專(zhuān)利名稱(chēng)：弱酸藥物的結(jié)腸運(yùn)送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及pKa值在2.0到9.0之間藥物的新的控制釋放制劑。
一般，具有弱堿功能團(tuán)和/或弱酸功能團(tuán)(即pKa值在2.0到9.0之間)的藥物在結(jié)腸正常存在的pH值(即在4.5和8.0之間)下具有低的和/或可變的溶解度。所以，如果把藥物輸送到結(jié)腸例如局部作用，藥物從片劑、丸劑或膠囊制劑的溶解可能變化極大，從而導(dǎo)致了不能令人滿(mǎn)意的控制釋放曲線。
利多瑞爾((E)-5-[[[3-吡啶基[3-(三氟甲基)苯基]亞甲基]氨基]-氧基]戊酸；Janssen Pharmaceutica,Belgium；見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利4,963,573)是已被發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生上述問(wèn)題的藥物中的一個(gè)例子。利多瑞爾是一個(gè)研制的化合物，現(xiàn)已表明它可用于治療包括節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎的腸道炎癥疾病。該藥物能以簡(jiǎn)單的藥劑口服給藥。但是，人們希望如果藥物以一種緩慢釋放(控制速率的)方式運(yùn)送到胃腸道的結(jié)腸區(qū)，將會(huì)有益。例如，運(yùn)送到結(jié)腸可能在所需的作用部位集中該藥物并由此防止出現(xiàn)不希望的該藥物從小腸向全身循環(huán)的吸收。而且，這類(lèi)制劑的控制釋放性能可能提供了很好的向大腸各區(qū)的藥物分布。
在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了藥物向大腸的特定部位運(yùn)送的一般方法，包括申請(qǐng)人的未決的國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO95/35100，它公開(kāi)了用聚合物包衣的淀粉膠囊，能夠在胃腸道的不同區(qū)域內(nèi)的條件下降解或溶解。在這篇現(xiàn)有技術(shù)的文件中，公開(kāi)的優(yōu)選系統(tǒng)是包括用甲基丙烯酸聚合物類(lèi)包衣的淀粉膠囊。這類(lèi)聚合物只在pH值為4.5以上溶解，由此使得該制劑在胃中保持完整。一旦進(jìn)入小腸，膠囊上的包衣就開(kāi)始溶解。通過(guò)調(diào)節(jié)這類(lèi)制劑的包衣厚度，對(duì)該膠囊來(lái)說(shuō)，能夠在釋放其內(nèi)容物前到達(dá)回腸末端或上升的結(jié)腸處。
另外一個(gè)授權(quán)的專(zhuān)利(EP513035)描述了怎樣使用聚合物類(lèi)實(shí)現(xiàn)相似的作用即由于其中的獨(dú)特還原條件在結(jié)腸環(huán)境特殊降解。現(xiàn)已表明以雙硫鍵為主的聚合物類(lèi)在體內(nèi)和體外是有效的。
另一方面，使用其他已知的結(jié)腸靶向系統(tǒng)也能運(yùn)送該組合物到結(jié)腸。下面是一些但不是全部的例子Time Clock Release SystemTM(Pozzi等，APV Course onPulsatile Drug Delivery,Konigswinter,1992年5月20日)是一種片劑系統(tǒng)，它是用藥物賦型劑包衣含有活性藥物的片芯。該賦型劑水合引起表面層在設(shè)定時(shí)間崩裂。PulsincapTM系統(tǒng)是一種口服搏動(dòng)運(yùn)送系統(tǒng)，它可以設(shè)定在胃腸道內(nèi)的預(yù)定時(shí)間或位置釋放藥物內(nèi)容物。該設(shè)置主要由一個(gè)不滲透的膠囊體組成，其中該膠囊體中含有藥物并用水凝膠塞密封其頸口。消化后，明膠殼溶解使得塞子水合。在預(yù)定的和控制的時(shí)間，使膨脹的塞子脫離設(shè)置體，由此釋放出膠囊內(nèi)容物并把藥物釋放出來(lái)(Wilding等，藥物研究9,654,1992和Binns等，3rd Eur.Symp.Control.Drug Del.，摘要手冊(cè)，1994，第124頁(yè))。
其他可以使用的系統(tǒng)是時(shí)間控制的暴露系統(tǒng)，如在US4,871,549中所描述的。
當(dāng)藥物是利多瑞爾和相似分子(例如那些性質(zhì)是弱離子型的尤其是那些用于腸道炎癥的治療并且具體來(lái)說(shuō)是血栓烷合成素A2抑制劑和血栓烷A2/前列腺素內(nèi)過(guò)氧化受體拮抗劑，如在US4,963,573中所披露的那些)時(shí)，所解決問(wèn)題是下列之一(a)得到一種為了使感染部位的治療更理想化而在整個(gè)結(jié)腸提供良好分布的控制釋放制劑和(b)在藥物長(zhǎng)期釋放中這種釋放是穩(wěn)定的(即可能接近于零級(jí))并且是可預(yù)料的(即可重現(xiàn)的)。
