結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種復方結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法，該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片包括緩釋層和速釋層。 本發(fā)明采用雙層片工藝壓片，易于實現(xiàn)雙速釋放功能，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時大大降低操作難度，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，利于控制藥品質(zhì)量 ， 同時，本發(fā)明分別制備緩釋顆粒和速釋顆粒，采用雙層片工藝壓片，實現(xiàn)了片劑中結(jié)合雌激素的緩慢釋放和 醋酸甲羥孕酮的快速釋放的目的，按照本發(fā)明制備方法制備的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片具有雙速釋放功能，口服后結(jié)合雌激素緩慢釋放維持平穩(wěn)血藥濃度，醋酸甲羥孕酮快速釋放，利于臨床治療；復方成分作用持續(xù)24小時，每日給藥一次，方便用藥。
【專利說明】結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥【技術(shù)領(lǐng)域】，是一種結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方 法。

【背景技術(shù)】
[0002] 隨著全球老齡化的發(fā)展趨勢，越來越多的婦女跨入了絕經(jīng)后期階段，絕經(jīng)后的婦 女因卵巢功能減退，雌激素水平下降，垂體功能亢進，分泌過多的促進腺激素，引起植物神 經(jīng)功能紊亂，從而引發(fā)了一系列健康問題，如：潮熱、出汗、煩躁、失眠、抑郁、情緒激動、記憶 力衰退、骨質(zhì)疏松等疾病，嚴重影響了廣大婦女的生活質(zhì)量。
[0003] 雌激素可以促進陰道上皮細胞增殖，增加細胞外基質(zhì)的合成，加快陰道上皮增厚， 使陰道壁彈性增加，上皮細胞內(nèi)糖原含量增加，在乳酸桿菌的作用下，上皮內(nèi)糖原分解成乳 酸，有效緩解絕經(jīng)后雌激素缺乏引起的外陰陰道不適癥狀，恢復滿意的性生活，改善并提高 絕經(jīng)后婦女的生活質(zhì)量，因此絕經(jīng)后激素替代療法（hormone replacement therapy, HRT) 愈來愈受到臨床醫(yī)師和廣大婦女的關(guān)注。
[0004] 自1939年從妊娠母馬尿中提出結(jié)合雌激素（Conjugated Estrogens, CE)后HRT 才真正開始，20世紀60年代后HRT得到普及。直到1966年Robert Wilson明確提出雌激 素的應用可預防或延緩有關(guān)更年期綜合癥，從而確立了 HRT的重要地位，并開始在西方一 些國家廣泛應用，但由于當時使用的方法主要是單純口服短效雌激素，且劑量較大，結(jié)果引 發(fā)了不少副作用。自七十年代中期就指出，有完整子宮的絕經(jīng)期婦女單獨使用雌激素會增 加子宮內(nèi)膜癌的風險。這是因為子宮內(nèi)膜組織具有雌激素受體，對內(nèi)生性和外源性雌激素 均可產(chǎn)生反應，雌激素刺激子宮內(nèi)膜引起內(nèi)膜增生。子宮內(nèi)膜增生過度被視做一種潛在癌 前狀況，因為有16%至25%的病例可發(fā)展為癌。有報道稱，單用雌激素1至5年，內(nèi)膜癌危 險增加3倍，如長期用藥，危險性可能增至10倍。早在1971年，USAF醫(yī)療中心提出，絕經(jīng)后 婦女雌激素治療時應周期性加用孕激素，使子宮內(nèi)膜剝脫從而預防子宮內(nèi)膜癌的觀點。孕 激素能促進雌二醇代謝，抑制子宮內(nèi)膜腺體內(nèi)雌二醇受體，阻斷細胞有絲分裂，對抗內(nèi)膜增 殖，故加足量的孕激素后，子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率低于未使用者。目前廣泛應用的合成孕激素 為安宮黃體酮（medroxy progesterone acetate，MPA)，是一種接近天然孕激素的合成孕激 素。1995年美國FDA批準了結(jié)合雌激素與醋酸安宮黃體酮合劑，迎來了 HTR的新階段。
[0005] 結(jié)合雌激素是從孕馬尿中提取的一種天然類固醇類雌激素，主要用于緩解任何因 雌激素不足引起的臨床癥狀，治療和預防女性生理或人工絕經(jīng)后出現(xiàn)的更年期綜合癥、骨 質(zhì)疏松癥、冠心病和老年癡呆癥等。醋酸甲羥孕酮又稱安宮黃體酮，為黃體酮的衍生物，屬 甾體孕激素類藥物。該藥為一種白或類白色結(jié)晶性粉末，其化學名稱為6 a -甲基-17 a -羥 基孕甾-4-烯-3，20-二酮-17-醋酸酯，臨床上主要用于痛經(jīng)、功能性閉經(jīng)、功能性子宮出 血、先兆流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥、治療晚期乳腺癌及其他激素依賴性腫瘤和腎 寺。
[0006] FDA于1982年批準了美國輝瑞惠氏公司生產(chǎn)的商品名為"倍美力"（Premarin) 的結(jié)合雌激素產(chǎn)品上市，規(guī)格有：2. 5 mg、1.25 mg、0. 625 mg、0. 45 mg、0. 3 mg,其中2. 5 mg 規(guī)格已停止上市。1994年，F(xiàn)DA批準惠氏公司的倍美安（PREMPRO)和倍美盈（PREMPHASE 14/14)的上市，這兩個產(chǎn)品是倍美力（CE 0.625 mg)與安宮黃體酮的復合片劑，分別適用于 激素替代連續(xù)聯(lián)合療法和連續(xù)序貫療法，用于緩解絕經(jīng)后婦女的更年期癥狀，預防骨質(zhì)疏 松，治療和絕經(jīng)相關(guān)的外陰和陰道萎縮等癥狀。復方片劑的優(yōu)點在于：方便患者的使用，避 免單用漏服現(xiàn)象，增加病人用藥的依從性從而更好的發(fā)揮其療效確切，副作用小的優(yōu)勢，更 加有利于改善和提高更年期女性的生活質(zhì)量。2003年6月，F(xiàn)DA批準復方雌孕片（III)(倍 美羅）的上市，該產(chǎn)品規(guī)格為〇.3mg (CE)/1.5mg (MPA)，與以往的0.625mg (CE)/2.5mg (MPA)規(guī)格的片劑相比較，該片劑中雌激素減少了 52%，孕激素減少了 40%。而臨床研究顯 示，倍美羅〇? 3mg/l. 5mg片劑與0? 625mg/2. 5mg片劑在緩解絕經(jīng)期癥狀方面療效持平，而在 不良反應方面，低劑量更少發(fā)生反跳性出血和乳房壓痛癥狀。至今為止，惠氏已經(jīng)上市了 兩種低劑量的激素治療劑；倍美羅〇? 3mg/l. 5mg和0? 45mg/l. 5mg。
[0007] 惠氏的CE/MPA片劑，產(chǎn)品名稱為復方雌孕片，規(guī)格分別為：0. 3mg/l. 5mg、 0. 625mg/2. 5mg，已進口中國，但是，目前國內(nèi)已無CE/MPA的復方制劑銷售。
