專利名稱：藥物組合物的制作方法
專利說明藥物組合物 本發(fā)明是關(guān)于一種藥物組合物，含有從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物中選擇的一種或兩種以上的藥物，同從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物作為有效成分(特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的組合物)；在制造藥物組合物(特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的組合物)中從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物和胰島素抵抗性改善劑中的一種或兩種以上的藥物的應(yīng)用，或者將從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物和胰島素抵抗性改善劑中的一種或兩種以上的藥物的有效量組合投與溫血?jiǎng)游?，用于預(yù)防或治療疾病(特別是動(dòng)脈硬化癥)的方法。伴隨著飲食結(jié)構(gòu)的歐美化和人口的老齡化，粥樣動(dòng)脈硬化癥日趨增加。這種疾病是引發(fā)心肌梗塞、腦溢血的主要原因，須尋找到有效的預(yù)防和治療方法。作為引發(fā)粥樣動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因子，包括有高血脂癥(特別是高膽固醇血癥)、高血壓癥、基于胰島素抵抗性的糖代謝異常。另外，這些危險(xiǎn)因子以并發(fā)癥(綜合癥X)形式引起發(fā)病的情況也很多，被認(rèn)為是互相作用的緣故[Diabetes，37，1595-1607(1988)]。
為了預(yù)防和治療粥樣動(dòng)脈硬化癥，進(jìn)行了抑制高血脂癥、高血壓癥或胰島素抵抗性等各種危險(xiǎn)因素的嘗試。普伐他汀這樣的HMG-CoA還原酶抑制劑可改善高血脂癥，但單劑量用藥對(duì)粥樣動(dòng)脈硬化沒有充分的抑制效果[Biochim Biophys Acta，960，294-302(1988)]。另外，象曲格列酮(troglitazone)這樣的胰島素抵抗性改善劑，也不能說單劑量用藥便可以對(duì)粥樣動(dòng)脈硬化有充分抑制效果。
一方面，在高血壓治療劑中，把抑制腎素-血管緊張素類的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制劑[Hypertension，15，327-331(1990)]、血管緊張素II受體拮抗劑[Jpn.Circ.J.，60(Suppl.I)，332(1996)]給正常血壓的高膽固醇血癥動(dòng)物服藥，有報(bào)告報(bào)道可以抑制粥樣動(dòng)脈硬化病變。血管緊張素II不僅有收縮血管的作用，而且還對(duì)PDGF等增殖因子產(chǎn)生刺激作用[Hypertension，13，706-711(1989)]，對(duì)中性白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞產(chǎn)生游走刺激作用[Eur.Heart J.，11，100-107(1990)]。目前，雖然腎素-血管緊張素類抑制劑抑制粥樣動(dòng)脈硬化的機(jī)理還不清楚，降血壓作用的機(jī)理可能是作用于其它病變區(qū)域。可是，腎素-血管緊張素類抑制劑不能降低血清脂質(zhì)[J.Cardiovasc.Pharmacol.，15，S65-S72(1990)]，單劑量給藥對(duì)治療有局限性。
另外，即使給糖尿病患者同時(shí)服用曲格列酮、格列本脲及卡托普利，也不能完全說明與預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化有關(guān)[Clin.Pharm.，9(Supp.3)，39-60(1993)]。認(rèn)識(shí)到預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化病的重要性之后，本發(fā)明的發(fā)明者做了許多仔細(xì)認(rèn)真的研究，發(fā)現(xiàn)了解決上述問題的方法，包括以前技術(shù)上的問題。通過使用從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，與在胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物組合而得到的藥物組合物，從而達(dá)到了預(yù)防或/和治療動(dòng)脈硬化的效果。
本發(fā)明提供了含有從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，同從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物作為有效成分的一種藥物組合物(特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的組合物)，在制備藥物組合物(特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的藥物組合物)中，從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，同從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物的應(yīng)用，將從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，與胰島素抵抗性改善劑中的一種或兩種以上的藥物的有效量組合投與溫血?jiǎng)游?，用于預(yù)防和治療疾病的方法(特別是動(dòng)脈硬化癥)，或者從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，與胰島素抵抗性改善劑中的一種或兩種以上的藥物同時(shí)或者不同時(shí)間給藥的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明的藥物組合物(特別用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化的藥物組合物)的有效成分或預(yù)防或治療疾病(特別是動(dòng)脈硬化病)的有效成分，含有從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，和在胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物。
