專利名稱：應(yīng)用Sibutramine類似物預(yù)防糖尿病的發(fā)展的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對尚未出現(xiàn)糖耐量損害(IGT)和非-胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)的患者降低胰島素抵抗的方法。
目前，將空腹血糖水平高于7.8mmol/l的人群歸類為糖尿病患者(盡管該值目前被普遍接受，，但其可能將很快被設(shè)定于更低水平，在6和7mmol之間)。然而，判斷患者是否是糖尿病，具有標(biāo)準(zhǔn)方法，這對空腹血糖水平恰好低于上述水平的患者是重要的。這個方法被稱作口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)。
口服葡萄糖耐量試驗以下述方式進(jìn)行，禁食過夜10-16小時后，讀取空腹血糖數(shù)，葡萄糖(75g)在水(250-300ml)中口服給予。2小時后，讀取下一個血糖數(shù)。如果空腹葡萄糖水平高于7.8mmol/l或2小時水平高于11.1mmol/l，則診斷為糖尿病。如果空腹葡萄糖水平低于7.8mmol/l和2小時水平在7.8mmol/l-11.1mmol/l的范圍內(nèi)，診斷為糖耐量損害。如果空腹葡萄糖水平和2小時水平均低于7.8mmol/l，則確定為正常葡萄糖耐量。
大多數(shù)人是非糖尿病，并具有正常葡萄糖耐量。這些人群中有部分人在將來可能有發(fā)展為糖耐量損害和/或糖尿病的風(fēng)險。一個公認(rèn)的風(fēng)險因素是肥胖，在肥胖者中，輕微的胰島素抵抗是普遍現(xiàn)象。肥胖機體常通過升高血漿胰島素水平進(jìn)行代償。然而，機體只能使胰島素分泌增加到一定水平，所以如果肥胖者胰島素抵抗繼續(xù)惡化，機體最終將沒有能力通過提供額外的胰島素進(jìn)行代償。此時，血漿葡萄糖水平將開始變高，出現(xiàn)糖耐量損害或非胰島素依賴型糖尿病。
明顯地，這個朝向糖耐量損害和非胰島素依賴性糖尿病的逐步損害無論對個體和出于對保健費用的考慮都是不希望的。因此，在這些人群中盡可能長的限制胰島素?fù)p害將是有益的。
術(shù)語“葡萄糖耐量”包括肌肉組織中的葡萄糖處理和肝臟葡萄糖輸出量。
術(shù)語“胰島素抵抗”指降低對胰島素的生化應(yīng)答。胰島素抵抗可包括對肝臟葡萄糖輸出和外周葡萄糖攝取兩者的效應(yīng)，并且可能由于降低了胰島素受體的數(shù)目而降低了胰島素受體的酪氨酸激酶的活性和/或所述受體遠(yuǎn)端異常。
令人驚異地，目前已發(fā)現(xiàn)給予某種芳基環(huán)丁基烷基胺具有降低胰島素抵抗的效應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明，對尚未出現(xiàn)葡萄糖耐量損害或非胰島素依賴型糖尿病但具有發(fā)展為這類疾病的風(fēng)險的患者，提供降低胰島素抵抗的方法，所述方法包括給予需要的患者治療有效量的式Ⅰ化合物
包括其對映體和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨立為H或甲基，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合。所述患者可以是肥胖的或不肥胖的。
英國專利說明書2098602說明了式Ⅰ化合物，如N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺(或N-{1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]3-甲基丁基}-N,N-二甲基胺)及其鹽在抑郁癥治療中的制備和應(yīng)用。歐洲專利號282206說明了式Ⅰ化合物，如N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療帕金森氏病中的應(yīng)用。美國專利4939175說明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在治療大腦功能障礙中的應(yīng)用。歐洲專利號397831說明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽在肥胖治療中的應(yīng)用。歐洲專利號230742說明了所述化合物特別優(yōu)選的形式為N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水化物(sibutramine鹽酸鹽一水化物)。