[0008] 惠氏的復方雌孕片采用糖包衣工藝，糖包衣工藝屬于一種傳統(tǒng)工藝，醋酸甲羥孕 酮難溶于水，存在在包衣液中分散不均勻的問題，通過包衣增重控制醋酸甲羥孕酮載藥量， 對包衣機和操作工人有極高的要求，很難保證醋酸甲羥孕酮在片劑中的含量均勻度，藥品 質(zhì)量難以控制，同時糖包衣工藝生產(chǎn)周期長，生產(chǎn)效率低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明提供了一種結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片及其制備方法，克服了上述 現(xiàn)有技術(shù)之不足，其能有效解決現(xiàn)有的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮復方片采用糖包衣工藝 存在藥品質(zhì)量難以控制、生產(chǎn)周期長、生產(chǎn)效率低、藥品起效慢的問題。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案之一是通過以下措施來實現(xiàn)的：一種結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕 酮雙層片，該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片包括緩釋層和速釋層，其中，原料按重量份 數(shù)計，緩釋層包括結(jié)合雌激素20份至50份、緩釋層骨架材料30份至50份、緩釋層填充劑 90份至150份、緩釋層粘合劑180份至230份和緩釋層潤滑劑1份至2份，速釋層包括醋酸 甲羥孕酮4份至7份、速釋層填充劑155份至180份、速釋層粘合劑180份至230份、速釋 層崩解劑15份至30份和速釋層潤滑劑1份至2份。
[0011] 下面是對上述發(fā)明技術(shù)方案之一的進一步優(yōu)化或/和改進： 上述緩釋層釋骨架材料為纖維素或纖維素醚；或/和，緩釋層填充劑為乳糖、微晶纖維 素、玉米淀粉中的一種以上；或/和，緩釋層粘合劑為水或體積百分數(shù)為50%至90%的乙醇 水溶液；或/和，緩釋層潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上；或 /和，速釋層填充劑為乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉中的一種以上；或/和，速釋層粘合劑為 水或體積分數(shù)為50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速釋層崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種以上；或/和，速釋層 潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上。
[0012] 上述緩釋層釋骨架材料為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及羥丙 基纖維素中的一種以上。
[0013] 上述結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片按下述方法得到：第一步，稱取所需量的 結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑，將結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填 充劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入緩釋層粘合劑制粒，然后過18目至24目篩得 到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著 將得到的緩釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到 緩釋層材料；第二步，稱取所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩 解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和速釋層崩解劑置于高效濕法制粒機 中混合均勻后加入速釋層粘合劑制粒，然后過18目至24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速 釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用16 目至35目篩進行整粒，整粒后加入速釋層潤滑劑混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過 雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮 雙層片。
[0014] 上述將制得的緩釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到 質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒；或/和，將制得的速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件 下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒。
[0015] 本發(fā)明的技術(shù)方案之二是通過以下措施來實現(xiàn)的：一種結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕 酮雙層片的制備方法，按下述步驟進行：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材 料和緩釋層填充劑，將結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機 中混合均勻后加入緩釋層粘合劑制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩 釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16 目至35目篩進行整粒，整粒后加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取 所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋 酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和速釋層崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層 粘合劑制粒，然后過18目至24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì) 量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整 粒后加入速釋層潤滑劑混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材 料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片；其中，該結(jié)合雌激 素和醋酸甲羥孕酮雙層片包括緩釋層和速釋層，其中，原料按重量份數(shù)計，緩釋層包括結(jié)合 雌激素20份至50份、緩釋層骨架材料30份至50份、緩釋層填充劑90份至150份、緩釋層 粘合劑180份至230份和緩釋層潤滑劑1份至2份，速釋層包括醋酸甲羥孕酮4份至7份、 速釋層填充劑155份至180份、速釋層粘合劑180份至230份、速釋層崩解劑15份至30份 和速釋層潤滑劑1份至2份。
