專利名稱：：氨基酸衍生物和活性氧抗性劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新的具有杰出活性氧抗性并表現(xiàn)出良好溶解性的氨基酸衍生物和含有該衍生物作為活性成分的活性氧抗性劑。近年來，已報(bào)導(dǎo)多咱由于活性氧而導(dǎo)致的皮膚紊亂和疾病。例如，已知在由于陽光，尤其紫外線所致的皮膚衰老、癌變、色素形成和炎癥過程中，活性氧作為其形成原因而深入地參入該過程。因此，如果活性氧的作用可被抑制，可望防止皮膚的這些紊亂和疾病。到目前為止，已知有包括超氧歧化酶(SOD)的酶性抗氧化劑、如抗壞血酸、維生素E或谷胱甘肽的非酶性抗氧化劑或源自疏菜的抗氧化劑如鞣酸用作抑制活性氧作用的物質(zhì)。然而，這些物質(zhì)中，SOD的使用是有限的因?yàn)槠浒嘿F且化學(xué)上不穩(wěn)定。非酶性抗氧化劑如抗壞血酸、維生素E或谷胱甘肽在許多場合也是不穩(wěn)定的，且其抑制活性氧的效應(yīng)也不理想。源自疏菜的抗氧化劑，如鞣酸，也易被水解，并且其本身也容易被氧化。因此，這些物質(zhì)在多種場合的穩(wěn)定性方面是有問題的。此外，近年來，已報(bào)導(dǎo)一些研究，其中描述了由于存在體內(nèi)的金屬離子在活性氧出現(xiàn)中起到催化劑的作用，故通過捕捉金屬離子控制活性氧的出現(xiàn)(例如，生物學(xué)和醫(yī)學(xué)中的自由基，oxford，Clarendon出版社，234頁，1989)。作為具有捕捉金屬離子能力的化合物，已知有二鐵草銨(disferrioxamine)化合物。然而，由于該化合物捕獲金屬離子能力太強(qiáng)，故體內(nèi)金屬離子的平衡受到干擾，且該化合物昂貴。除二鐵草銨化合物外，已經(jīng)研究的金屬螯合劑如2，2’-二吡啶、1，10-二氮雜菲(1，10-phenenthrolene)和2，2’-二吡啶胺。然而，這些化合物中的大多數(shù)對皮膚有刺激。WO94/14755報(bào)導(dǎo)了穩(wěn)定，對皮膚表現(xiàn)出低刺激并具有杰出活性氧抗性的物質(zhì)。然而，該衍生物在多用途油性溶劑如液體石蠟或橄欖油中具有低的溶解性，故其使用受到限制。提供一種新的活性氧抗性劑是本發(fā)明的目的，該抗性劑具有杰出的活性氧抗性并在油性溶劑中出現(xiàn)出良好的溶解性。本發(fā)明涉及活性氧抗性劑，其中含有由下面的通式(I)所代表的氨基酸衍生物或其鹽作為活性成分。Ar-CH2-NH-CH-(CH2)n-CO-X-R2(I)R1其中Ar代表2-苯羥基或吡啶基(結(jié)合到這些基團(tuán)芳香環(huán)上的一個或更多個氫原子可分別由以下基團(tuán)所替代，包括鹵素原子，具有1-6個碳原子的烷基，羥基，具有1-6個碳原子的烷羥基，硝基，具有1-6個碳原子的烷氧基(alkoxylgroup)或羧基)，R1代表氨基酸側(cè)鏈，X代表-O-或-NH-，R2代表具有8-22個碳原子的烷基，且n代表0或1。由上述通式(I)所代表的氨基酸衍生物是一種文獻(xiàn)中沒有描述過的新的化合物。在由上述通式(I)所代表的氨基酸衍生物中，R1包括酸性氨基酸側(cè)鏈，酸性氨基酸如谷氨酸、天冬氨酸、半胱磺酸和高胱磺酸，中性氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、高絲氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、谷氧酰胺和元冬酰胺，以及堿性氨基酸如賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸和組氨酸。中性氨基酸是優(yōu)選的，并且甘氨酸、丙氨酸和丙氨酸是特別優(yōu)選的。當(dāng)不對稱碳原子存在于氨基酸殘基中時(shí)，任選活性物質(zhì)或消旋物質(zhì)是可用的。鹽的實(shí)例包括無機(jī)酸鹽酸鹽和硫酸鹽；及有機(jī)酸鹽如醋酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、P-苯甲磺酸鹽(P-toluenesulfonete)、脂肪酸鹽、氨基酸鹽及焦谷氨酸鹽。在組合物中這些氨基酸可作為氨基酸衍生物鹽摻入，或者氨基酸衍生物及堿基(base)可單獨(dú)插入以形成氨基酸衍生物鹽。由上述通式(I)所代表的氨基酸衍生物可通過以下方法容易地導(dǎo)入，例如，通過將2-羥芳香醛如水楊醛(salicylaldehyde)與氨基酸長鏈烷酯或氨基酸長鏈烷酰胺有無溶劑時(shí)起反應(yīng)，并向其中加入氫化劑如硼氫化鈉(boronhydrido)?