血管緊張素II受體拮抗劑作為本發(fā)明的有效成分，有代表性的可舉出例如日本專利特開平5-78328號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭63-23868號(hào)公報(bào)，日本專利特開平4-364171號(hào)公報(bào)，日本專利特開平4-159718號(hào)公報(bào)或者日本專利特表平4-506222號(hào)公報(bào)等記載的聯(lián)苯基四唑化合物及聯(lián)苯基羧酸化合物，其中優(yōu)選聯(lián)苯基四唑化合物，更優(yōu)選CS-866、氯沙坦(losartan)、坎迪沙坦(candesartan)、纈沙坦(valsartan)或依波沙坦(irbesartan)，更好的有CS-866、氯沙坦或坎迪沙坦，最優(yōu)選CS-866。
以下是血管緊張素II受體拮抗劑代表物的平面結(jié)構(gòu)式。
CS-866記載于日本專利特開平5-78328號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基4-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕咪唑-5-甲酸酯，本申請(qǐng)的CS-866，其羧酸衍生物包括藥理學(xué)上允許的羧酸衍生物的酯類(CS-866等)或其藥理學(xué)上允許的鹽類。
氯沙坦(DUP-753)記載于日本專利特開昭63-23868號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第5,138,069號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為2-丁基-4-氯-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕-1H-咪唑-5-甲醇，本申請(qǐng)的氯沙坦，包括它的在藥理學(xué)上允許的鹽類(例如氯沙坦·鉀鹽等)。
坎迪沙坦(TCV-116)記載于日本專利特開平4-364171號(hào)公報(bào)、EP-459136號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第5,354,766號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為1-(環(huán)己基氧羰基氧)乙基2-乙氧基-1-〔2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕-1H-苯并咪唑-7-甲酸酯。本申請(qǐng)的坎迪沙坦，其羧酸衍生物包括它的藥理學(xué)上允許的羧酸衍生物的酯類(TCV-116等)或其藥理學(xué)上允許的鹽類。
纈沙坦(CGP-48933)記載于日本專利特開平4-159718號(hào)公報(bào)、EP-433983號(hào)公報(bào)等，其化學(xué)名為(S)-N-戊酰-N-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基]纈氨酸，本申請(qǐng)的纈氨酸包括它的藥理學(xué)上允許的酯類或在藥理學(xué)上允許的鹽類。
依波沙坦(SR-47436)記載于日本專利特表平4-506222號(hào)公報(bào)，WO91-14679號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為2-N-丁基-4-螺環(huán)戊烷-1-〔2’-(四唑-5-基)聯(lián)苯基-4-基甲基〕-2-咪唑啉-5-酮，本申請(qǐng)的依波沙坦，包括它的藥理學(xué)上允許的鹽類。
另外，上述化合物含有不對(duì)稱碳原子的時(shí)候，本發(fā)明的血管緊張素II受體拮抗劑包括它的光學(xué)異構(gòu)體以及這些異構(gòu)體的混合物。還包括上述化合物的水合物。
血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑作為本發(fā)明的有效成分，有代表性的例如日本專利特開昭61-267579號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭52-116457號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,374,829號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭58-126851號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭58-206591號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭57-77651號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭55-9058號(hào)公報(bào)，日本專利特開昭58-203971號(hào)公報(bào)或日本專利特開昭63-258459號(hào)公報(bào)等記載的四氫硫氮(tetrahydrothiazepine)化合物、脯氨酸化合物、噠嗪并二氮(pyridazinodiazepine)化合物、甘氨酸化合物、咪唑烷化合物、異喹啉化合物，優(yōu)選替莫普利(temocapril)，卡托普利，依那普利，賴諾普利，西拉普利，地拉普利，阿拉普利，咪達(dá)普利(imidapril)，或奎那普利，更優(yōu)選替莫普利，卡托普利，或依那普利，最優(yōu)選的為替莫普利。
以下是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的代表物的平面結(jié)構(gòu)式。
替莫普利記載于日本專利特開昭61-267579號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,699,905號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(+)-(2S，6R)-[6-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙胺基]-5-氧代-2-(2-噻吩)全氫化-1，4-硫氮(thiazepin)-4-基醋酸，本申請(qǐng)的替莫普利，包括其二羧酸衍生物或者它的藥理學(xué)上允許的鹽類或其藥理學(xué)上允許的單酯類或者其藥理學(xué)上允許的鹽類(替莫普利鹽酸鹽等)。
卡托普利記載于日本專利特開昭52-116457號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,046,889號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為1-[(2S)-3-巰基-2-甲基丙?；鵠-L-脯氨酸，本申請(qǐng)的卡托普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
依那普利記載于美國(guó)專利第4,374,829號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨?；?L-脯氨酸，本申請(qǐng)的依那普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類(依那普利馬來(lái)酸鹽等)。