[0016]下面是對上述發(fā)明技術(shù)方案之二的進一步優(yōu)化或/和改進： 上述緩釋層釋骨架材料為纖維素或纖維素醚；或/和，緩釋層填充劑為乳糖、微晶纖維 素、玉米淀粉中的一種以上；或/和，緩釋層粘合劑為水或體積百分數(shù)為50%至90%的乙醇 水溶液；或/和，緩釋層潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上；或 /和，速釋層填充劑為乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉中的一種以上；或/和，速釋層粘合劑為 水或體積分數(shù)為50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速釋層崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種以上；或/和，速釋層 潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上。
[0017] 上述緩釋層釋骨架材料為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及羥丙 基纖維素中的一種以上。
[0018] 上述將制得的緩釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到 質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒；或/和，將制得的速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件 下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒。
[0019] 本發(fā)明采用雙層片工藝壓片，易于實現(xiàn)雙速釋放功能，便于工業(yè)化生產(chǎn)，同時大大 降低操作難度，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，利于控制藥品質(zhì)量，同時，本發(fā)明分別制備緩 釋顆粒和速釋顆粒，采用雙層片工藝壓片，實現(xiàn)了片劑中結(jié)合雌激素的緩慢釋放和醋酸甲 羥孕酮的快速釋放的目的，按照本發(fā)明制備方法制備的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片 具有雙速釋放功能，口服后結(jié)合雌激素緩慢釋放維持平穩(wěn)血藥濃度，醋酸甲羥孕酮快速釋 放，利于臨床治療；復方成分作用持續(xù)24小時，每日給藥一次，方便用藥。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0020] 圖1為本發(fā)明實施例8與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0021] 圖2是本發(fā)明實施例9與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0022] 圖3是本發(fā)明實施例10與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0023] 圖4是本發(fā)明實施例11與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0024] 圖5是本發(fā)明實施例12與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0025] 圖6是本發(fā)明實施例13與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0026] 圖7是本發(fā)明實施例14與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0027] 圖8是本發(fā)明實施例15與倍美羅結(jié)合雌激素釋放度對比圖。
[0028] 圖9是本發(fā)明實施例8與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0029] 圖10是本發(fā)明實施例9與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0030] 圖11是本發(fā)明實施例10與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0031] 圖12是本發(fā)明實施例11與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0032] 圖13是本發(fā)明實施例12與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0033] 圖14是本發(fā)明實施例13與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0034] 圖15是本發(fā)明實施例14與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。
[0035] 圖16是本發(fā)明實施例15與倍美羅醋酸甲羥孕酮溶出度對比圖。

【具體實施方式】
[0036] 本發(fā)明不受下述實施例的限制，可根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案與實際情況來確定具體 的實施方式。除非特別說明，本發(fā)明中的％均為質(zhì)量百分數(shù)；除非特別說明，本發(fā)明中采用 的試劑、方法和設(shè)備為本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)試劑、方法和設(shè)備；除非特別說明，本發(fā)明中采用的 試驗條件為本【技術(shù)領(lǐng)域】常規(guī)試驗條件；除非特別說明，本發(fā)明中所用試劑均為市購；除非 特別說明，本發(fā)明中的水為純凈水；除非特別說明，本發(fā)明中的溶液均為溶劑為水的水溶 液，例如，若未做特別說明，鹽酸溶液為鹽酸水溶液。
[0037] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步描述： 實施例1，該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片包括緩釋層和速釋層，其中，原料按重 量份數(shù)計，緩釋層包括結(jié)合雌激素20份至50份、緩釋層骨架材料30份至50份、緩釋層填充 劑90份至150份、緩釋層粘合劑180份至230份和緩釋層潤滑劑1份至2份，速釋層包括 醋酸甲羥孕酮4份至7份、速釋層填充劑155份至180份、速釋層粘合劑180份至230份、 速釋層崩解劑15份至30份和速釋層潤滑劑1份至2份。