；蛘撸湟部赏ㄟ^以下方法導(dǎo)入，即將2-羥芳香醛與氨基酸起反應(yīng)以形成希夫式堿，向其中加入氫化作用劑如硼氫化鈉以獲得N-(2-羥芳香-1-甲叉)氨基酸，且然后進(jìn)行同樣的酯化或酰胺化作用。這里使用的2-羥芳香醛包括水楊醛及2-羥-1-苯酚醛、吡哆醛、2-羥-4-甲氧苯甲醛、O-香草醛、5-溴水楊醛(5-bromosalicylaldehyde)、5-氯水楊醛、5-硝基水楊醛、3，5-二溴水楊醛、3，5-二氯水楊醛、2，3-二羥基苯甲醛、2，4-二羥基苯甲醛及2，5-二羥基苯甲醛。本發(fā)明的活性氧抗性劑通過直接施用到活性氧產(chǎn)生系統(tǒng)而被使用。其通常通過摻入化妝品(toiletries)或皮膚外用劑中而得到使用。例如，當(dāng)該藥劑作為抗氧化劑而摻入到化妝品(toiletries)中時(shí)，其可用0.01到10％重量的量加入。此外，當(dāng)其摻入皮膚外用劑時(shí)，0.01-50％重量的量是合適的。當(dāng)本發(fā)明的活性氧抗性劑通過摻入到化妝品(toiletries)或皮膚外用劑中使用時(shí)，如果本發(fā)明的效應(yīng)不受抑制，除了本發(fā)明的活性氧抗性劑外，還可加入在化妝品(toiletries)或皮膚外用劑中通常使用的成分。在化妝品(toiletries)或皮膚外用劑中通常使用的成分實(shí)例包括尿素、乙醇、異丙醇、多元醇、陰離子表面活性劑、兩性劑(ampholyficagent)、非離子型表面活性劑、陽離子表面活性劑、油、高分子化合物、乳化劑、粉末及抗生素。含有本發(fā)明活性氧抗性劑的化妝品(toiletries)或皮膚外用劑的形式?jīng)]有特別的限制，且該活性劑可采用溶液、糊狀物、凝膠、固體、粉末等形式。此外，含有本發(fā)明活性氧抗性劑的化妝品(toiletries)或皮膚外用劑可使用于化妝品(toiletries)或清洗劑中，如油、洗液、乳膏、乳劑、凝膠、香波、洗發(fā)劑、頭發(fā)調(diào)節(jié)劑(hairconditioner)、搪瓷(enamal)、粉底霜、唇膏、面用粉(facepowder)、pack、油膏、香水、粉末、德國科倫產(chǎn)香水(eaudecologne)、肥皂、香水噴霧器(aerosol)和洗泡沫劑(cleansingfoam)、以及用于防止或改善皮膚老化的藥劑、防止和改善皮膚炎癥的藥劑、溶劑、生發(fā)劑、護(hù)膚液、抗曬霜和用于防止或改善由于損傷、皸裂及破裂的藥劑中?；瘖y品或皮膚外用劑中其它常見的成分可加入到含有本發(fā)明活性氧抗性劑的化妝品(toiletries)或皮膚外用劑中?；瘖y品(toiletries)或皮膚外用劑中常見成分的實(shí)施包括加濕劑如sodiumDL-pyrolidonecarboxylete或乳酸鈉；螯合劑如乙烯二胺回乙酸(ethylenediamineterraaceticacrd)、檸檬酸、抗壞血酸、6偏磷酸(hexametaphosphoricacid)、1-羥乙烷-1，1-二磷酸(1-hydroxyethane-1，1-diphosphonicacid)、二羥乙基甘氨酸或其鹽；粗藥；維生素；激素；藥劑如抗組胺劑或皮膚收斂劑；生發(fā)加速劑如斑螯屬酊(cantharistincture)、capsiumtincture、生姜酊、獐牙菜屬提取物、大蒜提取物、hinokithiol、carproniumchloride、pentadecanoicacidglyceride、雌激素或各種光敏素；飾品(beautifier)如熊果苷或其它氫酯糖苷；抗氧化劑如二丁基羥甲苯(dibutylhydroxytoluene)、丁羥苯甲醚(butylhydoxyanisole)、丙基鞣酸鹽(porpylgallate)或維生素E；動物或疏菜提取物如胎盤提取物、彈性蛋白、膠原、蘆蕓屬提取物、北美金縷梅屬(hamamelis提取物)、絲瓜(spongecueumber)提防物、春黃菊屬提取物或甘草提取物；防腐劑如甲酚衍生物或paraben衍生物；激素如皮質(zhì)醇；氨基酸；軟化劑；緩和藥(demulcent)；toughimprover；superfattingagent；粘度調(diào)節(jié)劑；pearingagent；消炎劑；紫外吸收劑；PH調(diào)節(jié)劑；調(diào)味劑；及著色劑。通過參照下面的實(shí)施例本發(fā)明將得到更為具體地說明。然而，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例中。在實(shí)施例中，量以％重量表示。