賴諾普利記載于日本專利特開昭58-126851號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,555,502號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(S)-1-[N2-(1-羧基-3-苯丙基)-L-賴氨?；鵠-L-脯氨酸，本申請(qǐng)的賴那普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
西拉普利記載于日本專利特開昭58-206591號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,512,924號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(1S，9S)-9-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙胺基]八氫-10-氧代-6H-噠嗪并[1，2-α][1，2]二氮-1-羧酸，本申請(qǐng)的西拉普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
地拉普利記載于特開昭57-77651號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,385,051號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(S)-N-(2，3-二氫-1H-茚-2-基)-N-[N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨?；鵠-甘氨酸，本申請(qǐng)的地拉普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
阿拉普利記載于日本專利特開昭55-9058號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,248,883號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為1-(D-3-乙酰硫基-2-甲基丙?；?-L-脯氨?；?L-苯丙氨酸，本申請(qǐng)的阿拉普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
咪達(dá)普利記載于日本專利特開昭58-203971號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,508,727號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(4S)-3-[(2S)-2-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙氨基]丙?；鵠-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-甲酸，本申請(qǐng)的咪達(dá)普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
奎那普利記載于日本專利特開昭63-258459號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,761,479號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為(S)-2-[(2S)-2-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙氨基)丙酰基]-1，2，3，4-四氫-3-異喹啉甲酸，本申請(qǐng)的奎那普利，包括其藥理學(xué)上允許的酯類或者藥理學(xué)上允許的鹽類。
另外，上述化合物含有不對(duì)稱碳原子的時(shí)候，本發(fā)明的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括光學(xué)異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物。還包括上述化合物的水合物。
胰島素抵抗性改善劑作為本發(fā)明的另一有效成分，本來(lái)用于糖尿病的預(yù)防和治療，代表性的例如有日本專利特開平4-69383、WO89/08651、WO 91/07107、WO 92/02520、WO 94/01433、USP-4287200、USP-4340605、USP-4438141、USP-4444779、USP-4461902、USP-4572912、USP-4687777、USP-4703052、USP-4725610、USP-4873255、USP-4897393、USP-4897405、USP-4918091、USP-4948900、USP-5002953、USP-5061717、USP-5120754、USP-5132317、USP-5194443、USP-5223522、USP-5232925或USP-5260445號(hào)公報(bào)中記載的四氫噻唑二酮化合物、噁唑烷二酮化合物或噁二唑烷二酮化合物、優(yōu)選四氫噻唑二酮化合物，更優(yōu)選曲格列酮、吡格列酮(pioglitazone)、恩格列酮(englitazone)或BRL-49653，更好的有曲格列酮或吡格列酮，最優(yōu)選曲格列酮。
以下是胰島素抵抗性改善劑代表物的平面結(jié)構(gòu)式。
曲格列酮記載于日本專利特開昭60-51189號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,572,912號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為5-[4-(6-羥基-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基甲氧基)芐基]-2，4-四氫噻唑二酮，本申請(qǐng)的曲格列酮，包括其藥理學(xué)上允許的鹽類。
吡格列酮記載于日本專利特開昭55-22636號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,287,200號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為5-[4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)乙氧基]苯甲基]-2，4-四氫噻唑二酮，本申請(qǐng)的吡格列酮，包括其藥理學(xué)上允許的鹽類。
恩格列酮記載于日本專利特開昭61-271287號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第4,703,052號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為5-(3，4-二氫-2-芐基-2H-苯并吡喃-6-基甲基)-2，4-四氫噻唑二酮，本申請(qǐng)的恩格列酮，包括其藥理學(xué)上允許的鹽類。