[0038] 實施例2,該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片包括緩釋層和速釋層，其中，原料 按重量份數(shù)計，緩釋層包括結(jié)合雌激素20份或50份、緩釋層骨架材料30份或50份、緩釋層 填充劑90份或150份、緩釋層粘合劑180份或230份和緩釋層潤滑劑1份或2份，速釋層 包括醋酸甲羥孕酮4份或7份、速釋層填充劑155份或180份、速釋層粘合劑180份或230 份、速釋層崩解劑15份或30份和速釋層潤滑劑1份或2份。
[0039] 實施例3,作為上述實施例的優(yōu)選，緩釋層釋骨架材料為纖維素或纖維素醚；或/ 和，緩釋層填充劑為乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉中的一種以上；或/和，緩釋層粘合劑為水 或體積百分數(shù)為50%至90%的乙醇水溶液；或/和，緩釋層潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂 酸以及微粉硅膠中的一種以上；或/和，速釋層填充劑為乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉中的 一種以上；或/和，速釋層粘合劑為水或體積分數(shù)為50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速釋 層崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮中的一種以上；或/和，速釋層潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一 種以上。
[0040] 實施例4,作為上述實施例的優(yōu)選，緩釋層釋骨架材料為甲基纖維素、乙基纖維素、 羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素中的一種以上。
[0041] 實施例5,作為上述實施例的優(yōu)選，該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片按下述制 備方法得到：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑，將結(jié)合 雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入緩釋層粘 合劑制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量 含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒 后加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋 層填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和 速釋層崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層粘合劑制粒，然后過18目至 24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層 顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入速釋層潤滑劑混合 均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓 片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0042] 實施例6,作為上述實施例的優(yōu)選，該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片按下述制 備方法得到：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑，將結(jié)合 雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入緩釋層粘 合劑制粒，然后過18目或24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量 含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目或35目篩進行整粒，整粒 后加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋 層填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和 速釋層崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層粘合劑制粒，然后過18目或 24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層 顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用16目或35目篩進行整粒，整粒后加入速釋層潤滑劑混合 均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓 片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0043] 實施例7,作為實施5和實施例6的優(yōu)選，將制得的緩釋層濕粒在溫度為40°C至 60°C條件下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒；或/和，將制得的 速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速 釋層顆粒。
[0044] 實施例8,第一步，將結(jié)合雌激素20份、羥丙基甲基纖維素50份、微晶纖維素50 份、乳糖70份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入200份體積濃度為70%的乙醇水溶液 制粒，然后過18目至24目篩進行制粒得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥 得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目至35目篩進行整 粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮4份、微晶 纖維素80份、乳糖92份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加 入220份體積濃度為90%的乙醇水溶液制粒，然后將軟材過18目至24目篩進行制粒得到 