專利名稱：制備放射性核素配合物用的硫酸三異腈亞銅的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?4193524.8，申請日為1994年7月29日，發(fā)明名稱為“制備放射性核素配合物用的硫酸三異腈亞銅”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及制各放射性藥物顯影劑，尤其是制備Tc-99m異腈配合物的方法，化合物和制劑。
關(guān)于-些放射性核素的弄腈配合物作為非常有用的放射性藥物。Jones等在U.S.pat.No.4,452,774中已作過報道，報道中描述這種配合物用在心臟組織顯影、肺中凝血及其它類型充血缺陷的探測，肺功能研究，腎排泄研究，骨髓及肝膽體系的顯影中。然而，在實際應(yīng)用中，這些含有簡單碳?xì)浠锂愲媾湮惑w的配合物，在人肺和肝中具有相當(dāng)高的攝入，參見如Holman等J.Nucl.Med.25,1380(1984)。這種攝入會干擾心肌組織的顯影。
應(yīng)用Jones等人在U.S.pat.Nos.4,735,793和4,872,561中描述的異腈配合物，可部分地克服肺肝攝入問題，這些酯或胺類異腈配合物一般有較好的肺肝凈空能力，可產(chǎn)生較早的或較高的顯影對比。Bergstein和Subramanyan在U.S.patent No.4,988,827中報道了一系列更好的醚取代的異腈配合物，這些醚取代的異腈配合物在體內(nèi)實驗中已被廣泛評估。锝-99m(Tc-99m)的醚取代異腈配合物的臨床評價已有報道，參見Kahn等人Circulation 79 1282-1293(1989)；Iskandriam等人Amer.J.Cardiol.64,270-275(1989)；和Christian等人Circulation 83.1615-1620(1991)。
發(fā)展一個用于制備Tc-99m異腈配合物凍干藥盒的商業(yè)生產(chǎn)流程，因異腈配位體的揮發(fā)性而變得很復(fù)雜。Carpenter,Jr等在U.S.pat.No.4,894,445中提出了解決這一問題的方法，用于合成非放射性金屬如Cu、Mo、Pd、Co、Ni、Cr、Ag和Rh的異腈加合物。這些被選定的金屬異腈加合物和一種放射性金屬混合在一種合適的介質(zhì)中時，這種金屬會被放射性金屬置換而生成期望的放射性藥物。其中銅的配合物是二異腈菲咯啉和四異腈的配合物，許多這種加合物和期望的金屬放射性核素(如Tc-99m)在升高溫度下反應(yīng)，比較迅速地生成放射性藥物。然而，在醫(yī)院里，這種加熱的需要變得麻煩而不方便。
Iqbal等人在U.S.pat.No.4,885,100中報道了三異腈亞銅與選自BF4、PF6、ClO4、I、Br、Cl和CF3COO的一種陰離子形成的加合物。這些加合物與放射性核素如Tc-99m反應(yīng)，在室溫下比Carpenter,Jr等人描述的配合物能更迅速地制備出放射性藥物。但是，Iqbal等人描述的技術(shù)在很短的時間內(nèi)不能獲得足夠高產(chǎn)額的Tc-99m異腈配合物，因而在一個繁忙的醫(yī)院里不適用。
所以，需要一種制備放射性核素配合物的方便、高效、成本低的試劑和方法。
本發(fā)明的一個方面是一種硫酸三異腈亞銅配合物，它在放射性核素異腈配合物的快速合成中非常有用，室溫下能給出高的產(chǎn)額。
本發(fā)明的另一個方面是一種制備硫酸三異腈亞銅的方法，包括(a)一當(dāng)量的硫酸四乙腈亞銅和六當(dāng)量的異腈配位體反應(yīng)；和(b)分離一種硫酸三異腈亞銅配合物固體。
本發(fā)明的第三個方面，是一種制備異腈配位體和一種放射性核素的配位化合物的方法，包括在一種溶劑中，硫酸亞銅的異腈配位體配合物和這種放射性核素反應(yīng)，放射性核素置換銅，生成相應(yīng)的配位化合物。
