專利名稱：免疫定向治療的制作方法
在本專利中已經公開了展示特異的離子鍵對排列的非常特異的氨基酸序列，特別是如果所述離子鍵存在于包括至少一個氨基酸的非極性疏水跨膜區(qū)段的至少一側，在與細胞膜的載體一起存在時，這樣的序列誘導胞吞作用并引起特異的細胞內和細胞外事件的活化，這些事件通常只是由于抗原MHC-Ⅱ復合物與T細胞受體(TCR)和CD3膜復合物的相互作用產生的。這些特異的氨基酸離子鍵對序列只存在于免疫系統(tǒng)適當發(fā)揮功能的過程中的細胞膜內，允許在抗原呈遞后活化的T細胞克隆擴展。如果將至少包括在疏水區(qū)段一側的特異離子鍵對呈遞給來自非免疫來源的細胞，那么發(fā)生來自特異標記分子的細胞膜的細胞質循環(huán)增強，這除去了受這些特異肽序列影響的細胞類型的正常免疫功能。已經證明本發(fā)明的氨基酸序列以依賴劑量的方式下調Ia分子在人巨噬細胞上的表達的能力。一些體外實驗表明不經含有Ia的巨噬細胞介導的直接的T細胞抗原相互作用可以導致抗原特異抑制T細胞的產生。所有的實驗證據(jù)表明輔助T細胞的抗原反應性克隆的發(fā)育需要在組織中存在含有Ia的細胞。這種由α胎盤蛋白和/或細胞因子抑制因子產生的這些Ⅱ類分子(Ia)在膜表面的表達的抑制，是免疫系統(tǒng)接受新出現(xiàn)的抗原為自身免疫系統(tǒng)的信號。所以，經常有報道說在對多克隆B細胞活化的免疫活化后產生自體抗體是隨著某些病毒、細菌和寄生蟲感染(例如，HIV，瘧疾)而發(fā)生的。這些附著于疏水氨基酸序列的特異肽離子鍵對的效果證明它們是組成性肽區(qū)段，這些區(qū)段是在α胎盤蛋白和細胞因子分子內的，這些分子參與誘導對呈現(xiàn)這些序列的感染生物體的耐受和維持這種耐受性狀態(tài)。
在鑒定這一特異類型的序列和它產生特異免疫信號的能力以及它增強或引發(fā)附著肽或糖肽的胞吞作用的能力的過程中，我們已經鑒定這些特異的氨基酸序列是用于許多感染因子使用的機制，利用這些序列不僅能夠破壞寄主的免疫防御，而且能夠允許滲透或使靶淋巴組織感染。
氨基酸和其殘基(即，其中一個或更多的氫原子已經除去的氨基酸)在本文中是用它們的3字母縮寫(例如，“Lys”是賴氨酸)表示的，這是本領域技術人員已知的。
根據(jù)本發(fā)明，提供了在患有免疫缺陷和/或一種或多種選自下組癥狀的病人中能夠增強免疫應答的藥物組合物和方法(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括對病人以增強免疫應答的有效量的藥物組合物給藥，該組合物至少含有一種多克隆或單克隆抗體或至少其一個Fab片斷，所述抗體針對選自下組化合物的至少一種而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z其中X是共價鍵或至少含有一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或至少含有一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是至少含有一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是賴氨酸，精氨酸或組氨酸；
B是谷氨酸或天冬氨酸；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
本發(fā)明同時提供例如在患有前面所述的癥狀的病人中增強免疫應答的藥物組合物和方法，包括對所述病人以增強免疫應答的有效量的藥物配方給藥，該配方至少含有一個多克隆或單克隆抗體或至少含有其一個Fab片斷，所述抗體針對選自下組化合物的至少一種而產生D-A-B-E；D-A-B；和A-B-E；其中D是至少含有一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是至少含有一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是賴氨酸，精氨酸或組氨酸；B是谷氨酸或天冬氨酸；并且其中所述的至少一種化合物至少含有4個氨基酸殘基。在本發(fā)明的特定方面，該化合物可以由16個或更少的氨基酸殘基，或8個或更少的氨基酸殘基組成。
在本發(fā)明的特定方面，至少一種化合物可以由16個或更少的氨基酸殘基，8個或更少的氨基酸殘基，或4個或更少的氨基酸殘基組成。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面，亞序列-A-B-進一步包括其末端的疏水氨基酸殘基“H”(即，選自Ala、Ile、Leu、Met、Phe、Trp、Val和Tyr的氨基酸殘基)，即-H-A-B-或-A-B-H-。
本發(fā)明進一步涉及用于本發(fā)明的方法中的抗體。
另外，除了任何已知的疫苗，可以對病人以本發(fā)明的任何抗體給藥。
本發(fā)明進一步涉及減弱病人免疫應答的方法，包括以上面所述的具有亞序列-A-B-或-B-A(優(yōu)選地，-H-A-B或-H-B-A-)的任何化合物給藥。本發(fā)明還還涉及這些化合物。
根據(jù)本發(fā)明，可以使用包括亞序列-H-A-B-或-H-B-A-的適當(3個氨基酸)的序列，包括下面序列Ala-His-Asp；Ala-His-Glu；Ala-Lys-Asp；Ala-Lys-Glu；Ala-Arg-Asp；Ala-Arg-Glu；Ile-His-Asp；Ile-His-Glu；Ile-Lys-Asp；Ile-Lys-Glu；Ile-Arg-Asp；Ile-Arg-Glu；Leu-His-Asp；Leu-His-Glu；Leu-Lys-Asp；Leu-Lys-Glu；Leu-Arg-Asp；Leu-Arg-Glu；Met-His-Asp；Met-His-Glu；Met-Lys-Asp；Met-Lys-Glu；Met-Arg-Asp；Met-Arg-Glu；Phe-His-Asp；Phe-His-Glu；Phe-Lys-Asp；Phe-Lys-Glu；Phe-Arg-Asp；Phe-Arg-Glu；Pro-His-Asp；Pro-His-Glu；Pro-Lys-Asp；Pro-Lys-Glu；Pro-Arg-Asp；Pro-Arg-Glu；Trp-His-Asp；Trp-His-Glu；Trp-Lys-Asp；Trp-Lys-Glu；Trp-Arg-Asp；Trp-Arg-Glu；Val-His-Asp；Val-His-Glu；Val-Lys-Asp；Val-Lys-Glu；Val-Arg-Asp；Val-Arg-Glu；Ala-Asp-His；Ala-Glu-His；Ala-Asp-Lys；Ala-Glu-Lys；Ala-Asp-Arg；Ala-Glu-Arg；Ile-Asp-His；Ile-Glu-His；Ile-Asp-Lys；Ile-Glu-Lys；Ile-Asp-Arg；Ile-Glu-Arg；Leu-Asp-His；Leu-Glu-His；Leu-Asp-Lys；Leu-Glu-Lys；Leu-Asp-Arg；Leu-Glu-Arg；Met-Asp-His；Met-Glu-His；Met-Asp-Lys；Met-Glu-Lys；Met-Asp-Arg；Met-Glu-Arg；Phe-Asp-His；Phe-Glu-His；Phe-Asp-Lys；Phe-Glu-Lys；Phe-Asp-Arg；Phe-Glu-Arg；Pro-Asp-His；Pro-Glu-His；Pro-Asp-Lys；Pro-Glu-Lys；Pro-Asp-Arg；Pro-Glu-Arg；Trp-Asp-His；Trp-Glu-His；Trp-Asp-Lys；Trp-Glu-Lys；Trp-Asp-Arg；Trp-Glu-Arg；Val-Asp-His；Val-Glu-His；Val-Asp-Lys；Val-Glu-Lys；Val-Asp-Arg；and Val-Glu-Arg.