在公布的PCT申請書WO95/20949中說明了N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺及其鹽在改善葡萄糖耐量損害和非胰島素依賴型糖尿病患者的葡萄糖耐量中的應(yīng)用。并未公開或提議本發(fā)明所述化合物具有胰島素敏化活性，也沒有公開或提議本發(fā)明所述化合物將能夠在尚未出現(xiàn)IGT或NIDDM的患者中減少胰島素抵抗。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解所述式Ⅰ化合物可以以與藥學(xué)上可接受的酸形成的鹽存在。這類鹽的實例包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，甲磺酸鹽，硝酸鹽，馬來酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，延胡索酸鹽，酒石酸鹽[如(+)-酒石酸鹽，(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋的混合物]，琥珀酸，苯甲酸鹽和與氨基酸如谷氨酸形成的鹽。式Ⅰ化合物及其鹽可以以溶劑化物的形式存在(如水合物)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解式Ⅰ化合物含有手性中心。當(dāng)式Ⅰ化合物含有單一的手性中心時，它可以兩種對映異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括單一的對映體和對映體的混合物的應(yīng)用。所述對映異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域中熟知的方法拆分，如通過形成非對映異構(gòu)體的鹽或復(fù)合物，該復(fù)合物可以被諸如結(jié)晶作用分離；通過形成非對映異構(gòu)的衍生物，該衍生物可被分離，如結(jié)晶作用，氣-液或液相層析；通過一種對映體與對映體-特異性試劑的選擇反應(yīng)，如酶的氧化作用或還原作用，接著進(jìn)行所述修飾的和非修飾的對映體的分離；或者在手性情況如手性支持物時，如含有結(jié)合的手性配體二氧化硅或在手性溶劑存在下進(jìn)行氣-液相或液相層析。應(yīng)該理解通過上述分離方法之一將所需的對映體轉(zhuǎn)換為另一種化學(xué)實體，需要進(jìn)一步的步驟以釋放所需的對映體形式。可選擇的，通過應(yīng)用光學(xué)活性試劑，底物，催化劑或溶劑的不對稱合成法，或通過不對稱轉(zhuǎn)化將對映體轉(zhuǎn)換成另一種對映體來合成特異的對映體。
特殊的式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁胺，N-{1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁基}-N-甲胺，和1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺包括外消旋物，獨特的對映體和其混合物，和其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)-環(huán)丁基]-3-甲基丁胺或其鹽，如鹽酸鹽。這種鹽酸鹽的優(yōu)選形式是它的一水化物。
所述式Ⅰ化合物可以任何一種已知的藥用劑型給予。將依據(jù)包括病人的年齡，疾病的嚴(yán)重程度和病人的既往病史等因素給予所述化合物的劑量，并始終處于管理醫(yī)生的正確指導(dǎo)下，但通常設(shè)計所述化合物的劑量將在每天0.1到50mg的范圍內(nèi)，優(yōu)選1到30mg，每天一次或多次給予。
口服劑型在本發(fā)明的應(yīng)用中是優(yōu)選的組合物，這類服用法有一些已知的藥用形式，如片劑，膠囊，顆粒劑，糖漿和水性或油性懸浮液。用于制備這些組合物的賦形劑是在藥學(xué)領(lǐng)域已知的賦形劑?？蓮幕钚曰衔锱c填料如磷酸鈣；崩解劑如玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；粘合劑如微晶纖維素或聚乙烯吡咯烷酮和其它可任意選擇的，在本領(lǐng)域已知的成份的混合物中通過已知的方法制備片劑。如果希望，所述片劑可用已知的方法和賦形劑包被，該賦形劑可包括用如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸鹽制成的腸溶衣。所述片劑可以本領(lǐng)域已知的方式配制，以便使本發(fā)明的化合物緩慢釋放。如果希望，這種片劑可通過已知方法如通過乙酸纖維素鄰苯二甲酸鹽的應(yīng)用提供腸溶衣。相似地，包含伴有或不伴有賦形劑的所述活性化合物的膠囊如硬或軟明膠膠囊可通過已知方法制備，并且，如果希望，可以已知方式提供腸溶衣。所述膠囊的內(nèi)容物可用已知方法配制，以使所述活性化合物緩慢釋放。所述片劑和膠囊分別合適地含有1-50mg所述活性化合物。