特別是結(jié)腸的靶向藥物控制釋放制劑也可以用于將治療劑作為“每天一次”的產(chǎn)品全身運(yùn)送。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)對(duì)弱酸或弱堿藥物的控制釋放公開(kāi)了各種制劑的原理。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)為了在靶位均勻地分布某一制劑，優(yōu)選一種多顆粒的丸狀制劑。該丸可以用現(xiàn)有技術(shù)中所熟知的許多不同方法形成，這些方法包括擠壓和球形化，以及把藥物包衣在已形成的糖球(也稱(chēng)為non-pariels)上。使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)能夠把該藥物包衣在non-pariels上。然后可以把控制釋放層包衣在該藥物層上提供擴(kuò)散屏障。不幸的是，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)藥物如利多瑞爾時(shí)，簡(jiǎn)單的擴(kuò)散屏障不能提供滿(mǎn)意的產(chǎn)品。這是因?yàn)槔嗳馉柧哂腥鯄A功能團(tuán)和羧酸功能團(tuán)，因此在結(jié)腸的pH范圍內(nèi)(4.5到8.0)該藥物的溶解度較低，造成該藥物在這類(lèi)pH值有非常不同的溶解。所以，把利多瑞爾包衣在non-pariels球上然后再包衣控制速率膜的簡(jiǎn)單制劑不能導(dǎo)致具有滿(mǎn)意釋放曲線的制劑。
但是，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)選擇具有溶解度不依賴(lài)于pH的特性的適當(dāng)鹽(如堿金屬鹽)來(lái)替代藥物本身可能實(shí)現(xiàn)滿(mǎn)意的含有如利多瑞爾類(lèi)藥物的制劑。該藥物的鹽應(yīng)當(dāng)比該藥物的游離酸溶解度至少大10倍，更優(yōu)選大100倍以上，這可在37℃相關(guān)的pH范圍(即4.5到8.0)的去離子水中測(cè)定。術(shù)語(yǔ)“更多的溶解”，我們指得是該鹽在pH為4.5到8.0的全部范圍內(nèi)有更多的溶解。然后我們驚奇地發(fā)現(xiàn)包衣的丸劑系統(tǒng)在體外條件下給出一個(gè)幾乎不依賴(lài)于pH的釋放曲線，這正如在USP2型溶解儀器(美國(guó)藥典，USP23,1994，第1791-1793頁(yè))所試驗(yàn)的，例如如下文所描述的。
含有藥物的該藥丸系統(tǒng)可以用包衣物質(zhì)(控制速率膜)包衣?？梢愿淖?cè)摪挛镔|(zhì)的特性和厚度(如下文所描述的)來(lái)提供一種控制釋放制劑，例如該制劑將會(huì)在最高5小時(shí)或最多12小時(shí)的期間釋放該藥物。所以本發(fā)明提供了控制釋放制劑，它包括含有或用藥物包衣的內(nèi)芯，接著又把該內(nèi)芯用決定藥物釋放的控制釋放膜包衣，其中的藥物含有能夠轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽的弱酸官能團(tuán)，pKa在2.0到9.0的范圍內(nèi)(如3.0到9.0)，其中該藥物是以鹽的形式存在的，在pH4.5到8.0(例如5.0到7.0)具有比含有游離酸基的相應(yīng)化合物更高的溶解度。
所以，本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種控制釋放制劑，它包括含有或用藥物包衣的內(nèi)芯，這種藥物具有(a)能夠轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽的游離酸基團(tuán)和(b)pKa在2.0到9.0的范圍內(nèi)(例如3.0到9.0)，該內(nèi)芯再用能夠決定藥物釋放的控制速率膜包衣，其中的藥物以鹽的形式存在，在pH4.5到8.0(例如5.0到7.0)具有比含有游離酸基相應(yīng)化合物更高的溶解度(下文稱(chēng)之為“本發(fā)明的組合物”)。
用于本發(fā)明組合物的藥物包括那些在pH為4.5到8.0之間(即在正常條件下結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的pH范圍和/或被報(bào)導(dǎo)存在于如潰瘍性結(jié)腸炎的急性條件的那種條件)具有變化迅速的溶解度的藥物?？梢允褂玫乃幬锇ɡ嗳馉?、其他血栓烷合成素A2抑制劑和血栓素A2/前列腺素內(nèi)過(guò)氧化受體拮抗劑(如在US4,963,573中所公開(kāi)的那些)、以及色甘酸鈉。特別優(yōu)選的藥物是利多瑞爾。