用于本發(fā)明的許多適當載體化合物對本領域技術人員是容易明了的，代表性的例子包括血清白蛋白前體-大鼠；酰基載體蛋白-大腸桿菌；血清白蛋白前體一人；鼠肺炎傷寒桿菌支鏈氨基轉移系統(tǒng)Ⅱ載體；支鏈氨基酸載體；核糖體蛋白質S16-大腸桿菌；3-羥基癸?；?[?；d體蛋白]脫氫酶；興奮性氨基酸轉移體3(依賴鈉；谷氨酸/天冬氨酸轉移體3)(興奮性氨基酸載體1)；谷氧還蛋白3；細胞色素B5/C6；運甲狀腺素前體(前白蛋白)(TBPA)(TTR)；磷酸載體蛋白HPR(含組氨酸的蛋白質)；β-己糖胺酶α鏈前體；ACYL載體蛋白質(ACP)；枯草菌表面活性劑合成酶成分；甾醇載體蛋白2前體；類胰島素生長因子結合蛋白3前體(IGFBP-3)；線粒體棕色脂肪解偶聯(lián)蛋白(UCP)；硫氧還蛋白；油酰基-水解酶；血小板因子4；乳糖通透酶；鑰孔戚脂血藍蛋白(KLH)；和小牛血清白蛋白(BSA)。
根據(jù)下面的參考文獻將本發(fā)明的抗體人源化從細胞到基因怎樣使抗體用于人的診斷和治療。ZaccoloM.,Malavasi F.Dipartimento di Genetica.Universita di Torino，意大利，臨床實驗室研究雜志1993:23(4):192-198。
根據(jù)下面的參考文獻制造單/多克隆抗體Moller,G.(ed.)工程化抗體分子，免疫學綜述，1992,130:1-212。
本發(fā)明進一步涉及接種病人使其抵抗免疫抑制序列的方法，除了利用類似物、抗代謝物或對應于要被替代的氨基酸的D氨基酸替代至少一個-A-B-亞序列的一個或兩個成員外，該方法包括以對應于免疫抑制序列的化合物給藥。本發(fā)明也涉及這些化合物，這些免疫抑制序列的例子包括Asp-Arg-Ala-Ala-Asp-Gly-Gln-Pro-Ala-Gly (SEQ ID NO.1)；HTLV-1 gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Leu-Gln-Glu-Gly-Cys-Arg-Phe (SEQ ID NO.2):
HTLV-11 gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Ile-Gln-Glu-Gln-Cys-Cys-Phe (SEQ ID NO.3):
MoLV p15E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe (SEQ IDNO.4)；
FeLV p15EGln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Ile-Leu-Phe-Leu-Gln-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe (SEQ IDNO.5):andVivax-1適于本發(fā)明使用的各種類似物將是本領域技術人員容易明了的。代表性例子包括Larginene的類似物，包括Lornithine、L-瓜氨酸、L-α-氨基丁酸、胍丁胺(4-氨基-1-胍基丁烷)、腐胺(1,4-丁二胺)、glycocyamylglycine、胍乙酸、taurocyamine、甲基胍、L-高精氨酸、L-精氨琥珀酸酐(Ⅰ)、L-精氨酸、L精氨琥珀酸酐(Ⅱ)、L-精氨琥珀酸(Ⅲ)、L-精氨琥珀酸酐(Ⅳ)和L-硝基精氨酸；和賴氨酸類似物，包括L硫代賴氨酸(S-(α-氨基-乙基)-L-半胱氨酸)、D/L 4惡溶菌素、β-賴氨酸、N5-羥基-L-精氨酸。
本發(fā)明進一步涉及對需要治療的病人進行治療的方法，所治療的病癥選自((a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括從感染性生物體中缺失遺傳物質，防止所述的遺傳物質產生氨基酸亞序列“K”中的一個或兩個氨基酸，該序列選自包括下面的組類Lys-Glu、Lys-Asp、Arg-Glu、Arg-Asp、His-Glu、His-Asp、Glu-Lys、Asp-Lys、Glu-Arg、Asp-Arg、Glu-His和Asp-His，亞序列K至少含有一個鄰近的疏水氨基酸。
本發(fā)明進一步涉及如上所述的方法和藥物組合物，其中成分A和成分B由1個或2個氨基酸殘基分隔開了。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，提供了由4個不同的區(qū)域即R1-R2-R3-R4組成的序列，其中R1是多達5個氨基酸的區(qū)域，其中1到3個氨基酸來自賴氨酸和/或精氨酸基團R2是多達2個氨基酸的短區(qū)域，其中不含有下面的Asp、Glu、Lys、Arg和His中的任何一個R3是多達7個氨基酸的區(qū)域，其中可能有一個或兩個氨基酸來自天冬氨酸和/或谷氨酸。天冬氨酸和谷氨酸離R4區(qū)域最近，并定位于R3內，使這些所述的酸和R4區(qū)域之間有最少兩個氨基酸。
R4是兩個氨基酸的區(qū)域，其中一個氨基酸是賴氨酸或精氨酸，附著于R3區(qū)域，另一個氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。
區(qū)域R1、R2和R3可以認為是這一特異氨基酸序列的定位區(qū)域，因為它們使氨基酸序列與細胞膜排列在一起，而R4可以認為是發(fā)信號序列，因為這一肽的duo激活細胞刺激。所述的肽可以與載體成分一起給藥，其中所述載體蛋白包括小牛血清白蛋白，人血清白蛋白，免疫球蛋白或激素。這些肽可以加工成進一步含有糖基團、正常血清成分、脂、磷脂等等?？蓪⒉捎门c本文敘述用于免疫攻擊的那些肽相似的肽的天然存在的生物體進行處理，以便失活它們的肽免疫活化機制，方法是采用本領域技術人員已知的方法，改變一個或多個R1區(qū)域中存在的賴氨酸或精氨酸，優(yōu)選地另外改變R4區(qū)域中的一個或兩個氨基酸，以便除去所述肽的電荷分布。利用這些技術可以制造疫苗。
根據(jù)本發(fā)明的另一個優(yōu)選方面，提供了由4個明顯不同的區(qū)域RA-RB-RC-RD組成的序列，其中RA是多達5個氨基酸的區(qū)域，其中一個到3個氨基酸來自賴氨酸和/或精氨酸
RB是多達2個氨基酸的短區(qū)域，不含有Asp、Glu、Lys、Arg或His中的任何一個。
RC是多達7個氨基酸的區(qū)域，其中一個或兩個氨基酸可以來自天冬氨酸和/或谷氨酸基團。天冬氨酸或谷氨酸最接近RD區(qū)域，定位于RC內，所述的氨基酸和RD區(qū)域之間最少存在兩個氨基酸，如果有氨基酸存在于其間的話。RD是含有三個或4個氨基酸的區(qū)域，其中一個是附著于RC區(qū)域的賴氨酸或精氨酸的氨基酸，一個或兩個在區(qū)域中間的氨基酸為極性和/或非極性的氨基酸，另一個在區(qū)域末端的氨基酸，可以是天冬氨酸或谷氨酸。
區(qū)域RA,RB和RC可以認為是這一特異氨基酸序列的定位區(qū)域，因為它們允許氨基酸序列與細胞膜排列在一起，而RD可以認為是發(fā)信號序列，因為這一肽的duo激活細胞刺激。這一所述的肽可以與載體成分一起給藥，其中所述的載體蛋白含有小牛血清白蛋白、人血清白蛋白、免疫球蛋白或激素。這些肽可以進一步加工成含有糖基團、正常血清成分、脂、磷脂等等?？蓪⒗门c本文所述的用于免疫攻擊的那些肽相似的肽的天然存在的生物體進行處理，以便失活它們的肽免疫活化機制，方法是通過本領域技術人員已知的方法改變RA區(qū)域中存在的一個或多個賴氨酸或精氨酸，優(yōu)選地另外改變RD區(qū)域的一個或兩個帶電氨基酸，以便除去所述肽的電荷分布。利用這樣的技術可以制造疫苗。
本發(fā)明同時涉及治療方法，包括對病人以與病毒治療劑結合的本文公開的任何藥物配方給藥。
大規(guī)模的生產流感病毒的廣譜疫苗候選物的嘗試證明是不可能的，因為這一病毒的外部包衣突變快速。但是，利用那些氨基酸特異序列(如本文指出的)的特異極性單離子鍵對排列，沒有在寄主身體中的免疫細胞中附著和融合和發(fā)信號的能力，(病毒)是非感染的。如果這些氨基酸序列在流感病毒中改變了，那么這一病毒不能破壞寄主的免疫系統(tǒng)并獲得進入細胞或產生免疫功能異常。這一能力限制于特定數(shù)目的序列，所有這些序列必須呈遞到細胞膜，電荷分布顯示激活胞吞作用和TCR/CD3細胞活化和中和T細胞免疫監(jiān)督，因為它與MHCⅠ類和MHCⅡ類分子相關。所以，如果受感染寄主(人或動物)，已經具有抗本文所述的變成雙極性氨基酸序列的中和抗體，那么進行感染是不可能的，因為這些中和抗體起著雙重作用，(A)它們防止了感染性生物體停錨和胞吞進入寄主細胞，由此防止生產性感染和(B)它們防止了這些模擬白細胞介素10或AFP類型分子在血漿中的循環(huán)，這些分子是感染性生物體釋放的。這些特異的所述序列混淆了參與免疫T和B細胞活化的正常發(fā)信號系統(tǒng)，因為當用于細胞時，它們引發(fā)了細胞內的生物化學信號，這與當與CD3分子偶聯(lián)的T細胞受體(TCR)分子與MHC-Ⅱ抗原復合物相互作用是相同的，以及這樣的事實這些序列同時引起表面受體分子如白細胞介素Ⅰ受體分子的轉換提高，所以導致提高白細胞介素Ⅰ的水平，并因為Th1/Th2細胞因子平衡的轉換，引起T細胞性能的轉換。
在以前已經證明在接種到寄主后，非保護性疫苗選擇抗原產生廣泛的中和抗體，但是當寄主后來受到活的感染性生物體挑戰(zhàn)時，卻不能防止發(fā)生的感染。當起始疫苗接種與利用本發(fā)明的這些所述的特異序列的單或多克隆抗體被動免疫接種偶聯(lián)，導致對來自T細胞和B細胞免疫成分結果的免疫應答，這些應答包括對那些迄今未攻擊的序列的抗體，那么該寄主能夠克服感染性攻擊，而沒有變成受感染或產生常見的抗體和自我抗體峰和通常與生物體引起的感染相關的隨后的免疫抑制，這些生物體利用這些特異氨基酸序列指導寄主免疫發(fā)信號系統(tǒng)產生更明顯的B細胞或Th2細胞因子類型的應答。
在世界范圍，瘧疾是最重要的感染性疾病之一；每年約有270百萬新感染者導致100百萬以上病例，并有約2百萬死亡。全世界瘧疾問題變得一年比一年更糟。情形惡化的原因包括(A)寄生蟲部分的藥物抗性水平增高，(B)載體部分的殺蟲抗性水平增高。仍然沒有產生能成功地誘導保護性抗體應答的疫苗的抗原。原因是雖然與P.vivaxcircumsporozoite的許多表位發(fā)生交叉反應的抗體通過目前非保護性的疫苗候選物能夠大量產生，這是因為本文鑒定的這些特異序列如白細胞介素10和AFP提供的免疫盲點或免疫優(yōu)先位點，這些序列不是寄主免疫系統(tǒng)所能識別的，兩種位點都允許寄生蟲接近寄主細胞，并引起非特異的多克隆B細胞活化和免疫抑制(白細胞介素10和/或AFP)樣效果，這些效果在受到寄生蟲如瘧疾和利什曼原蟲的人群中非常普遍，但是寄主在開始時不能獲得足夠的免疫反應性單核細胞以便克服感染，因為感染性生物體攜帶的白細胞介素10/AFP模擬分子關閉了維持生命所需的Th1T細胞應答，該應答是清除細胞內感染所需要的。我們已經鑒定瘧原蟲的外殼蛋白質上的特異的極性排列序列，該生物體如流感病毒一樣利用該序列進行附著和活化胞吞作用，以及活化Th2(B細胞)應答，并隨后破壞寄主的免疫應答，允許感染發(fā)生，同時仍然產生中和抗體的排列，該抗體排列的產生便于在寄主中產生更具毒力的毒株的突變壓。
我們的研究在小鼠模型中清楚地證明了，針對存在于人α胎盤蛋白或人白細胞介素10的特異序列的這些氨基酸序列的上述極性序列排列而產生的多克隆或單克隆抗體，導致保護小鼠免受瘧疾子孢子的攻擊。瘧疾的疫苗將能夠使人提高抗瘧疾的保護性抗體效價，該效價足以防止感染，該疫苗可以通過從疫苗中使用的抗原肽中去除本發(fā)明指出的展示特異極性排列的氨基酸序列制造。另一個預期能更成功地產生保護的疫苗聯(lián)合(因為靈長目動物包括人的免疫系統(tǒng)似乎對這些特異信號序列是盲目的)的方法，是利用動物、人和/或組織培養(yǎng)物中產生的這些所述的特異雙極性免疫抑制序列的多克隆或單克隆抗體進行被動免疫接種，免疫時間可以在目前的瘧疾疫苗候選物之前或同時，這些瘧疾疫苗候選物以前不能產生保護性免疫應答。當這些單或多克隆抗體與抗原聯(lián)合給予寄主時，寄主的免疫系統(tǒng)不能產生文獻已記載的寄主免疫系統(tǒng)的多克隆B細胞活化，并且這樣受攻擊的寄主的免疫系統(tǒng)將產生保護性抗體和T細胞免疫應答，允許寄主有效地應付后來的瘧疾感染攻擊。
