專利名稱：：可控制結(jié)合型雌激素天然混合物的釋放的基質(zhì)－膜衣片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可控制結(jié)合型雌激素天然混合物的釋放的藥用基質(zhì)-膜衣片劑，所述結(jié)合型雌激素天然混合物是從妊娠牝馬尿中獲得的。雌激素在醫(yī)學(xué)中用于激素替代治療。尤其是將雌激素混合物用于治療和預(yù)防婦女在自然絕經(jīng)或人為絕經(jīng)后出現(xiàn)的更年期癥狀。已經(jīng)證明，天然結(jié)合型雌激素混合物，例如存在于妊娠牝馬尿液中的，對(duì)此特別有效且具有良好的耐受性。溶解在妊娠牝馬尿液(＝pregnantmares’urine，以下簡(jiǎn)稱為“PMU”)中的固體物質(zhì)成分含量可以通常在較大的范圍內(nèi)變動(dòng)，一般在每升40-90克干物質(zhì)的范圍內(nèi)。除尿素和其它常見(jiàn)的尿容物之外，在PUM的固體物質(zhì)中含有酚類組份，例如甲酚和以HPMF著稱的二氫-3，4-雙[(3-羥基苯基)甲基]-2(3H)-呋喃酮。在PMU中含有的雌激素的天然混合物，很大程度上以結(jié)合的形式例如作為硫酸半酯-鈉鹽(以下簡(jiǎn)稱為“硫酸鹽”)存在。結(jié)合型雌激素(以下簡(jiǎn)稱為“CE”)的含量可以雌激素硫酸鹽計(jì)算占干物質(zhì)的0.3-1重量％。在去除不希望的伴隨物質(zhì)如尿素和特別是甲酚與HPMF時(shí)，通常從PMU中獲得提取物，該提取物以溶解的形式含有來(lái)自妊娠牝馬尿(PMU)的結(jié)合型雌激素。在此，較新的方法是通過(guò)結(jié)合型雌激素混合物的固相提取來(lái)從妊娠牝馬尿中獲得該結(jié)合型雌激素(CE)的天然混合物，例如在RP-硅膠(WO98/08525)或者非離子型半極性聚合物吸附樹(shù)脂(WO98/08526)之上。雖然可以用有效且快速的方式的這種方法從PMU中去除不希望的伴隨物質(zhì)，并可以獲得具有良好質(zhì)量的CE的水性提取物，但是由于來(lái)源、貯存、運(yùn)輸和可能的預(yù)處理，作為用于獲得CE的天然起始材料的PMU受到本身不同的天然質(zhì)量的影響，提取物中CE的濃度在一定程度上、不可避免地有所變化。由于如此獲得的結(jié)合型雌激素天然混合物的提取物的特性，特別是也由于通常于加工之后仍存留在其中的伴隨物質(zhì)，因此將所述提取物以蓋倫氏方式配制入具有可靠質(zhì)量的固體藥物制劑是不容易的。但是，在生產(chǎn)來(lái)自含CE的提取物的結(jié)合型雌激素天然混合物的固體藥物制劑時(shí)，必須確保不變的制劑的質(zhì)量和劑量水平以及預(yù)先規(guī)定的釋放特性。因此，與PMU起始材料的產(chǎn)量和質(zhì)量相伴出現(xiàn)的、在用于生產(chǎn)藥物制劑的提取物中的結(jié)合性雌激素含量的天然變化必須通過(guò)合適的蓋倫氏處理方法加以平衡，從而可以制備好具有一致的質(zhì)量、劑量水平以及預(yù)先規(guī)定的釋放特性的結(jié)合型雌激素天然混合物固體藥物制劑。因此，本發(fā)明的任務(wù)為提供經(jīng)改善的結(jié)合型雌激素天然混合物的固體藥物制劑，其滿足設(shè)定的藥物要求，并可以以簡(jiǎn)單的方式且以一致的質(zhì)量、劑量水平以及預(yù)先規(guī)定的釋放特性制備。本發(fā)明的任務(wù)特別是提供從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素天然混合物的固體藥物制劑，該制劑含有結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性成分，所述結(jié)合型雌激素天然混合物以規(guī)定的形式和濃度存在并均勻地分配入通過(guò)將含有活性物質(zhì)的粉末或顆粒形式的原料制成片劑(例如直接制成片劑)而制備的基質(zhì)-膜衣片劑之中，該制劑還具有預(yù)先規(guī)定的釋放特性?，F(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將含有CE的水溶性提取物噴涂在于流化床中流體化的固體藥用載體物質(zhì)之上并且以均勻分配的方式和規(guī)定的濃度來(lái)制備天然的、從PMU中獲得的結(jié)合型雌激素(CE)混合物的粉末或顆粒形式的干提取物或預(yù)制劑，其是具有高質(zhì)量的提取物或預(yù)制劑，可以將其以蓋倫氏方式通過(guò)制成片劑(例如直接制成片劑)而容易地進(jìn)一步加工成具有規(guī)定和均勻的活性物質(zhì)分配的基質(zhì)片劑，如果希望也可以在前述的?；^(guò)程之后進(jìn)行成片劑過(guò)程。因此，本發(fā)明涉及可控制活性物質(zhì)的釋放的藥用基質(zhì)-膜衣片劑，該片劑在此具有下列特征(a)具有可水溶脹的基質(zhì)核，(i)該基質(zhì)核含有包埋于其中的結(jié)合型馬雌激素天然混合物作為活性物質(zhì)，該結(jié)合型馬雌激素天然混合物是以按照藥用要求預(yù)制的均勻干提取物的形式存在，在此所述干提取物含有每單位用量的載體材料所規(guī)定的、(相對(duì)于主要激素成分)標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)含量，并且活性物質(zhì)成分通過(guò)由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物；(ii)其可水溶脹的基質(zhì)由能夠形成片劑的組分構(gòu)成，所述組分包括至少一種結(jié)構(gòu)形成劑(Gerüstbildner)(基質(zhì)形成劑)，其選自形成凝膠的藥用聚合物，特別是選自纖維素和/或淀粉衍生物的形成凝膠的藥用聚合物，以及任選地包括一種或多種另外的藥用成片輔助劑，其選自其它的結(jié)構(gòu)形成劑特別是如微晶纖維素、填充劑、粘合劑、水溶性滲透劑和滑移劑，特別是如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑和/或脫模劑(Formtrennmittel)；和該片劑(b)具有包圍基質(zhì)核的成膜性涂層，其組分(i)包括至少一種疏水性藥用成膜劑，和另外(ii)任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑和/或親水性聚合物。從根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑中可以在8-12小時(shí)之內(nèi)可控制地釋放出活性物質(zhì)例如硫酸雌酮和/或其它的激素成分，在開(kāi)始的2小時(shí)內(nèi)具有明顯的延遲，在此，釋放動(dòng)力學(xué)可以任選地通過(guò)基質(zhì)中包含的滲透劑來(lái)進(jìn)一步進(jìn)行控制。在本發(fā)明的范圍內(nèi)將具有通過(guò)加膜衣層過(guò)程而被包裹的基質(zhì)核的基質(zhì)片劑理解為基質(zhì)-膜衣片劑?；|(zhì)片劑(Matrixtabletten)為所謂的支架片劑(Gerüsttabletten)，其在聚合物支架或蠟支架(或者將支架稱為基質(zhì))中以包埋的方式含有活性物質(zhì)。在基質(zhì)片劑中使用的佐劑如聚合物并非立即溶解在水性介質(zhì)中，或者并非立即受到侵蝕，從而結(jié)合進(jìn)基質(zhì)內(nèi)的活性物質(zhì)不會(huì)立即釋放出來(lái)，而是在聚合物成基質(zhì)佐劑的延緩侵蝕或者緩慢的脫落過(guò)程中釋放出來(lái)。片劑和基質(zhì)片劑及其生產(chǎn)對(duì)于蓋倫氏制藥專業(yè)人員是熟知的(見(jiàn)例如K.H.Bauer等人，制藥技術(shù)(PharmazeutischeTechnologie)，1986Thieme出版社，374-390頁(yè))。基質(zhì)片劑或者基質(zhì)核通常如片劑一樣，一般在成片劑裝置中進(jìn)行壓制。除了對(duì)于延緩釋放起作用的基質(zhì)形成劑之外，基質(zhì)片劑或者基質(zhì)核有規(guī)則地含有其它常規(guī)的藥用成片輔助劑。這些通常用于成片劑過(guò)程的佐劑包括例如填充劑、粘合劑或者粘貼劑(例如在事先的濕?；^(guò)程中)、干粘合劑(在事先的干?；^(guò)程中和在直接成片劑過(guò)程中)，和任選地還包括保濕劑、干燥劑或吸收劑、滑移劑如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑或脫模劑，以及任選地還包括另外的具有其它或附加功能的輔助劑。能夠制約活性物質(zhì)的延緩釋放的聚合物也可用作干粘合劑。除了正常的成片劑過(guò)程之外，在該成片劑過(guò)程中例如對(duì)于事先的?；^(guò)程有規(guī)則地使用粘合劑，在制藥技術(shù)中直接成片劑過(guò)程也是常用的，例如當(dāng)使用自結(jié)合的載體物質(zhì)時(shí)。在直接成片劑過(guò)程中，放棄了粒化步驟并將各個(gè)載體物質(zhì)和佐劑直接與活性物質(zhì)進(jìn)行壓制。因此，在本發(fā)明的范圍內(nèi)合適的載體物質(zhì)必須滿足幾個(gè)基本前提，例如其必須形成用于活性物質(zhì)的包埋的基質(zhì)，和適合于進(jìn)行成片劑過(guò)程，任選地適合于進(jìn)行直接成片劑過(guò)程。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，多種適合于進(jìn)行成片劑過(guò)程例如直接成片劑過(guò)程的形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)也在考慮之列。在本發(fā)明的范圍內(nèi)用于片劑核的載體物質(zhì)和佐劑為例如微晶纖維素、乳糖、氯化鈉、硬脂酸鎂、任選地三磷酸鈣、聚合物如氫化丙基阿洛酮糖，和當(dāng)中間插入?；襟E時(shí)還有羥丙基甲基纖維素。在合適的本發(fā)明實(shí)施方案中，基質(zhì)-膜衣片劑是以選擇形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)為特征的，其選自纖維素衍生物和優(yōu)選地選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和/或羧甲基纖維素(CMC)。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，除了形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)之外，另外也可考慮各種其它的用于片劑生產(chǎn)的常用蓋倫氏佐劑，特別是其它的用于成片劑過(guò)程例如直接成片劑過(guò)程的佐劑?？