弱酸藥物的適當(dāng)鹽包括銨鹽和特別是堿金屬鹽如但不限于鈉和鉀鹽。這類(lèi)鹽可以按照本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)制備，這些技術(shù)包括當(dāng)是堿金屬鹽時(shí)，把藥物溶于相應(yīng)的氫氧化物溶液中。例如，把過(guò)量的藥物懸浮于氫氧化物溶液中并攪拌24小時(shí)。然后把所懸浮的物質(zhì)濾除并離心分離，從濾液中除去水(如使用真空爐或冷凍干燥)得到該鹽。
該鹽也可以作為內(nèi)芯包衣的制備步驟的一部分來(lái)制備。在這種情況，例如，把藥物溶于適當(dāng)濃度(如1M)的適當(dāng)氫氧化物溶液并加酸如0.1M HCl把pH調(diào)節(jié)到8左右。然后把該鹽溶液加入到粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮)溶液并再把pH調(diào)節(jié)到8左右。然后用如噴霧包衣設(shè)備把該混合物包衣到內(nèi)芯上。為了得到更好的包衣，如果必要的話，可以把該藥丸再用一薄層塑化的HPMC包衣，它相當(dāng)于“前體”。然后把該內(nèi)芯用控制釋放的包衣層(控制速率膜)再包衣，它可以由例如EudragitRS30D、檸檬酸三乙酯和滑石組成，隨后干燥。為了運(yùn)送到結(jié)腸接著可以把該藥丸填入包衣過(guò)的膠囊或者壓制成片然后包衣。
內(nèi)芯可以包括藥物鹽。在后者的生產(chǎn)中例如擠壓/球形化可以把藥物鹽摻入到內(nèi)芯。
可用于本發(fā)明組合物的內(nèi)芯包括糖球(non-pariels)。本發(fā)明組合物所用的內(nèi)芯適當(dāng)?shù)拇笮∈窃?.3到5mm。
一般，本發(fā)明組合物的控制速率膜所用的優(yōu)選的控制釋放包衣物質(zhì)包括那些能夠形成水不溶但水可滲透的層并且藥物可通過(guò)該層的擴(kuò)散而釋放的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“水不溶”我們指的是英國(guó)藥典(1988)中所限定的“微溶”。術(shù)語(yǔ)“水可滲透”我們指的是當(dāng)水保持與該層的持續(xù)接觸時(shí)，在兩小時(shí)內(nèi)至少10％的水將會(huì)滲透過(guò)該層(按照現(xiàn)有技術(shù)中本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的技術(shù)可測(cè)定滲透的程度)。包衣聚合物可以是本身水可滲透的或通過(guò)摻入其他附加劑如增塑劑或成孔劑而變成水可滲透的。適當(dāng)?shù)陌戮酆衔锇谆┧峁簿畚铩⒁一w維素等。優(yōu)選的包衣物質(zhì)是可滲透的、水不溶的藥物級(jí)聚甲基丙烯酸酯類(lèi)(EudragitRL100、Eudragit RS100/RS30D、Eudragit NE30D、Rohm Pharma,Darmstadt,Germany)和乙基纖維素。Edragit RL100和RS100包括可以與離子化的弱酸藥物反應(yīng)的季銨基團(tuán)，所用最優(yōu)選的包衣物質(zhì)是乙基纖維素和Eudragit NE30D。乙基纖維素在有機(jī)溶劑中可以用作溶液或適當(dāng)?shù)囊运疄橹鞯娜榛苿?如Aquacoat、FMC、Philadelphia、USA或Surelease、Colorcon、West Point,USA)。
用于本發(fā)明組合物中所需的控制速率膜的厚度將無(wú)疑取決于聚合物對(duì)藥物的滲透性和從包衣制劑中釋放出來(lái)所需的時(shí)間。但是，所用的量一般將在制劑的2％w/w到25％w/w，或者是產(chǎn)生的厚度在80μm到300μm之間的量。
本發(fā)明的組合物適合于將治療劑運(yùn)送到胃腸道的結(jié)腸區(qū)尤其是近端結(jié)腸。優(yōu)選，提供一種防止在制劑到達(dá)結(jié)腸區(qū)之前的藥物釋放的方法。
術(shù)語(yǔ)“胃腸道的結(jié)腸區(qū)”我們指的是末端回腸和結(jié)腸。
本發(fā)明組合物可以填入到各種已知的靶向?yàn)榻Y(jié)腸區(qū)的運(yùn)送系統(tǒng)，包括上述那些，并且包括上述的包衣膠囊。另一方面，本發(fā)明的組合物還可以用腸衣層包衣，該腸衣層在小腸內(nèi)能夠緩慢溶解從而使控制速率膜暴露于隨后釋放末端回腸和/或結(jié)腸的液體中。以WO95/35100中所公開(kāi)的包衣淀粉膠囊的相似方式，包衣可以是能夠在小腸溶解的腸衣聚合物或在符合結(jié)腸中發(fā)現(xiàn)的特殊條件之前不降解的聚合物質(zhì)或多糖物質(zhì)。這種降解可以是經(jīng)過(guò)直接的化學(xué)反應(yīng)如在結(jié)腸內(nèi)發(fā)現(xiàn)的還原條件下二硫鍵的降解或微生物作用下多糖的降解。