合成實(shí)施例1N-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸月桂酸酯的合成將L-丙氨酸(2.9g)溶解于20ml的2N氫氧化鈉水溶液中，并且然向其中依次加入3.5ml水楊醛和0.4g硼氫化鈉。將混合物攪拌1小時(shí)后，再次向其中加入3.5ml水楊醛和0.4g硼氫化鈉。將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并且然后將不溶性物質(zhì)通過過濾分離。以二乙酯提取濾液。用鹽酸將PH調(diào)至6以獲得5.8gN-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸。將得到N(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸(4.6g)和8.8g1-dodecanol加入150ml甲苯中，并將氯化氫氣體吹入其中直至飽和。向其中加入10g分子篩，并將混合物攪拌過夜。經(jīng)過濾分離不溶性物質(zhì)后，濃縮濾液，并將得到的油溶于甲叉氯化物(methylenechloride)。將混合物以飽和的氯化鈉水溶液洗。將得到的混合物在硫酸鎂上干燥，并于減壓條件下濃縮以得到8gN-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸月桂酸酯。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算364.2852，發(fā)現(xiàn)364.28491H-NMR[CDCl3]δ0.86(t，3H)，1.20-.38(m，18H)，1.37(d，3H)，1.55(m，2H)，3.42(q，1H)，3.63(6，2H)，3.93(dd，2H)，6.77(t，1H)，6.86(d，1H)，6.96(d，1H)，7.17(t，1H)合成實(shí)施例2N-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸硬脂酸酯的合成上述的化合物以與合成實(shí)施例1中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算448.3791，發(fā)現(xiàn)448.38021H-NMR[CDCl3]δ0.86(t，3H)，1.19-.38(m，30H)，1.37(d，3H)，1.56(m，2H)，3.51(q，1H)，3.63(t，2H)，4.01(dd，2H)，6.79(t，1H)，6.91(d，1H)，7.03(d，1H)，7.18(t，1H)合成實(shí)施例3N-(2-羥苯甲基)甘氨酸月桂酸酯的合成上述化事物以與合成實(shí)施例1中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算350.2695，發(fā)現(xiàn)350.2685合成實(shí)施例4N-(2-羥苯甲基)-L-苯丙氨酸月桂酸酯的合成上述化合物以與合成實(shí)施例1中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算440.3165，發(fā)現(xiàn)440.3165合成實(shí)施例5N-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸月桂酰胺的合成將L-丙氨酸月桂酰胺(2.5g)和1g氫氧化鈉溶于20ml甲醇中，并將1.0ml水楊醛和0.1g硼氫化鈉依次加入其中。將混合物攪拌1小時(shí)后，再次以該順序向其中加入1.0ml水楊醛和0.1g硼氫化鈉。將混合物于室溫?cái)嚢柽^夜，且然后將不溶性物質(zhì)通過過濾分離。用鹽酸將濾液PH調(diào)至7，并在減壓下濃縮。將得到的油溶于二乙酯中，以水洗，且然后于硫酸鎂上干燥。干燥后通過過濾分離藥劑，減壓下濃縮濾液以得到3g的N-(2-羥苯甲基7-L-丙氨酸月桂酸胺)。