在瘧疾中，正如在其它感染中，在病人中鑒定為雙極性氨基酸序列的所述特異序列，當包埋在寄主的細胞膜中時，活化了磷脂酰肌醇途徑，這引起Ca++的釋放，細胞蛋白質的磷酸化，和與代謝相關的某些酶的活化或活性增強。這種作用在公開的特異序列的抗體存在時不會發(fā)生，而瘧原蟲、結核分支桿菌、利什曼原蟲、HIV和其它的生物體不能引起代謝和免疫Th2的活化和耗盡。重要的巧合是在某些瘧疾地方性流行區(qū)域，遺傳突變已經使寄主具有了抗瘧疾免疫性，該遺傳突變已經引起代謝活性控制酶葡萄糖6-磷酸脫氫酶的缺失。通過干擾本文定義的這些特異膜信號轉導序列，在感染的早期干擾和中和瘧疾寄生蟲的某些特性而改變細胞的反應，從而給予抗這一生物體的保護性免疫是可能的。
本發(fā)明利用的新發(fā)現(xiàn)是，可以利用包含在非極性疏水跨膜區(qū)段至少一側的特異離子鍵對排列的某些氨基酸序列來增強體液抗體應答和下調人和動物的T細胞或延遲型超敏感(DTH)應答。這些CD3/TCR模擬膜反應分子作為疏水離子鍵對存在，生物體本身將這些分子用作特異肽，而細胞因子以及感染因子利用這些分子，以便(A)在繁殖胎兒的懷孕過程中和α胎盤蛋白分子一起防止母體免疫系統(tǒng)排斥胎兒，和(B)在作為細胞因子合成抑制因子(Th2細胞因子)控制免疫功能的過程中，當需要Th2細胞因子來調節(jié)免疫應答或消減未控制的Th1T4細胞免疫應答。這些免疫抑制細胞因子是接種后增強體液免疫性和保證形成抗體的特別證據(jù)，并且經常引起結核菌素反應的短暫消失，該反應與接種后的病人中的Th1(DTH)應答有關。(C)感染因子如病毒(RNA和DNA)、支原體、細菌瘧疾和廣泛的人和動物寄生蟲也攜帶這些特異的帶電荷氨基酸序列排列，這些序列引起Th1細胞因子應答的下調，并增強它們感染的寄主的體液(抗體介導)免疫應答。
現(xiàn)在，這些特異控制序列已經得到鑒定和證實，本文中我們指出了許多來自這一新發(fā)現(xiàn)的能力的治療方式以便治療性地干擾控制、中和或增強特異的免疫類型反應，這些反應依賴于病人或動物本身的免疫系統(tǒng)狀態(tài)的特性、感染或疾病狀態(tài)。實施例針對AFP、白細胞介素10、EBV-BCRF1和其它肽中的特異氨基酸序列和本文的表中所列的特定特異序列而產生的抗血清，可以用于從病毒和/或細菌和/或真菌、支原體或寄生蟲感染的免疫抑制病人的循環(huán)系統(tǒng)中除去AFP模擬分子，這些抵抗寄主的防御感染的主要方法是刺激Th2細胞因子應答和消減或去除Th1細胞介導的免疫攻擊。
本發(fā)明涉及治療具有免疫缺陷的適應癥的人和動物的方法，其中所述的適應癥是病毒和/或逆轉錄病毒感染和/或感染性寄生蟲、細菌和/或支原體產生的結果。本發(fā)明進一步涉及利用上面的多克隆或單克隆特性的抗血清治療用于確立提高的人的免疫應答和預防性治療人，其中由于遺傳預控制或感染導致的免疫功能失常認為是將來的危險。
本發(fā)明進一步涉及利用來自病毒、細菌、寄生蟲或支原體的包衣或其它肽制造疫苗的篩選方法。為了確定和除去和/或中和內在的免疫抑制特性，通過制造的疫苗與本文指出的所述的特異氨基酸序列的反應性確定這些抑制潛在特性，這些特異氨基酸序列在來源上可以是合成的或天然的，例如AFP、Th2細胞因子、病毒或細菌外殼肽。在一個實施方案中，利用本文定義的特異氨基酸序列的任何一個或聯(lián)合的單或多克隆抗體處理寄主生物體。這將導致除去Th2細胞因子和AFP型模擬免疫抑制肽和啟動Th1細胞應答，允許出現(xiàn)白細胞介素2和γ干擾素合成。根據(jù)本發(fā)明所用的治療使用了這些特異免疫系統(tǒng)抑制序列的多克隆或單克隆抗血清，以適當途徑包括經腸的、腸胃外的、局部的、口服的、直腸的、鼻的或陰道的途徑將這種治療作為抵抗引起免疫抑制的病毒，細菌和支原體和寄生蟲感染的治療。腸胃外途徑包括皮下、肌肉內、靜脈內和舌下的給藥。優(yōu)選的給藥途徑將是靜脈內給藥。
本發(fā)明進一步提供藥物配方，用于抗HIV/HTLV-Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和其它疾病和支原體、細菌或寄生蟲引起的疾病的治療。
本發(fā)明也涉及的方法是在病人中接種有或沒有助劑的人，動物，合成的或重組的氨基酸序列，以便產生抗體應答。單或多克隆抗體引起已經存在于感染寄主的血漿中的免疫抑制CD3/TCR模擬反應分子的結合這些抗體將從感染寄主的循環(huán)中除去，并且證實Th1細胞因子即白細胞介素2和γ干擾素能夠抵抗感染的正常免疫功能將再次確立。
利用來自病毒、細菌、寄生蟲或支原體的包衣或其它肽制造的疫苗可以通過篩選確定是否它們具有這些特異氨基酸序列，這些序列展示這些特異離子鍵對排列能夠模擬AFP或Th2細胞因子的作用和它們內在的免疫抑制特性，這些抑制潛在特性是通過制造的疫苗與本文列出的所述任何特異氨基酸序列的反應性確定的，這些序列可能通過特異于本專利的抗血清去除或中和。
本發(fā)明同時涉及是測試來自動物的體液的方法，包括將所述的體液與至少一種如上所述的抗體接觸。
本發(fā)明進一步涉及篩選疫苗的方法，包括將所述的疫苗與至少一種如上所述的抗體接觸。
肽序列區(qū)段首先，選擇一系列已經有記錄和鑒定的免疫抑制序列，包括已知的免疫抑制肽(CKS-17)和病毒包衣蛋白質HTLV-Ⅲ gp41 735-752，然后，我們通過缺失或化學修飾表1指出的氨基酸，證明通過在這些肽的疏水區(qū)段使帶電的氨基酸雙極性排列和諧，能夠中和這些選定的免疫抑制序列的免疫抑制能力。
肽合成和蛋白質共軛。通過固相肽合成在過去所述的Merrifield聚丙烯樹脂上組裝肽(Kennedy,R.C.,Henkel,R.D.,Pauletti,D.,Allan,J.S.,Lee,T.H.,Essex,M.，和Dreesman,G.R.，科學231,1556,1986)(Chanh,T.C.,Dreesman,G.R.,Kanda,P.,Linette,G.P.,Sparrow,J.T.,Ho.D.H.，和Kennedy,R.C.,EMBO雜志5,3065,1986)，過去已經敘述了從無水氟化氫(HF)的支持中肽合成和切割過程中保護氨基酸側鏈(Kinnunen,P.K.J.,Jackson,R.L.,Smith,L.C.,Gottom.A.M.,Jr,和Sparrow,J.T.,美國核酸科學進程74,4848,1977)。通過反相HPLC純化肽，通過氨基酸分析和HPLC中單峰的存在證實它們的組成。在氨基或羧基末端加入酪氨酸殘基用于檢測肽純化和radiodination。在兩個末端加入半胱氨酸殘基以通過利用了MBS異雙功能交聯(lián)劑它的自由硫氫基與載體蛋白質鑰孔戚血藍蛋白(KLH)或小牛血清白蛋白(BSA)偶聯(lián)其中。
KLH-鑰孔戚血藍蛋白BSA-小牛血清白蛋白誘導促分裂原的種質遺傳的抑制評估表1中列出的肽氨基酸序列的抑制效果。正常人的形成母細胞對促分裂原的應答，在促分裂原刺激后，將來自健康供體的PMN細胞在沒有或有各種濃度的肽或與載體蛋白質共軛的肽存在時培養(yǎng)。實驗的結果表示在表2。利用在信號序列中和之前選擇的或共軛KLH或BSA的免疫抑制肽與正常PMN預溫育導致預形成的和依賴劑量的PHA誘導的增殖的抑制。在表1的化學修飾中特定的氨基酸信號序列基礎上，存在PHA誘導的增殖的抑制的明顯減弱。
將錐蟲藍排除染色確定的肽處理PMN的存活力與未處理的PMN比較，顯示抑制增殖不是肽誘導的細胞毒性產生的。
正常的兩個方式混合的淋巴細胞反應的抑制在兩個方式混合的淋巴細胞反應(MLR)中明顯地抑制正常PMN的增殖的免疫抑制肽，當表1中命名的特異雙極性發(fā)信號序列化學地修飾中和兩極的電荷分布，不能證明任何形式的抑制(表3)。
體外增殖測試。從正常的HIV抗體陰性供體，通過Hisopaque-1077的密度梯度離心得到外周單核細胞(PMN)(西格瑪化學公司，圣路易斯，MO)。通過96孔園底的微培養(yǎng)板在RPMI1640培養(yǎng)基(Grand島生物公司，Grand島，紐約)中溫育105個細胞/孔達4天進行體外增殖測試，培養(yǎng)基中可以存在或不存的各種稀釋度的肽，該培養(yǎng)基補充了10％的小牛胎盤血清(FCS)。在培養(yǎng)的第4天，利用最后稀釋度為0.1％的植物凝聚素(PHA,西格瑪)或Con A(希格瑪公司)，或最后稀釋度為濃度為10微克/毫升的商陸促分裂原(PWM，西格瑪)刺激細胞。允許培養(yǎng)物再溫育2天，在這時，在每孔中加入1微居里[3H]胸腺嘧啶(新英格蘭核公司，波士頓，MA)。在另外18小時培養(yǎng)后，收集細胞，進行閃爍計數(shù)。
對于PHA誘導的小鼠細胞的增殖，殺死正常的3到5星期大的BALB/C小鼠(Jackson實驗室，Bar Harbor,ME)，通過密度梯度離心得到它們的脾細胞。以5×104細胞/孔的密度利用脾細胞，如上所述進行測試。
兩個方式混合的淋巴細胞反應如上所述得到來自MHC錯配供體的外周單核細胞。將來自一個個體的細胞(5×104)與來自另一個個體的等同數(shù)目的細胞在存在或缺乏來自表1的肽時混合5天。利用[3H]胸腺嘧啶脈沖培養(yǎng)物18小時并收集進行閃爍計數(shù)。
表1使利用的免疫抑制肽1．HTLV-Ⅲ B gp41氨基酸序列Tyr-Glu-Arg-Pro-Glu-Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Glu-Arg-Glu-Arg-Glu-Arg-Ser-Gly-Cys(SEQ ID NO:34)氨基酸735-7522．CKS-17氨基酸序列Leu-Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Asp-Leu-Leu-Phe-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Leu(SEQ ID NO:35)CKS-17(A)1(A)修飾的HTLV-ⅢB gp41這些肽具有如Mahley,R.W.，生物化學雜志，1977，第252卷，7279-7287指出的利用1,2環(huán)heranedione修飾的精氨酰殘基。
表2對正常人單核細胞的促分裂原誘導的母細胞生成應答的抑制母細胞生成應答的抑制百分數(shù)PHAConAPWMHTLV-ⅢB gp41-KLH 74 77 85氨基酸735-7525微克/毫升HLTV-Ⅲ Bgp41-KLH 6 7 4(己修飾的)修飾成中和兩極的帶電分布CKS-1764 80 765微摩爾濃度修飾的CKS-17兩極序列上的電荷的化學修飾引起的修飾表3混合的淋巴細胞反應的免疫抑制肽抑制與胸腺嘧啶一起摻入(cpm)的物質培養(yǎng)基 HTLV-Ⅲ gp41 修飾的HTLV-Ⅲ gp41735-752(5微克/毫升)735-752 5微克/毫升(中和帶電的兩極)5224±2562800±120(45％) 5236±211(0％)5368±1062789±163(46％) 5334±107(0％)培養(yǎng)基 CKS-17 CKS-17(修飾的)(經中和的帶電的兩極)4738±96 947±68(80％) 4526±102(0％)5372±1731074.4±03(83％)4834±80(19％)在修飾的HTLV-Ⅲgp41和CKS-17的物理和化學特性中的唯-可檢測變化是電泳遷移率提高，反映了在精氨酸的granido基團上的正電荷的中和了。1(B)逆轉的HTLV-ⅢB gp41修飾當利用hydrosylamine處理逆轉精氨基殘基的修飾時，修飾的肽基本恢復了它的原始免疫抑制能力。
如本專利設計的免疫抑制肽的影響免疫功能的能力是可以被中和的，只要氨基酸帶電的兩極序列被缺失或化學修飾使在兩極的氨基酸的帶電化學基團，不管是正或負，是兩者或單獨存在沒有靜電電荷成分。于本專利的表2/3已經證明了，對于完整病毒或細菌如果中和這些信號兩極序列的外部包衣或這些特異氨基酸的遺傳密碼缺失，可以有效地除去任何免疫抑制特征，并且可以非常容易地達到同樣的結果。
本領域技術人員通過常規(guī)實驗，參考本文包含的資料，將容易地確定特殊序列如免疫抑制序列中離子鍵對存在何處，并確定哪個離子鍵對負責免疫抑制活性。