梢栽诨|(zhì)片劑中含有所述佐劑，以便例如用于片劑性質(zhì)的有針對(duì)性的變化例如活性物質(zhì)釋放特性、片劑強(qiáng)度，或者用于待壓制混合物的可加工性的修飾。因此，附加的佐劑可以例如為其它的載體物質(zhì)(也包括不形成基質(zhì)的載體物質(zhì))、水溶性滲透劑或者潤(rùn)滑劑。在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的有利實(shí)施方案中，基質(zhì)核至少含有一種選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及作為進(jìn)一步的佐劑含有至少一種作為附加載體物質(zhì)的微晶纖維素、作為水溶性試劑的乳糖和作為滲透劑的氯化鈉。本發(fā)明這一變化形式優(yōu)選基質(zhì)核的用量組成的特征是，即可水溶脹性基質(zhì)含有20-50重量份的選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及含有10-30重量份的微晶纖維素和40-70重量份的水溶性滲透劑作為其它的藥用佐劑。在此優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑是，在該片劑中，可水溶脹性基質(zhì)含有20-50重量份的羥丙基纖維素(HPC)作為形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及作為進(jìn)一步的藥用佐劑含有10-30重量份的微晶纖維素、40-70重量份的作為水溶性試劑的乳糖和0.1-3重量％的作為滲透劑的氯化鈉。在本發(fā)明的范圍內(nèi)對(duì)于某些變體方案有利的是，如果除了形成基質(zhì)的載體物質(zhì)之外和任選地還除了在基質(zhì)核中作為進(jìn)一步的佐劑的其它佐劑之外，基質(zhì)-膜衣片劑還含有潤(rùn)滑劑。對(duì)于片劑生產(chǎn)合適的潤(rùn)滑劑是專業(yè)人員所熟知的。作為實(shí)例可提及硬脂酸鹽。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選地使用硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑中，可以一定的用量在基質(zhì)核中含有該潤(rùn)滑劑，對(duì)于100重量份的可水溶脹的基質(zhì)而言，其相當(dāng)于0.1-5重量份，優(yōu)選為2-5重量份。在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑中含有從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性物質(zhì)成分。所述結(jié)合型雌激素天然混合物通常含有一個(gè)完整系列的激素，它們以不同的濃度存在。作為激素，在這些天然混合物中通?？赡芎?7-α-雌二醇、17-β-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、17-α-二氫馬奈雌酮、17-β-二氫馬奈雌酮、雌酮、馬烯雌酮、δ-8，9-脫氫雌酮和馬奈雌酮。在此，基本的激素成分為17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮，在此特別是雌酮和馬烯雌酮在含量上形成結(jié)合型雌激素天然混合物的兩個(gè)主要組分。在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑中，結(jié)合型雌激素優(yōu)選以相對(duì)于作為100重量％的全部基質(zhì)-膜衣片劑(即包括下述的膜涂層)并且換算成天然結(jié)合型雌激素混合物的干物質(zhì)計(jì)算的活性物質(zhì)含量存在，其在對(duì)于具有結(jié)合型馬雌激素的藥物制劑而言的常規(guī)范圍之間。作為另一種選擇或者作為對(duì)于前述的干物質(zhì)含量的補(bǔ)充，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑也可以用其總激素含量來(lái)表征。在根據(jù)本發(fā)明的有利方式中，所述的結(jié)合型雌激素天然混合物不是直接例如不是直接從含CE的溶液提取物加工進(jìn)入可水溶脹的聚合物的形成基質(zhì)的載體物質(zhì)之中，而是以預(yù)制的均勻干提取物的形式加到藥用載體物質(zhì)之上。因此，結(jié)合型雌激素天然混合物以干提取物或者固體預(yù)制劑的形式存在于分開(kāi)的載體物質(zhì)之上，由此將其以類似間接的方式均勻地包埋入基質(zhì)之中。因此，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的合適實(shí)施方案以其相對(duì)于基質(zhì)核含有活性物質(zhì)的預(yù)制劑的含量為特征，在此該含量，特別是在考慮到預(yù)制劑中的活性物質(zhì)含量的情況下，可以在寬的范圍內(nèi)變化。于此在基質(zhì)核中作為活性物質(zhì)成分而含有的均勻干提取物，特別是通過(guò)將水溶液噴涂至最初為粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥，并且在藥用載體物質(zhì)之上以均勻的分配方式進(jìn)行預(yù)制的結(jié)合型雌激素天然混合物，該藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。關(guān)于含有活性物質(zhì)的預(yù)制劑的進(jìn)一步詳細(xì)情況在下文與根據(jù)本發(fā)明用于生產(chǎn)基質(zhì)-膜衣片劑的方法相關(guān)地給出。另外，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑以此為特征，即其具有膜涂層，因此其具有包裹基質(zhì)核的涂層。根據(jù)本發(fā)明，該涂層由膜組分構(gòu)成，其必需包括至少一種疏水性藥用成膜劑和可選擇地另外包括藥用軟化劑和/或成孔劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，合適的疏水性藥用成膜劑特別是那些具有差的水溶性，且其通過(guò)添加親水性附加料或者成孔劑可造成膜衣的溶解的成膜劑。所述疏水性藥用成膜劑的實(shí)例為聚甲基丙烯酸酯或者聚甲基丙烯酸酯的衍生物。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的疏水性藥用成膜劑為聚甲基丙烯酸酯。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，合適的軟化劑特別是那些可改善膜衣的可塑性和導(dǎo)致膜衣的親水化或者作為成孔劑起作用的軟化劑。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，優(yōu)選的軟化劑的實(shí)例為檸檬酸三乙酯。在本發(fā)明的范圍內(nèi)，合適的成孔劑特別是那些通過(guò)水或水性介質(zhì)而容易地溶解開(kāi)來(lái)或者完全溶解，且通過(guò)從膜衣中溶解出來(lái)而形成孔的成孔劑。所述成孔劑的實(shí)例為6000型的聚乙二醇(PEG6000)或者羥丙基甲基纖維素(HPMC)類型的成孔劑。這些成孔劑在本發(fā)明的范圍內(nèi)是優(yōu)選的。在根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的優(yōu)選實(shí)施方案中，這些片劑以此為特征，即涂層含有作為疏水性藥用成膜劑的聚甲基丙烯酸酯、作為軟化劑的檸檬酸三乙酯和作為成孔劑的聚乙二醇6000(PEG6000)和/或HPMC，以及任選地還有滑石。在這種變化形式中，相對(duì)于作為100重量％的基質(zhì)核，涂層例如含有0.1-1重量％的聚甲基丙烯酸酯、0.05-0.5重量％的三乙基乙酸酯和0.01-0.5重量％的聚乙二醇6000和/或0.01-0.5重量％的羥丙基甲基纖維素。根據(jù)本發(fā)明，基質(zhì)-膜衣片劑可以不同的片劑強(qiáng)度存在。特別合適的基質(zhì)-膜衣片劑是，其具有包括涂層在內(nèi)的總重量為0.3毫克、0.625毫克、0.9毫克、1.25毫克或2.5毫克的片劑強(qiáng)度。根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑在此可以分別根據(jù)片劑強(qiáng)度而具有不同的對(duì)于作為活性物質(zhì)含有的結(jié)合型雌激素天然混合物的釋放特性。在本發(fā)明的一個(gè)變化形式中，對(duì)于0.3毫克和0.625毫克的片劑強(qiáng)度而言，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放19-49％、5小時(shí)內(nèi)釋放66-96％和8小時(shí)之后釋放＞80％。在本發(fā)明的另一個(gè)變化形式中，對(duì)于0.9毫克和0.625毫克的片劑強(qiáng)度而言，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放12-37％、5小時(shí)內(nèi)釋放57-85％和8小時(shí)之后釋放＞80％。在本發(fā)明的其它變化形式中，對(duì)于1.25毫克和2.5毫克的片劑強(qiáng)度而言，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放3-22％、5小時(shí)內(nèi)釋放37-67％、8小時(shí)內(nèi)釋放6-96％和12小時(shí)之后釋放＞80％。另外如果希望，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑可以附加地具有常用的糖衣。糖衣用于密封片劑的目的以便對(duì)抗空氣和濕度。糖衣可以常用的量涂覆在基質(zhì)-膜衣片劑之上，即以足夠滿足前述目的的用量。本發(fā)明也涉及生產(chǎn)上述根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的方法。用于生產(chǎn)所述的根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的方法以此為特征，即(a)按照藥用要求預(yù)制的均勻干提取物的形式存在的作為活性物質(zhì)的結(jié)合型馬雌激素天然混合物，其中，所述干提取物含有每單位量的載體材料所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)成分(相對(duì)于主要激素成分)，并且活性物質(zhì)成分通過(guò)由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，和至少一種形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)以及任選地一種或多種其它的藥用佐劑，形成凝膠的藥用聚合物載體物選自纖維素和/或淀粉衍生物，所述其它的藥用佐劑選自以微晶纖維素形式存在的附加的載體物質(zhì)、水溶性滲透劑和任選地還有粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，相互混合可同時(shí)或者以任意的順序進(jìn)行，如果希望也可以添加聚合物溶液，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素溶液或者羥丙基甲基纖維素溶膠。