速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒于50°C干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著 將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到 速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié) 合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0045] 實施例9,第一步，將結(jié)合雌激素20份、羥丙基甲基纖維素40份、微晶纖維素40 份、乳糖90份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入200份體積濃度為80%的乙醇水溶液 制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥得到質(zhì)量含 水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用18目至35目篩進行整粒，整粒后 加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮4份、微晶纖維素40 份、乳糖92份和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入200份 體積濃度為80%的乙醇水溶液制粒，過18目至24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕 粒于60°C干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用18目至 35目篩進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片 壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0046] 實施例10,第一步，將結(jié)合雌激素30份、羥丙基甲基纖維素40份、微晶纖維素40 份、乳糖80份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入200份體積濃度為80%的乙醇水溶液 制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥得到質(zhì)量含 水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用18目至35目篩進行整粒，整粒后 加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮4份、微晶纖維素40 份、乳糖92份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入230份體 積濃度為90%的乙醇水溶液制粒，然后過18目至24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層 濕粒于50°C干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用18目 至35目篩進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層 片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層 片。
[0047] 實施例11，第一步，將結(jié)合雌激素42份、羥丙基甲基纖維素40份、微晶纖維素30 份、乳糖78份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入200份體積濃度為80%的乙醇水溶液 制粒，然后過18目至24目篩進行制粒得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥 6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用18目至35目篩 進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮7 份、微晶纖維素40份、乳糖89份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20份置于高效濕法制粒機中混合均 勻后加入220份體積濃度為90%的乙醇水溶液制粒，然后過18目至24目篩得到速釋層濕 粒，將制得的速釋層濕粒于50°C干燥6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將 得到的速釋層顆粒用18目至35目篩進行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到速 釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合 雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0048] 實施例12,第一步，將結(jié)合雌激素20份、羥丙基甲基纖維素30份、微晶纖維素30 份、乳糖116份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入180份體積濃度為50%的乙醇水溶 液制粒，然后過18目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥3小時得到質(zhì)量 含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用20目篩進行整粒，整粒后加入1 份硬脂酸鎂混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮4份、微晶纖維素40份、乳 糖107份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入180份體積濃 度為50%的乙醇水溶液制粒，然后過18目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒于40°C 干燥3小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用20目篩進 行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂1份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將 緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0049] 實施例13,第一步，將結(jié)合雌激素50份、羥丙基甲基纖維素50份、微晶纖維素40 份、乳糖50份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入230份體積濃度為90%的乙醇水溶液 制粒，然后過24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于60°C干燥3小時得到質(zhì)量含 