BRL-49653記載于日本專利特開平1-131169號(hào)公報(bào)，美國(guó)專利第5,002,953號(hào)公報(bào)，其化學(xué)名為5-[4-[2-[N-甲基-N-(吡啶-2-基)氨基]乙氧基]苯甲基]-2，4-四氫噻唑二酮，本申請(qǐng)的BRL-49653，包括其藥理學(xué)上允許的鹽類。
另外，上述化合物含有不對(duì)稱碳原子的時(shí)候，本發(fā)明的胰島素抵抗性改善劑包括光學(xué)異構(gòu)體及其異構(gòu)體的混合物。還包括上述化合物的水合物。
在本發(fā)明中，在血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中(較為合適的為血管緊張素II受體拮抗劑藥物)選擇一種或多種，在胰島素抵抗性改善劑中也選擇一種或多種相組合，較為合適的組合為在血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素抵抗性改善劑中選擇一種，在胰島素抵抗性改善劑中選擇一種使用。
本發(fā)明比較合適的藥物組合物有(1)藥物組合物，其有效成分，血管緊張素II受體拮抗劑為聯(lián)苯四唑化合物或聯(lián)苯羧酸化合物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為四氫硫氮化合物、脯氨酸化合物、噠嗪并二氮化合物、甘氨酸化合物、咪唑烷化合物或異喹啉化合物。
(2)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利。
(3)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利。
(4)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利。
(5)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦。
(6)藥物組合物，其有效成分，血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866。
(7)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自血管緊張素II受體拮抗劑。
(8)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦及依波沙坦。
(9)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
(10)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為替莫普利。
(11)藥物組合物，其有效成分的胰島素抵抗性改善劑選自四氫噻唑二酮化合物、噁唑烷二酮化合物或噁二唑烷二酮化合物。
(12)藥物組合物，其有效成分的胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
(13)藥物組合物，其有效成分的胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
(14)藥物組合物，其有效成分，胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
另外，作為本藥物組合物的有效成分，血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可在(1)-(10)中選擇，胰島素抵抗性改善劑在(11)-(14)中選擇，這樣任意組合得到的藥物組合物是較為合適的?？梢粤信e以下例子(15)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
(16)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
(17)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利組成；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
(18)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
(19)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
(20)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
(21)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是CS-866；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
(22)藥物組合物，其有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是替莫普利；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。[發(fā)明效果]本發(fā)明中的藥物組合物(特別用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化的藥物組合物)的有效成分，是從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，與在胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物組合而成的，對(duì)大動(dòng)脈的動(dòng)脈硬化有較好的抑制效果；對(duì)在四肢關(guān)節(jié)部位發(fā)病的黃變也有較好的抑制效果，同時(shí)也降低了毒性。作為動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防劑或治療劑(特別作為治療劑)或黃變的預(yù)防劑和治療劑(特別是治療劑)，都是很有效的。
根據(jù)本發(fā)明，將血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑藥物和胰島素抵抗性改善劑組合使用時(shí)，與各個(gè)組分單獨(dú)使用相比，有較好的效果。另外，即使二種系統(tǒng)的藥物不同時(shí)在體內(nèi)存在，也能達(dá)到這樣的效果。