(b)將(a)中獲得的、任選地已經(jīng)?；幕旌衔镫S后在成片劑機(jī)中壓制成基質(zhì)核，和(c)將(b)中獲得的基質(zhì)核用由膜組分構(gòu)成的涂層進(jìn)行涂覆，該膜組分包括至少一種疏水性藥用成膜劑和另外任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑。通過(guò)將載體物質(zhì)和佐劑與含有激素的活性物質(zhì)在合適的混合器中進(jìn)行混合，和任選地在合適的裝置中并例如于添加聚合物如HPMC(以溶液或者溶膠的形式，例如1-5％)的情況下進(jìn)行粒化，從而進(jìn)行根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)片劑或者基質(zhì)片劑核的生產(chǎn)。將顆粒用合適的量的潤(rùn)滑劑在合適的混合器中進(jìn)行混合，并隨后在合適的成片劑機(jī)上進(jìn)行壓制。在用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的根據(jù)本發(fā)明方法的范圍內(nèi)，使用有利的干提取物作為預(yù)制劑，其含有結(jié)合型雌激素天然混合物作為在固體載體物質(zhì)之上的均勻分配的活性物質(zhì)成分，隨后將對(duì)其進(jìn)行進(jìn)一步的描述。本發(fā)明使用以固體的、能流動(dòng)的干提取物形式存在的藥物預(yù)制劑來(lái)用于成片劑過(guò)程，其特征在于(a)每單位量的載體材料所規(guī)定的、標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)成分(相對(duì)于主要激素成分)，其中(b)活性物質(zhì)成分通過(guò)由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。結(jié)合型馬雌激素為不同結(jié)合形式的雌激素的混合物，這些雌激素是從妊娠牝馬尿中獲得的。兩個(gè)基本的主要成分為雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉。第三個(gè)重要成分為17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鹽。此外，17-α-雌二醇硫酸鈉和17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉也是重要的。結(jié)合型雌激素(CE)通常含有52.5-61.5重量％的雌激素硫酸鈉、22.5-30.5重量％的馬烯雌酮硫酸鈉、13.5-19.5重量％的17-α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、2.5-9.5重量％的17-α-雌二醇硫酸鈉和0.5-4重量％的17-β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉。雌激素硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉總比例通常在79.5-88重量％的范圍之間。游離型雌激素如雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總含量通?？傆?jì)不超過(guò)1.3重量％。前述的百分?jǐn)?shù)標(biāo)明涉及所謂的“標(biāo)記含量”，其通?？梢愿鶕?jù)歐洲藥典2001或者類似于USP(美國(guó)藥典)而通過(guò)氣相色譜特性曲線并與參考溶液相對(duì)照來(lái)確定和計(jì)算。天然結(jié)合型馬雌激素混合物中含有的激素的活性物質(zhì)含量通常標(biāo)準(zhǔn)化至主要激素成分，其中于一般情況下將其換算為三種主要成分雌酮、馬烯雌酮和17-α-二氫馬烯雌酮的總和，有時(shí)也可將其換算為這三種主要成分和附加地還有17-α-雌二醇與17-β-二氫馬烯雌酮的總和(各結(jié)合型激素和游離型激素)。在本發(fā)明的合適的實(shí)施方案中，藥物預(yù)制劑以此為特征，即若計(jì)算成來(lái)自妊娠牝馬尿的含有天然結(jié)合型馬雌激素混合物的提取物的干物質(zhì)(TS)(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，則活性物質(zhì)含量相對(duì)于預(yù)制劑中藥用載體物質(zhì)的用量而言在0.25-0.70克TS/g載體物質(zhì)的范圍之間，優(yōu)選在0.28-0.64克TS/g載體物質(zhì)的范圍之間。相對(duì)于預(yù)制劑雌激素中藥用載體物質(zhì)的量，將藥物預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素)計(jì)算為天然馬結(jié)合型雌激素(CE)混合物的含量，由此活性物質(zhì)含量在35-100毫克CE/g載體物質(zhì)的范圍之間，優(yōu)選在43-90毫克CE/g載體物質(zhì)的范圍之間。將CE活性物質(zhì)成分由水溶液噴涂至選自微晶纖維素的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上，或者噴涂至至少一種這樣的微晶纖維素與乳糖的混合物之上，并進(jìn)行干燥之后，所獲得的藥物預(yù)制劑由于生產(chǎn)限制可能仍具有微小比例的剩余濕度。在此，剩余濕度的比例通常在所使用的干燥方法中通常的最大值的范圍內(nèi)。因此，相對(duì)于作為100重量％的全部預(yù)制劑(換算為干物質(zhì)的活性物質(zhì)含量、藥用載體物質(zhì)和考慮了剩余濕度部分的總和)，藥物預(yù)制劑中的剩余濕度特別地最大為約3.0重量％，優(yōu)選地最大為約1.0重量％。將根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量計(jì)算為總激素含量(所有結(jié)合型與游離型激素的總和)，由此活性物質(zhì)含量在每克藥用載體物質(zhì)含有約35-100毫克的范圍之間，優(yōu)選在每克藥用載體物質(zhì)含有約43-90毫克的范圍之間。根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑的合適實(shí)施形式以此為特征，即在活性物質(zhì)成分中以下列比例含有結(jié)合型激素(各以硫酸酯的鈉鹽形式)，特別是結(jié)合型主要激素52.5-61.5％的雌酮、22.5-30.5％的馬烯雌酮、13.5-19.5％的17-α-二氫馬烯雌酮、2.5-9.5％的雌二醇、0.5-4.0％的17-β-二氫馬烯雌酮。此外，在根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑的一個(gè)有利變化形式中，預(yù)制劑中的雌激素總分額在最大每克藥用載體物質(zhì)約2-3毫克的范圍之間。在預(yù)制劑的活性物質(zhì)含量中的游離型激素的分額優(yōu)選地相對(duì)于激素總含量(所有結(jié)合型與游離型激素的總和)低于5重量％。分別依照用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑而使用的含有激素的水溶性提取物的加工，相對(duì)于總激素含量的游離型激素比例也可以明顯地低于此，例如低于2重量％?，F(xiàn)在令人驚訝地表明，通過(guò)采用流化床技術(shù)將從PMU中獲得的CE溶液提取物噴涂至某些藥用載體物質(zhì)之上，例如微晶纖維素或者這種微晶纖維素與乳糖的混合物，結(jié)合型激素可以均勻地涂覆在這些載體物質(zhì)上，并由此獲得的固體的、能流動(dòng)的干提取物有利地適合于生產(chǎn)固體蓋倫氏形式例如片劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑以干提取物的形式均勻地分配和壓制進(jìn)片劑之中，優(yōu)選為基質(zhì)片劑，在此可以獲得預(yù)期的釋放特性。在此也令人驚訝地表明，通過(guò)依照載體物質(zhì)或載體物質(zhì)混合物的水溶性來(lái)選擇藥用載體物質(zhì)，可以有利地影響經(jīng)壓制而存在于基質(zhì)片劑之中的結(jié)合型激素的釋放速度。在此，藥用載體物質(zhì)或者載體混合物的類型和組成，例如微晶纖維素和乳糖的類型和特性，特別有利地影響活性物質(zhì)顆粒的粒度和孔隙度以及粒度分布，有利地影響所獲得的藥物預(yù)制劑可壓制性的質(zhì)量，并隨后影響結(jié)合型激素從借助這種藥物預(yù)制劑生產(chǎn)出的基質(zhì)片劑中的釋放特性。另外，除了前述的選擇出的藥用載體物質(zhì)或者載體物質(zhì)混合物之外，在根本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑之中也可以微小的量存在微量的其它常用的成片輔助劑或者穩(wěn)定劑，由此，能夠?qū)τ谠谒幬镱A(yù)制劑或者由其生產(chǎn)出的固體藥物制劑(如片劑，特別是基質(zhì)片劑)中激素的釋放特性及其穩(wěn)定性產(chǎn)生進(jìn)一步的影響。這樣的成片輔助劑為例如填充劑、崩解劑、分裂促進(jìn)劑或分裂加速劑、干粘劑、干燥劑或吸收劑、滑移劑(例如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑或脫模劑)。這些作為實(shí)例所述的成片輔助劑或者還有其它對(duì)于專業(yè)人員而言熟知的和通常在片劑生產(chǎn)中使用的佐劑可以最多以這樣的含量混合到根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑之中，即它們也以這樣的含量存在于制備好的基質(zhì)片劑中。根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑對(duì)于產(chǎn)生結(jié)合型馬雌激素天然混合物的固體蓋倫氏形式(特別是例如片劑或者優(yōu)選為基質(zhì)片劑)的有效可用性形成在生產(chǎn)用于治療性地或者預(yù)防性地施用于患者的真正固體蓋倫氏形式中的一個(gè)重要部分步驟，并且其除了其它因素之外也基于所選擇的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)的類型，這些藥用載體物質(zhì)即特別為選自微晶纖維素的藥用載體物質(zhì)和可選擇地在與微晶纖維素的混合物中使用的乳糖。