水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用35目篩進行整粒，整粒后加入硬脂 酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮7份、微晶纖維素40份、乳糖 73份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入230份體積濃度 為95%的乙醇水溶液制粒，然后過24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒于60°C干 燥3小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用35目篩進行 整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩 釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0050] 實施例14,第一步，將結(jié)合雌激素20份、羥丙基甲基纖維素30份、微晶纖維素40 份、乳糖50份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入180份體積濃度為50%的乙醇水溶液 制粒，然后過18目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于40°C干燥3小時得到質(zhì)量含 水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用20目篩進行整粒，整粒后加入1份 硬脂酸鎂混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮4份、微晶纖維素80份、乳糖 73份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮15份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入180份體積濃度 為50%的乙醇水溶液制粒，然后過18目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒于40°C干 燥3小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用20目篩進行 整粒，整粒后加入硬脂酸鎂1份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩 釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0051] 實施例15,第一步，將結(jié)合雌激素50份、羥丙基甲基纖維素50份、微晶纖維素30 份、乳糖116份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入230份體積濃度為90%的乙醇水溶 液制粒，然后過24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒于60°C干燥3小時得到質(zhì)量 含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用35目篩進行整粒，整粒后加入硬 脂酸鎂2份混合均勻得到緩釋層材料；第二步，將醋酸甲羥孕酮7份、微晶纖維素70份、乳 糖107份、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮30份置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入230份體積濃 度為95%的乙醇水溶液制粒，然后過24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒于60°C 干燥3小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用35目篩進 行整粒，整粒后加入硬脂酸鎂2份混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將 緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
[0052] 性能測試 一、將根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片與美國輝瑞惠 氏生產(chǎn)的商品名為"倍美羅"進行結(jié)合雌激素釋放度測試比較。
[0053] 將根據(jù)本發(fā)明上述實施例8至實施例15得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層 片（以下簡稱實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實 施例15)分別與美國輝瑞惠氏生產(chǎn)的商品名為"倍美羅"（以下簡稱倍美羅）進行結(jié)合雌激 素釋放度測試比較，測定結(jié)果見表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8以及圖1、圖2、圖 3、圖4、圖5、圖6、圖7、圖8。
[0054] 測試溶液：900ml水為溶出介質(zhì)。
[0055]測試溫度：37±0.5°C。
[0056] 測試方法：槳法，轉(zhuǎn)速50r/min (中國藥典2010年版二部方法)。
[0057] 測試儀器：ZRS-6份溶出試驗儀。
[0058] 測定方法：流動相為乙腈-0. 025mol/L磷酸二氫鉀溶液(磷酸二氫鉀3. 4份加水至 10001111)為 30:70，流速為1.01111/111111;色譜柱為(：18(4.6臟\150臟，511111)柱，柱溫為351： ; 檢測波長為210nm，進樣量為200 yl，理論板數(shù)按硫酸雌酮峰計算應不低于4500。（參考美 國藥典USP30) 儀器：Shimadzu LC-20AD高效液相色譜儀。
[0059] 如表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8所不，根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié) 合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片中結(jié)合雌激素釋放度在各時間段均達到美國藥典（USP30) 標準中結(jié)合雌激素緩釋釋放標準，即2h釋放19%至49%，5h釋放66%至96%，8h釋放80%以 上，與現(xiàn)有倍美羅中結(jié)合雌激素釋放度比較，在前2h內(nèi)，因倍美羅采用糖包衣工藝，前2h內(nèi) 與實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實施例15有 一定差異，但在緩釋效果上影響不大；倍美羅在1小時時結(jié)合雌激素的釋放度為7. 11%至 8. 35%、在2小時時結(jié)合雌激素的釋放度為31. 64%至33. 51%、在5小時時結(jié)合雌激素的釋放 度為81. 42%至83. 75%、在8小時時結(jié)合雌激素的釋放度為91. 78%至94. 31%，而根據(jù)本發(fā)明 上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片在1小時時結(jié)合雌激素的釋放度為 13. 37%至15. 76%、在2小時時結(jié)合雌激素的釋放度為27. 24%至30. 13%、在5小時時結(jié)合雌 激素的釋放度為81. 78%至84. 50%、在8小時時結(jié)合雌激素的釋放度為91. 65%至92. 97%， 由此可以看出，根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片中結(jié)合雌 激素在Ih內(nèi)有較大釋放量，說明根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕 酮雙層片起效快，結(jié)合雌激素的緩釋效果較糖包衣更平穩(wěn)，持續(xù)效果更強，結(jié)合雌激素釋放 度如圖1、圖2、圖3、圖4、圖5和圖6所示。