本發(fā)明進一步涉及在病人中提供免疫抑制或免疫調節(jié)效果的藥物組合物和方法，包括對病人以免疫抑制或免疫調節(jié)有效量的藥物配方給藥，該配方至少含有兩個Th2細胞因子，例如，其中至少兩個Th2細胞因子包括白細胞介素10和白細胞介素4。
在抗白細胞介素10的給藥抗血清和白細胞介素10和白細胞介素4的聯(lián)合治療在關系中，劑量范圍如下單獨白細胞介素10以2毫克每天，在10天的時期中靜脈給藥。聯(lián)合治療一兩個實驗實驗1在每隔一天以IL-10的抗血清給藥2毫克，和在該IL-10抗血清給藥后那天以IL-4的抗血清給藥2毫克。
實驗2在1,3,5,9,11和14天注入4毫克IL-10/IL-4的聯(lián)合(50/50)，這一劑量范圍和給藥的細胞因子的比例將根據(jù)疾病癥狀變化。
將本發(fā)明的這些試劑以一定量給藥，該量提供每種試劑約1-150微克/毫升的循環(huán)水平。
本發(fā)明進一步涉及在需要這樣的治療的病人中治療移植片排斥寄主的疾病的藥物組合物和方法，包括對病人以白細胞介素10和白細胞介素4給藥。
本發(fā)明進一步涉及提供在病人中免疫抑制或免疫調節(jié)有效的藥物組合物和方法，包括對病人以白細胞介素10，白細胞介素4和至少一種白細胞介素10的拮抗物和白細胞介素4的拮抗物給藥。
本發(fā)明進一步涉及給病人提供免疫抑制或免疫調節(jié)效果的藥物組合物和方法，包括對所述的病人以白細胞介素10和白細胞介素4和至少一種白細胞介素10的興奮劑和白細胞介素4的興奮劑給藥。
本發(fā)明進一步涉及給病人提供免疫抑制或免疫調節(jié)效果的藥物組合物和方法，包括對所述病人以白細胞介素10的抗血清和白細胞介素4的抗血清給藥。
本發(fā)明進一步涉及給病人提供免疫抑制或免疫調節(jié)效果的藥物組合物和方法，包括對所述病人以白細胞介素10的抗血清和至少一種白細胞介素4的拮抗物和白細胞介素4的興奮劑給藥。
本發(fā)明進一步涉及給病人提供免疫抑制或免疫調節(jié)效果的藥物組合物和方法，包括對所述的病人以白細胞介素4的抗血清和至少一種白細胞介素10的拮抗物和白細胞介素10的興奮劑給藥。
當對AIDS病人以人白細胞介素10的兔抗體靜脈給藥1星期，他們的細胞毒性CD8細胞和天然殺傷細胞數(shù)目在24小時中增加，并且如PCR(RNA)測量，這導致了同時增加了病毒負載水平。但是，定量培養(yǎng)技術顯示了下降到零水平。上面的原因似乎是由于殺死了感染細胞增加的CD8細胞毒性和天然殺傷細胞攻擊HIV感染細胞提高了存在于血液中的HIV病毒RNA和病毒肽的量。定量培養(yǎng)下降到零的事實意味著存在的病毒顆粒不是存活的或感染性病毒。但是，沒有記錄到CD4(T4)細胞的百分數(shù)或絕對數(shù)目的提高，Th1免疫功能沒有顯示提高。在上述利用白細胞介素10的抗體治療結束后3個月，HIV病毒負載回到它的治療前水平，CD4(T4)細胞數(shù)下降了50％。這證明白細胞介素10的抗血清已經能夠活化CD8細胞毒性和天然殺傷細胞并引起病毒負載的明顯減少。但是，CD4(T4)免疫系統(tǒng)細胞沒有提高，所以當在治療后，CD8和天然殺傷細胞失去了它們的功能，白細胞介素10抗體的治療使休眠的病毒蘇醒，沒有補充活化的CD4細胞，但新的病毒復制不能保持而終止。
然后對同一病人聯(lián)合給藥治療，包括產生的人白細胞介素10和人白細胞介素4的兔IgG抗體。體外研究病人血液已經證明天然白細胞介素4的水平提高，這防止了免疫系統(tǒng)的CD4(T4)細胞成分的恢復。
對病人以白細胞介素10和白細胞介素4的兩個抗體給藥2星期。之后，當PCR RNA檢測時，病人的HIV病毒負載再次升高，并在4星期后下降到零。但是，在這種情況下，CD4(T4)細胞數(shù)在絕對數(shù)和百分數(shù)上在治療開始4天內從9％提高到15％。在聯(lián)合治療結束后3個月后，CD4(T4)細胞數(shù)連續(xù)保持升高，HIV病毒負載仍然檢測不到。
本發(fā)明的適當劑量的取決于許多因素，例如，病人的體重，給藥方式，給藥頻率，待治療或預防的疾病的類型，是否現(xiàn)在存在感染，和如果存在，到什么程度。對于給定情況的適當劑量是本領域技術人員不經過過度的實驗容易確定的。
本發(fā)明的總的治療時間將根據(jù)有效的醫(yī)學判斷和待治療的病人的特殊因子如年齡和病人的物理條件而不同。本領域技術人員可以容易地根據(jù)病人的情況確定適當?shù)目傊委煏r間。
下面是本發(fā)明的適當方案的描述。但是，本發(fā)明不局限于下面的實施例，在不離開本發(fā)明的精神，對其的改變對本領域技術人員是明了的。給藥免疫球蛋白IgG抗體抗Th2細胞因子結合的方案1.0導言人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是獲得性免疫缺陷癥(AIDS)的致病因子(Barre-Sinoussl,F.Chermann,J.C.等人，從患有獲得性免疫缺陷癥(AIDS)危險的患者分離T-淋巴營養(yǎng)性反錄病毒，科學(1984)224,500-503,Gallo,R.C.,Salahuddin,S.Z.，等人，從患有AIDS的患者和有AIDS危險的患者長期檢測和分離胞毒作用的反錄胞毒(HTLV-Ⅲ)，科學(1984)224,500-503)。艾滋病的特征是對宿主細胞和體液免疫力的極度破壞以及對各種各樣的機會性感染的敏感性增加。免疫紊亂的后果之一是HIV感染的個體中絕對的CD4+細胞明顯缺失。過去幾年來的研究已經證明由HIV-1對免疫系統(tǒng)的破壞是從感染時刻開始的一個慢性的過程。其結果表明利用抗特異性的模擬CD3/TCR肽相互作用的偶極序列的抗體進行的有效的治療干涉的方案應該在感染的早期開始以抑制在免疫系統(tǒng)中出現(xiàn)的不可逆的損毀，因為在HIV中已經證明CD3/TCR介導的T細胞活化的早期損失是明顯的。這種不平衡依次影響單核細胞和B細胞的功能。
近來的研究已經確定在存在于α-胎盤蛋白分子和存在于Th2細胞因子肽的特定的帶電的氨基酸序列和HIV被膜氨基酸序列之間的功能結合和免疫抑制相似性。實驗室數(shù)據(jù)證明抗所述的特定的氨基酸序列的免疫球蛋白G(IgG)或IgM抑制了合胞體的形成并且阻止了HIV-1實驗室菌株MN,RF和ⅢB在C8166-45細胞(淋巴細胞細胞系)中的體外復制。另外，抗所述氨基酸序列的IgG以劑量依賴性方式抑制了HIV-1BAL在新鮮巨噬細胞培養(yǎng)物中的復制。
1.2推理利用這種治療方式的基礎推理是含有在兩個疏水氨基酸內包含的氨基酸的特定離子對安排的肽和與其它特定的病毒被膜肽結合的特定的外部HIV糖蛋白和糖肽之間存在功能結合和免疫抑制相似性，其中的兩個疏水氨基酸存在于AFP分子白細胞介素10內。這一發(fā)現(xiàn)顯示由于通過產生抗特定的病毒被膜蛋白的抗體身體本身產生防御能力抵抗HIV病毒，當以正常抗體方式限制HIV病毒時，這些抗體本身與通過本文鑒定和通過感染病毒產生的一些病毒糖肽序列結合一起，這種抗體具有內在的免疫抑制作用，其中抗體執(zhí)行類似于AFP或Th2細胞因子肽的任務，它們選擇性地下調T細胞依賴性的有助于體液B細胞應答的免疫系統(tǒng)，雖然該系統(tǒng)產生抗感染因子(例如，瘧疾，HIV，結核病，利什曼蟲)的中和性抗體，但是它也允許感染因子在宿主細胞中維持和再生以最大地逐漸損害其免疫狀態(tài)。
主要的組織相容性復合物(MHC)是在人類的第6染色體上的DNA的長連續(xù)伸展內排列的40-50個基因的集合。MHC是指人類的HLA復合物。將MHC基因構建到編碼三類分子的區(qū)域類Ⅰ，類Ⅱ，類Ⅲ。類Ⅰ基因編碼在靠近所有有核的細胞的表面上表達的糖蛋白，而它們提供對激活Tc細胞必要的被改變的自體細胞的肽抗原。Ⅱ類基因編碼主要在抗原呈現(xiàn)細胞(巨噬細胞，樹突細胞和B細胞)上表達的糖蛋白，其中它們給T細胞提供經過加工的抗原肽。Ⅲ類基因編碼也與免疫過程相關的不同的產物。這些包括許多可溶性血清蛋白(包括補體系統(tǒng)的成分)，類固醇21-羥化酶和腫瘤壞死因子。
以抗這些特定的CD3/TCR模擬分子的多克隆或單克隆抗體給藥導致中間體抗體-依賴性細胞介導的胞毒作用(ADCC)刺激的病毒負載量降低，如通過培養(yǎng)外周血單核細胞和隨后去除模擬的Th2細胞因子/AFP類病毒肽分子測定的，在患者的血中我們應該看到抗HIV感染的細胞的重新喚醒的CD8胞毒作用的T細胞反應和這將與第二次HIV病毒負載量的降低一致。在接受該抗體治療的患者中也應該看到白細胞介素2和γ干擾素的產生和T4細胞數(shù)的急劇增加，同時PCR和定量的病毒培養(yǎng)水平下降。
許多白血細胞具有潛在的胞毒作用和表達抗體IgG分子的Fc區(qū)域的膜受體。當抗AFP和Th2細胞因子存在的這些序列的這些特定的多克隆或單克隆抗體時結合到HIV感染的細胞或導致免疫Th2轉換的游離的病毒肽，，出現(xiàn)該抗體特異性地結合到靶細胞。攜帶這些胞毒作用Fc受體的細胞可以結合到抗體的Fc區(qū)域，從而結合到感染的HIV細胞，結果是導致這些細胞裂解。雖然所涉及的胞毒作用的細胞是非特異性的，但是抗存在于Th2細胞因子肽的共同的免疫抑制性的模擬肽/存在于大量的感染的生物體的AFP的抗體的特異性指導它們到達HIV感染的靶細胞。該胞毒作用的類型是指抗體依賴性細胞-介導的胞毒作用(ADCC)。已經證明顯示ADCC的各種各樣的細胞包括NK細胞，巨噬細胞，單核細胞，嗜中性粒細胞和嗜堿性粒細胞。
2.0目的2.1提供了將抗存在于AFP和Th2細胞因子和感染性生物體的這些特定的序列的單克隆抗體給HIV+患者給藥。
2.2在這些單或多克隆抗體給藥之前和之后監(jiān)測免疫系統(tǒng)功能。
2.3在具有卡波西肉瘤的那些研究的參加者中這些抗體類型對皮膚損傷的作用的監(jiān)測。
2.4在這種類型的抗體輸注治療開始之前，期間和之后在患者的外周血單核細胞中監(jiān)測病毒的負載量。
2.5在研究的參加者中監(jiān)測機會感染的過程或機會。
2.6在HIV疾病的患者中測定這些類型的抗體給藥的安全性。
3.0臨床最終結果基于下面的標準確認這些多克隆或單克隆抗體廣泛用于HIV疾病治療的益處--
3.1T-細胞表現(xiàn)型和細胞因子概況的變化。
3.2皮膚性卡波西肉瘤損傷的大小，顏色強度和可觸摸的皮膚特性的變化。
3.3如由最終結果-在外周-血單核細胞的定量的稀釋的培養(yǎng)物中指明的HIV負載量的變化。
3.4 p24抗原水平的變化。
3.5β-2微球蛋白的水平的變化。
3.6新的或改善的活性機會感染的出現(xiàn)。
3.7系統(tǒng)功能(肝臟，腎臟，造血功能)的變化。
權利要求
1．使息有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z；其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
2．根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
3．根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
4．根據(jù)權利要求1所述的方法，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
5．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-B-ED-A-B；和A-B-E；其中D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
6．根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
7．根據(jù)權利要求5所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
