專利名稱：結(jié)晶形式的n－(4－三氟甲基苯基)－5－甲基異噁唑－4－甲酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物的、新的易溶解的結(jié)晶改進(jìn)型(改進(jìn)型2)
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍射角2θ(°)的衍射線高強(qiáng)度線10.65；14.20；14.80；16.10；21.70；23.15；24.40；24.85；25.50；25.85；26.90；29.85中強(qiáng)度線7.40；9.80；13.10；15.45；16.80；20.70；21.45；22.80；23.85；27.25；28.95附

圖1顯示了使用Cu-Kα1射線記錄的改進(jìn)型2的X-射線衍射圖。該圖使用Stoe公司(Darmstadt，德國(guó))的STADIP雙環(huán)衍射儀或Siemens的計(jì)算機(jī)輔助的單晶衍射儀(所用射線MOKα)記錄。
使用紅外光譜記錄的式I化合物的改進(jìn)型2(1mg，在300mg KBr中)的紅外光譜顯示下列主要譜帶(單位cm-1)1321 1481 672 32011607 3355 763 7011109 1264 908 9481065 1384 754 5111536 1361 5927331663 852 4279601241 1014 3111 17791410 3297 3065 18111160 877 3221 4841691 940 9743442831 3274 3129 34341188 894 628上述波長(zhǎng)數(shù)據(jù)強(qiáng)度由小到大排列。
根據(jù)實(shí)施例1式I化合物的改進(jìn)型2的紅外光譜還以附圖3顯示，透光度以％為單位沿縱坐標(biāo)排列，波數(shù)以cm-1為單位沿橫坐標(biāo)排列。
式I化合物改進(jìn)型2的單胞中具有8個(gè)分子的空間群P21/C。式I化合物的分子以二聚體的形式存在，其中單個(gè)分子通過(guò)形成-C＝O…HN-氫橋鍵(2.938)而結(jié)合，兩個(gè)分子的平面以基本上為正交的方式(91.2°)存在。兩個(gè)分子具有完全不同的構(gòu)象。五-和六-元環(huán)與中心羰基形成的夾角分別為5.4°和2.1°以及23.4°和23.1°。后兩個(gè)造成了容許兩個(gè)分子間氫橋鍵的空間的先決條件。
式I化合物為已知化合物，也被稱為L(zhǎng)eflunomide(HWA 486)。它可按US 4,284,786所述的方式制備。但是，通過(guò)用例如甲苯重結(jié)晶，僅制得晶體改進(jìn)型1。晶體改進(jìn)型1的X-射線衍射圖如附圖2所示，它具有下列衍射角2θ(°)的特征線高強(qiáng)度線16.70；18.90；23.00；23.65；29.05中強(qiáng)度線8.35；12.65；15.00；15.30；18.35；21.25；22.15；24.10；24.65；25.45；26.65；27.40；28.00；28.30式I化合物晶型1的單胞中具有4個(gè)分子的空間群P21/C。分子基本上是平面的。原子平面基團(tuán)間的夾角小于2.4°。結(jié)晶中分子層式排列。層式結(jié)構(gòu)中分子相互疊壓，以反平行方式排列。結(jié)晶上的二聚體由很弱的氫鍵連接(NH…N3.1444)。任何氫鍵中都不涉及C＝O基。
可根據(jù)X-射線衍射圖進(jìn)一步測(cè)定含兩種晶體改進(jìn)型的混合物中的改進(jìn)型2的量。改進(jìn)型1在2θ＝8.35°處的線和改進(jìn)型2在2θ＝16.1°處的線適于定量測(cè)定。如果計(jì)算峰高比并研究它與各改進(jìn)型的含量的關(guān)系，可以得到標(biāo)準(zhǔn)線。該方法的檢出限為在含改進(jìn)型1的結(jié)晶中有大約0.3％的改進(jìn)型2。