即二種系統(tǒng)的藥物沒有同時(shí)達(dá)到血藥濃度，也能顯示這樣的效果。根據(jù)推測(cè)，本發(fā)明中使用的藥物都到達(dá)體內(nèi)受體，相當(dāng)于接通了體內(nèi)的開關(guān)，因此，服藥后，即使時(shí)間對(duì)于血藥濃度已經(jīng)沒有作用時(shí)，事實(shí)上開關(guān)已經(jīng)接通，一種系統(tǒng)的藥物已經(jīng)起到了預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化的效果。在這樣的狀態(tài)下，服用另一系統(tǒng)的藥物，對(duì)預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化起到了加強(qiáng)的效果。與開始服用的藥物相加，達(dá)到更好的效果。當(dāng)然，臨床上同時(shí)給予兩種系統(tǒng)的藥物是很方便的，因此由血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物，可以作為配合劑使用。在制劑技術(shù)上，兩種藥物不能同時(shí)物理性混合時(shí)，也可以單獨(dú)使用。另外如前所述，兩種藥物即使不同時(shí)使用，也能達(dá)到較好的效果。而且也可以將單劑分不同時(shí)間先后給予。為了使二系統(tǒng)的藥物能起到較好的效果，已在臨床上通過動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)了二系統(tǒng)藥物的投藥間隔的最大限度。[工業(yè)應(yīng)用可能性]本發(fā)明中使用的由血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物，與胰島素抵抗性改善劑的給藥方法，一般是經(jīng)口給藥。因此二系統(tǒng)的藥物可以分別單獨(dú)給予，也可以物理性混合以一個(gè)單位的形式給予。有關(guān)的給予形態(tài)例如散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等，可通過普通的制劑技術(shù)制得。
本發(fā)明中使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和胰島素抵抗性改善劑的給藥量和給藥比例，根據(jù)不同藥物的活性，患者的癥狀、年齡、體重等種種條件的不同，有很大程度的不同。例如，以胰島素抵抗性改善劑為例，曲格列酮和BRL-49653用于糖尿病性模型動(dòng)物，因其在體內(nèi)的活性不同，這兩種藥物在給藥量上也有1倍或1倍以上的不同。另外，血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物和胰島素抵抗性改善劑，都有其本來(lái)的用途，如降血壓劑及糖尿病治療劑，與其用量相比，在本發(fā)明中預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化的用量有所降低。這兩種藥物由于可以并用，從而達(dá)到更好的效果，其用量還可以減少。例如，CS-866和曲格列酮，其本來(lái)的作用是降血壓藥和糖尿病治療藥，成人的用量(mg藥量/日)約為5-100mg及約10-2000mg，而以本發(fā)明為目的的用量則相對(duì)較低，分別約為1-80mg及約1-1000mg。
如上所述，本發(fā)明中使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物和胰島素抵抗性改善劑的用量有很大程度的改變，一般而言，其成人的用量(mg藥量/日)各約為0.5-100mg及約0.05-1500mg。
兩系統(tǒng)藥物給藥的比例仍有很大程度的變化，一般而言，血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物和胰島素抵抗性改善劑的給藥比例，根據(jù)重量比，在1∶200至200∶1的范圍內(nèi)。
根據(jù)本發(fā)明，血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的藥物和胰島素抵抗性改善劑各自按上述的給藥量，一日一次，也可以分成數(shù)次，或同時(shí)或不同時(shí)間給藥。以下例舉了實(shí)施例和制劑例，更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于此范圍內(nèi)。抑制動(dòng)脈硬化癥的惡化作用用2-3個(gè)月的WHHL兔[Watanabe遺傳性高血脂癥兔上述(Biochimica et Biophysica Acta)等]4至7只作為一組，一定量的藥物于32周內(nèi)經(jīng)口給予。另外每只的進(jìn)食量限制為120g/日。服用藥物前的瞬間及服藥開始后4、8、12、16、20、24、28及32周時(shí)取血，測(cè)定總膽固醇值(mg/dl)，認(rèn)為任一服藥組與未服藥對(duì)照組相比均沒有出現(xiàn)變化。另外，32周時(shí)解剖受試動(dòng)物，調(diào)查了主動(dòng)脈病變面積率(％)及指關(guān)節(jié)的黃變發(fā)生率(％)。結(jié)果見表1及表2。[表1]主動(dòng)脈病變面積率<
>[表2]指關(guān)節(jié)的黃變發(fā)生率<
<p>[實(shí)施例2]抑制動(dòng)脈硬化癥的惡化作用用2-3個(gè)月的WHHL兔[Watanabe遺傳性高血脂癥兔上述(Biochimica et Biophysica Acta)等]5至7只作為一組，一定量的藥物于31周內(nèi)經(jīng)口給予。另外每只的進(jìn)食量限制為100g/日。服用藥物前的瞬間及服藥開始后8、16、24、及31周時(shí)取血，測(cè)定總膽固醇值(mg/dl)，認(rèn)為任一服藥組與未服藥對(duì)照組相比均沒有出現(xiàn)變化。另外，31周時(shí)解剖受驗(yàn)動(dòng)物，調(diào)查了主動(dòng)脈病變面積率(％)及指關(guān)節(jié)的黃變發(fā)生率(％)。結(jié)果見表3及表4。主動(dòng)脈病變面積率 指關(guān)節(jié)的黃變發(fā)生率 片劑CS-866 4.0mg曲格列酮100.0乳糖244.0玉米淀粉50.0硬脂酸鎂2.0400mg將上述粉末混合，用壓片機(jī)壓片，制成每片400mg的片劑。此片劑如有必要，可包糖衣。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有從血管緊張素II受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物，與從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物作為有效成分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑為聯(lián)苯四唑化合物或聯(lián)苯羧酸化合物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為四氫硫氮化合物、脯氨酸化合物、噠嗪并二氮化合物、甘氨酸化合物、咪唑烷化合物或異喹啉化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利。
5.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是CS-866。
8.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自血管緊張素II受體拮抗劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦及依波沙坦。