其它口服給予的劑量形式包括如，在無毒的懸浮物如羧基-甲基纖維素鈉存在的水性介質(zhì)中含有所述活性化合物的水性懸浮液，和在合適的植物油如花生油中含有本發(fā)明的化合物的油性懸浮液。所述活性化合物可制成伴有或不伴有另外的賦形劑的顆粒。所述顆粒可被患者直接攝入或在它們被攝入前，加入到合適的液體載體(如水)中。所述顆?？珊斜澜鈩?，如在液體介質(zhì)中由酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽形成的發(fā)泡偶聯(lián)(effervescent couple)以促進(jìn)分解。
所述式Ⅰ的治療的活性化合物可配制成患者能保留在口腔內(nèi)的組合物，以使所給予的活性化合物通過口腔粘膜。
適于直腸給予的劑型是適合這種給藥方式的已知的藥用形式，如有可可脂或聚乙二醇基質(zhì)的栓劑。
適于非消化道給予的劑型是適合這種給藥方式的已知的藥用形式，如消毒懸浮液或在合適的溶劑中的消毒溶液。
適于表面應(yīng)用的劑型可包含一種基質(zhì)，本發(fā)明所述的藥理學(xué)的活性化合物分散在其中，以此使所述化合物與皮膚接觸，以使所述化合物透過皮膚?？赏ㄟ^所述藥用活性化合物與表面載體，如礦物油，凡士林和/或蠟，如石蠟或蜂蠟，與強力透皮促進(jìn)劑如二甲基亞酚或丙二醇一起混合來制備適宜的透皮組合物。可選擇地，所述活性化合物可彌散于藥學(xué)上可接受的乳霜，凝膠或軟膏基質(zhì)中。含于局部用制劑中的所述活性化合物的量應(yīng)該是用于皮膚的局部用制劑在預(yù)期的時間內(nèi)，所述治療有效量的化合物所傳遞的量。
所述式Ⅰ的治療性的活性化合物可以制成組合物，其可如氣霧劑般彌散于患者的口腔或鼻腔內(nèi)。這種氣霧劑可自泵式包裝或含有易揮發(fā)的噴射劑的加壓式包裝中給予。
所述式Ⅰ的治療的活性化合物在本發(fā)明方法中的應(yīng)用既可以通過從外部來源，如通過靜脈輸注，也可以從放置于體內(nèi)的化合物的來源持續(xù)注入給予。內(nèi)部來源包括被植入的藥庫(reservoirs)，其含有要注入的所述化合物，該藥庫可通過如滲透作用持續(xù)釋放，植入物可以是(a)液體如所述化合物的油性懸浮液以水溶性極低(sparingly)的衍生物形式如十二烷酸鹽或親油酯被注入，或者(b)以植入支持物的形式如合成樹脂或蠟質(zhì)原料的固體，使所述化合物被注入。所述支持物可以是含有所有所述化合物的單一體(body)或是幾個分別含有要釋放的部分所述化合物的體的系列。存于內(nèi)部來源的所述活性化合物的量應(yīng)該是在一個長時期內(nèi)需釋放的所述化合物的治療有效量。
在一些制劑中，將本發(fā)明的所述化合物以很小尺寸的顆粒如通過流能磨研磨獲得的顆粒形式應(yīng)用，將是有益的。
如果希望，本發(fā)明的組合物中，所述活性化合物可以與其它藥理上相容的活性成分混合。
下述體外和體內(nèi)試驗支持所述發(fā)現(xiàn)，即式Ⅰ化合物對降低胰島素抵抗有效，并且可以具有胰島素敏化活性。本領(lǐng)域的技術(shù)人員都知道，10mg鹽酸鹽一水化物形式的sibutramine相等于8.37mg游離堿的sibutramine。
研究1-L6肌細(xì)胞的體外試驗L6肌細(xì)胞獲自歐洲培養(yǎng)中心(the European CultureCollection)(Porton Down)并用于培養(yǎng)7-11代的細(xì)胞。細(xì)胞維持于標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)基(達(dá)氏修正依氏培養(yǎng)基(DMEM)中，在加入的胰島素(10-8M)存在和缺乏時，用[3H]-2-脫氧葡萄糖(2DG)象前述一樣來評估葡萄糖攝取(Walker PS等，通過亞細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的分布，生物合成和信使核糖核酸(mRNA)轉(zhuǎn)錄的共同控制，調(diào)節(jié)L6肌細(xì)胞中的葡萄糖轉(zhuǎn)運活性，JBC,1990；265(3),1516-1523，和Kilp A等，通過metformin對培養(yǎng)的L6肌細(xì)胞中的己糖轉(zhuǎn)運的刺激，內(nèi)分泌學(xué)(Endocrinology),1992；130(5),2535-2544)。