可用于包括本發(fā)明組合物的膠囊、片劑或藥丸的靶向結(jié)腸的優(yōu)選包衣物質(zhì)是那些在pH4.5或以上能夠溶解的物質(zhì)。在這方面，一旦包衣離開(kāi)胃并進(jìn)入小腸，它就開(kāi)始溶解。所以?xún)?yōu)選提供在約2到5小時(shí)溶解的包衣厚層，由此使得膠囊只在當(dāng)它到達(dá)末端回腸和/或結(jié)腸時(shí)破裂?？捎酶鞣N聚合物制備這類(lèi)包衣，這些聚合物例如乙酸1,2,4-苯三甲酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、聚乙烯乙酸鄰苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)和蟲(chóng)膠，見(jiàn)Healy“腸道包衣和持續(xù)釋放”，第7章，收載于Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract.eds.Hardy等，Ellis Horwood,Chichester,1989。對(duì)聚合物的包衣來(lái)說(shuō)，150到300μm的厚度是適當(dāng)?shù)摹?br> 特別優(yōu)選的物質(zhì)是甲基丙烯酸甲酯類(lèi)或甲基丙烯酸和異丁烯酸甲酯的共聚物。這類(lèi)物質(zhì)可以Eudragit腸道聚合物(Rohm Pharma,Darmstadt，德國(guó)；見(jiàn)上文)得到。這些是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。優(yōu)選的組合物以Eudragit L100和Eudragit S100為主。Eudragit L100在pH6或以上時(shí)溶解并且每克干物質(zhì)含有48.3％甲基丙烯酸單位；Eudragit S100在pH7或以上時(shí)溶解并且每克干物質(zhì)含有29.2％甲基丙烯酸單位。優(yōu)選的包衣組合物以100份EudragitL100∶0份S100到20份L100∶80份S100范圍的Eudragit L100和Eudragit S100為主。由于包衣開(kāi)始溶解時(shí)的pH增加，則到達(dá)結(jié)腸特殊運(yùn)送所需的厚度減少。對(duì)Eudragit L100∶S100的比率較高的制劑來(lái)說(shuō)，包衣厚度優(yōu)選150-200μm級(jí)。對(duì)0號(hào)膠囊而言，這相當(dāng)于70-110mg的包衣。對(duì)Eudragit L100∶S100的比率較低的制劑來(lái)說(shuō)，包衣厚度優(yōu)選80-120μm級(jí)。對(duì)0號(hào)膠囊而言，這相當(dāng)于30-60mg的包衣。
結(jié)腸區(qū)具有大群提供還原條件的厭氧微生物。所以，該包衣適合含有對(duì)氧化還原作用敏感的物質(zhì)。這類(lèi)包衣可以包含偶氮聚合物類(lèi)，例如由苯乙烯和甲基丙烯酸羥乙基酯與通過(guò)自由基聚合作用合成的二乙烯偶氮苯交聯(lián)組成的隨機(jī)共聚物(在結(jié)腸中該偶氮聚合物會(huì)被酶特異性地裂解)或二硫化聚合物類(lèi)(見(jiàn)PCT/BE91/00006和Van denMooter,Int.J.Pharm.87,37(1992))組成。
用于在結(jié)腸中提供釋放的其他物質(zhì)包括直鏈淀粉。例如，包衣組合物的制備是將直鏈淀粉-丁-1-醇復(fù)合物(透明的直鏈淀粉)與Ethocel含水分散液(Milojevic等，控釋雜志，38,75(1996))、或含有透明的直鏈淀粉的內(nèi)層包衣和外層包衣的包衣制劑混合，其中的外層包衣是纖維素或丙烯酸聚合物(Allwood等，GB9025373.3)、果膠酸鈣(Rubenstein等，藥物研究，10,258,(1993))、果膠、能夠由結(jié)腸細(xì)菌酶完全降解的多糖(Ashford等，Br.Pharm.Conference,1992Abstract13)、硫酸軟骨素(Rubenstein等，Pharm.Res.9,276,1992)和有抵抗力的淀粉類(lèi)(Allwood等，PCTWO89/11269,1989)、葡聚糖水凝膠類(lèi)(Hhovgaard和Brondsted,3rdEur.Symp.Control.Drug Del.,Abstrct Book,1994,87)、改良的瓜爾膠，如四硼酸鈉改良的瓜爾膠(Rubenstein和Gliko-Kabir,S.T.P.Pharma Sciences5,41(1995)),p-環(huán)糊精(Sie ke等，Eur.J.Pharm.Biopharm.40(suppl.),335(1994))、含有糖的聚合物類(lèi)、由此我們包括聚合物的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包含含有合成的低聚糖的生物聚合物，它包括與低聚糖如纖維二糖、乳果糖、棉子糖和水蘇糖共價(jià)耦合的甲基丙烯酸酯聚合物，或者含糖的天然聚合物類(lèi)包括改良的粘多糖如交聯(lián)的硫酸軟骨素和果膠酸金屬鹽類(lèi)如果膠酸鈣(Sintov和Rubenstein；PCT/US91/03014)；甲基丙烯酸酯-半乳甘露聚糖(Lehmann和Dreher,Proc.Int.