8．對需要治療的患有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括給所述患有(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，或(h)瘧疾感染；的患者以治療有效量的藥物配方給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對至少一種選自于下組的化合物而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z；其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
9．根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
10．根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
11．根據(jù)權利要求8所述的方法，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
12．對需要治療的患有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括給所述患有(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，或(h)瘧疾感染；的患者以治療有效量的藥物配方給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對至少一種選自于下組的化合物而產生D-A-B-E；D-A-B；和A-B-E其中D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp而其中所述至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
13．根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
14．根據(jù)權利要求12所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
15．加強患有免疫缺陷癥的患者的免疫應答的方法，該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z；其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
16．對需要接種的患者進行抗免疫缺陷接種的方法，所述免疫缺陷產生選自于下組的感染或病癥(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括對所述的患者以接種有效量的藥物配方給藥，該藥物配方包括至少一種抗所述病癥的疫苗；和至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z和A-B-Y-Z；其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
17．根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
18．根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
19．根據(jù)權利要求16所述的方法，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
20．對需要接種的患者進行抗病癥接種的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括對所述的患者以接種有效量的藥物配方給藥，該藥物配方包括至少一種抗所述病癥的疫苗；和至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-B-ED-A-B；和A-B-E；其中D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
21．根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
22．根據(jù)權利要求20所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
23．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-H-A-B-Y-Z；C-X-H-A-B-D；C-X-H-A-B；D-H-A-B-Y-Z；H-A-B-Y-Z；C-X-A-B-H-Y-Z；C-X-A-B-H-D；C-X-A-B-H；D-A-B-H-Y-Z；和A-B-H-Y-Z；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
24．根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
25．根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
26．根據(jù)權利要求23所述的方法，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
27．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-H-A-B-E；D-H-A-B；H-A-B-E；D-A-B-H-E；D-A-B-H；和A-B-H-E；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
28．根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
29．根據(jù)權利要求27所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
30．對需要治療的息有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括給所述患有(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，或(h)瘧疾感染；的患者以治療有效量的藥物配方給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對至少一種選自于下組的化合物而產生C-X-H-A-B-Y-Z；C-X-H-A-B-D；C-X-H-A-B；D-H-A-B-Y-Z；和H-A-B-Y-Z；C-X-A-B-H-Y-Z；C-X-A-B-H-D；C-X-A-B-H；D-A-B-H-Y-Z；和A-B-H-Y-Z；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
31．根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
32．根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
33．根據(jù)權利要求30所述的方法，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
34．對需要治療的患有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括給所述患有(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，或(h)瘧疾感染；的患者以治療有效量的藥物配方給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對至少一種選自于下組的化合物而產生D-H-A-B-ED-H-A-B；H-A-B-E；D-A-B-H-E；D-A-B-H；和A-B-H-E；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；
35．根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
36．根據(jù)權利要求34所述的方法，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
37．加強患有免疫缺陷癥的患者的免疫應答的方法，包括對所述的患者以加強免疫應答有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-H-A-B-Y-Z；C-X-H-A-B-D；C-X-H-A-B；D-H-A-B-Y-Z；H-A-B-Y-Z；C-X-A-B-H-Y-ZC-X-A-B-H-D；C-X-A-B-H；D-A-B-H-Y-Z；和A-B-H-Y-Z；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
38．加強患有免疫缺陷癥的患者的免疫應答的方法，包括對所述的患者以加強免疫應答有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對至少一種選自于下組的化合物而產生R1-R2-R3-R4其中R1是多達5個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內1-3個氨基酸是來自于賴氨酸和/或精氨酸的組；R2是多達2個氨基酸的短區(qū)域，其不含有任何下列的氨基酸天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸R3是多達7個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內可以有來自于天冬氨酸和/或谷氨酸的組的1或2個氨基酸，最靠近R4區(qū)域的天冬氨酸或谷氨酸定位于R3內，在所述的這些酸和R4區(qū)域之間可以有最少2個氨基酸；和R4是2個氨基酸的區(qū)域，它含有一個或者是賴氨酸或者是精氨酸并且結合到R3區(qū)域的氨基酸，另一個氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。
39．加強患有免疫缺陷癥的患者的免疫應答的方法，包括對所述的患者以加強免疫應答有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生RA-RB-RC-RD，其中RA是多達5個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內1-3個氨基酸是來自于賴氨酸和/或精氨酸的組；RB是多達2個氨基酸的短區(qū)域，其不含有任何下列的氨基酸天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸RC是多達7個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內可以有來自于天冬氨酸和/或谷氨酸的組的1或2個氨基酸，其中最靠近RD區(qū)域的天冬氨酸或谷氨酸定位于RC內，在所述的這些酸和RD區(qū)域之間可以有最少2個氨基酸；和RD是3或4個氨基酸的區(qū)域，它含有一個或者是賴氨酸或者是精氨酸并且結合到RC區(qū)域的氨基酸，在該區(qū)域的中央含有1或2個為極性和/或非極性氨基酸的氨基酸，另一個氨基酸是在該區(qū)域的末端，它是天冬氨酸或谷氨酸。
40．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以免疫抑制或免疫調節(jié)有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-B-Y-ZC-X-A-B-DC-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或AspC是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
41．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以免疫抑制或免疫調節(jié)有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少兩種Th2細胞因子。