如果在根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑中的藥用載體物質(zhì)是微晶纖維素，這些微晶纖維素可以是單一類型的微晶纖維素，或者也可以是不同類型微晶纖維素的混合物。本發(fā)明的另一個(gè)變化形式含有微晶纖維素與乳糖的混合物，其各自以粉末和/或顆粒的形式存在。在根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑的一個(gè)變化形式中，于作為載體物質(zhì)存在的微晶纖維素與乳糖的混合物之中，其混合比例可以在寬的范圍內(nèi)變化，但是在此應(yīng)當(dāng)合適地注意到微晶纖維素的用量不低于60重量％，優(yōu)選地不低于80重量％，而乳糖的含量不高于40重量％，優(yōu)選地不高于20重量％。如果微晶纖維素與乳糖的重量比在8∶2-6∶4的范圍之間，優(yōu)選在7.5∶2.5-6.5∶3.5的范圍之間，那么這就給出了微晶纖維素與乳糖的合適比例。在一個(gè)根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑的實(shí)施案例中，微晶纖維素與乳糖的混合比例總計(jì)為約7∶3的重量比。微晶纖維素以不同規(guī)格的作為藥用基本材料而商購(gòu)可得，例如作為Avicel(例如Lehmann&Voss合伙公司，漢堡，德國(guó))，特別是作為Avicel-類型PH101、PH102、PH102SCG或PH103。作為Avicel而商購(gòu)可得的用于藥物目的微晶纖維素通常具有下述的一般規(guī)格水含量低于5重量％(類型PH103低于3重量％)；灰份低于10；折射率為1.55；pH(分散)5.5-7.0；對(duì)于下列類型的平均粒度類型PH101PH102PH102SCGPH10350μm100μm130μm50μm和如下的粒度分布類型PH101PH102PH102SCGPH103250μm＜1％＜8％＜8％＜1％150μm＞23％75μm＜30％＞45％＞63％＜30％。另外的、根據(jù)本發(fā)明可使用的、商購(gòu)可得的用于藥物目的微晶纖維素以商品名Vivapur例如以類型Vivapur101或Vivapur12銷售(例如J.Rettenmaier&Shne有限責(zé)任和合伙公司，Rosenberg，德國(guó))，。Vivapur101通常具有例如下列的一般規(guī)格干燥損失最大為6重量％；聚合度(同一性)＜350；堆比重為0.26-0.32g/ml；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩余物)＞250μm的最多為1重量％，＞75μm的最多為30重量％，＞32μm的至少為50重量％；pH為5.0-7.0；硫酸鹽灰份最多為0.05重量％。Vivapur12通常具有例如下列的一般規(guī)格干燥損失最大為6重量％；堆比重為約0.35g/ml；夯實(shí)體積為約1.9ml/g；平均粒度為160μm；粒度分布d10＜30μm，d5040-70μm，d90＞80μm；篩分分析(空氣射流篩上的剩余物)400μm的最多為1重量％，160μm的最多為50重量％，50μm的至少為70重量％。乳糖同樣可作為藥用基本材料以白色的、經(jīng)篩選的、結(jié)晶的、無(wú)氣味的、在水中易溶和在乙醇中實(shí)際上不溶的粉末形式而商購(gòu)可得，例如作為Capsulac(Meggle公司)，特別是作為Capsulac60或者Capsulac200。作為Capsulac60商購(gòu)可得的用于藥用目的的乳糖通常具有下列規(guī)格酸或堿反應(yīng)性物質(zhì)最多為0.4ml0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為54.4°-55.9°；水(DAB)為4.5-5.5重量％；干燥損失最大為0.5重量％；硫酸鹽灰份最多為0.1重量％；灼燒殘?jiān)疃酁?.1重量％；粒度分布(振動(dòng)篩分，25克，10分鐘)＜100μm的最多為10重量％，＜630μm的至少為97重量％。作為Capsulac200(類型EPD80)商購(gòu)可得的用于藥用目的的乳糖通常具有下列規(guī)格酸或堿反應(yīng)性物質(zhì)最多為0.19ml0.1n氫氧化鈉溶液；比旋光為55.4°；總水含量為5.39重量％；干燥損失為0.17重量％；硫酸鹽灰份為0.04重量％；灼燒殘?jiān)鼮?.04重量％；粒度分布(空氣射流篩分，10克，2分鐘)＜32μm的為45-75重量％，＜100μm的至少為90重量％。在合適的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑可以用其它參數(shù)來(lái)表征，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度、平均堆重量(堆比重)和/或散裝體積。合適的根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑具有例如在1.8-3.0ml/g的范圍內(nèi)的平均散裝體積。根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑的平均堆重量(堆比重)例如在0.3-0.6g/ml的范圍內(nèi)。在另一個(gè)可替代形式中，根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑以此為特征，即各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和，預(yù)制劑具有通過(guò)篩分分析而以依賴于篩孔寬度的用百分比表示的過(guò)篩總量來(lái)表征的粒度分布，即當(dāng)篩孔寬度為500μm時(shí)通過(guò)100重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為250μm時(shí)通過(guò)至少98重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為160μm時(shí)通過(guò)約65-99.5重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為125μm時(shí)通過(guò)約35-87重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為63μm時(shí)通過(guò)低于23重量％的細(xì)小部分。作為另一種選擇，根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑以此為特征，即各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和，預(yù)制劑具有通過(guò)篩分分析并依賴于篩孔寬度來(lái)表征的粒度分布，即約0.15-最多2重量％的顆粒大于250μm的篩孔寬度，約3-31重量％的顆粒大于160μm的篩孔寬度，約8-36重量％的顆粒大于125μm的篩孔寬度，和顆粒的細(xì)小部分在篩孔寬度為63μm時(shí)為約3-最多23重量％。根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑的平均粒度合適地在50-250μm的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在75-150μm的范圍內(nèi)。本發(fā)明此外也描述了用于生產(chǎn)前述的根據(jù)本發(fā)明所使用的干提取物的方法，該干提取物來(lái)自結(jié)合型馬雌激素天然混合物，特別是來(lái)自從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物，在此通過(guò)這些干提取物可制備結(jié)合型雌激素天然混合物的藥物預(yù)制劑，這些藥物預(yù)制劑適用于生產(chǎn)例如用來(lái)生產(chǎn)片劑的固體蓋倫氏形式，特別是如果希望也可用于直接成片劑過(guò)程。以固體的、能流動(dòng)的并具有上文對(duì)于成片劑過(guò)程而規(guī)定的特性的干提取物的形式來(lái)生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑，該生產(chǎn)方法以此為特征，即將含有天然結(jié)合型馬雌激素混合物作為活性物質(zhì)的水溶液以這樣的用量噴涂于在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上，這些藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，這樣的用量相當(dāng)于在藥物預(yù)制劑中按希望規(guī)定的、(相對(duì)于主要激素成分)標(biāo)準(zhǔn)化的活性物質(zhì)含量，并將所獲得的含有活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行干燥。在該方法中可使用的微晶纖維素類型和乳糖類型已經(jīng)在上文與根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑聯(lián)系在一起進(jìn)行了的描述。對(duì)于獲得干提取物的方法可以使用在寬的范圍內(nèi)變化CE濃度的作為含有CE的從任意來(lái)源的PMU中獲得的水溶性提取物，這些提取物可以通過(guò)上文對(duì)于PMU方面的現(xiàn)有技術(shù)所描述的處理方法來(lái)獲得，特別是通過(guò)在WO98/08526中描述的或者類似的方法并使用半極性優(yōu)選為非離子型半極性吸附樹(shù)脂。根據(jù)CE的濃度和任選地根據(jù)殘留在該提取物中的伴隨物質(zhì)的濃度，該水性提取物可以通過(guò)進(jìn)一步去除溶劑來(lái)進(jìn)行濃縮，或者通過(guò)進(jìn)一步添加水或可與水混合的有機(jī)溶劑如低級(jí)脂肪醇，調(diào)整至在應(yīng)用用于生產(chǎn)所用干提取物的本方法時(shí)所希望的活性物質(zhì)含量。因此在用于獲得干提取物的方法的一個(gè)變化形式中，含有所用活性物質(zhì)的水溶液除了水之外還含有其它的可與水混合的有機(jī)溶劑，特別是還含有一種或多種低級(jí)脂肪醇作為附加的溶劑。合適的低級(jí)脂肪醇特別為具有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)脂肪醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇或n-丁醇。優(yōu)選的為甲醇、乙醇或異丙醇。這些有機(jī)溶劑特別是醇也可以相互的混合物形式作為水溶液的附加溶劑來(lái)添加。