的共軛雌激素類USP等同于15μg日劑量的乙炔雌二醇。
23-25天的給藥期后，可以服用可能含有鐵補充劑例如富馬酸亞鐵的安慰劑4天(包括月經(jīng)周期的第28天在內(nèi))或停藥4天。
黃體酮/雌激素優(yōu)選在月經(jīng)周期的第一天開始聯(lián)合給藥，給藥24天。
當在月經(jīng)的第一天開始聯(lián)合給藥并且持續(xù)23-25天時，下面的三甲孕酮和乙炔雌二醇的日劑量是避孕優(yōu)選的。其中方案B是最優(yōu)選的。
優(yōu)選的日劑量用藥方案 三甲孕酮 乙炔雌二醇A 250μg 15μgB 125μg 15μgC75μg 15μgD50μg 15μgE40μg 15μg當在月經(jīng)的第一天開始聯(lián)合給藥并且持續(xù)23-25天時，下面的地諾孕素和乙炔雌二醇的日劑量是避孕優(yōu)選的。其中方案B是最優(yōu)選的。
優(yōu)選的日劑量用藥方案地諾孕素乙炔雌二醇A 2mg 15μgB 1mg 15μgC 800μg 15μgD 750μg 15μgE 500μg 15μg當在月經(jīng)的第一天開始聯(lián)合給藥并且持續(xù)23-25天時，下面的drospirenone和乙炔雌二醇的日劑量是避孕優(yōu)選的。其中方案C是最優(yōu)選的。
優(yōu)選的日劑量用藥方案drospirenone 乙炔雌二醇A3mg 15μgB2mg 15μg
C 1mg15μgD500μg 15μg黃體酮/雌激素聯(lián)合避孕給藥優(yōu)選以單位劑量形式即片劑或丸劑的形式給藥，其中每單位劑量提供總的日劑量。黃體酮和雌激素優(yōu)選混合在相同的劑量單位中。這種劑量單位可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)技術(shù)制備。在每一劑量單位中，具有避孕活性的黃體酮和雌激素和賦形劑、載體、可藥用載體和著色劑相混合。例如，下面舉例說明一種本發(fā)明中避孕的黃體酮/雌激素聯(lián)合給藥的可藥用的組合物。
實施例1三甲孕酮，125μg乙炔雌二醇，15μg微晶纖維素乳糖，NF，噴霧干燥的polacrillin鉀，NF硬脂酸鎂0padry Pink聚乙二醇，1500,Flakes水，純化的，USP蠟E(藥用)本發(fā)明也提供了一種適于每日口服給藥的避孕藥盒，其中包括23-25個單獨的劑量單位，每一劑量單位含有40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地諾孕素或250μg-4mgdrospirenone，和一種日劑量等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素。在另一個實施方式中，避孕藥盒包括28個日劑量單位，其中有3-5個是可能含有鐵補充劑例如75mg富馬酸亞鐵的非避孕的安慰劑。這種日劑量的分配優(yōu)選在壓泡包裝或盤式包裝型片劑調(diào)配器中按排。
權(quán)利要求
1．一種避孕方法，其中包括將日劑量為40-500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg-4mg地諾孕素或250μg-4mgdrospirenone的黃體酮和一種日劑量等價于10-20μg乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素對處于生育年齡的婦女聯(lián)合給藥23-25天，給藥在月經(jīng)周期的第一天開始，其中在23-25天中的每一天都以相同的劑量將黃體酮和雌激素聯(lián)合給藥。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中雌激素選自乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共軛雌激素類，USP；雌酮或其鹽；和氫甲睪丸素。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中雌激素是乙炔雌二醇。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中黃體酮/雌激素在每一月經(jīng)周期中聯(lián)合給藥24天，在月經(jīng)周期的第一天開始給藥。
5．根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中乙炔雌二醇的日劑量是15μg。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中黃體酮是三甲孕酮。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中三甲孕酮的日劑量是250μg。
8．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中三甲孕酮的日劑量是125μg。
9．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中三甲孕酮的日劑量是75μg。
10．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中三甲孕酮的日劑量是50μg。
11．根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中三甲孕酮的日劑量是40μg。
12．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中黃體酮是地諾孕素。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中地諾孕素的日劑量是2mg。
14．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中地諾孕素的日劑量是1mg。
15．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中地諾孕素的日劑量是800μg。
16．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中地諾孕素的日劑量是750μg。
17．根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中地諾孕素的日劑量是500μg。
18．根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中的黃體酮是drospirenone。
19．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中drospirenone日劑量是3mg。
20．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中drospirenone日劑量是2mg。
21．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中drospirenone日劑量是1mg。
22．根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中drospirenone日劑量是500μg。
23．根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中進一步包括在黃體酮/雌激素聯(lián)合給藥結(jié)束后的第一天開始服用3-5天的非避孕的安慰劑，黃體酮/雌激素聯(lián)合給藥的天數(shù)加上非避孕的安慰劑給藥的天數(shù)總和等于28天。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中非避孕的安慰劑含有鐵補充劑。
25．一種適于每日口服給藥的避孕藥盒，其中包括23-25個單獨的劑量單位，所說的每一劑量單位含有選自40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地諾孕素和250μg-4mgdrospirenone的日劑量的黃體酮和一種日劑量等價于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素，其中每一劑量單位中含有相同劑量的黃體酮和雌激素。
26．根據(jù)權(quán)利要求25的避孕藥盒，其中雌激素選自乙炔雌二醇；17β-雌二醇；共軛雌激素，USP；雌酮或其鹽；和氫甲睪丸素。
27．根據(jù)權(quán)利要求26的避孕藥盒，其中雌激素是乙炔雌二醇。
28．根據(jù)權(quán)利要求27的避孕藥盒，其中劑量單位的數(shù)量是24。
29．一種適于每日口服給藥的避孕藥盒，其中包括28個單獨的劑量單位，23-25個所說的劑量單位每一個都含有選自40-500μg三甲孕酮、250μg-4mg地諾孕素和250μg-4mgdrospirenone的日劑量的黃體酮和一種日劑量等同于10-20μg乙炔雌二醇避孕活性的雌激素，其中每一劑量單位中含有相同劑量的黃體酮和雌激素；3-5個所說的劑量單位每一個都含有非-避孕的安慰劑；23-25個劑量單位每一個相同劑量的黃體酮和雌激素。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種避孕方法,其中包括將日劑量為40—500μg三甲孕酮(trimegestone)、250μg—4mg地諾孕素或250μg—4mg drospirenone的黃體酮和一種日劑量等價于10—20μg乙炔雌二醇的雌激素活性的雌激素對處于生育年齡的婦女聯(lián)合給藥23—25天,給藥在月經(jīng)周期的第一天開始,其中在23—25天中的每一天都以相同的劑量將黃體酮和雌激素聯(lián)合給藥。
文檔編號A61K31/58GK1226168SQ97196763
公開日1999年8月18日 申請日期1997年7月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月26日
發(fā)明者M·J·加斯特 申請人:美國家用產(chǎn)品公司