本發(fā)明的第四個方面，是一種用于制備一種放射性核素和一種異腈配位體的配合物的無菌，不熱解的藥盒，包括上述的硫酸三異腈亞銅配合物，一種轉(zhuǎn)移劑和一種還原劑，這種還原劑能還原相應(yīng)足夠量的放射性核素以形成這種放射性核素與這種異腈配位體的配合物。
本發(fā)明的一個方面，是一種用于制備放射性藥物診斷顯影劑的硫酸三異腈亞銅配合物。一般來說，制備顯影劑時，用硫酸三異腈亞銅配合物比用以前的配合物更方便、有效，且具有更高的產(chǎn)額。
本發(fā)明中的硫酸三異腈亞銅配合物能用任何異腈配位體制備。典型的異腈配位體包括那些通式為CNR的化合物，通式中R是一種含有1-30個碳原子的脂肪族或芳香族的、可以被多種帶電或不帶電的基團(tuán)取代的有機(jī)基團(tuán)。芳香族的R基可以包括苯基、甲苯基、二甲苯基、萘基和二苯基，每一個可以任選地由鹵素、羥基、硝基、1-15個碳原子的烷基，1-15個碳原子的烷基醚以及1-15個碳原子的烷基酯取代。脂肪族的R基可以包括烷基，最好含有1-20個碳原子，如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、叔-丁基、異丁基、正-己基、2-乙基己基、十二烷基和十八烷?；?、鏈烯基、炔基或環(huán)烷基、每一個可以任選地由鹵素、羥基、硝基、1-10個碳原子的烷基，1-10個碳原子的烷基醚和1-10個碳原子的烷基酯取代。合適的異腈配位體的例子可參見U.S.pat.Nos.4,452,774,4,872,561和4,988,827這里將其引入作為參考。
本發(fā)明中一種優(yōu)選的三異腈亞銅硫酸鹽，可用下列化學(xué)式(Ⅰ)表示[Cu(CNR)3]2[SO4](Ⅰ)這里，R是1-20個碳原于的烷基，或具有式(Ⅱ)或(ⅡA)化學(xué)式
其中，A是一個直鏈或支鏈的烷基，R1和R2分另獨(dú)立地是直鏈或支鏈的烷基或一起組成直鏈或帶支鏈的烯基，條件是滿足(1)化學(xué)式(Ⅱ)中A和R1上的碳原子的和是4到6，進(jìn)一步的條件是若碳原子總數(shù)為6，那么異腈基上的β碳原子是一個季碳原子，和(2)化學(xué)式(ⅡA)中的A和R1、R2中的碳原子之和是4到9。
最優(yōu)選的硫酸鹽是異腈配位體是甲氧基異丁基異腈(MIBI)的那種，即R是一個甲氧基異丁基基團(tuán)。這種化合物，硫酸三(甲氧基異丁基異腈)亞銅，根據(jù)IUPAC規(guī)則，將其命名為硫酸三(1-異氰基-2-甲氧基-2-甲基丙烷)亞銅，在下文中用[Cu(MIBI)3]2[SO4]表示。
本發(fā)明中的硫酸三異腈亞銅配合物比Igbal等人在U.S.patentNo.4,885,100中公開的三異腈亞銅加合物有更好的水溶性。Igbal等給出的加合物含有一個選自BF4、PF6、ClO4、I、Br、Cl和CF3COO的陰離子，以陽離子或中性配合物形式存在，因陰離子的水溶性有限或在配合物中缺少電荷，其在水中的最大溶解度只有2-3毫克/毫升。相比之下，本發(fā)明中的硫酸配合物的水溶性超過2-3毫克/毫升，尤其是在[Cu(MIBI)3]2[SO4]情況下，優(yōu)選超過100毫克/毫升。
本發(fā)明另一個方面是上面描述的制備硫酸三異腈亞銅配合物的方法。這種硫酸配合物可通過硫酸四乙腈亞銅，即[Cu(CH3CN)4]2[SO4]中的乙腈分子與化學(xué)式CNR中的異腈配位體交換而合成，這里R的定義如上所述。2[SO4]可通過加熱硫酸銅，過量的一當(dāng)量銅粉和過量的八當(dāng)量乙腈的混合物，由原位制備。在合適的有機(jī)溶劑如丙酮、乙腈、二氯甲烷或氯仿中，在0℃左右向一當(dāng)量的[Cu(CH3CN)4]2[SO4]中加入六當(dāng)量的異腈配位體，可定量生產(chǎn)出[Cu(CNR)3]2[SO4]。反應(yīng)方程1和2總結(jié)了這些反應(yīng)步驟。
(1)(2)硫酸三異腈亞銅配合物的粗產(chǎn)品，是通過過濾反應(yīng)后的溶液，蒸出揮發(fā)物，和在丙酮中加入乙醚使之沉淀而分離得到的。產(chǎn)品接著從熱的丙酮中重結(jié)晶出來。