在水溶液中，可與水混合的有機(jī)溶劑部分特別是醇部分的含量可以在一定的范圍內(nèi)，正如在WO98/08526中描述為合適的含量。其它的任選地合適的可與水混合的溶劑酮或者水溶性的醚同樣在WO98/08526中進(jìn)行了描述。在用于生產(chǎn)所用干提取物的方法中使用含有活性物質(zhì)的水溶液即CE提取物溶液或濃縮液當(dāng)然是優(yōu)選的，其為盡可能不含有機(jī)溶劑的、對(duì)于蓋倫氏的進(jìn)一步加工合適的CE水溶液，即盡可能純的CE水溶液，或者盡可能不含有機(jī)溶劑的CE濃縮液。在此，結(jié)合型雌激素天然混合物的純水溶液或濃縮液是非常優(yōu)選的。用于生產(chǎn)所用干提取物的方法的合適實(shí)施變化形式以此為特征，即所使用的水溶液以天然馬結(jié)合型雌激素混合物的干物質(zhì)計(jì)算的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，其相對(duì)于作為100重量％的水溶液而言在約3.5-20重量％的范圍內(nèi)。相對(duì)于作為100重量％的水溶液而言，計(jì)算成結(jié)合型馬雌激素天然混合物的干物質(zhì)的水溶液中的活性物質(zhì)含量?jī)?yōu)選地在約3.5-14.5重量％的范圍內(nèi)。如果將在用于生產(chǎn)干提取物的方法中所使用的水溶液的活性物質(zhì)含量計(jì)算為總激素含量(包括游離型雌激素)，所使用的水溶液則具有這樣的活性物質(zhì)含量，即活性物質(zhì)含量在每克水溶液含有10-100毫克的范圍內(nèi)，優(yōu)選地在每克水溶液含有10-40毫克的范圍內(nèi)。如果在用于生產(chǎn)干提取物的方法中使用濃縮液作為水溶液，濃縮液則合適地具有以天然結(jié)合型馬雌激素混合物的干物質(zhì)計(jì)算的活性物質(zhì)含量(總激素含量包括游離型雌激素和其它的固體物質(zhì))，即活性物質(zhì)含量相對(duì)于作為100重量％的濃縮液而言在大于20重量％的范圍內(nèi)。如果將在用于生產(chǎn)干提取物的方法中所使用的水濃縮液的活性物質(zhì)含量計(jì)算為天然馬結(jié)合型雌激素(CE)混合物的總激素含量(包括游離型雌激素)，因此所使用的濃縮液合適地具有這樣的活性物質(zhì)含量，即活性物質(zhì)含量大于每克濃縮液(100重量％)含有40毫克。在用于生產(chǎn)干提取物的方法中使用水溶液是合適的，在該水溶液中總激素含量(包括游離型雌激素)相對(duì)于作為100重量％的于水溶液中含有的干物質(zhì)而言在18-31重量％的范圍內(nèi)。生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所使用的結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物或者預(yù)制劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物的干提取物或者預(yù)制劑，用于實(shí)施該生產(chǎn)的方法可以在本身任意的、常規(guī)的流化床干燥裝置特別是在制藥業(yè)中使用的流化床干燥裝置之中進(jìn)行。合適的流化床裝置例如為流化床裝置“StreaI”。在用于生產(chǎn)干提取物的方法中，將粉末或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)例如結(jié)晶纖維素或結(jié)晶纖維素與乳糖的混合物以預(yù)先計(jì)算出的生產(chǎn)量放置于流化床裝置中，并借助于空氣流進(jìn)行流體化。隨后將含有結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性物質(zhì)的水溶液以相當(dāng)于在預(yù)制劑中所希望的活性物質(zhì)含量的用量噴涂至載體物質(zhì)之上，并將獲得的含有活性物質(zhì)的顆粒進(jìn)行干燥。該方法在此既可以連續(xù)的方式也可以不連續(xù)的方式在加料工廠中實(shí)施，以及除了所用載體物質(zhì)的類型和用量之外或者說(shuō)除了所用水溶液的類型、用量和活性物質(zhì)含量之外，該方法另外還可以通過(guò)下列對(duì)于流化床技術(shù)方面的專業(yè)人員熟知的操作參數(shù)來(lái)加以控制，例如進(jìn)氣和出氣溫度、供給和排出空氣流的量、水溶液噴涂的速度，以及當(dāng)采用連續(xù)的實(shí)施方式時(shí)也可通過(guò)固體物質(zhì)輸入和產(chǎn)物輸出的速度或者說(shuō)產(chǎn)物在流化床裝置中的停留時(shí)間來(lái)調(diào)節(jié)。在用于生產(chǎn)干提取物的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如依靠出氣溫度調(diào)節(jié)的在流化床裝置中流體化的預(yù)制劑-產(chǎn)物的溫度在25-60℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選在45-55℃的范圍內(nèi)。在用于生產(chǎn)干提取物的方法的一個(gè)實(shí)施例中，依靠出氣溫度調(diào)節(jié)的在流化床裝置中流體化的預(yù)制劑-產(chǎn)物的溫度在約45-55℃左右。在用于生產(chǎn)干提取物的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如通過(guò)相對(duì)出氣濕度調(diào)節(jié)的流化床裝置中的過(guò)程濕度在50-80％r.h.(r.h.＝相對(duì)濕度)的范圍內(nèi)。在用于生產(chǎn)干提取物的方法的一個(gè)適宜的變化形式中，例如將含有所用活性物質(zhì)的水溶液以20-50g/min的噴涂速度噴涂至在流化床裝置中流體化的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上。生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明所使用的結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物或者預(yù)制劑，特別是從妊娠牝馬尿中獲得的結(jié)合型雌激素的混合物的干提取物或者預(yù)制劑，在施行該生產(chǎn)方法時(shí)于合適的實(shí)施變化形式中使用粉末和/或顆粒形式的載體物質(zhì)，這些載體物質(zhì)以特定的顆粒特性為特征，因此其可以用于有針對(duì)性地控制干提取物產(chǎn)物或者預(yù)制劑產(chǎn)物的顆粒特性。與對(duì)于表征以此為基礎(chǔ)生產(chǎn)出的干提取物產(chǎn)物或者預(yù)制劑產(chǎn)物時(shí)一樣，下列參數(shù)可用作為對(duì)于所用粉末或者顆粒形式的載體物質(zhì)的顆粒特性合適的參數(shù)，例如粒度分布、平均粒度、顆粒的孔隙度或者平均堆重量，以及專業(yè)人員在實(shí)際情況中認(rèn)為合適的其它參數(shù)。然后提供幾個(gè)這些顆粒參數(shù)的合適范圍以便有所指向。在用于生產(chǎn)干提取物的方法的一個(gè)有利變化形式中，使用粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)特別是微晶纖維素，各相對(duì)于作為100重量％的篩分級(jí)份的總和而言，該藥用載體物質(zhì)具有通過(guò)篩分分析而以依賴于篩孔寬度的用百分比表示的過(guò)篩總量來(lái)表征的粒度分布，即當(dāng)篩孔寬度為500μm時(shí)通過(guò)100重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為250μm時(shí)通過(guò)至少99重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為160μm時(shí)通過(guò)約85-95重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為125μm時(shí)通過(guò)約70-80重量％的顆粒，當(dāng)篩孔寬度為63μm時(shí)通過(guò)約50重量％以內(nèi)的細(xì)小部分。特別合適的在用于生產(chǎn)干提取物的方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)在此具有50-130μm的平均粒度。在該方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)例如具有約25-35g/ml的堆重量(堆比重)。此外，在該方法中使用的粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)(特別是微晶纖維素)以此為特征，即水含量(干燥損失)總計(jì)為最大約6重量％。根據(jù)用于生產(chǎn)干提取物的方法，以有利的方式制備用于生產(chǎn)藥物的起始材料，該藥物含有來(lái)自PMU的結(jié)合型雌激素天然混合物作為活性成分，該起始材料適合作為具有突出品質(zhì)的干提取物或者預(yù)制劑，這種品質(zhì)有利于通過(guò)直接成片劑過(guò)程來(lái)進(jìn)一步加工。用于生產(chǎn)干提取物的方法和根據(jù)本發(fā)明所使用的預(yù)制劑具有一系列的優(yōu)點(diǎn)，特別是相對(duì)于其它的方法時(shí)?？梢詫?duì)于具有很小激素濃度的含有CE的水性提取物進(jìn)行加工。與在對(duì)所述含有CE的提取物進(jìn)行常規(guī)的噴涂干燥時(shí)所觀察到的相反，在流化床生產(chǎn)干提取物的方法中不會(huì)觀察到不希望的粘附現(xiàn)象，例如粘附在噴嘴上。所使用的水性提取物中的寶貴激素組分的熱負(fù)荷在流化床生產(chǎn)干提取物的方法中是非常小的。含有CE的水性提取物的粘附特性(如成團(tuán)性)比在其它干燥方法(如單罐技術(shù))中會(huì)造成更少的負(fù)擔(dān)。相對(duì)于在真空干燥器中的操作方法等等，用于生產(chǎn)干提取物的方法是可連續(xù)進(jìn)行的方法，而且其(既在連續(xù)的也在不連續(xù)的操作方式中)允許更大液體量的涂層而不會(huì)有過(guò)多的濕度。在用于生產(chǎn)干提取物的方法中，不僅關(guān)于激素濃度而且關(guān)于伴隨物質(zhì)濃度而對(duì)于提取物的較大的多樣性進(jìn)行處理。由此，該方法可以非常好地解決由于PMU起始材料的天然變化而造成的在使用大型機(jī)器的技術(shù)實(shí)踐中有待克服的問(wèn)題?，F(xiàn)已表明，通過(guò)在流化床技術(shù)的幫助下將激素濃縮液噴涂至根據(jù)本發(fā)明所使用的載體物質(zhì)之上，例如微晶纖維素或者任選地為微晶纖維素與乳糖的混合物，可以將結(jié)合型雌激素均勻地涂覆在載體物質(zhì)之上。