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.18,331(1991))，對(duì)pH敏感的水凝膠類(lèi)(Kopecek等，J.Control.Rel.19,121(1992))和耐性淀粉如透明的直鏈淀粉，它不能由胃腸道上部的酶降解但能由結(jié)腸的酶降解。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解本發(fā)明組合物還可以含有其它賦型劑。例如，可使用的其它賦型劑包括稀釋劑如微晶纖維素(如Avicel,FMC)、乳糖、磷酸二鈣和淀粉類(lèi)；崩解劑如微晶纖維素、淀粉類(lèi)和交聯(lián)的羧甲基纖維素；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和硬脂酸；制粒劑如聚乙烯吡咯烷酮；以及釋放改良劑如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素。這些賦型劑的適當(dāng)用量將取決于所用的活性成分的特性和特殊劑型。
本發(fā)明組合物中所用的藥物鹽的適當(dāng)用量將取決于所用的藥劑。但是，顯然對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員講可以容易地不費(fèi)創(chuàng)造性的勞動(dòng)決定藥物鹽的劑量。本發(fā)明所選藥物(如利多瑞爾)的適當(dāng)劑量在1到200mg，優(yōu)選2到100mg并更優(yōu)選5到50mg。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物具有下列益處即它能提供改良的藥物釋放曲線，其中所述的藥物具有快速變化的溶解度并由此在結(jié)腸的pH范圍(4.5到8.0)有完全不同的分布。
這樣，本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供在pH4.5到8.0范圍內(nèi)改進(jìn)具有溶解度快速變化的藥物釋放曲線的方法，它包括把本發(fā)明組合物給患者尤其是人服用。
就本發(fā)明組合物的優(yōu)良特性而言，當(dāng)運(yùn)送到結(jié)腸區(qū)時(shí)，它們可以用于治療象潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸道過(guò)敏綜合征和/或腸道炎癥等疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種治療潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸道過(guò)敏綜合征和/或腸道炎癥疾病的方法，它包括該患者尤其是人的結(jié)腸區(qū)服用本發(fā)明的組合物。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1表示在pH6和pH7時(shí)利多瑞爾從用3.7％的Eudagrit RS包衣的0.61到0.7mm藥丸中的釋放(USP方法2；37℃)。
圖2表示(a)利多瑞爾和(b)利多瑞爾的鈉鹽在pH為5、6和7時(shí)的溶解。
圖3表示在pH為5、6和7時(shí)利多瑞爾(鈉鹽形式)從用19％w/w的Eudagrit RS包衣的0.6到0.71mm藥丸中的釋放(USP方法2；37℃)。
圖4表示利多瑞爾(作為鈉鹽形式)從具有三種級(jí)別的Aquacoat包衣的1到1.18mm藥丸中的釋放(USP方法2；37℃)。
圖5表示在pH為5、6和7時(shí)利多瑞爾(作為鈉鹽形式)從具有14％Aquacoat包衣的1到1.18mm藥丸中的釋放(USP方法2；37℃)。
圖6表示包括含有利多瑞爾鈉鹽內(nèi)芯的淀粉膠囊的溶解性能。
圖7表示如人臨床試驗(yàn)、藥物閃爍掃描術(shù)試驗(yàn)所測(cè)定的三種以結(jié)腸為目標(biāo)的制劑血漿曲線。
本發(fā)明將通過(guò)下列實(shí)施例作非限定性的詳細(xì)說(shuō)明。實(shí)施例1(對(duì)照實(shí)施例)制備用聚甲基丙烯酸酯(Eudragit RS)包衣的利多瑞爾藥丸制備20g利多瑞爾(Janssen Pharmaceutica；Belgium)和2g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30)的250mL乙醇溶液。用AeromaticSTREA-1包衣機(jī)把該溶液噴霧包衣到400g糖球(600-710μm,NPPharma，法國(guó))。用分光光度法測(cè)定該藥丸中利多瑞爾的含量。為了制備持續(xù)釋放聚合物的包衣溶液，先把35g的滑石分散到250mL的水中并且加入9g檸檬酸三乙酯。然后把150mL的Eudragit RS30D(RohmPharma)加入滑石的分散液中。然后在STREA-1中于50℃進(jìn)口溫度下用Eudragit溶液給280g的利多瑞爾包衣藥丸包衣。把100mL的溶液噴涂到藥丸上。在40℃把該溶液干燥一夜并且用分光光度法(UV)測(cè)定該藥丸中利多瑞爾的含量。