[0060] 二、將根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片與美國輝 瑞惠氏生產(chǎn)的商品名為"倍美羅"進行醋酸甲羥孕酮溶出度測試比較。
[0061] 將根據(jù)本發(fā)明上述實施例8至實施例15得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層 片（以下簡稱實施例8、實施例9、實施例10、實施例11、實施例12、實施例13、實施例14、實 施例15)分別與美國輝瑞惠氏生產(chǎn)的商品名為"倍美羅"（以下簡稱倍美羅）進行醋酸甲羥 孕酮溶出度測試比較，測定結(jié)果見表9、表10、表11、表12、表13、表14、表15和表16以及 圖9、圖10、圖11、圖12、圖13、圖14、圖15和圖16。
[0062] 測試溶液：醋酸甲羥孕酮不溶于水，根據(jù)中國藥典2010年第二部中醋酸甲羥孕酮 的檢測方法，采用500ml0. 54%十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出介質(zhì)。
[0063]測試溫度：37±0. 5°C。
[0064] 測試方法：槳法，轉(zhuǎn)速50r/min (中國藥典2010年版二部方法)。
[0065] 測試儀器：ZRS-6份溶出試驗儀。
[0066] 測定方法：流動相為甲醇-水（70:30, V/V);流速：1.0ml/min ;色譜柱為C18 (4. 6mmX 150mm，5 ii m)柱，檢測波長254nm ;進樣量：20 ii 1，理論板數(shù)按MPA峰計算應不低 于 2500。
[0067] 儀器：ShimadzuLC-20AD高效液相色譜儀。
[0068] 如表9、表10、表11、表12、表13、表14、表15和表16所不，根據(jù)本發(fā)明上述實 施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片中醋酸甲羥孕酮的溶出度達到滿意的效果 符合中國藥典二部（CP2010)中質(zhì)量標準即45min內(nèi)，溶出度大于標示量的70%，倍美羅在5 分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為25. 43%至28. 18%、在10分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為 36. 9%至39. 43%、在20分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為56. 78%至58. 68%、在30分鐘時醋 酸甲羥孕酮的溶出度為74. 65%至76. 41%、在45分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為82. 89%至 84. 27%，而根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片在5分鐘時醋 酸甲羥孕酮的溶出度為54. 32%至58. 46%、在10分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為71. 21%至 76. 21%、在20分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為82. 55%至85. 29%、在30分鐘時醋酸甲羥孕 酮的溶出度為87. 47%至90. 56%、在45分鐘時醋酸甲羥孕酮的溶出度為91. 6%至94. 13%， 由此可以看出，與現(xiàn)有倍美羅中醋酸甲羥孕酮溶出度比較，根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的 結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片中醋酸甲羥孕酮的溶出度在不同時間段均優(yōu)于倍美羅 的產(chǎn)品，說明根據(jù)本發(fā)明上述實施例得到的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片中醋酸甲羥 孕酮的溶出速度較快，醋酸甲羥孕酮溶出度如附圖9、圖10、圖11、圖12、圖13、圖14、圖15 和圖16所示。
[0069] 本發(fā)明采用雙層片工藝，易于實現(xiàn)復方片劑中兩種主藥的雙速釋放功能，便于工 業(yè)化生產(chǎn)，同時大大降低操作難度，縮短生產(chǎn)周期，提高生產(chǎn)效率，利于控制藥品質(zhì)量。同 時，本發(fā)明分別制備緩釋顆粒和速釋顆粒，采用雙層片工藝壓片，實現(xiàn)了片劑中結(jié)合雌激素 的緩慢釋放和醋酸甲羥孕酮的快速釋放的目的。按照本發(fā)明制備方法制備的結(jié)合雌激素和 醋酸甲羥孕酮雙層片具有雙速釋放功能，口服后結(jié)合雌激素緩慢釋放維持平穩(wěn)血藥濃度， 醋酸甲羥孕酮快速釋放，利于臨床治療；復方制劑作用持續(xù)24小時，每日給藥一次，方便用 藥。
[0070] 以上技術(shù)特征構(gòu)成了本發(fā)明的實施例，其具有較強的適應性和實施效果，可根據(jù) 實際需要增減非必要的技術(shù)特征，來滿足不同情況的需求。

【權(quán)利要求】