42．根據(jù)權利要求41所述的方法，其中所述的至少兩種Th2細胞因子包括白細胞介素10和白細胞介素4。
43．對需要治療的患有宿主抗移植片疾病的患者進行治療的方法，包括以白細胞介素10和白細胞介素4給所述的患者給藥。
44．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以白細胞介素10和白細胞介素4，以及白細胞介素10的拮抗劑和白細胞介素4的拮抗劑的至少之一給藥。
45．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以白細胞介素10和白細胞介素4，以及白細胞介素10的興奮劑和白細胞介素4的興奮劑之一給藥。
46．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以抗白細胞介素10的抗血清和抗白細胞介素4的抗血清給藥。
47．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以白細胞介素10的抗血清，和白細胞介素4的拮抗劑和白細胞介素4的興奮劑的至少之一給藥。
48．使患者產生免疫抑制或免疫調節(jié)作用的方法，該方法包括對所述的患者以白細胞介素4的抗血清，和白細胞介素10的拮抗劑和白細胞介素10的興奮劑的至少之一給藥。
49．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-D；C-X-A-Q-B；D-A-Q-B-Y-Z；和A-Q-B-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或AspC是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
50．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-Q-B-E；D-A-Q-B；和A-Q-B-E；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
51．對需要接種的患者進行抗免疫缺陷接種的方法，所述免疫缺陷產生選自于下組的感染或病癥(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括對所述的患者以接種有效量的藥物配方給藥，該藥物配方包括至少一種抗所述病癥的疫苗；和至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-D；C-X-A-Q-B；D-A-Q-B-Y-Z；和A-Q-B-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
52．對需要接種的患者進行接種的方法，所選患者患有選自于下組的病癥(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括對所述的患者以接種有效量的藥物配方給藥，該藥物配方包括至少一種抗所述病癥的疫苗；和至少一種多克隆或單克隆抗體或該抗體的至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-Q-B-E；D-A-Q-B；和A-Q-B-E；其中Q是由1或2個氨基酸組成的亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
53．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-H-A-Q-B-Y-Z；C-X-H-A-Q-B-D；C-X-H-A-Q-B；D-H-A-Q-B-Y-Z；H-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-H-Y-Z；C-X-A-Q-B-H-D；C-X-A-Q-B-H；D-A-Q-B-H-Y-Z；和A-Q-B-H-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或AspC是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
54．使患有病癥的患者加強免疫應答的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括以加強免疫應答有效量的藥物配方給所述的患者給藥，所述藥物配方包括至少一種多克隆或單克隆抗體或至少該抗體的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-H-A-Q-B-E；D-H-A-Q-B；H-A-Q-B-E；D-A-Q-B-H-E；D-A-Q-B-H；和A-Q-B-H-E；其中Q是由1或2個氨基酸組成的亞序列；H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
55．使需要治療的患者降低免疫應答的方法，該方法包括對所述的患者以降低免疫應答有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種選自于下列組的化合物C-X-A-B-Y-ZC-X-A-B-DC-X-A-BD-A-B-Y-Z；A-B-Y-ZD-A-B-ED-A-B；和A-B-D其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
56．根據(jù)權利要求55所述的方法，其中所述的患者患有一種或多種選自于下組的病癥；(a)休克；(b)多種壞死；(c)紅斑狼瘡；(d)自體免疫疾??；(e)在自體免疫治療和皮膚病適應癥的治療中替代皮質類固醇和氫皮質類固醇，其中這些類固醇用于誘導免疫抑制；和(f)誘導器官和組織移植排斥的免疫活性的宿主抗移植片的疾病。
57．使需要治療的患者降低免疫應答的方法，該方法包括對所述的患者以降低免疫應答有效量的藥物配方給藥，其中所述的藥物配方包括至少一種選自于下列組的化合物C-X-H-A-B-Y-Z；C-X-H-A-B-D；C-X-H-A-B；D-H-A-B-Y-Z；H-A-B-Y-Z；D-H-A-B-E；D-H-A-B；A-B-H-D；C-X-A-B-H-Y-Z；C-X-A-B-H-D；C-X-A-B-H；D-A-B-H-Y-Z；A-B-H-Y-Z；D-A-B-H-E；D-A-B-H；和A-B-H-D；其中H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
58．給需要接種的患者免疫接種抗至少一種免疫抑制氨基酸序列的方法，所述免疫抑制氨基酸序列選自于Asp-Arg-Ala-Ala-Asp-Gly-Gln-Pro-Ala-Gly；(SEQ ID NO.1)HTLV-1gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Leu-Gln-Glu-Gly-Cys-Arg-Phe；(SEQ IDNO.2)HTLV-11 gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Ile-Gln-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.3)MoLV p15EGln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.4)FeLV p15EGln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Ile-Leu-Phe-Leu-Gln-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.5)andVivax-1這些序列的免疫抑制作用由所述的至少一種或多種堿性/酸性組的序列的存在引起的，所述組定義為兩個氨基酸的亞序列，其中選自于賴氨酸、精氨酸和組氨酸的堿性氨基酸與選自于谷氨酸和天冬氨酸的酸性氨基酸鄰接，該方法包括對所述的患者以免疫接種免疫抑制序列有效量的藥物配方給藥，所述的配方包括至少一個修飾的序列，所述的修飾的序列包括等同于所述的至少一個免疫抑制序列的化合物，不同的是所述的一個或多個堿性/酸性組的兩個氨基酸的至少一個氨基酸殘基被所述至少一個氨基酸殘基的拮抗代謝產物；所述至少一個氨基酸殘基的D-異構體；或所述至少一個氨基酸殘基的類似物所替代。
59．給需要接種的患者免疫接種抗至少一種免疫抑制氨基酸序列的方法，當存在于動物時所述氨基酸序列有害地影響所述動物的免疫應答，所述免疫抑制氨基酸序列具有選自于下列的通式R-[M-R]n；[M-S]n；和[R-M]n；其中n是正整數(shù)；R各自獨立地是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；M各自獨立地選自于賴氨酸-谷氨酸、賴氨酸-天冬氨酸、精氨酸-谷氨酸、精氨酸-天冬氨酸、組氨酸-谷氨酸、組氨酸-天冬氨酸、谷氨酸-賴氨酸、天冬氨酸-賴氨酸、谷氨酸-精氨酸、天冬氨酸-精氨酸、谷氨酸-組氨酸和天冬氨酸-組氨酸；其中所述的至少一個免疫抑制氨基酸序列的免疫抑制作用是由在序列中存在一個或多個M基團引起的，該方法包括對所述的患者以免疫接種免疫抑制序列有效量的藥物配方給藥，所述的配方包括至少一種化合物，所述的化合物等同于所述的至少一個免疫抑制序列，不同的是所述的一個或多個M基團的兩個氨基酸中的至少一個氨基酸殘基被所述至少一個氨基酸殘基的拮抗代謝產物所述至少一個氨基酸殘基的D-異構體；或所述至少一個氨基酸殘基的類似物所替代。
60．對需要治療的患有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括從感染性生物體中缺失遺傳物質，以防止從所述的遺傳物質產生氨基酸亞序列中的一個或兩個氨基酸，所述氨基酸亞序列選自由賴氨酸-谷氨酸、賴氨酸-天冬氨酸、精氨酸-谷氨酸、精氨酸-天冬氨酸、組氨酸-谷氨酸、組氨酸-天冬氨酸、谷氨酸-賴氨酸、天冬氨酸-賴氨酸、谷氨酸-精氨酸、天冬氨酸-精氨酸、谷氨酸-組氨酸和天冬氨酸-組氨酸組成的組。
61．對需要治療的患有病癥的患者進行治療的方法，所述病癥選自于(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括從感染性生物體中缺失遺傳物質，以防止從所述的遺傳物質產生氨基酸亞序列中的一個或多個氨基酸，所述氨基酸亞序列選自于H-K；K-H；和H-K-H；其中H各自獨立地是選自由丙氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；K選自由賴氨酸-谷氨酸、賴氨酸-天冬氨酸、精氨酸-谷氨酸、精氨酸-天冬氨酸、組氨酸-谷氨酸、組氨酸-天冬氨酸、谷氨酸-賴氨酸、天冬氨酸-賴氨酸、谷氨酸-精氨酸、天冬氨酸-精氨酸、谷氨酸-組氨酸和天冬氨酸-組氨酸組成的組。
62．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；和A-B-Y-Z；其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
63．根據(jù)權利要求62所述的多克隆或單克隆抗體，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
64．根據(jù)權利要求62所述的多克隆或單克隆抗體，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
65．根據(jù)權利要求62所述的多克隆或單克隆抗體，其中所述的至少一種化合物由4個或更少的氨基酸殘基組成。
66．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-B-E；D-A-B；和A-B-E；其中D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一種化合物包括至少4個氨基酸殘基。
67．根據(jù)權利要求66所述的多克隆或單克隆抗體，其中所述的至少一種化合物由16個或更少的氨基酸殘基組成。