用900mL的pH6或者pH7的磷酸緩沖液作試驗(yàn)介質(zhì)使用BP/USP方法2(USP23,1994，第1791-1793頁(yè)；槳輪，50rpm)測(cè)定該藥丸的溶解性能。在圖1中，顯示了該藥丸的溶解性能。相對(duì)于在pH為7時(shí)的藥丸特性，在pH為6時(shí)藥物釋放的速率實(shí)際上下降了。例如，4小時(shí)后，在pH為6時(shí)大約釋放了24％的利多瑞爾，相比而言在pH為7時(shí)，釋放了74％。實(shí)施例2利多瑞爾和其鈉鹽的溶解度按照本發(fā)明，如下所述制備利多瑞爾的鈉鹽ⅰ)把0.1g氫氧化鈉溶于20mL水中；
ⅱ)把1.5g利多瑞爾加入氫氧化鈉溶液形成懸浮液；ⅲ)把該利多瑞爾懸浮液放于聲浴中10分鐘；ⅳ)把該懸浮液通過(guò)0.45μm膜過(guò)濾器，收集濾液，加入20mL的水稀釋?zhuān)⒗鋬龈稍镆灰?；并且?在研缽中輕輕研磨冷凍的利多瑞爾的鈉鹽得到細(xì)粉。
稱(chēng)量10mg的利多瑞爾裝入三個(gè)2號(hào)硬膠囊之一。稱(chēng)量10mg的利多瑞爾鈉鹽凍干品裝入其他三個(gè)膠囊中。測(cè)定利多瑞爾和其鈉鹽在900mL的pH為5、6和7的磷酸緩沖液中的溶解(USP設(shè)置2,100rpm)。當(dāng)pH升高時(shí)，利多瑞爾(作為母酸)的溶解速率增加(圖2a)。相對(duì)照，利多瑞爾鈉鹽的溶解速率是大大獨(dú)立于pH(圖2b)。
所以，當(dāng)pH從7下降到5時(shí)，利多瑞爾的溶解速率顯著下降，這種pH的范圍類(lèi)似在大腸中的。但是在這種pH范圍，利多瑞爾的鈉鹽具有顯著地改良的溶解速率。
實(shí)施例3用利多瑞爾的鈉鹽和Eudragit包衣的藥丸的制備制備含有利多瑞爾鈉鹽的藥丸。把20g的利多瑞爾溶于大約60mLlM的氫氧化鈉溶液。加入0.1M的鹽酸調(diào)節(jié)利多瑞爾鈉鹽溶液的pH到8并且用水補(bǔ)足到100mL。把40g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon30；BASF)溶于200mL的水中。把該聚乙烯吡咯烷酮的溶液加入利多瑞爾的溶液并且形成了沉淀，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到8溶解該沉淀。用Aeromatic STREA-1包衣機(jī)把聚乙烯吡咯烷酮/利多瑞爾鈉鹽的溶液涂到1kg的糖球上(0.6-0.71mm)。包衣后，由于聚乙烯吡咯烷酮和/或利多瑞爾鈉鹽的吸濕性，藥丸比較發(fā)粘。為了除去粘性，用HPMC薄層再給藥丸包衣，把30g的MethocelE5溶于600mL的水中并加入3g的PEF400作為增塑劑，制得HPMC溶液。測(cè)定藥丸中利多瑞爾的含量。
如下制備含450mL的Eudragit包衣溶液150mL的EudragitRS30D、9g的檸檬酸三乙酯、35g滑石粉、250mL水。把該溶液涂到400g的利多瑞爾的鈉鹽/聚乙烯吡咯烷酮、HPMC藥丸上。在40℃把包衣過(guò)的藥丸干燥一夜。測(cè)定該藥丸中的利多瑞爾的含量。
圖3顯示了在pH為5、6和7時(shí)該藥丸的溶解性能。當(dāng)pH下降時(shí)，藥物釋放的速率有較小的減少。這證實(shí)了利多瑞爾以鈉鹽形式的釋放速率大大獨(dú)立于pH值，這與含有利多瑞爾母酸形式的藥丸明顯相反(見(jiàn)圖1)。實(shí)施例4用利多瑞爾鈉鹽和乙基纖維素包衣的藥丸的制備制備具有乙基纖維素外層的藥丸。為了在包衣過(guò)程中避免使用有機(jī)溶劑使用以水為主的乙基纖維素配方Aquacoat(FMC,Philadelphia)。按照下列步驟制備藥丸稱(chēng)量20g的利多瑞爾裝入燒杯中并溶于56mL的1M氫氧化鈉溶液。稱(chēng)量40g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)裝入燒杯并溶于500mL的水中。把利多瑞爾的溶液加入聚乙烯吡咯烷酮溶液中。pH的變化造成利多瑞爾的沉淀。加入氫氧化鈉溶解利多瑞爾。用0.1M鹽酸把該溶液的pH值調(diào)節(jié)到8并且用水補(bǔ)足到600mL。用Aeromatic STREA-1包衣機(jī)(進(jìn)口溫度為55℃)把利多瑞爾鈉鹽/聚乙烯吡咯烷酮溶液包衣到1kg的糖球上(1.00-1.18mm直徑)。
向利多瑞爾鈉/聚乙烯吡咯烷酮層再涂上HPMC的包衣。把20g的HPMC(MethocelE5)分散入200mL的熱水中制得HPMC溶液。在冰中冷卻該分散液(同時(shí)攪拌)并且加入2g的PEG400作增塑劑。用水把溶液補(bǔ)足到400mL。用STREA-1在進(jìn)口溫度為55℃時(shí)涂上HPMC溶液。在室溫下放置完成的藥丸干燥過(guò)夜。把300mL的Aquacoat和21.6g的奎二酸二丁酯共同攪拌1小時(shí)，接著加入300mL水制得Aquacoat的混合物。把500g的利多瑞爾鈉/聚乙烯吡咯烷酮/HPMC藥丸轉(zhuǎn)入Aeromatic中并且用Aquacoat混合物包衣(包衣溫度為40℃)。在使用300mL和450mL的包衣溶液后，在包衣操作的中間點(diǎn)取藥丸樣品(20g)。包衣后，把藥丸樣品分到塔盤(pán)上并且在60℃干燥過(guò)夜。