10.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是替莫普利。
12.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的胰島素抵抗性改善劑是四氫噻唑二酮化合物、噁唑烷二酮化合物或噁二唑烷二酮化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
14.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
15.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
17.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
18.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
20.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是CS-866；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
21.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
22.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是CS-866；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
23.根據(jù)權(quán)利要求1中記載的藥物組合物，其中作為有效成分的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑是替莫普利；胰島素抵抗性改善劑是曲格列酮。
24.權(quán)利要求1至23中記載的藥物組合物，其是用于預(yù)防或治療動(dòng)脈硬化癥。
25.從血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或多種的藥物和從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或多種的藥物在制備藥物組合物中的使用。
26.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
27.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
28.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
29.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
30.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
31.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
33.根據(jù)權(quán)利要求25中記載的使用，使用的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為替莫普利；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
34.根據(jù)權(quán)利要求25至33中記載的使用，其中藥物組合物是用于預(yù)防和治療動(dòng)脈硬化癥。
35.動(dòng)脈硬化癥的預(yù)防或治療方法，是使用由血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇一種或多種的藥物和由胰島素抵抗性改善劑中選擇一種或多種的藥物的有效量，將其組合投與溫血?jiǎng)游铩?br> 36.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防或治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利，依那普利、賴諾普利、西拉普利、地拉普利、阿拉普利、咪達(dá)普利及奎那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
37.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防或治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦、纈沙坦、依波沙坦、替莫普利、卡托普利及依那普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮和BRL-49653。
38.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦、坎迪沙坦及替莫普利；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
39.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
40.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866；胰島素抵抗性改善劑選自曲格列酮及吡格列酮。
41.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑選自CS-866、氯沙坦及坎迪沙坦；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
42.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為CS-866；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
43.根據(jù)權(quán)利要求35中記載的預(yù)防和治療方法，其中組合投與的血管緊張素II受體拮抗劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑為替莫普利；胰島素抵抗性改善劑為曲格列酮。
全文摘要
一種藥物組合物,含有從血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中選擇的一種或兩種以上的藥物,同從胰島素抵抗性改善劑中選擇的一種或兩種以上的藥物作為有效成分,它顯示了優(yōu)異的抑制動(dòng)脈硬化惡化作用,是有效的動(dòng)脈硬化預(yù)防或治療藥物。
文檔編號(hào)A61K31/425GK1230122SQ97197939
公開日1999年9月29日 申請(qǐng)日期1997年7月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月15日
發(fā)明者辻田代史雄, 藤原俊彥, 佐田登志夫, 前田尚之 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社