改進(jìn)型2的水溶性比改進(jìn)型1更好。37℃下，改進(jìn)型2的溶解度為38mg/l，而改進(jìn)型1的溶解度為25mg/l。另外，在-15℃到+40℃，優(yōu)選20℃到40℃的溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定，不會(huì)轉(zhuǎn)化成改進(jìn)型1。
根據(jù)本發(fā)明，可通過(guò)例如將式I化合物的改進(jìn)型1或改進(jìn)型1與改進(jìn)型2的混合物在溶劑中的懸浮液加熱至約10℃到40℃，優(yōu)選15℃到30℃，特別是20℃到25℃，得到式I化合物的改進(jìn)型2。產(chǎn)率主要取決于溫度。優(yōu)選使用式I化合物微溶于其中的溶劑。例如，可使用含(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇和/或酮，如丙酮或甲乙酮的水或含水溶液。通常，加熱方便地在攪拌或振搖下、在含水懸浮液中進(jìn)行。加熱處理一直進(jìn)行到改進(jìn)型1已完全轉(zhuǎn)化成改進(jìn)型2為止。
改進(jìn)型1向改進(jìn)型2的完全轉(zhuǎn)化取決于溫度，一般說(shuō)來(lái)，在20℃的溫度下，需要36小時(shí)到65小時(shí)，優(yōu)選48到60小時(shí)。反應(yīng)可通過(guò)在處理過(guò)程取出的樣品的X-射線衍射或IR光譜監(jiān)測(cè)。
另外的制備式I化合物的改進(jìn)型2的方法包括將改進(jìn)型1或改進(jìn)型1和2的混合物溶解在溶劑中，然后將該溶液迅速冷卻至約-5℃到-25℃。合適的溶劑為，例如，可與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮，或其他溶劑，如乙酸乙酯，甲苯或二氯甲烷。溶解過(guò)程在從20℃到25℃的室溫下，或在最高到溶劑的沸點(diǎn)的升高的溫度下，在在氣壓或升高或降低的壓力下進(jìn)行。如果需要，可將所得溶液過(guò)濾，以分離Leflunomide中的未溶解的組分或結(jié)晶。然后將過(guò)濾的溶液迅速冷卻，以便只生成改進(jìn)型2。合適的冷卻方法包括，例如，將濾出的溶液導(dǎo)入冷卻至-15℃的管中或?qū)V出的溶液噴在冷卻至10℃的空間或在真空冷凝條件下冷卻該溶液。優(yōu)選方法包括將式I化合物加入甲醇并在甲醇的沸點(diǎn)、在大氣壓或減壓的條件下使其溶解，然后將熱溶液過(guò)濾并將過(guò)濾的溶液導(dǎo)入已冷卻至-15℃的管中，導(dǎo)入過(guò)程應(yīng)足夠慢，以使所得的結(jié)晶的懸浮液的溫度不超過(guò)-10℃。然后將沉淀出的結(jié)晶用甲醇洗滌數(shù)次并減壓干燥。結(jié)晶可在無(wú)晶體改進(jìn)型2的晶種的情況下進(jìn)行，但優(yōu)選在有改進(jìn)型2的晶種的情況下進(jìn)行。晶種置于冷卻的管中。晶種物質(zhì)的量取決于溶液的量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地測(cè)定。上述方法也適用于將晶體改進(jìn)型1和2的混合物轉(zhuǎn)化為基本上純的式I化合物的改進(jìn)型2。
本發(fā)明也涉及制備式I化合物改進(jìn)型1的新方法。使用新方法也可將含改進(jìn)型1和2的混合物特定地轉(zhuǎn)化成改進(jìn)型1。為了實(shí)現(xiàn)上目的，例如可將改進(jìn)型2的結(jié)晶或改進(jìn)型1和2的混合物溶于一種溶劑。合適的溶劑包括，例如，與水可混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮。也可使用有機(jī)溶劑與水的混合物，例如約40％到90％的異丙醇。溶解過(guò)程優(yōu)選地在最高到各種溶劑的沸點(diǎn)的升高的溫度下進(jìn)行。將熱溶液的沸點(diǎn)保持一些時(shí)間使式I化合物完全溶解。使過(guò)濾的溶液緩慢地冷卻以保證只有改進(jìn)型1形成。最終冷卻溫度優(yōu)選地為20℃到-10℃，特別是10℃到-5℃，極其優(yōu)選10℃到5℃。將結(jié)晶分離并用異丙醇洗滌然后用水洗滌。將該物質(zhì)在升高的溫度，優(yōu)選60℃，在減壓或大氣壓下干燥。