與對照相比，以變化百分率表示2DG的攝取。每個實驗的結(jié)果以每組4孔的均值±標(biāo)準(zhǔn)誤來表示。組間差異通過Student’s t檢驗評估，概率值p＜0.05，被視為有顯著性。在加入的胰島素缺乏時，使L6細(xì)胞與所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是H)培養(yǎng)24小時，顯示2DG攝取顯著增加(在10-8,10-7和10-6M時，分別從對照的100±2.1增至116.9±3.8,123.9±4.3和134±7.3)。加入的胰島素(10-8M)存在時，加入所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是甲基(sibutramine鹽酸鹽一水化物))在隨后的24小時培養(yǎng)中，在10-8M時，觀察到2DG攝取顯著增加(從149.9±4.3到165.3±2.6)，加入所述式Ⅰ化合物(其中R1是甲基和R2是H)則在10-7M時從147.3±3.0增至160.7±4.5，以及所述式Ⅰ化合物(其中R1和R2都是H)在10-7M和10-6M時，則分別從149.1±3.9增至161.8±3.3和165.2±3.6)。
這一研究顯示在加入的胰島素存在或缺乏時，式Ⅰ化合物均可增加L6肌細(xì)胞中的葡萄糖攝取。
研究2-ob/ob小鼠的體內(nèi)試驗研究在肥胖的ob/ob小鼠(Aston系)中進(jìn)行，該小鼠為嚴(yán)重的胰島素抵抗同時也是高血糖的模型。所述衍生物和這一動物模型的特點此前已有描述(F1att PR,Bailey CJ，肥胖的高血糖(ob/ob)小鼠中葡萄糖非耐受的發(fā)展和血漿胰島素對葡萄糖的應(yīng)答損害，HormMetab Res 1981；13:556-560，和Bailey CJ等，Aston ob/ob小鼠中遺傳背景和年齡對肥胖的高血糖綜合征表現(xiàn)的影向，Int JObesity,1982；6:11-21)。
所述ob/ob小鼠在21±1C的溫度和55％的濕度時，單獨安置于聚丙烯的籠內(nèi)。所述小鼠隨時有自由接觸標(biāo)準(zhǔn)的大鼠和小鼠丸狀飼料(Compound Rat and Mouse Diet,Special Diet Services,Withaml,Essex)和自來水。動物被維持于顛倒的明-暗循環(huán)相中，急性試驗在09.00小時到17.00小時之間關(guān)燈，而慢性試驗是在10.00小時到18.00小時之間關(guān)燈。在這段時間里，實驗室被紅燈照亮。實驗前使動物習(xí)慣于這種條件至少2周。
所有的動物(在黑暗期開始時)給予去離子水7天，每天測量體重和食物攝入量。每天在給予媒介物(去離子水10ml/Kg，口服)或者其中R1和R2都是甲基的式Ⅰ化合物(sibutramine鹽酸鹽一水化物，10mg/Kg，口服)之前，在第一天(基線)和治療14和28天后(分別是第15天和第29天)立即采集血樣。在sibutramine鹽酸鹽一水化物撤除的隨后的14天(研究的第43天)也采集血樣。通過葡萄糖氧化酶方法(Analax GM7)測定血漿葡萄糖，通過放射免疫分析(Amerlex,Amersham)測定血漿胰島素。
在媒介物和sibutramine鹽酸鹽一水化物之間未觀察到體重或攝入量明顯的改變。在sibutramine鹽酸鹽一水化物治療的ob/ob中血糖在治療14和28天后下降，第28天與對照相比有顯著性差異(p＜0.01，表1)。撤除藥物14天后，血糖在媒介物劑量組未受影響，而與對照值相比，sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組有明顯升高。盡管sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組有血漿胰島素降低和化合物撤除后升高的趨向，但血漿胰島素沒有顯著性改變。
研究3-ob/ob小鼠體內(nèi)試驗將年輕ob/ob小鼠(Aston系)如下隨機分為3組對照組，接受安慰劑治療(磷酸鈉緩中鹽水2.5ml/kg/天，口服)；sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組(5mg/kg/天，口服)；和配對飼料(pair-fed)控制組，給予sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組在實驗前每日提供的同樣的食物攝入消耗量。6周治療后有1周間隔期(run-inperiod)。每1-2天監(jiān)測體重和食物攝入，每隔1周上午11點在非禁食狀態(tài)下自尾靜脈采取測血糖和胰島素的血樣。治療5周后，進(jìn)行葡萄糖耐量試驗(D-葡萄糖，2g/kg在蒸餾水中的40％重量/體積(w/v)的溶液)和胰島素性低血糖試驗(Actrapid,Novo-Nordisk,2.5ц/kg靜脈注射)。僅在這些試驗持續(xù)期間禁止食物(約4小時)。在最后的治療給予后18小時著手采集基礎(chǔ)血樣和進(jìn)行試驗步驟。