根據(jù)該方法生產(chǎn)出的并以固體的、能流動(dòng)的干提取物的形式存在的預(yù)制劑是非常穩(wěn)定的粉末或者顆粒形式的含有激素的產(chǎn)物，其可以令人驚訝的良好方式均勻地分配和壓制進(jìn)基質(zhì)片劑之中。因此，這就使得能夠從根據(jù)本發(fā)明所使用的藥物預(yù)制劑以簡(jiǎn)單的方式制造出具有所希望的釋放特性的基質(zhì)片劑。在成片劑過(guò)程中使用預(yù)制劑，例如在直接成片劑過(guò)程中，任選地也在事先的粒化過(guò)程(例如用羥丙基甲基纖維素溶液或溶膠)中，該有效的根據(jù)本發(fā)明的預(yù)制劑的使用對(duì)于生產(chǎn)用于治療性地或者預(yù)防性地施用于患者的合適的固體蓋倫氏形式作出了重要的貢獻(xiàn)。在此，對(duì)于預(yù)制劑的生產(chǎn)而選擇出粉末或顆粒形式的用于結(jié)合型雌激素的藥用載體物質(zhì)，即特別是選自微晶纖維素和可選擇地在與微晶纖維素的混合物中使用的乳糖的藥用載體物質(zhì)，這些藥用載體物質(zhì)的特性對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑的質(zhì)量而言是重要的。特別優(yōu)選的是將微晶纖維素與乳糖的混合物在預(yù)制劑中用作對(duì)于結(jié)合型雌激素的載體物質(zhì)，它們各以粉末或顆粒的形式存在。當(dāng)優(yōu)選地使用微晶纖維素與乳糖的混合物作為載體物質(zhì)時(shí)，其混合比例可以在寬的范圍內(nèi)變化。合適的微晶纖維素與乳糖的混合比例已在前述中給出。在根據(jù)本發(fā)明用于產(chǎn)生基質(zhì)-膜衣片劑的預(yù)制劑的實(shí)施案例中，微晶纖維素與乳糖的混合比例總計(jì)為約7∶3的重量比。微晶纖維素可作為不同規(guī)格的藥用基質(zhì)而商購(gòu)可得，這已經(jīng)在前文進(jìn)行了描述，例如作為Avicel或AvicelPH102。同樣地，乳糖也可作為藥用基質(zhì)而商購(gòu)可得，例如作為Capsulac，特別是作為Capsulac60，這同樣也已經(jīng)在前文進(jìn)行了描述。鑒于前述的說(shuō)明，根據(jù)本發(fā)明的基質(zhì)-膜衣片劑可以下述的方法來(lái)進(jìn)行制造，即使用本身通常的蓋倫氏操作方式來(lái)生產(chǎn)基質(zhì)片劑核，例如通過(guò)成片劑過(guò)程如直接成片劑過(guò)程，并隨后將基質(zhì)片劑核用膜涂層進(jìn)行加涂層，和最后任選地涂覆上糖衣。通過(guò)在合適的裝置中將由例如聚甲基丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯衍生物(例如Eudrojet，RL30D)、PEG6000、檸檬酸三乙酯、滑石和任選地還有羥丙基甲基纖維素所構(gòu)成的懸浮液涂覆在基質(zhì)核上，可以將基質(zhì)片劑核裝配上膜涂層。最后，在裝配了膜涂層的基質(zhì)-膜衣片劑上還可以附加地以通常的蓋倫氏操作方式來(lái)涂覆上糖衣。下述的實(shí)施例應(yīng)當(dāng)可更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是不會(huì)限制其范圍。實(shí)施例實(shí)施例1在流化床裝置中干燥或者生產(chǎn)具有含激素的活性物質(zhì)的預(yù)制劑，以及激素總結(jié)表進(jìn)行一系列的試驗(yàn)，其目的是通過(guò)干燥來(lái)自妊娠牝馬的尿濃縮液而產(chǎn)生出含有激素的活性物質(zhì)。在此，必須使用具有這樣的形式的結(jié)合型激素，即其可保證激素的化學(xué)穩(wěn)定性并使激素能夠被加工進(jìn)片劑中。使用從亞洲的收集活動(dòng)中獲得的尿濃縮液(濃縮的妊娠牝馬尿(＝PMU)的水溶液)，并用其干物質(zhì)的量和激素濃度來(lái)表征。該尿濃縮液在使用之前先根據(jù)WO98/08526的方法加工，以便去除不希望的伴隨物質(zhì)如尿素、HPMF和甲酚。在這些試驗(yàn)中表明，通過(guò)采用流化床技術(shù)將激素濃縮液噴涂在載體物質(zhì)如微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，可以將結(jié)合型激素均勻地涂覆在佐劑之上。將從收集活動(dòng)中制備得到的尿濃縮液噴涂在微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物之上，由此將激素涂覆在載體或者載體物質(zhì)混合物之上。該過(guò)程在流化床成粒機(jī)中進(jìn)行?；钚晕镔|(zhì)顆粒的粒度和孔隙度通過(guò)進(jìn)氣和出氣溫度以及噴涂速度調(diào)節(jié)。用于該過(guò)程的參數(shù)有，產(chǎn)物溫度(根據(jù)出氣溫度調(diào)節(jié))調(diào)整至25-55℃，以及過(guò)程濕度(通過(guò)相對(duì)出氣溫度來(lái)調(diào)節(jié))調(diào)整至50-80％相對(duì)空氣濕度。相應(yīng)地選擇噴涂速度以便保證前述的范圍。為了生產(chǎn)結(jié)合型雌激素天然混合物的干提取物，在這些試驗(yàn)中使用流化床裝置(Strea1)，用此裝置每裝一次料可以生產(chǎn)出約1kg的干提取物。通過(guò)頂部噴涂方法將含有結(jié)合型雌激素天然混合物的水溶性提取物引進(jìn)到流化床裝置中。其它的技術(shù)設(shè)備包括-Sartorius天平/6.2kg/LC6200S-0D2型，-具有泵頭Pumpenkopf7518-10的軟管泵SchlauchpumpeMasterflex07523-27，-MettlerToledo的HR73型的濕度測(cè)量器。用含有結(jié)合型雌激素天然混合物的水溶性提取物在流化床裝置中進(jìn)行這些試驗(yàn)，這些結(jié)合型雌激素天然混合物來(lái)源于根據(jù)WO98/08526中描述的方法而加工的在亞洲的收集活動(dòng)，在此含有激素的水性提取物具有下列的激素含量試驗(yàn)1TS＝9.2重量％試驗(yàn)2TS＝15.9重量％試驗(yàn)3TS＝19.3重量％試驗(yàn)4TS＝9.2重量％。在其它試驗(yàn)中使用具有TS＝11.8重量％(試驗(yàn)5)或者TS＝9.9重量％(試驗(yàn)6)的含有CE的水溶性提取物。水溶性提取物都具有結(jié)晶或油性沉淀物，但是它們并不明顯影響處理過(guò)程的均質(zhì)性。水溶性提取物只具有相對(duì)較低的激素含量，所以將干提取物調(diào)整至每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的這一理論額定含量。使用下列物質(zhì)作為對(duì)于結(jié)合型雌激素天然混合物的載體物質(zhì)-AvicelPH102，-Capsulac60。試驗(yàn)的實(shí)施在預(yù)置的570-680克載體物質(zhì)的基層上生產(chǎn)具有每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的含量的干提取物。試驗(yàn)1所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層677.0克AvicelPH102噴涂速率40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度70-80％出氣溫度32-34℃試驗(yàn)2所使用的提取物2400.0克；TS＝15.9重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基層661.9克AvicelPH102噴涂速率40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度70-80％出氣溫度32-34℃試驗(yàn)3所使用的提取物1904.6克；TS＝19.3重量％；密度1.0662g/L；CE＝20.86g/L基層574.8克AvicelPH102噴涂速率40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度70-80％出氣溫度32-34℃所有這3個(gè)試驗(yàn)都順利進(jìn)行。噴涂時(shí)間在試驗(yàn)1中為83分鐘，在試驗(yàn)2中為46分鐘，和在試驗(yàn)3中為35分鐘。試驗(yàn)4所使用的提取物4023.1克；TS＝9.2重量％；密度1.0365g/L；CE＝12.14g/L基層677.0克AvicelPH102噴涂速率40-50g/min(大致平均值)相對(duì)出氣濕度50-60％出氣溫度35-40℃該試驗(yàn)是試驗(yàn)1的重復(fù)，應(yīng)當(dāng)通過(guò)其驗(yàn)證是否可以通過(guò)減少噴涂速率而制備更細(xì)膩的干提取物。篩分分析證實(shí)該干提取物相對(duì)于在試驗(yàn)1中獲得的干提取物而言更細(xì)膩(見(jiàn)試驗(yàn)結(jié)果的總結(jié))。其它的試驗(yàn)可以與試驗(yàn)1-3類似的方法用AvicelPH102(試驗(yàn)5)或者AvicelPH102和Capsulac60的混合物(重量比7∶3；試驗(yàn)6)來(lái)進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)1-4中激素總結(jié)表的詳細(xì)結(jié)果概括在表I-IV之中?；咀C明，當(dāng)使用570克-680克AvicelPH102基層作為載體物質(zhì)時(shí)可能連續(xù)地和快速地進(jìn)行提取物的涂覆(試驗(yàn)1-3)。當(dāng)使用的提取物用量為1900-4023克時(shí)，該試驗(yàn)的噴涂時(shí)間為35-83分鐘。由此得出這樣的涂覆量，即每克Avicel具有0.55克-0.64克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)(平均值0.59克)。為了在另一試驗(yàn)(試驗(yàn)5)中保持預(yù)先規(guī)定的每克干提取物含有45毫克結(jié)合型雌激素的額定含量，或?yàn)榱瞬槊髯畲罂赏扛驳幕钚晕镔|(zhì)量的界限，在該試驗(yàn)中將AvicelPH102基層減少至342.5克，因此這相對(duì)于前述的試驗(yàn)1-4由此幾乎減少了50％。應(yīng)當(dāng)涂覆4640克提取物。在此直至噴涂約1600克的提取物能夠順利進(jìn)行，因?yàn)橹敝吝@樣的量如同在前述的試驗(yàn)1-4也具有0.56克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量。