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算363.3012，發(fā)現(xiàn)363.29721H-NMR[CDCl3]δ0.88(t，3H)，1.23-1.35(m，18H)，1.50(m，2H)，3.13(g，1H)，3.27(t，2H)，3.91(dd，2H)，6.78(t，1H)，6.83(d，1H)，6.96(d，1H)，7.19(t，1H)合成實(shí)施例6N-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸硬指酰胺的合成上述的化合物以與合成實(shí)施例5中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算447.3951，發(fā)現(xiàn)447.39461H-NMR[CDCl3]δ0.87(t，3H)，1.23-.36(m，30H)，1.38(d，3H)，1.51(m，2H)，3.23(q，1H)，3.33(t，2H)，3.97(dd，2H)，6.78(t，1H)，6.88(d，1H)，7.00(d，1H)，7.18(t，1H)合成實(shí)施例7N-(2-羥苯甲基)甘氨酸月桂酰胺的合成上述化合物以與合成實(shí)施例5中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算349.2855，發(fā)現(xiàn)349.2865合成實(shí)施例8N-(2羥苯甲基)苯丙氨酸月桂酰胺的合成上述的化合物以與合成實(shí)施例5中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算439.3325，發(fā)現(xiàn)439.3316合成實(shí)施例9N-(2-羥苯甲基)-L-丙氨酸辛酰胺的合成上述化合物以與合成實(shí)施例5中相同的方式制備。高分辨率質(zhì)譜(M+H+)計(jì)算307.2386，發(fā)現(xiàn)307.2377測試實(shí)施例1活性氧抗性測試根據(jù)《酶學(xué)方法》，52卷，302頁，1978中描述的方法在日本專利公開No.755/1994的測試實(shí)施例3和WO94/14755的測試實(shí)施例3中也有描述)進(jìn)行測試。測試方法大意是制備均一的C57黑色小鼠全腦的20mM磷酸緩沖液，向其中加入測試物質(zhì)，并測定混合物的吸收。根據(jù)下面的通式(II)計(jì)算測試化合物脂質(zhì)過氧化作用的百分抑制。結(jié)果顯示于表1中。過氧化作用的百分抑制(％){1-(A1-A3)/(A2·A3)}×100(II)A1添加測試化合物時(shí)的吸收A2添加測試化合物前的吸收A3當(dāng)既沒加入測試化合物，也沒有于37℃加熱30分鐘時(shí)的吸收。</tables>如表1中所示，作為多用途的抗氧化劑，本發(fā)明的化合物較維生素C和檸檬酸顯示了更高的脂質(zhì)過氧化百分抑制。測試實(shí)施例2溶解性測試當(dāng)濃度為1％重量時(shí)評估了列于下表2中在溶劑中的溶解性。</tables>如表2中所示，本發(fā)明的化合物通過導(dǎo)入長鏈烷基可容易地溶解于化妝品或皮膚外用劑的多用途橄欖油中，并且也溶解或均一地分散于液體石蠟中。測試實(shí)施例3機(jī)體反應(yīng)(organvleptic)測試通過專門人員，10％男性和10名女性對皮膚外用劑化合物進(jìn)行機(jī)體反應(yīng)評以估計(jì)使用時(shí)的感覺。表3顯示了每條評估項(xiàng)目的評估標(biāo)準(zhǔn)。顯示于表4中的化合物在機(jī)體反應(yīng)評估中制備。*平衡如表4中所示，本發(fā)明化合物均無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)感覺相當(dāng)令人滿意。實(shí)施例4以常規(guī)方式制備具有顯示于表5中成分的生發(fā)加速劑。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例5用常規(guī)方式制備具有顯示于表6中成分的dentifrice。此產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。實(shí)施例6口腔洗液(Mouthwash)以常規(guī)方式制備具有顯示于表7中成分的口腔洗液。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。<p>實(shí)施例7防曬霜以常規(guī)方式制備具有顯示于表8中成分的防曬霜。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例8粉刺洗劑用常規(guī)方式制備具有顯示表9中成分的粉刺洗劑。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)感覺相當(dāng)當(dāng)人滿意。</tables>實(shí)施例9飾品(beaufifier)用常規(guī)方式制備具有顯示于表10中組分的飾品。