圖4顯示了在pH7時(shí)該藥丸的溶解性能。圖5顯示了在pH為5、6和7時(shí)含有14％包衣的藥丸的溶解性能。藥物釋放獨(dú)立于pH。從這些樣品中藥物的釋放是完全的。這與用Eudragit包衣的藥丸相反，它的藥物釋放是不完全的。這可能是由于帶負(fù)電荷的利多瑞爾離子和Eudragit RS中的帶正電荷的季銨基團(tuán)之間的反應(yīng)。所以，乙基纖維素是一種用于制備控制釋放的利多瑞爾藥丸的優(yōu)選聚合物。實(shí)施例5制備用于人的臨床試驗(yàn)中的制劑步驟1用乙基纖維素外層作控制速率膜制備藥丸。使用水為主的乙基纖維素Aquacoat(FMC,Philadelphia)。稱(chēng)量10g利多瑞爾裝入燒杯中并用28mL的1M氫氧化鈉的溶液溶解并且用水補(bǔ)足到100mL。稱(chēng)量20g的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon K30)裝入大燒杯并用200mL的水溶解。向聚乙烯吡咯烷酮溶液中加入利多瑞爾溶液。加入1M的氫氧化鈉溶液溶解沉淀出的利多瑞爾并且用0.1M鹽酸調(diào)pH為8。
用aromatic STREA-1包衣機(jī)(進(jìn)口溫度為55℃)把利多瑞爾鈉/聚乙烯吡咯烷酮溶液包衣到500g糖球(1-1.18mm的直徑)上。把HPMC涂到利多瑞爾鈉/聚乙烯吡咯烷酮層上。將20g的HPMC(Methocel E5)分散到200mL的熱水中制備HPMC溶液。在冰中冷卻該分散液(同時(shí)攪拌)并加入1g PEG400作增塑劑，用水將體積補(bǔ)足到400mL。在進(jìn)口溫度為55℃使用STREA-1涂裹HPMC溶液。把完成的藥丸放在室溫下干燥過(guò)夜。取30g的藥丸(“迅速釋放藥丸”A)。
把300mL的Aquacoat和21.6g的奎二酸二丁酯共同攪拌1小時(shí)，接著加入300mL水制得Aquacoat混合物。把500g利多瑞爾鈉/聚乙烯吡咯烷酮/HPMC藥丸轉(zhuǎn)入Aeromatic中并且用Aquacoat混合物包衣(包衣溫度為45℃)。在使用450mL(“8小時(shí)釋放藥丸”；B)和600mL(“12小時(shí)釋放藥丸”；C)的Aquacoat后，取35g的藥丸樣品。包衣后，把藥丸樣品到塔盤(pán)(板)上并且在60℃干燥過(guò)夜。
以每個(gè)膠囊大約425mg的量把三種不同藥丸樣品裝入淀粉膠囊(Capill)。在Aeromatic STREA-1包衣機(jī)中用Eudragit溶液對(duì)膠囊包衣，其中的Eudragit溶液是由Eudragit S100/Eudragit L1001∶3、奎二酸二丁酯、滑石粉、異丙醇和水組成。所用的包衣條件是在25℃的干燥溫度、風(fēng)扇速度6、霧化壓力為1巴并且涂敷速率1.5-4.0mL/分鐘。每個(gè)膠囊重為78mg。
圖6顯示了在Vankel6010分散設(shè)備(欄以50rpm旋轉(zhuǎn))中37℃在0.1MHCl接著是pH為6.8的磷酸緩沖溶液中該膠囊的溶解性能。(數(shù)值為兩種測(cè)定的平均數(shù))可以很清楚地看到3種不同藥丸樣品的溶解速率的不同。實(shí)施例61期人臨床試驗(yàn)，藥物閃爍掃描術(shù)試驗(yàn)臨床試驗(yàn)是在8名18-35歲的健康男性自愿者中用四種方式定義試驗(yàn)。三種所給藥的劑量是在實(shí)施例5中所述的靶向結(jié)腸膠囊制劑。用發(fā)射γ的同位素(碘-111)給這些制劑進(jìn)行放射性標(biāo)記。第四種制劑是一種常規(guī)快速釋放片，并不進(jìn)行放射性標(biāo)記。在每個(gè)試驗(yàn)日，收集血樣用于利多瑞爾的分析。按照J(rèn)anssen Pharmaceutica分析血樣。膠囊給藥后，21在回盲腸連接處或結(jié)腸中和兩個(gè)在較低的小腸處崩解。血漿中利多瑞爾的分析表明對(duì)所有三種靶向結(jié)腸制劑來(lái)說(shuō)，所出現(xiàn)的血漿濃度峰大大晚于常規(guī)片(與0.9小時(shí)相比為7.5小時(shí)、12.5-13小時(shí))。對(duì)靶向結(jié)腸制劑來(lái)說(shuō)，利多瑞爾的最大血漿濃度比常規(guī)片低的多，并且血漿濃度持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間。另外，對(duì)快速釋放的靶向結(jié)腸制劑來(lái)說(shuō)最大的血漿濃度高于持續(xù)釋放制劑的。圖7表示靶向結(jié)腸制劑的血漿曲線。(數(shù)值是所有自愿者的平均值，忽略了在胃中保留的劑量。對(duì)制劑A來(lái)說(shuō)，n=6；制劑B,n=7；制劑C,n=8。)
權(quán)利要求