在噴涂約2000克的提取物時(shí)產(chǎn)生0.68克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量，和在噴涂約2500克的提取物時(shí)產(chǎn)生0.86克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆量。在該噴涂量之內(nèi)，可以在很大程度上無(wú)問(wèn)題地噴涂提取物。然后大大減少噴涂速率，因?yàn)閺倪@一來(lái)自提取物的固體物質(zhì)的量起就超過(guò)了載體物質(zhì)的量，并且產(chǎn)物從這一點(diǎn)起具有了粘性。此外，該過(guò)程仍是只在＜25％的濕度下進(jìn)行，因?yàn)樘砑恿顺鰵膺^(guò)濾器；空氣量不再足以維持流化床。真正的噴涂時(shí)間總計(jì)多于5小時(shí)。因此，可以概括地說(shuō)，應(yīng)當(dāng)加工全部的提取物以造成直至0.6克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel的涂覆。涂覆量上限為涂覆約0.86克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)，這一涂覆量可以無(wú)影響地使得AvicelPH102吸納提取物。然后，噴涂涂覆的減少和剩余參數(shù)的相應(yīng)調(diào)整是必需的。試驗(yàn)4是試驗(yàn)的重復(fù)。在此，通過(guò)改變參數(shù)(更低的噴涂速率和由此更高的出氣溫度與更小的出氣濕度)產(chǎn)生更細(xì)的細(xì)末。在附加的試驗(yàn)6中，如用試驗(yàn)4中減少了基層，以便可以調(diào)節(jié)至每克細(xì)末含有45毫克結(jié)合型雌激素(相對(duì)于試驗(yàn)1和試驗(yàn)2減少＞60％)。在此附加地使用乳糖(Avicel與乳糖的比例＝7∶3)。在該試驗(yàn)中，從0.6克來(lái)自提取物的固體物質(zhì)每克Avicel與乳糖的混合物這一涂覆量開(kāi)始將噴涂速率從20g/min降低至＜9g/min是必需的(當(dāng)V-140時(shí)，界限為0.86克固體物質(zhì))。在這一時(shí)刻，噴涂提取物的量總計(jì)為約40重量％(＜1600克)。如同已經(jīng)在試驗(yàn)4中觀察到的一樣，在此也從約1800克開(kāi)始出現(xiàn)粘性。在涂覆了70％的提取物的量之后中斷試驗(yàn)，因?yàn)橛捎谘b置的關(guān)系不可能進(jìn)一步降低噴涂速率(＜9g/min)。表I試驗(yàn)1的激素總結(jié)表1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來(lái)自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表II試驗(yàn)2的激素總結(jié)表1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來(lái)自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表III試驗(yàn)3的激素總結(jié)表1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來(lái)自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和表IV試驗(yàn)4的激素總結(jié)表1)相對(duì)于17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮2)相對(duì)于來(lái)自總雌激素的17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮的總和3)激素17-α-雌二醇、17-α-二氫馬烯雌酮、17-β-二氫馬烯雌酮、雌酮、馬烯雌酮的總和試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)在流化床裝置中用具有不同粒度分布的載體物質(zhì)生產(chǎn)干提取物也是沒(méi)有問(wèn)題的。在所有的試驗(yàn)中，產(chǎn)率測(cè)定為90-95％。相對(duì)于17-α-二氫馬烯雌酮、雌酮和馬烯雌酮，激素分布在提取物中和在細(xì)末中是始終不變的。因此，干燥不會(huì)對(duì)于激素的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。剩余濕度為3-6％r.h.。正如這些試驗(yàn)所表明的，可以在短時(shí)間內(nèi)加工2-4kg大劑量的含有激素的提取物，即將含有激素的提取物涂覆在載體物質(zhì)之上并相應(yīng)地進(jìn)行干燥。要強(qiáng)調(diào)的是所查明的涂覆量(g來(lái)自提取物的固體物質(zhì)/g載體物質(zhì)如Avicel)是特別重要的，以這一數(shù)量可以將來(lái)自提取物的固體物質(zhì)以最大的量且無(wú)操作問(wèn)題地涂覆于選擇出的載體物質(zhì)之上。在此確定，當(dāng)例如使用Avicel作為載體物質(zhì)時(shí)，每克Avicel涂覆直至約0.6克來(lái)自含激素的水溶性提取物的活性物質(zhì)干物質(zhì)是完全沒(méi)有問(wèn)題的(實(shí)施例1的試驗(yàn)1、2和3)。實(shí)施例2成片劑過(guò)程的試驗(yàn)為了測(cè)試在實(shí)施例1中通過(guò)流化床技術(shù)生產(chǎn)出的干提取物或者預(yù)制劑的進(jìn)一步蓋倫氏可加工性，將干提取物或者預(yù)制劑與其它的成片輔助劑混合，并壓制成基質(zhì)片劑?，F(xiàn)已表明，可以將該混合物均勻地分配和壓制入基質(zhì)片劑中。在此令人驚訝地表明，通過(guò)依照載體物質(zhì)與成片輔助劑的混合物的水溶性來(lái)選擇載體物質(zhì)和其它的成片輔助劑，可以對(duì)于壓制在基質(zhì)片劑中的結(jié)合型激素的釋放速度產(chǎn)生確定性的影響，因此可以調(diào)整出所希望的、預(yù)先規(guī)定的釋放特性。用作對(duì)于結(jié)合型雌激素的載體的載體物質(zhì)(例如微晶纖維素與乳糖的混合物)的組成、活性物質(zhì)顆粒的粒度和孔隙度還有粒度分布在此影響可壓縮性的質(zhì)量和從基質(zhì)中釋放出的激素的釋放特性。實(shí)施例3可控制活性物質(zhì)的釋放的基質(zhì)片劑優(yōu)選的用于生產(chǎn)基質(zhì)片劑的預(yù)制劑由在實(shí)施例1中描述的作為活性物質(zhì)的混合了微晶纖維素的干提取物級(jí)份構(gòu)成，將活性物質(zhì)在具有羥丙基甲基纖維素溶液的流化床成粒機(jī)中與佐劑微晶纖維素、乳糖、羥丙基纖維素類型M一起?；杉?xì)顆粒。然后任選地將生產(chǎn)出的顆粒與NaCl和硬脂酸鎂混合，隨后制成片劑。如果希望，隨后在合適的涂覆機(jī)中將片劑加覆上涂層，該涂層由HPMC(羥丙基甲基纖維素)、聚甲基丙烯酸酯衍生物(例如EudragitRL30D)、聚乙二醇如6000、檸檬酸三乙酯和滑石構(gòu)成。給基質(zhì)片劑加膜的意義在于達(dá)到在釋放過(guò)程的開(kāi)始以具有希望的、預(yù)先規(guī)定的滯后時(shí)間這樣的形式來(lái)延遲釋放(控制體內(nèi)的血濃度)。隨后附加地將膜衣片劑加上糖衣，以保證足夠的激素作用的穩(wěn)定性。根據(jù)U.S.P.-方法在軟化水中進(jìn)行體外釋放研究。目的是控制水中的釋放速度，以便滿足U.S.P.的要求和調(diào)整出預(yù)先規(guī)定的釋放特性。因?yàn)樵隗w內(nèi)沒(méi)有軟化水而是具有滲透性的液體，同時(shí)在胃和腸中不同的pH值占有主導(dǎo)地位，所以在具有滲透性的介質(zhì)中和任選地在緩沖介質(zhì)中進(jìn)行進(jìn)一步的釋放?，F(xiàn)已表明，當(dāng)使用含NaCl的膜衣片劑時(shí)，在軟化水中的釋放和在0.9％NaCl溶液中的釋放之間的差異相對(duì)較小。通過(guò)在基質(zhì)片劑的外部區(qū)域中添加NaCl，那就是說(shuō)通過(guò)與生產(chǎn)出的顆粒和硬脂酸鎂混合，增加了水在滲透膜衣之后進(jìn)入片劑的流動(dòng)。這首先對(duì)于具有滲透性的介質(zhì)造成反作用力，和產(chǎn)生增加的膨脹壓，這反之在膜衣上產(chǎn)生壓力。因此在達(dá)到所希望的滯后時(shí)間之后，膜衣通過(guò)產(chǎn)生的壓力而更快地裂開(kāi)，并因此使得形成由自身的片劑決定的釋放特性。I.基質(zhì)-膜衣片劑A.膜衣片劑0.625毫克(含NaCl)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量PEG60000.28MethocelE50.948檸檬酸三乙酯0.56滑石，微?；?.812EudragitRL30D0.9水--123.5B.膜衣片劑0.625毫克(不含NaCl)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10117.8Granulac20052.3HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.6硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量PEG60000.28MethocelE50.948檸檬酸三乙酯0.56滑石，微?；?.812EudragitRL30D0.9水--123.5C.膜衣片劑0.625毫克(含NaCl，膜衣1.5毫克/ED)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量EudragitRL30D0.615檸檬酸三乙酯0.300PEG60000.150滑石，微粒化的0.435水--121.5D.基質(zhì)片劑0.625毫克(不含NaCl)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10117.8Granulac20052.3HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.6硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無(wú)E.基質(zhì)片劑0.625毫克(含NaCl，無(wú)膜衣)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.1Granulac20047.2HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.4NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無(wú)F.