68．根據(jù)權利要求66所述的多克隆或單克隆抗體，其中所述的至少一種化合物由8個或更少的氨基酸殘基組成。
69．具有通式R1-R2-R3-R4的肽，其中R1是多達5個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內1-3個氨基酸是來自于賴氨酸和/或精氨酸的組；R2是多達2個氨基酸的短區(qū)域，其不含有任何下列的氨基酸天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸；R3是多達7個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內可以有來自于天冬氨酸和/或谷氨酸的組的1或2個氨基酸，最靠近R4區(qū)域的天冬氨酸或谷氨酸定位于R3內，在所述的這些酸和R4區(qū)域之間可以有最少2個氨基酸；和R4是2個氨基酸的區(qū)域，它含有一個或者是賴氨酸或者是精氨酸并且結合到R3區(qū)域的氨基酸，另一個氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。
70．一種藥物組合物，包括選自于下組的至少一種化合物C-X-A-B-Y-Z；C-X-A-B-D；C-X-A-B；D-A-B-Y-Z；A-B-Y-Z；D-A-B-E；D-A-B；和A-B-D其中X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是G1u或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
71．一種化合物，選自由下列化合物組成的組Asp-Arg-Ala-Ala-Asp-Gly-Gln-Pro-Ala-Gly； (SEQ ID NO. 1)HTLV-1 gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Leu-Gln-Glu-Gly-Cys-Arg-Phe； (SEQ IDNO.2)HTLV-11 gp21E Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Trp-Glu-Gln-Gly-Gly-Leu-Cys-Lys-Ala-Ile-Gln-Glu-Gln-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.3)MoLV p15EGln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Leu-Leu-Phe-Leu-Lys-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.4)FeLV p15EGln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Glu-Ile-Leu-Phe-Leu-Gln-Glu-Gly-Gly-Leu-Cys-Ala-Ala-Leu-Lys-Glu-Glu-Cys-Cys-Phe；(SEQ IDNO.5)和Vivax-1。其中至少一個兩氨基酸殘基(選自于賴氨酸、精氨酸和組氨酸的堿性氨基酸與選自于谷氨酸和天冬氨酸的酸性氨基酸鄰接)的亞序列被至少一個修飾的序列替代，所述的修飾的序列包括等同于所述的至少一個亞序列的化合物，不同的是所述的一個或多個堿性/酸性組的兩個氨基酸中的至少一個氨基酸殘基被所述至少一個氨基酸殘基的拮抗代謝產物；所述至少一個氨基酸殘基的D-異構體；或所述至少一個氨基酸殘基的類似物所替代。
72．具有通式RA-RB-RC-RD的肽，其中RA是多達5個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內1-3個氨基酸是來自于賴氨酸和/或精氨酸的組；RB是多達2個氨基酸的短區(qū)域，其不含有任何下列的氨基酸天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸或組氨酸；RC是多達7個氨基酸的區(qū)域，該區(qū)域內可以有來自于天冬氨酸和/或谷氨酸的組的1或2個氨基酸，其中最靠近RD區(qū)域的天冬氨酸或谷氨酸定位于RC內，在所述的這些酸和RD區(qū)域之間可以有最少2個氨基酸；和RD是3或4個氨基酸的區(qū)域，它含有一個或者是賴氨酸或者是精氨酸并且結合到RC區(qū)域的氨基酸，在該區(qū)域的中央含有1或2個為極性和/或非極性氨基酸的氨基酸，另一個氨基酸是在該區(qū)域的末端，它是天冬氨酸或谷氨酸。
73．藥物組合物，包括至少兩種Th2細胞因子。
74．根據(jù)權利要求73所述的藥物組合物，其中所述的至少兩種Th2細胞因子包括白細胞介素10和白細胞介素4。
75．藥物組合物，包括白細胞介素10、白細胞介素4和白細胞介素10的拮抗劑和白細胞介素4的拮抗劑的至少之一。
76．藥物組合物，包括白細胞介素10、白細胞介素4和白細胞介素10的興奮劑和白細胞介素4的興奮劑的至少之一。
77．藥物組合物，包括抗白細胞介素10的抗血清和抗白細胞介素4的抗血清。
78．藥物組合物，包括抗白細胞介素10的抗血清，和白細胞介素4的拮抗劑和白細胞介素4的興奮劑的至少之一。
79．藥物組合物，包括抗白細胞介素4的抗血清，和白細胞介素10的拮抗劑和白細胞介素10的興奮劑的至少之一。
80．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-D；C-X-A-Q-B；D-A-Q-B-Y-Z；和A-Q-B-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
81．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-Q-B-E；D-A-Q-B；和A-Q-B-E；其中Q是由1或2個氨基酸組成的亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；而其中所述的至少一個化合物包括至少4個氨基酸殘基。
82．多克隆或單克隆抗體或其至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-D；C-X-A-Q-B；D-A-Q-B-Y-Z；和A-Q-B-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
83．多克隆或單克隆抗體或其至少一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-A-Q-B-E；D-A-Q-B；和A-Q-B-E；其中Q是由1或2個氨基酸組成的亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；和其中所述的至少一個化合物包括至少4個氨基酸殘基。
84．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生C-X-H-A-Q-B-Y-Z；C-X-H-A-Q-B-D；C-X-H-A-Q-B；D-H-A-Q-B-Y-Z；H-A-Q-B-Y-Z；C-X-A-Q-B-H-Y-Z；C-X-A-Q-B-H-D；C-X-A-Q-B-H；D-A-Q-B-H-Y-Z；和A-Q-B-H-Y-Z；其中Q是由1或2個氨基酸殘基組成的亞序列；H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；X是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；Y是共價鍵或包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp；C是載體化合物殘基；Z是載體化合物殘基。
85．多克隆或單克隆抗體或至少其的一個Fab片段，所述抗體針對選自于下組的至少一種化合物而產生D-H-A-Q-B-E；D-H-A-Q-B；H-A-Q-B-E；D-A-Q-B-H-E；D-A-Q-B-H；和A-Q-B-H-E；其中Q是由1或2個氨基酸組成的亞序列；H是選自由丙氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、纈氨酸和酪氨酸組成的組；D是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；E是包括至少一個氨基酸殘基的氨基酸亞序列；A是Lys、Arg或His；B是Glu或Asp和其中所述的至少一個化合物包括至少4個氨基酸殘基。
86．測試來自于動物的體液的方法，包括將所述的體液與至少一種如權利要求62或66所述的抗體接觸。
87．篩選疫苗的方法，包括將所述的疫苗與至少一種如權利要求62或66所述的抗體接觸。
88．治療患者的方法，所述患者為動物或者人類，使其免除下面的一種或多種適應癥或感染(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，和(h)瘧疾感染；該方法包括給所述患有(a)病毒感染產生的免疫缺陷，(b)由細菌、支原體、真菌和/或寄生蟲中的一種或多種感染產生的免疫缺陷，(c)瘤形成組織的生長產生免疫缺陷，(d)細胞因子或激素不平衡或患者內的天然產物的不平衡產生的免疫缺陷，(e)肌痛性的腦脊髓炎(ME)，(f)接種或病毒感染后疲勞癥，(g)肺結核感染，或(h)瘧疾感染；其中所述的治療包括以有效劑量的藥物配方給藥，所述藥物配方包括多克隆或單克隆抗體，所述的抗體針對選自于下組的一個或多個序列Ala-His-Asp；Ala-His-Glu；Ala-Lys-Asp；Ala-Lys-Glu；Ala-Arg-Asp；Ala-Arg-Glu；Ile-His-Asp；Ile-His-Glu；Ile-Lys-Asp；Ile-Lys-Glu；Ile-Arg-Asp；Ile-Arg-Glu；Leu-His-Asp；Leu-His-Glu；Leu-Lys-Asp；Leu-Lys-Glu；Leu-Arg-Asp；Leu-Arg-Glu；Met-His-Asp；Met-His-Glu；Met-Lys-Asp；Met-Lys-Glu；Met-Arg-Asp；Met-Arg-Glu；Phe-His-Asp；Phe-His-Glu； Phe-Lys-Asp；Phe-Lys-Glu；Phe-Arg-Asp；Phe-Arg-Glu；Pro-His-Asp；Pro-His-Glu；Pro-Lys-Asp；Pro-Lys-Glu；Pro-Arg-Asp；Pro-Arg-Glu；Trp-His-Asp；Trp-His-Glu；Trp-Lys-Asp；Trp-Lys-Glu；Trp-Arg-Asp；Trp-Arg-Glu；Val-His-Asp；Val-His-Glu；Val-Lys-Asp；Val-Lys-Glu；Val-Arg-Asp；Val-Arg-Glu；Ala-Asp-His；Ala-Glu-His；Ala-Asp-Lys；Ala-Glu-Lys；Ala-Asp-Arg；Ala-Glu-Arg；Ile-Asp-His；Ile-Glu-His；Ile-Asp-Lys；Ile-Glu-Lys；Ile-Asp-Arg；Ile-Glu-Arg；Leu-Asp-His；Leu-Glu-His；Leu-Asp-Lys；Leu-Glu-Lys；Leu-Asp-Arg；Leu-Glu-Arg；Met-Asp-His；Met-Glu-His；Met-Asp-Lys；Met-Glu-Lys；Met-Asp-Arg；Met-Glu-Arg；Phe-Asp-His；Phe-Glu-His；Phe-Asp-Lys；Phe-Glu-Lys；Phe-Asp-Arg；Phe-Glu-Arg；Pro-Asp-His；Pro-Glu-His；Pro-Asp-Lys；Pro-Glu-Lys；Pro-Asp-Arg；Pro-Glu-Arg；Trp-Asp-His；Trp-Giu-His；Trp-Asp-Lys；Trp-Glu-Lys；Trp-Asp-Arg；Trp-Glu-Arg；Val-Asp-His；Val-Glu-His；Val-Asp-Lys；Val-Glu-Lys；Val-Asp-Arg；and Val-Glu-Arg.