6周后治療停止，小鼠仍被監(jiān)測至此后的6周。所述配對飼料小鼠與sibutramine鹽酸鹽一水化物撤除組繼續(xù)配對喂飼。第二個胰島素性低血糖試驗在治療停止4周后進(jìn)行。通過自動化葡萄糖氧化酶程序(Beckman)測定血漿葡萄糖，通過放射免疫法(Ameriex,Amersham)測定血漿胰島素。
在sibutramine鹽酸鹽一水化物治療期間，與媒介物相比，觀察到體重和血漿胰島素明顯降低。在靜脈注射葡萄糖耐量試驗中，與媒介物治療組相比觀察到，sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組的血漿胰島素(P＜0.05；見

圖1)和血糖(P＜0.05；見圖2)明顯降低。與媒介物治療組相比還觀察到，sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組在胰島素性低血糖中的明顯改善(P＜0.05；見圖3；在5周)。這些結(jié)果提示，式Ⅰ化合物在相對低劑量時，能夠提供胰島素敏感性的改善，因為較少的胰島素有較好的葡萄糖利用。配對喂飼組顯示與sibutramine鹽酸鹽一水化物治療組相似的體重降低，但在口服葡萄糖耐量試驗中未觀察到改善。因此配對喂飼組未顯示出胰島素敏感性的改善。
在sibutramine鹽酸鹽一水化物撤除期間，在幾乎整個6周的撤除期內(nèi)，體重和血漿胰島素維持在顯著低于媒介物治療組的水平。
在表1和圖1-3中，“sibutramine”表示“sibutramine鹽酸鹽一水化物”。表1其中R1和R2均是甲基的式Ⅰ化合物(10mg/Kg，口服)長期給予及撤除后對ob/ob小鼠血糖和血漿胰島素的影響
數(shù)值是背景-變化(back-transformed)的均值±標(biāo)準(zhǔn)誤以調(diào)節(jié)所述治療組之間的基線差異，媒介物-治療對照組的顯著性差異以**P＜0.01表示，(n)是包含的動物數(shù)。
所述三個研究的數(shù)據(jù)表明，式Ⅰ化合物能夠增強基礎(chǔ)的和胰島素刺激的葡萄糖攝取進(jìn)入L6肌細(xì)胞中，并且既無體重也無食物攝入的改變，其中R1和R2都是甲基的式Ⅰ化合物能降低ob/ob小鼠的血糖水平。這些數(shù)據(jù)共同提示式Ⅰ化合物的胰島素敏化活性。所述數(shù)據(jù)也表明式Ⅰ化合物減少胰島素抵抗的能力。
有幾個綜合征部分表現(xiàn)出胰島素抵抗，如黑棘皮病，矮妖精貌綜合征，皮下脂肪萎縮和多發(fā)性卵巢囊腫綜合征。上述數(shù)據(jù)提示式Ⅰ化合物可能對患有這種疾病的患者的胰島素抵抗有緩和作用。因此本發(fā)明進(jìn)一步提供式Ⅰ化合物在減輕患者胰島素抵抗的藥物的制備方面的應(yīng)用，所述患者患有黑棘皮病，矮妖精貌綜合征，皮下脂肪萎縮或多發(fā)性卵巢囊腫綜合征或其它存在胰島素抵抗的疾病。
本發(fā)明也提供一種治療黑棘皮病，矮妖精貌綜合征，皮下脂肪萎縮或多發(fā)性卵巢囊腫綜合征或其它有胰島素抵抗存在的疾病的方法，包括給予需要它的患者與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物。
NIDDM患者通常用口服胰島素促分泌素治療，如1,1-二甲基-2-(2-嗎啡代苯基)胍延胡索酸鹽(BTS67582)或磺酰脲包括甲苯磺丁脲(D-860)，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲(優(yōu)降糖)，glimepiride，格列甲嗪和格列齊特(達(dá)美康)，或用胰島素增敏劑包括二甲雙胍(降糖片)，酪里達(dá)唑，troglitazone和pioglitazone。式Ⅰ化合物進(jìn)一步的應(yīng)用是制備用于聯(lián)合治療NIDDM患者的藥劑以改善他們的體重和糖尿病的控制，包含式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供NIDDM患者體重改善和糖尿病控制的方法，包括聯(lián)合給予需要它的患者與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑。
優(yōu)選地，所述口服胰島素促分泌素是1,1-二甲基-2-(2-嗎啡代苯基)胍延胡索酸鹽(BTS67582)或選自甲苯磺丁脲(D-860)，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲(優(yōu)降糖),glimepiride，格列甲嗪和格列齊特(達(dá)美康)的磺酰脲。優(yōu)選地，所述胰島素增敏劑選自二甲雙胍(降糖片)，酪里達(dá)唑，troglitazone和pioglitazone。