1．控制釋放組合物，它包括含有或用藥物包衣的內(nèi)芯，這種藥物具有(a)能夠轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽的游離酸基團(tuán)和(b)pKa在2.0到9.0的范圍內(nèi)，該內(nèi)芯依次用能夠決定藥物釋放的控制速率膜包衣，其中的藥物以鹽的形式存在，在pH4.5到8.0具有比含有游離酸基相應(yīng)化合物的溶解度高。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中該藥物是利多瑞爾。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中控制速率膜含有能夠形成水不溶但能滲透的層并且藥物是能夠穿過(guò)該層擴(kuò)散釋放的物質(zhì)。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中控制速率膜是由甲基丙烯酸共聚物或乙基纖維素制備成的。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中控制速率膜是由乙基纖維素或Eudragit NE30D制備成的。
6．根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中控制速率膜是乙基纖維素。
7．根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的組合物，其中內(nèi)芯是一種糖球。
8．根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的組合物，其中該鹽在37℃pH4.5到8.0比該藥物的游離酸形式的溶解度至少多10倍。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中該鹽比該藥物的游離酸形式的溶解度至少多100倍。
10．根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的組合物，其中該鹽是一種堿金屬鹽。
11．根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中堿金屬是鈉或鉀。
12．根據(jù)前面權(quán)利要求中的任一權(quán)利要求所述的組合物，它還含有預(yù)防藥物的釋放直到該制劑到達(dá)結(jié)腸區(qū)的設(shè)置。
13．根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的組合物，其中該藥丸是以用聚甲基丙烯酸酯類(lèi)的結(jié)合物包衣的淀粉膠囊形式給藥的，所述的聚甲基丙烯酸鹽類(lèi)的結(jié)合物能夠設(shè)定該藥丸在回腸末端或結(jié)腸處崩并釋放。
14．根據(jù)前面任一權(quán)利要求所述的組合物，其中該藥物可用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸道過(guò)敏綜合征和腸道炎癥疾病。
15．一種制備前面任一權(quán)利要求所述的組合物的方法，它包括制備該藥物的鹽并將該鹽包衣在內(nèi)芯上。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中該鹽制備是包衣內(nèi)芯制備的一部分。
17．改進(jìn)藥物在pH4.5到8.0范圍溶解度快速變化的釋放曲線的方法，它包括把權(quán)利要求1-14中的任一所述的組合物對(duì)患者尤其是人給藥。
18．權(quán)利要求1-14中的任一所述的組合物在制備用于改進(jìn)藥物在pH4.5到8.0范圍溶解度快速變化的釋放曲線的藥物方面的用途。
19．一種治療潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸道過(guò)敏綜合征和/或腸道炎癥疾病的方法，該方法包括把權(quán)利要求1-14中的任一所述的組合物對(duì)患者尤其是人給藥。
20．權(quán)利要求1-14中的任一所述的組合物在制備用于治療潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎、腸道過(guò)敏綜合征和/或腸道炎癥疾病的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種控制釋放組合物,它包括含有或用一種藥物包衣的內(nèi)芯,這種藥物具有(a)能夠轉(zhuǎn)化成堿金屬鹽的游離酸基團(tuán)和(b)pKa在2.0到9.0的范圍內(nèi),該內(nèi)芯依次用能夠決定藥物釋放的控制速率膜包衣,其中的藥物以鹽的形式存在,在pH4.5到8.0具有比含有游離酸基相應(yīng)化合物的溶解度高。
文檔編號(hào)A61K9/22GK1232386SQ9719851
公開(kāi)日1999年10月20日 申請(qǐng)日期1997年10月6日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月4日
發(fā)明者P·J·瓦茲 申請(qǐng)人:英國(guó)丹拜奧西斯特有限公司