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例10-13油膏用常規(guī)方式制備具有顯示于表11-14中成分的油膏。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。<p>[表13]實(shí)施例14-16液體香波用常規(guī)方式制備具有顯示于表15-17中成分的液體香波。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>[表16]</tables>實(shí)施例17洗液用常規(guī)方式制備具有顯示于表18中成分的洗液。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。實(shí)施例18洗泡沫劑(cleansingfoam)用常規(guī)方式制備具有顯示于表19中成分的洗泡膜劑。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例19洗劑(lotion)用常規(guī)的方式制備具有顯示于表20中成分的洗劑。該產(chǎn)品無粉性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺十分令人滿意。</tables>實(shí)施例20-22美容箱用常規(guī)方式制備具有顯示于表21-23中成分的美容箱。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例23洗面液用常規(guī)方式制備具有顯示于表24中成分的洗面液。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例24洗泡沫劑用常規(guī)方式制備具有顯示于表25中成分的洗泡沫劑。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。實(shí)施例25乳油用常規(guī)方式制備具有表26中顯示成分的乳油。該產(chǎn)品無粘性感覺和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>實(shí)施例26唇膏用常規(guī)方式制備具有顯示于表27中成分的唇膏。該產(chǎn)品無粘性感覺和平硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>[實(shí)施例27]頭發(fā)調(diào)節(jié)劑(haircondifioner)用常規(guī)方式制備具有顯示于表28中成分的空氣調(diào)節(jié)劑。該產(chǎn)品無粘性和干硬感覺，并且其使用時(shí)的感覺相當(dāng)令人滿意。</tables>本發(fā)明新的活性氧抗性劑具有出的活性氧抗性，并且在油性溶劑中表現(xiàn)出良好的溶解性。此外，含有活性氧抗性劑的化妝品或外用劑有效地保持在皮膚上，當(dāng)將于皮膚或頭發(fā)上時(shí)幾乎不會掉下，并且其使用時(shí)具有光滑的感覺而不造成皮膚和頭發(fā)的干硬感覺。權(quán)利要求1.一種抗活性氧藥物，其中含有由下面的通式(I)所代表的氨基酸衍生物或其鹽作為活性成分[通式1]Ar-CH2-NH-CH-(CH2)n-CO-X-R2(I)R1其中Ar代表2-苯羥基或吡啶基(結(jié)合到這些基團(tuán)芳香環(huán)上的一個或更多個氫原子可分別用以下基團(tuán)替代，包括鹵素原子，具有1-6個碳原子的烷基，羥基，具有1-6個碳原子的烷羥基，硝基，具有1-6碳原子的烷氧基(alkoxylgroup)或羧基)，R1代表氨基酸側(cè)鏈，X代表-O-或-NH-，R2代表具有8-22個碳原子的烷基，且n代表0或1。2.由通式(I)所代表的氨基酸衍生物。3.一種皮膚抗衰老劑，其中含有在權(quán)利要求1中列舉的活性氧抗性劑。4.一種化妝品(toiletry)，其中含有在權(quán)利要求1中列舉的活性氧抗性劑。5.一種皮膚外用劑，其中含有在權(quán)利要求1中列舉的活性氧抗性劑。全文摘要提供了一種新的活性氧抗性劑,其具有出的活性氧抗性并在油性溶劑中表現(xiàn)出良好的溶解性。含有由下面通式(Ⅰ)所代表的氨基酸泛起生物作為活性成分的活性氧抗性劑或其鹽[通式1]文檔編號A61K31/24GK1197638SQ98108760公開日1998年11月4日申請日期1998年4月3日優(yōu)先權(quán)日1997年4月3日發(fā)明者北澤學(xué),坂本一民,巖崎敬治申請人:味之素株式會社