1. 一種結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于該結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮 雙層片包括緩釋層和速釋層，其中，原料按重量份數(shù)計，緩釋層包括結(jié)合雌激素20份至50 份、緩釋層骨架材料30份至50份、緩釋層填充劑90份至150份、緩釋層粘合劑180份至230 份和緩釋層潤滑劑1份至2份，速釋層包括醋酸甲羥孕酮4份至7份、速釋層填充劑155份 至180份、速釋層粘合劑180份至230份、速釋層崩解劑15份至30份和速釋層潤滑劑1份 至2份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于緩釋層釋骨 架材料為纖維素或纖維素醚；或/和，緩釋層填充劑為乳糖、微晶纖維素、玉米淀粉中的一 種以上；或/和，緩釋層粘合劑為水或體積百分數(shù)為50%至90%的乙醇水溶液；或/和，緩 釋層潤滑劑為滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上；或/和，速釋層填充 劑為乳糖、微晶纖維素和玉米淀粉中的一種以上；或/和，速釋層粘合劑為水或體積分數(shù)為 50%至95%的乙醇水溶液；或/和，速釋層崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低 取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種以上；或/和，速釋層潤滑劑為滑石粉、 硬脂酸鎂、硬脂酸以及微粉硅膠中的一種以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于緩釋層 釋骨架材料為甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素以及羥丙基纖維素中的一種以 上。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于按下述 方法得到：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑，將結(jié)合雌 激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入緩釋層粘合 劑制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含 水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后 加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋層 填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和速 釋層崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層粘合劑制粒，然后過18目至24 目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆 粒，接著將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入速釋層潤滑劑混合均 勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片 得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于按下述方法 得到：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑，將結(jié)合雌激素、 緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入緩釋層粘合劑制 粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量 小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入 緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取所需量的醋酸甲羥孕酮、速釋層填充 齊U、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑和速釋層 崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層粘合劑制粒，然后過18目至24目篩 得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒，接 著將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入速釋層潤滑劑混合均勻得 到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋層材料經(jīng)過二次壓片得到 結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于將制得的緩 釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋 層顆粒；或/和，將制得的速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得 到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片，其特征在于將制得的緩 釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋 層顆粒；或/和，將制得的速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得 到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒。
8. -種根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片的制備方 法，其特征在于按下述步驟進行：第一步，稱取所需量的結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩 釋層填充劑，將結(jié)合雌激素、緩釋層骨架材料和緩釋層填充劑置于高效濕法制粒機中混合 均勻后加入緩釋層粘合劑制粒，然后過18目至24目篩得到緩釋層濕粒，將制得的緩釋層濕 粒進行干燥得到質(zhì)量含水量小于5%的緩釋層顆粒，接著將得到的緩釋層顆粒用16目至35 目篩進行整粒，整粒后加入緩釋層潤滑劑混合均勻得到緩釋層材料；第二步，稱取所需量的 醋酸甲羥孕酮、速釋層填充劑、速釋層粘合劑、速釋層崩解劑、速釋層潤滑劑，將醋酸甲羥孕 酮、速釋層填充劑和速釋層崩解劑置于高效濕法制粒機中混合均勻后加入速釋層粘合劑制 粒，然后過18目至24目篩得到速釋層濕粒，將制得的速釋層濕粒進行干燥得到質(zhì)量含水量 小于5%的速釋層顆粒，接著將得到的速釋層顆粒用16目至35目篩進行整粒，整粒后加入 速釋層潤滑劑混合均勻得到速釋層材料；第三步，通過雙層片壓片機將緩釋層材料和速釋 層材料經(jīng)過二次壓片得到結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮雙層片的制備方法，其特征在于 將制得的緩釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時至6小時得到質(zhì)量含水量小 于5%的緩釋層顆粒；或/和，將制得的速釋層濕粒在溫度為40°C至60°C條件下干燥3小時 至6小時得到質(zhì)量含水量小于5%的速釋層顆粒。
【文檔編號】A61K31/57GK104306380SQ201410478652
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月18日
【發(fā)明者】高曉黎, 孫柏旺 申請人:新疆特豐藥業(yè)股份有限公司, 新疆新姿源生物制藥有限責任公司