基質(zhì)片劑0.625毫克(含NaCl，無(wú)膜衣)基質(zhì)核以毫克/單劑表示的量干提取物級(jí)份7.1Vivapur1017.5Vivapur10116.0Granulac20047.1HPC-M，細(xì)31.2Pharmacoat類型6033.6NaCl7.0硬脂酸鎂0.5120.0膜衣以毫克/單劑表示的量無(wú)生產(chǎn)含有NaCl的片劑，NaCl規(guī)定為在?；瘯r(shí)直接作為混合物中的基層。II.活性物質(zhì)的釋放在0.9％NaCl溶液中的溶解測(cè)試測(cè)試方法漿葉式攪拌機(jī)旋轉(zhuǎn)速度50U/min測(cè)試介質(zhì)0.9％NaCl測(cè)試體積900ml樣品體積10ml測(cè)試器SotaxAT7smartD10HPLCHPLC裝置H_LC_04柱類型LUNA3μmC18(2)雌酮的釋放基質(zhì)-膜衣片劑A(含NaCl)雌酮的釋放基質(zhì)-膜衣片劑B(不含NaCl)雌酮的釋放基質(zhì)-膜表片劑C(含NaCl，不含HPMC的涂層)雌酮的釋放基質(zhì)-膜衣片劑D(不含NaCl，無(wú)涂層)雌酮的釋放基質(zhì)-膜衣片劑E(含NaCl，無(wú)涂層)雌酮的釋放基質(zhì)-膜衣片劑F(含NaCl，無(wú)涂層)權(quán)利要求1.可控制活性物質(zhì)的釋放的藥用基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，該片劑(a)具有可水溶脹的基質(zhì)核，(i)該基質(zhì)核含有包埋于其中的結(jié)合型馬雌激素天然混合物作為活性物質(zhì)，該結(jié)合型馬雌激素天然混合物是以按照藥用要求預(yù)制的均勻干提取物的形式存在，在此所述干提取物含有每單位量的載體材料所規(guī)定的、(相對(duì)于主要激素成分)標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)含量，并且活性物質(zhì)成分通過(guò)由水溶液噴涂至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物；(ii)其可水溶脹的基質(zhì)由能夠形成片劑的組分構(gòu)成，所述組分包括至少一種結(jié)構(gòu)形成劑(基質(zhì)形成劑)，其選自形成凝膠的藥用聚合物，特別是選自纖維素和/或淀粉衍生物的形成凝膠的藥用聚合物，以及任選地包括一種或多種另外的藥用成片輔助劑，其選自其它的結(jié)構(gòu)形成劑特別是如微晶纖維素、填充劑、粘合劑、水溶性滲透劑和滑移劑，特別是如流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑、潤(rùn)滑劑和/或脫模劑；和該片劑(b)具有包圍基質(zhì)核的成膜性涂層，其組分(i)包括至少一種疏水性藥用成膜劑，和另外(ii)任選地包括藥用軟化劑和/或成孔劑和/或親水性聚合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)選自纖維素衍生物，優(yōu)選地選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和羧甲基纖維素(CMC)。3.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，基質(zhì)核至少含有一種選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及含有作為其它的佐劑的至少一種作為附加載體物質(zhì)的微晶纖維素和/或任選地作為水溶性試劑的乳糖和任選地還有作為滲透劑的氯化鈉。4.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，可水溶脹性基質(zhì)含有20-50重量份的選自纖維素衍生物的形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及含有作為其它的藥用佐劑的10-30重量份的微晶纖維素和40-70重量份的水溶性試劑和任選地還有0.1-3重量份的滲透劑。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，可水溶脹性基質(zhì)含有20-50重量份的羥丙基纖維素(HPC)作為形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)，以及含有作為其它的藥用佐劑的10-30重量份的微晶纖維素、40-70重量份的作為水溶性試劑的乳糖和0.1-3重量％的作為滲透劑的氯化鈉。6.根據(jù)前述的權(quán)利要求中任何一項(xiàng)所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，基質(zhì)核還含有潤(rùn)滑劑作為進(jìn)一步的佐劑，優(yōu)選為硬脂酸鎂。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，基質(zhì)核中作為活性物質(zhì)成分而含有的均勻的“干提取物”是一種通過(guò)將水溶液噴涂至最初為粉末或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥，并且在藥用載體物質(zhì)之上以均勻的分配方式進(jìn)行預(yù)制的結(jié)合型雌激素天然混合物，所述藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，涂層含有作為疏水性藥用成膜劑的聚甲基丙烯酸酯、作為軟化劑的檸檬酸三乙酯和作為成孔劑的聚乙二醇6000(PEG6000)，以及任選地還有滑石和/或羥丙基甲基纖維素。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，相對(duì)于作為100重量％的基質(zhì)核，涂層含有0.1-1重量％的聚甲基丙烯酸酯、0.05-0.5重量％的三乙基乙酸酯和0.01-0.5重量％的聚乙二醇6000和/或0.01-0.5重量％的羥丙基甲基纖維素。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，包括涂層在內(nèi)，該基質(zhì)-膜衣片劑具有總重量為0.3毫克、0.625毫克、0.9毫克、1.25毫克或2.5毫克的片劑強(qiáng)度。11.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求10所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，對(duì)于0.3毫克和0.625毫克的片劑強(qiáng)度而言，該基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放19-49％、5小時(shí)內(nèi)釋放66-96％和8小時(shí)之后釋放＞80％。12.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求10所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，對(duì)于0.9毫克和0.625毫克的片劑強(qiáng)度而言，該基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放12-37％、5小時(shí)內(nèi)釋放57-85％和8小時(shí)之后釋放＞80％。13.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求10所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，對(duì)于1.25毫克和2.5毫克的片劑強(qiáng)度而言，該基質(zhì)-膜衣片劑具有這樣的釋放特性，即以雌酮和馬烯雌酮的總和為標(biāo)準(zhǔn)而測(cè)量的活性物質(zhì)的釋放為2小時(shí)內(nèi)釋放3-22％、5小時(shí)內(nèi)釋放37-67％、8小時(shí)內(nèi)釋放6-96％和12小時(shí)之后釋放＞80％。14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)所述的基質(zhì)-膜衣片劑，其特征在于，基質(zhì)-膜衣片劑附加地具有糖衣。15.用于生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1-14所述的基質(zhì)-膜衣片劑的方法，其特征在于，(a)按照藥用要求預(yù)制的均勻干提取物的形式存在的作為活性物質(zhì)的結(jié)合型馬雌激素天然混合物，其中，所述干提取物含有每單位量的載體材料所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)化的天然結(jié)合型馬雌激素混合物的活性物質(zhì)成分(相對(duì)于主要激素成分)，活性物質(zhì)成分通過(guò)將水溶液噴涂至粉末和/或顆粒形式的藥用載體物質(zhì)之上并干燥而進(jìn)行涂覆，藥用載體物質(zhì)選自微晶纖維素或者微晶纖維素與乳糖的混合物，和至少一種形成凝膠的藥用聚合物載體物質(zhì)以及任選地一種或多種其它的藥用佐劑，形成凝膠的藥用聚合物載體物選自纖維素和/或淀粉衍生物，所述其它的藥用佐劑選自以微晶纖維素形式存在的附加的載體物質(zhì)、水溶性滲透劑和任選地還有粘合劑和/或潤(rùn)滑劑，相互混合可同時(shí)或者以任意的順序進(jìn)行，如果希望也可以添加聚合物溶液，優(yōu)選為羥丙基甲基纖維素溶液或者羥丙基甲基纖維素溶膠。(b)將(a)中獲得的、任選地已經(jīng)?；幕旌衔镫S后在成片劑機(jī)中壓制成基質(zhì)核，和(c)將(b)中獲得的基質(zhì)核用由膜組分構(gòu)成的涂層進(jìn)行涂覆，該膜組分包括至少一種疏水性藥用成膜劑和另外任選地藥用軟化劑和/或成孔劑。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，在根據(jù)權(quán)利要求15制備的基質(zhì)-膜衣片劑之上附加地涂覆糖衣。全文摘要本發(fā)明涉及可控制結(jié)合型雌激素天然混合物的釋放的藥用基質(zhì)－膜衣片劑，所述結(jié)合型雌激素天然混合物是從妊娠牝馬尿中獲得的。文檔編號(hào)A61K31/565GK1607943SQ02826203公開(kāi)日2005年4月20日申請(qǐng)日期2002年12月12日優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日發(fā)明者B·圖姆貝克,K·布德,G·克里斯廷,M·威亞德斯申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司