本發(fā)明的另一個方面是制備放射性核素異腈配位化合物的方法。該放射性核素是Tc、Ru、Co、Pt、Fe、Os、Ir、W、Re、Cr、Mo、Mn、Ni、Rh、Pd、Nb或Ta中的一種放射性同位素。優(yōu)選的放射性核素是Tc-99m。這種放射性標(biāo)記的異腈配合物是通過在一種溶劑中混合一種銅的異腈配合物和一種放射性核素，使放射性核素置換銅而制得的。典型的溶劑包括水、二甲亞砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、1-丙醇或2-丙醇、丙酮或乙腈。優(yōu)選的溶劑是水或鹽水。反應(yīng)溫度可從室溫到回流溫度甚至更高，最好是在室溫左右進(jìn)行反應(yīng)。放射性標(biāo)記的異腈配合物是同標(biāo)記的(isolable)，在較短的反應(yīng)時間內(nèi)就能得到較高的產(chǎn)額。
制備锝(Tc-99m)的異腈配合物時，最好是混合適量的硫酸三異腈亞銅，適量的轉(zhuǎn)移劑和適量的還原劑(在水介質(zhì)中能還原高锝酸鹽(99mTcO4-))，每種物質(zhì)有足夠的量，以形成放射性標(biāo)記的異腈配合物。這些化合物的加入次序不論如何都行。有時候，可在加入高锝酸鹽之前加入一份足量的環(huán)糊精，可促進(jìn)放射性標(biāo)記的異腈配合物的形成。同樣，有時候可以加入一種藥物學(xué)上允許的緩沖劑，如檸檬酸鹽、磷酸鹽或一種凍干助劑如麥芽酚、麥芽糖或二者。以下配方較好，硫酸三乙腈亞銅的量從約0.1毫克到約100毫克，轉(zhuǎn)移劑的量從約0.05毫克到約5毫克，還原劑的量從約5微克到約5毫克，任選的糊精的量從約1毫克到約100毫克，任選的緩沖劑的量從約0.1毫克到約25毫克，任一種凍于助劑的量從重量比的百分之一到百分之十。
較好的轉(zhuǎn)移劑為并胱氨酸的氫氯化物或其鹽，半胱氨酸的烷基酯如半胱氨酸甲基酯(CME)和半胱氨酸乙基酯(CEE)也較好，CME最好。
本發(fā)明中用到的一些異腈配位體可作為還原劑，省去了另加還原劑的必要。需要的時候或想提高反應(yīng)速率的時候，要另加還原劑。典型的還原劑有亞錫鹽如二水合氯化亞錫、亞硫酸甲脒、連二亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、羥胺、抗壞血酸等等。
可被用于標(biāo)記反應(yīng)的一種典型的環(huán)糊精是γ環(huán)糊精。環(huán)糊精被認(rèn)為通過將反應(yīng)物預(yù)組織到它們的疏水腔或袋中，進(jìn)而加快反應(yīng)速率而起作用的。
根據(jù)所用的特定試劑和反應(yīng)條件，反應(yīng)一般在大約1分鐘到大約2小時內(nèi)完成。應(yīng)用本發(fā)明的方法制備的放射性核素異腈配位化合物的產(chǎn)額，在26℃下反應(yīng)15分鐘，約為71％到85％，反應(yīng)35分鐘，約為87％到95％。反應(yīng)15分鐘獲得的產(chǎn)額超過了用Iqbal等的技術(shù)(U.S.pat.No.4,885,100)反應(yīng)30分鐘的最好產(chǎn)額。
例如，當(dāng)在溫室下，適量的[Cu(MIBI)3]2[SO4]、半胱氨酸氫氯化物(作為轉(zhuǎn)移劑)、還原劑二水合氯化亞錫和99mTcO4-反應(yīng)時，反應(yīng)15分鐘，99mTc(MIBI)6+的產(chǎn)額為71％到76％，反應(yīng)35分鐘時，為87％。
當(dāng)用一種半胱氨酸酯作為轉(zhuǎn)移劑時，可獲得更高產(chǎn)額的Tc-99m異腈配合物。例如，室溫下，適量的[Cu(MIBI)3]2[SO4]、半胱氨酸乙酯氫氯化物、二水合氯化亞錫和99mTcO4-反應(yīng)時，反應(yīng)15分鐘，99mTc(MIBI)6+的產(chǎn)額約為74％，反應(yīng)35分鐘，約為90％。室溫下，適量的[Cu(MIBI)3]2[SO4]、半胱氨甲酯氫氯化物、二水合氯化亞錫和99mTcO4-反應(yīng)時，反應(yīng)15分鐘，99mTc(MIBI)6+的產(chǎn)額約為85％，反應(yīng)35分鐘，約為91％。室溫下，當(dāng)γ環(huán)糊精引入到適量[Cu(MIBI)3]2[SO4]、半胱氨甲酯氫氯化物、二水合氯化亞錫的混合物中，并與99mTcO4-反應(yīng)時，反應(yīng)15分鐘，99mTc(MIBI)6+的產(chǎn)額約為78％，反應(yīng)35分鐘，約為95％。