所述式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑既可以伴隨給予或同時給予，例如以分開的劑量單位形式同時使用，也可以分開或相繼給予。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供含有式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑的產(chǎn)品作為一種聯(lián)合制劑，同時，分開或相繼使用以改善NIDDM患者的體重和糖尿病控制。所述式Ⅰ化合物對所述口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑的比例是能提供治療的有效水平的每一種所使用的活性成分的量，但將不大于推薦的安全給予量的。
通過式Ⅰ化合物顯示的減輕胰島素抵抗的作用表明式Ⅰ化合物可能在制備胰島素增敏劑的藥物方面有用。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供式Ⅰ化合物在胰島素增敏劑藥物的制備方面的用途。
一些被診斷為胰島素依賴型糖尿病的患者也顯示出一定量的胰島素抵抗，因此，用式Ⅰ化合物治療這類患者以減輕胰島素抵抗，可能是有益的。這意味著這類患者將需要一個較低劑量的胰島素以維持相同的或更好的糖尿病控制，因為所述胰島素劑量與較大的血糖降低效應(yīng)有關(guān)。這種治療對于減少由胰島素治療的高劑量延長所引起的損害效應(yīng)將提供長期益處。此外，一些NIDDM患者也用胰島素治療并出現(xiàn)胰島素抵抗，因此，本發(fā)明進(jìn)一步為胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者減少胰島素每日需求量提供了方法，并且提供了式Ⅰ化合物在所述藥物的制備方面的用途。本發(fā)明也為胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者預(yù)防由胰島素高劑量延長所引起的長期損害效應(yīng)提供了方法，并且提供了式Ⅰ化合物在所述藥物的制備方面的用途。
權(quán)利要求
1．在葡萄糖耐量損害或非胰島素依賴型糖尿病尚未出現(xiàn)但有發(fā)展成這類疾病的高危險人群中減輕胰島素抵抗的方法。所述方法包括給予需要此治療的人群治療有效量的式Ⅰ化合物。
包括其對映體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨立為H或甲基，與一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合。
2．權(quán)利要求1所要求的方法，其中所述人群不是肥胖者。
3．權(quán)利要求1所要求的方法，其中所述人群是肥胖者。
4．前述權(quán)利要求中任何一項所要求的方法，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
5．前述權(quán)利要求中任何一項所要求的方法，其中所述式Ⅰ化合物是一水化物形式的N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
6．式Ⅰ化合物
包括其對映體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨立為H或甲基，在藥物制備方面的用途，該藥物用于在葡萄糖耐量損害和非胰島素依賴型糖尿病尚未出現(xiàn)但有發(fā)展成這類疾病的高危險人群中減輕胰島素抵抗。
7．權(quán)利要求6所要求的用途，其中所述人群不是肥胖者。
8．如權(quán)利要求6中所要求的用途，其中所述人群是肥胖者。
9．權(quán)利要求6,7或8所要求的用途，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
10．權(quán)利要求6,7或8所要求的用途，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水化物。
11．在葡萄糖耐量損害和非胰島素依賴型糖尿病尚未出現(xiàn)但有發(fā)展成這類疾病的高危險人群中減輕胰島素抵抗的藥用組合物，該組合物包含治療學(xué)上有效量的式Ⅰ化合物
包括其對映體和藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2獨立為H或甲基，與一種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合。
12．權(quán)利要求11所要求的藥用組合物，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽。