89．治療患者的方法，所述患者為動物或者人類，使其免除下面的一種或多種適應癥或感染(a)休克；(b)多種壞死；(c)紅斑狼瘡；(d)自體免疫疾??；(e)在自體免疫治療和皮膚病適應癥的治療中替代皮質類固醇和氫皮質類固醇，其中這些類固醇用于誘導免疫抑制；和(f)誘導器官和組織移植排斥的免疫活性的宿主抗移植片的疾病。該治療方法包括以治療有效劑量的藥物配方給藥，其中藥物配方的活性成分是一個或多個帶電荷的氨基酸離子鍵對，該離子鍵對結合到疏水氨基酸或本文歸納的表中所列的酸。
90．利用失活的被膜或衣殼肽制備預防用疫苗抗原的方法，由于其抗原含有在患者中鑒定的特定的離子鍵對疏水氨基酸序列抗原的疫苗制劑不能呈現(xiàn)保護性免疫力，因此，產生T&B細胞記憶應答的該疫苗的制備方法在制備抗原肽時，在合成過程中通過使用抗體或缺失而缺失或中和這些特定的序列是必要的。在活的疫苗生物體制備或合成時，通過利用反義RNA和/或DNA鏈以抑制生物體中這些細胞因子類信使信號序列的合成也可來獲得這種作用，由此產生了用于疫苗的制備的活的感染性生物體，但是沒有免疫手段來實現(xiàn)免疫抑制或避免依賴于T細胞的免疫系統(tǒng)缺失chiron公司的瘧疾疫苗?？乖璙ivax-1和SmithKlineBeecham瘧疾疫苗NSI81V20序列Asp-Arg-Ala-Ala-Asp-Gly-Gln-Pro-Ala-Gly(SEQ ID NO:6)都含有免疫學上私人特有的并且具有類似于AFP和白細胞介素10的細胞因子信號分子作用的特定的序列。如果這些序列被缺失，瘧疾的疫苗抗原僅含有與抗該特異性序列(如在前面的權利要求中概括的)的抗體在一起的缺乏離子鍵對的瘧原蟲屬vivax環(huán)子孢子(CS)蛋白質，所述離子鍵對與一個或多個疏水氨基酸相關，然后可以預期由免疫系統(tǒng)的T&B細胞成分產生的適當?shù)膽饘①x予免疫力。另一種能夠賦予生物體抗感染免疫力的方法是，在這些特定的序列的反義RNA或DNA存在下培養(yǎng)這些生物體，然后利用所產生的失活生物體作為疫苗抗原以前已經進行嘗試認為這樣的生物體不是良好的候選疫苗，所述生物體為如引起人類的瘧疾的瘧原蟲的生物體，到HIV-1HHV和流感病毒。使感染性生物體的遺傳物質缺失也是可以的，以便防止其產生這些特定的序列，可以使用如此遺傳修飾的生物體，因為它們將感染、復制和產生完全消除感染的免疫系統(tǒng)攻擊，由于沒有這些序列而無法產生免疫攻擊，以便允許轉移宿主對其免疫攻擊的平衡，免疫接種的個體保留了抗進一步感染的B&T細胞記憶防御的被平衡的補體。
91．可用作為血液/血清或體液測試的方法，通過采用針對權利要求X列出的特定序列的多克隆或單克隆抗體，來測定這些特定的肽的水平，因為被作用的人沒有預期的抗體應答，因為這些特定的序列是免疫學私人特有的并且不以異源形式呈現(xiàn)。由于我們已經在患有肌痛性腦脊髓炎的患者中鑒定出這些肽的水平增高，該測試方法能夠用于診斷和用于測定這些和其它病癥的治療進展，其它病癥是指這些肽的水平增高引起疾病狀態(tài)。
92．用藥物配方免疫治療人和/或動物的方法，該藥物配方含有整個或部分地針對氨基酸序列而產生的多克隆或單克隆抗體，所述氨基酸序列顯示帶正電荷的氨基酸和負電荷的氨基酸排列在一起的特定的帶電荷的離子鍵對排列，其一個或兩個側端是氨基酸的疏水跨膜區(qū)段。可能存在一個以上的由存在于肽內的極性或非極性氨基酸分隔開的離子鍵對，所述的抗體針對所述的肽而產生。
93．用藥物配方免疫治療人和/或動物的方法，所述藥物配方含有整個或部分地針對下列肽序列而產生的多克隆或單克隆抗體亮氨酸-精氨酸-天冬氨酸-亮氨酸-精氨酸-天冬氨酸-丙氨酸(SEQ ID NO:7)該序列包括兩側的非極性氨基酸內的兩個離子鍵對。
94．用藥物配方免疫治療人和/或動物的方法，所述藥物配方含有整個或部分地針對下列肽序列而產生的多克隆或單克隆抗體纈氨酸-谷氨酸-精氨酸-酪氨酸-亮氨酸-賴氨酸-天冬氨酸-谷氨酰胺(SEQ ID NO:8)該序列包括兩側的極性和非極性氨基酸內的兩個離子鍵對。
95．用藥物配方免疫治療人和/或動物的方法，所述藥物配方含有整個或部分地針對下列這些特定的肽序列而產生的多克隆或單克隆抗體(a)Fro-Lys-Glu-Ile-Ala(SEQ ID NO.9)(b)Ala-Asp-Lys-Val-Met(SEQ ID NO.10)Val-Glu-Lys-Tyr(SEQ ID NO.11)Leu-Glu-Lys-Tyr(SEQ ID NO.12)Tyr-Asp-Lys-Ile(SEQ ID NO.13)Leu-Glu-Lys-Ile(SEQ ID NO.14)Ser-Glu-Arg-Leu(SEQ ID NO.15)Gly-Glu-Lys-Ile(SEQ ID NO.16)Leu-Glu-Arg-Gly(SEQ ID NO.17)Tyr-Glu-His-Val(SEQ ID NO.18)Leu-Glu-Lys-Cys(SEQ ID NO.19)Gly-Asp-Arg-Ala(SEQ ID NO.20)Gly-Glu-Lys-Leu(SEQ ID NO.21)Thr-Glu-Arg-Val(SEQ ID NO.22)Thr-Asp-Arg-Val(SEQ ID NO.23)Val-Glu-Arg-Tyr(SEQ ID NO.24)Gln-Asp-Lys-Leu(SEQ ID NO.25)Thr-Glu-His-Leu(SEQ ID NO.26)Leu-Asp-Arg-Leu(SEQ ID NO.27)Phe-Glu-Lys-Thr(SEQ ID NO.28)Ser-Arg-Asp-Leu(SEQ ID NO.29)Leu-Glu-Lys-Tyr(SEQ ID NO.30)Asn-Glu-Arg-Leu(SEQ ID NO.31)Ile-Glu-Lys-Thr(SEQ ID NO.32) andAsn-Glu-Lys-Phe(SEQ ID NO.33)。
96．根據(jù)權利要求88-91所述的方法，其中所述的抗原肽選自由以下全部成分或其一部分組成的組人、動物、合成的或重組的α-胎盤蛋白(AFP)和/或細胞因子抑制因子(白細胞介素10)、瘧環(huán)孢子蟲、病毒肽。
97．治療患者的方法，包括以含有抗權利要求88-91所述的序列的多克隆和/或單克隆抗體的藥物配方作為治療劑給藥，以結合和去除通過受感染宿主或感染性生物體產生的肽，這一過程特異性地由感染性生物體，從而加強以下調依賴于Th1類型細胞的對感染的免疫抗性。
98．根據(jù)權利要求1-61和88-97任一項所述的方法，進一步包括以抗病毒治療劑給患者給藥。
99．根據(jù)權利要求98所述的方法，其中所述的抗病毒治療包括以AZT給藥。
100．根據(jù)權利要求70和73-79任一項所述的藥物組合物，進一步包括以抗病毒物質給所述患者給藥。
101．根據(jù)權利要求100所述的藥物配方，其中所述的抗病毒物質包括AZT。
102．一種藥物配方，包括抗病毒物質和權利要求62-68和80-85任一項所述的至少一種抗體。
103．根據(jù)權利要求102所述的藥物配方，其中所述的抗病毒物質包括AZT。
104．一種藥物配方，包括抗病毒物質和權利要求69和72任一項所述的至少一種肽。
105．根據(jù)權利要求104所述的藥物配方，其中所述的抗病毒物質包括AZT。
106．一種藥物配方，包括抗病毒物質和權利要求71所述的至少一種化合物。
107．根據(jù)權利要求106所述的藥物配方，其中所述的抗病毒物質包括AZT。
108．治療患有免疫抑制疾病的動物和人的方法，其中以Th2細胞因子的細胞受體給患者給藥。
109．治療患有免疫抑制疾病的動物和人的方法，其中在聯(lián)合治療中以兩個或多個Th2細胞因子的細胞受體給患者給藥。
110．根據(jù)權利要求108或109所述的治療方法，其中免疫抑制疾病是病毒感染的結果。
111．根據(jù)權利要求108或109所述的治療方法，其中免疫抑制疾病是細菌感染的結果。
112．根據(jù)權利要求108或109所述的治療方法，其中免疫抑制疾病是真菌感染的結果。
113．根據(jù)權利要求108或109所述的治療方法，其中Th2細胞因子的細胞受體是下列白細胞介素-4受體，白細胞介素-6受體和/或白細胞介素-10受體中的一種或多種。
114．根據(jù)權利要求109所述的治療方法，其中細胞因子的細胞受體是以取決于疾病狀態(tài)的特定的比例給藥。
115．根據(jù)權利要求108-113所述的治療方法，其中細胞因子的細胞受體是以10-500微克/天的劑量通過靜脈注射、灌腸法或透皮墊給藥。
116．根據(jù)權利要求108-113所述的治療方法，其中細胞因子的細胞受體以可溶性受體的方式給藥。
117．根據(jù)權利要求108或109所述的治療方法，其中治療是用于去除病毒/細菌或寄生蟲來源的Th2細胞因子/AFP免疫抑制模擬肽。
118．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶負電荷的R基團的一個或多個是D氨基酸。
119．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶正電荷的R基團的一個或多個是D氨基酸。
120．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶負電荷和帶正電荷各R基團的一個或多個是D氨基酸。
121．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的極性未帶電荷的R基團的一個或多個是D氨基酸。
122．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的非極性未帶電荷的R基團的一個或多個是D氨基酸。
123．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的非極性和極性未帶電荷的各R基團的一個或多個是D氨基酸。
124．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶負電荷的、非極性和極性未帶電帶的各R基團的一個或多個是D氨基酸。
125．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶正電荷的、非極性和極性未帶電荷的各R基團的一個或多個是D氨基酸。
126．在患者中獲得改善的免疫應答的方法，所述方法包括以一定量的白細胞介素10(IL-10)或其一部分的拮抗劑給藥，所述拮抗劑是長度大于兩個氨基酸的一個氨基酸序列，其中IL-10的帶正電荷的、帶負電荷的、非極性和極性未帶電荷的各R基團的一個或多個是D氨基酸。
全文摘要
本文敘述了特異性氨基酸序列,該序列顯示了至少包括在一側是非極性疏水跨膜區(qū)段的特異離子(鍵)對的排列,它是許多感染試劑和許多細胞因子抑制因子如白細胞介素10和催乳素抑制因子和α胎盤蛋白質利用的機制,不僅能夠破壞寄主免疫防御,而且能夠使靶淋巴組織得到感染。已經證明當接種到寄主中時,某些疫苗產生一定范圍的中和性抗體,但當后來利用活的感染性生物體攻擊寄主時,寄主卻不能防止感染。本發(fā)明說明了當這樣的疫苗接種與本文的特異的氨基酸序列的單或多克隆抗體的被動免疫接種偶聯(lián)時,然后寄主就能夠克服感染攻擊。本文還敘述了所述特異序列的單或多克隆抗體用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和其它疾病狀態(tài)如慢性疲勞綜合癥,這些疾病是由于存在病毒、真菌、細菌或寄主來源的細胞因子抑制因子,其中白細胞介素10模擬分子導致鑒定為肌痛腦脊髓炎跡象的許多疾病癥狀。本文還敘述了那些特異氨基酸序列的單或多克隆抗體與疫苗和抗病毒試劑的聯(lián)合治療,以防止由某些免疫調節(jié)和抗病毒試劑(如DHEA和IL－12產生的副作用的治療用途,這些副作用在治療過程中引起白細胞介素10或AFP模擬分子的產生增加。同時本文還敘述了從生物體來源分離或直接合成或重組蛋白質合成產生的那些特異序列的治療用途。將這些肽對患有自體免疫疾病的病人給藥或對器官移植受體給藥,將使病人的免疫狀態(tài)轉換到Th
文檔編號A61P31/04GK1230195SQ97197816
公開日1999年9月29日 申請日期1997年9月10日 優(yōu)先權日1996年9月11日
發(fā)明者帕特里克·T·普倫德加斯特 申請人:帕特里克·T·普倫德加斯特