本發(fā)明中制備放射性核素和異腈配位體配合物的藥盒是無菌、不熱解的，它包括一種硫酸三異腈亞銅配合物、一種轉(zhuǎn)移劑和一種還原劑。還原劑用以還原相當(dāng)足量的放射性核素以形成放射性核素與異腈配位體的配合物。有時候，藥盒中可含有一種環(huán)糊精、一種緩沖劑、一種凍干助劑或它們的組合。較好的藥盒含約0.1毫克到約100毫克的硫酸三異腈亞銅配合物、約0.05毫克到約5毫克的轉(zhuǎn)移劑、約0.005毫克到約5000毫克的還原劑和任選約1毫克到100毫克環(huán)糊精、0.1毫克到25毫克緩沖劑、或重量1％到10％的凍干助劑。如果可能，將藥盒的內(nèi)容物凍干更好，這便于貯存；如無條件凍干，這些藥盒可在冰凍條件下貯存。藥盒中的這些組分最好放在封口、不熱解的無菌容器中。
下面，通過一些個別的、非限定性的實例，對本發(fā)明作一個詳細(xì)的描述。
分析方法用高壓液相色譜(HPLC)和薄層色譜(TLC)確定Tc-99m標(biāo)記產(chǎn)物的放射化學(xué)純度(RCP)。放射化學(xué)純度反映放射性核素異腈配合物的百分產(chǎn)額。
下面描述的標(biāo)記反應(yīng)混合物部分用Whatman C18逆相薄層色譜盤進(jìn)行色譜分析，用40％乙腈、30％甲醇、20％0.5M乙酸銨和10％四氫呋喃溶劑體系展開。在此體系中，由高锝酸鹽和放射性核素異腈配合物產(chǎn)生的99mTc物種與標(biāo)記反應(yīng)的副產(chǎn)品膠體物質(zhì)分開。放射分析高壓液相色譜在μBondapak C18(4.6mm×250mm)柱上進(jìn)行(水合物)。該色譜柱以每分鐘1.5毫升流速洗脫，以線性梯度變化從100％溶劑A(700∶300∶1的水∶乙腈∶三氟乙酸)到100％溶劑B(100∶900∶1，水∶乙腈∶三氟乙酸)，以100％溶劑B持續(xù)洗脫1分鐘后再轉(zhuǎn)回100％溶劑A。下面例子中的放射化學(xué)純度、胺體和校正的放射化學(xué)純度數(shù)據(jù)以百分?jǐn)?shù)報告。校正的放射化學(xué)純度數(shù)據(jù)是由兩個高壓液相色譜值的平均值確定的，而每一個高壓液相色譜值又是經(jīng)過三個由薄層色譜得到的膠體值的平均值校正的，即校正的放射化學(xué)純度百分?jǐn)?shù)等于[(100-％膠體(用薄層色譜))/100](％放射化學(xué)純度(用高壓液相色譜))。
實例1U.S Pat.No.4,885,100描述的技術(shù)的多變參量分析經(jīng)驗表明，在一個繁忙醫(yī)院的實際應(yīng)用中，Igbal等人在U.S.patent No.4,885,100中描述的技術(shù)不能在短時間內(nèi)提供足夠高產(chǎn)量的Tc-99m異腈配合物。根據(jù)一個廣泛的多變參量分析，已經(jīng)確定，用Igbal等人的技術(shù)生產(chǎn)Tc-99m異腈配合物[99mTc(MIB)6]+，反應(yīng)時間為10分鐘和30分鐘時，最大產(chǎn)額分另為30％和68％。