13．權(quán)利要求11所要求的藥用組合物，其中所述式Ⅰ化合物是N,N-二甲基-1-[1-(4-氯苯基)環(huán)丁基]-3-甲基丁胺鹽酸鹽一水化物。
14．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物為胰島素增敏劑藥物。
15．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物用于在胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者中減少胰島素的每日需求量。
16．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物用于預(yù)防胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者因胰島素高劑量延長所引起的長期損害效應(yīng)。
17．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物用于預(yù)防具有發(fā)展為此類疾病的高危險人群中的葡萄糖耐量損害或非胰島素依賴型糖尿病。
18．權(quán)利要求17所要求的用途，其中所述人群不是肥胖者。
19．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物用于在患有黑棘皮病，矮妖精貌綜合征，皮下脂肪萎縮或多發(fā)性卵巢囊腫綜合征或其它有胰島素抵抗存在的疾病的患者中減輕胰島素抵抗。
20．式Ⅰ化合物在藥物制備方面的用途，所述藥物用于聯(lián)合治療NIDDM患者以改善其體重和控制糖尿病，包括式Ⅰ化合物和所述口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑。
21．改善NIDDM患者體重和糖尿病控制的方法，包括對需要此治療的患者聯(lián)合給予與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑。
22．含有式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑的產(chǎn)物作為同時，分開或相繼使用以改善NIDDM患者的體重和糖尿病控制的聯(lián)合制劑。
23．含有藥用組合物的產(chǎn)物，其包括與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物和口服胰島素促分泌素或胰島素增敏劑的。
24．權(quán)利要求22或23所要求的產(chǎn)物，其中所述口服胰島素促分泌素是1,1-二甲基-2-(2-嗎啡代苯基)胍延胡索酸鹽(BTS67582)或選自甲苯磺丁脲，妥拉磺脲，氯磺丙脲，格列本脲，glimepiride,格列甲嗪和格列齊特的磺酰脲。
25．權(quán)利要求22或23所要求的產(chǎn)物，其中所述胰島素增敏劑選自二甲雙胍，酪里達(dá)唑，troglitazone和pioglitazone。
26．用于胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者減少胰島素每日需求量的方法，包括對有此需要的患者給予與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物。
27．預(yù)防胰島素依賴型糖尿病或NIDDM患者因胰島素高劑量延長所引起的長期損害效應(yīng)的方法，包括對有此需要的患者給予與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物。
28．預(yù)防具有發(fā)展為此類疾病的高危險人群的葡萄糖耐量損害或非胰島素依賴型糖尿病的方法，包括對有此需要的患者給予與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物。
29．如權(quán)利要求27所要求的方法，其中所述患者不是肥胖者。
30．用于患有黑棘皮病，矮妖精貌綜合征，皮下脂肪萎縮或多發(fā)性卵巢囊腫綜合征或其它有胰島素抵抗存在的疾病的患者減輕胰島素抵抗的方法，包括對需要此治療的患者給予與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的式Ⅰ化合物。
全文摘要
式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R
文檔編號A61P5/50GK1237905SQ97199787
公開日1999年12月8日 申請日期1997年9月15日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月21日
發(fā)明者C·J·拜萊, R·B·瓊斯, H·C·杰克遜 申請人:克諾爾有限公司