本研究是用一種市售軟件包RSDiscover(Bolt Beranek &Newman,Cambridge,MA)統(tǒng)計設(shè)計的。應(yīng)用了一種5因子、32實驗面心立方設(shè)計。表1列出了各個因子如[Cu(MIBI)3][BF4]水平、二水合氯化亞錫水平、水合半胱氨酸氫氯化物水平、甘露糖醇水平以及PH值。二水合檸檬酸鈉緩沖劑的組成固定。每一因子選擇的三個水平為[Cu(MIBI)3][BF4]0.5,1.25和2.0毫克/藥管；氯化亞錫10,105和200微克/藥管；半胱氨酸3,7.5和12毫克/藥管；甘露糖醇5,15和25毫克/藥管，PH值3,4.5和6。按表1中列出量的各組分，甘露糖醇、水合半胱氨酸氫氯化物、[Cu(MIBI)3][BF4]、二水合氯化亞錫與定量的二水合檸檬酸鈉用氬噴射的去離子水溶解在10.0毫升的容量瓶中，調(diào)節(jié)PH值并稀釋至刻度。向置于26℃恒溫水浴中的三個藥管中、各加入1.0毫升上述溶液，再各加入1.0毫升含鹽1.8％(Wt.)的Na99mTcO4-溶液(50毫居/毫升，從99Mo/99mTc放射性核素發(fā)生器中獲得)。應(yīng)用上面描述的薄層色譜法和高壓液相色譜法測定10分鐘和30分鐘后產(chǎn)物[99mTc(MIBI)6]+的產(chǎn)額。兩個藥管同時用薄層色譜法和高壓液相色譜法分析，另一支管只用簿層色譜法分析。數(shù)據(jù)列于表2。
表1響應(yīng)表面研究中各組分水平
<
表2響應(yīng)表面研究數(shù)據(jù)<t
校正的[99mTc(MIBI)6]+放射化學(xué)純度(％)數(shù)據(jù)作為響應(yīng)用于實驗設(shè)計中。然后，數(shù)據(jù)用RSDiscover模型化。表3和表4顯示了10分鐘[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額模型和30分鐘[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額模型的偏差分析結(jié)果。表3和表4中，M表示甘露糖醇，CY表示半胱氨酸，MI表示[Cu(MIBI)3][BF4],T表示SnCl2·2H2O,P表示PH值。
表3反應(yīng)10分鐘放射化學(xué)純度方差分析的最小二乘分量
均方根誤差=0.8491校正的均方根誤差=0.7538
表4反應(yīng)30分鐘放射化學(xué)純度方差分析的最小二乘分量
均方根誤差=0.8780校正的均方根誤差=0.7898
偏差分析表表明可為10分鐘時[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額數(shù)據(jù)建立模型，用以解釋數(shù)據(jù)變化中的75％。也可為30分鐘時[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額數(shù)據(jù)建立一個相似的模型，用以解釋數(shù)據(jù)變化中的79％。
根據(jù)這些模型，應(yīng)用Iqbal等人在U.S.pat.No.4,885,100中公開的方法和試劑，反應(yīng)10分鐘和30分鐘時，[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額的最大期望值分別為31％和75％。在達(dá)到最大期望值時，5個因子的值分別為，[Cu(MIBI)3][BF4]1.9毫克，SnCl2·2H2O192微克，PH6，干露糖醇5毫克，半胱氨酸3毫克。以上配方用實驗驗證，分別得到反應(yīng)10分鐘和30分鐘時，30％和68％的產(chǎn)額值。觀測到的產(chǎn)額值稍低于預(yù)期的產(chǎn)額值，但在預(yù)期值的標(biāo)準(zhǔn)偏差之內(nèi)。
實例2合成[Cu(MIBI)3]2[BF4]·0.5CH3COCH3在氮?dú)鈿夥罩?，在一個500毫升Schlenk燒瓶中，放入CuSO4·5H2O(24.5克，98.1毫摩爾)和金屬銅(12.6克，198毫摩爾)，加入200毫升用氮充洗的丙酮和75毫升用氮充洗的乙腈。反應(yīng)混合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流1.5小時，然后在冰浴中冷卻。有大量白色結(jié)晶固體形成。在2小時內(nèi)滴加66.6克，即588毫摩爾的2-甲氧基-異丁基異腈(MIBI)。反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝睾髷嚢?2小時。過量的金屬銅用Schlenk技術(shù)濾掉，從綠色的濾液中蒸出揮發(fā)性組分。用最少量(約200毫升)的丙酮(從B2O3中蒸出，經(jīng)脫氣)溶解黃綠色糖漿殘渣，然后在劇烈攪動下滴加400毫升無水乙醚，沉淀出的近白色油性固體用中號Schlenk過濾器分離并在真空下干燥。粗產(chǎn)品在充氬手套箱中用最少量的熱丙酮重結(jié)晶3次，得到白色晶態(tài)固體(15.0克，16.1毫摩爾)。1H NMR(CDCl3,270MH2)譜數(shù)據(jù)如下3.58(s,12H,CH2),3.20(s,18H,OCH3),2.12(s,3H,CH3COCH3),1.24(s,36H,CH3)。C37.5H69N6O10.5SCu2元素分析的計算結(jié)果％C,48.37；％H,7.47；％N,9.03；％Cu,13.65.；其測定結(jié)果為％C,48.56；％H,7.43；％N,8.79；％Cu,13.4。
實例3-5硫酸三異腈亞銅和轉(zhuǎn)移劑對[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額的影響在10.0毫升容量瓶里，按表5所示量加入[Cu(MIBI)3]2[SO4]·0.5CH3COCH3和水合半胱氨酸氫氯化物，再加入0.27毫摩爾干露糖醇，0.17毫摩爾二水合檸檬酸鈉和0.009毫摩爾二水合氯化亞錫，用氬攪拌的去離子水溶解，調(diào)節(jié)PH值并稀釋至刻度。在三個藥管中，各加入上述溶液1.0毫升，并將其置于26℃恒溫水浴中。每管中加入如例1制備的1.0毫升Na99mTcO4(50毫居/毫升)溶液，測定反應(yīng)15分鐘、35分鐘或40分鐘時放射化學(xué)純度的校正值，數(shù)據(jù)列于表5中。
表5[Cu(MIBI)3]2[SO4]水平和半胱氨酸水平對[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額的影響<
*MIBI指以[Cu(MIBI)3]2[SO4]形式存在的MIBI的摩爾濃度，由[Cu鹽]×6計算得出。
結(jié)果表明，應(yīng)用溶解性更好的硫酸鹽[Cu(MIBI)3]2[SO4]，可得到更高濃度的[Cu(MIBI)3]+。反應(yīng)15分鐘，[99mTc(MIBI)6]+的產(chǎn)額顯著高于用Iqbal等(U.S.pat.No.4,885,100)的技術(shù)得到的產(chǎn)額。事實上，反應(yīng)15分鐘的產(chǎn)額超過了用先前技術(shù)反應(yīng)30分鐘的產(chǎn)額。提高半胱氨酸水平，對產(chǎn)額提高也有好的效果。所以，在例5條件下，反應(yīng)35分鐘可得到產(chǎn)額為87％的[99mTc(MIBI)6]+。
實例6-7半胱氨酸烷基酯對[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額的影響在10.0毫升的容量瓶中，按表6所示量加入[Cu(MIBI)3]2[SO4]·0.5CH3COCH3和半胱氨酸甲基酯氫氯化物(CME)或半胱氨酸乙酯氫氯化物(CEE)，再加入0.27毫摩爾的甘露糖醇、0.17毫摩爾的二水合檸檬酸鈉和0.009毫摩爾的二水合氯化亞錫，用氬攪拌的去離子水溶解，調(diào)節(jié)PH值并稀釋至刻度。在三個藥管中，各加入上述溶液1.0毫升，并將其置于26℃恒溫水浴中。每藥管中加入如例1制備的1.0毫升Na99mTcO4(50毫居/毫升)溶液，監(jiān)測反應(yīng)15分鐘和35分鐘時的情況。數(shù)據(jù)列于表6中。
表6作為轉(zhuǎn)移劑的半胱氨酸烷基酯對[99mTc(MIBI)6]+產(chǎn)額的影響
*MIBI指以[Cu(MIBI)3]2[SO4]形式存在的MIBI的摩爾濃度，由[Cu鹽]×6計算得出。
結(jié)果表明，用半胱氨酸烷基酯代替半胱氨酸作轉(zhuǎn)移劑效果更好。產(chǎn)率提高主要是由于大大減少了99mTc膠體副產(chǎn)物的形成。用例7中優(yōu)選的半胱氨酸甲基酯作轉(zhuǎn)移劑，反應(yīng)15分鐘，可獲得高達(dá)85％的產(chǎn)額。例6和例7中，反應(yīng)35分鐘，產(chǎn)額皆不低于90％。
實例8環(huán)糊精對[99mTc(MIBI)6+]產(chǎn)額的影響在10.0毫升容量瓶中，加入0.011毫摩爾[Cu(MIBI)3]2[SO4]0.5CH3COCH3,0.022毫摩爾半胱氨酸甲酯氫氯化物，0.38毫摩爾γ環(huán)糊精，0.008毫摩爾二水合檸檬酸鈉，0.008毫摩爾無水二氯化鉻和0.009毫摩爾二水合氯化亞錫，用氬攪拌的去離子水溶解，調(diào)節(jié)PH值并稀釋至刻度。在三個藥管中，各加入上述溶液1.0毫升，并將其置于26℃恒溫水浴中。每個管中加入如例1制備的Na99mTcO4-(50毫居/毫升)溶液，監(jiān)測反應(yīng)15分鐘和35分鐘時的情況。數(shù)據(jù)列于表7中。
表7γ環(huán)糊精對[99mTc(MIBI)6+]產(chǎn)額的影響
*MIBI指以[Cu(MIBI)3]2[SO4]形式存在的MIBI的摩爾濃度，由[Cu鹽]×6計算得出。
這些數(shù)據(jù)表明，在反應(yīng)混合物中加入γ環(huán)糊精效果更好。在這些反應(yīng)條件下，只用數(shù)量少得多的[Cu(MIBI)3]2[SO4](0.001對0.01毫摩爾)和數(shù)量少得多的半胱氨酸甲酯(0.002對0.016毫摩爾)，反應(yīng)15分鐘和35分鐘得到的產(chǎn)額就分別達(dá)78％和95％。這種效果是由于反應(yīng)物的預(yù)組織作用對反應(yīng)速率的影響。
本發(fā)明可能以其它具體形式體現(xiàn)而不失其主要精神和重要貢獻(xiàn)。因此必須參考所附權(quán)利要求而不是前述的說明書作為本發(fā)明范圍的指示。
權(quán)利要求
1．用于制備一種放射性核素和一種異腈配位體配合物的一種無菌、不熱解的藥盒，它包括一種硫酸三異腈亞銅配合物，一種轉(zhuǎn)移劑和一種還原劑，這種還原劑能還原相應(yīng)足夠量的放射性核素以形成這種放射性核素與這種異腈配位體的配合物。
2．權(quán)利要求1中的藥盒，其中，其中硫酸三異腈亞銅配合物的量約為0.1到100毫克，轉(zhuǎn)移劑的量約為0.05到5毫克，還原劑的量約為0.005到5000毫克。
3．權(quán)利要求1中的藥盒，其中各組分是凍干的或冰凍的，放射性核素是Tc-99m。
4．權(quán)利要求1中的藥盒，其中轉(zhuǎn)移劑是半胱氨酸或一種它的鹽。
5．權(quán)利要求4中的藥盒，其中轉(zhuǎn)移劑是一種半胱氨酸烷基酯。
6．權(quán)利要求5中的藥盒，其中半胱氨酸烷基酯是半胱氨酸甲酯。
7．權(quán)利要求5中的藥盒，其中半胱氨酸烷基酯是半胱氨酸乙酯。
8．權(quán)利要求1中的藥盒，其中還原劑是二水合氯化亞錫。
9．權(quán)利要求1中的藥盒，還包括一種足夠量的能促進(jìn)這種放射性核素和這種異腈配位體形成配合物的環(huán)糊精。
10．權(quán)利要求9中的藥盒，其中，環(huán)糊精是γ環(huán)糊精。
11．權(quán)利要求10中的藥盒，其中，γ環(huán)糊精的量在1到100毫克左右。
全文摘要
硫酸三異腈亞銅配合物及其在放射性核素配位化合物如六(1－異腈基－2－甲氧基－2－甲基丙烷)合锝合成方法學(xué)研究中的應(yīng)用。這種配合物用作放射性藥物顯影劑。
文檔編號A61K51/02GK1223146SQ9811596
公開日1999年7月21日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月7日
發(fā)明者D·S·愛德華斯 申請人:杜邦藥品公司