優(yōu)選的方法包括在異丙醇的沸點(diǎn)在大氣壓或減壓下將化合物I溶于80％強(qiáng)度的異丙醇中，慢慢冷卻熱溶液使結(jié)晶過(guò)程的溫度高于40℃，優(yōu)選40℃到85℃，特別優(yōu)選40℃到80℃，特別是50℃到70℃。然后將沉淀出的結(jié)晶用異丙醇洗滌數(shù)次并減壓干燥。結(jié)晶可在無(wú)晶體改進(jìn)型1的晶種的情況下進(jìn)行，但優(yōu)選使用晶種，晶種置于含式I化合物的溶液中。晶種可在不同的溫度下加入數(shù)次。晶種在量取決于溶液的量，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地測(cè)定。
特別優(yōu)選的制備式I化合物改進(jìn)型1的方法包括a)將不以改進(jìn)型1存在的式I化合物或改進(jìn)型1與式I化合物的其他晶體改進(jìn)型的混合物加入有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，b)將所得混合物加熱至41℃到有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)，c)用水稀釋所得溶液或蒸出有機(jī)溶劑，使有機(jī)溶劑與水的比例為4∶1到0.3∶1，以及d)在40℃以上的溫度下結(jié)晶。
步驟b)后可優(yōu)選地將所得溶液過(guò)濾。
按特別優(yōu)選的方法，也可將含改進(jìn)型1和2的混合物特別地轉(zhuǎn)化為改進(jìn)型1。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，可將改進(jìn)型2或改進(jìn)型1和2的混合物溶于含有機(jī)溶劑和水的混合物中。合適的溶劑為，例如，與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮。
優(yōu)選的混合物中有機(jī)溶劑與水的比例為1∶1到8∶1，優(yōu)選2∶1到6∶1，特別是3∶1到5∶1。
制備溶液的溫度優(yōu)選地為升高的溫度，特別是從41℃到各溶劑的沸點(diǎn)。例如，將熱溶液在沸點(diǎn)保持一些時(shí)間，使式I化合物完全溶解。溶解過(guò)程也可在加壓的情況下進(jìn)行。然后過(guò)濾溶液。所用濾器的孔徑為0.1μm到200μm。然后在濾液中優(yōu)選地加入其溫度與過(guò)濾溶液相同的水，或者蒸出有機(jī)溶劑。所得溶劑中有機(jī)溶劑和水的比例為4∶1到0.3∶1，優(yōu)選2∶1到0.6∶1，特別優(yōu)選1.6∶1到0.8∶1。然后慢慢冷卻以保持最低溫度為40℃。將結(jié)晶分出，用異丙醇洗滌，然后用水洗滌。該物質(zhì)優(yōu)選地在升高的溫度，優(yōu)選60℃，在減壓或常壓下干燥。
特別優(yōu)選的方法包括，將式I化合物在異丙醇沸點(diǎn)及大氣壓或減壓的條件下溶于比例為4∶1到5∶1的異丙醇和水的混合物中，并過(guò)濾該溶液。然后在熱溶液中加入適量同溫度的水，使異丙醇和水的比例為2∶1到0.8∶1。然后在40℃以上，優(yōu)選40℃到85℃，特別優(yōu)選45℃到80℃，特別是50℃到70℃的溫度下結(jié)晶。將沉淀出的結(jié)晶用異丙醇洗滌數(shù)次并減壓干燥。
另一個(gè)由改進(jìn)型2或改進(jìn)型1和2的混合物制備改進(jìn)型1的方法包括將結(jié)晶加熱到40℃到130℃，優(yōu)選50℃到110℃，特別是70℃到105℃，極其優(yōu)選100℃。改進(jìn)型2向1的轉(zhuǎn)化取決于溫度，例如，在100℃，需要2到5小時(shí)，優(yōu)選2到3小時(shí)。
另一個(gè)制備改進(jìn)型1的方法包括制備含改進(jìn)型2或改進(jìn)型1和2的混合物與溶劑的懸浮液。通過(guò)將結(jié)晶在溶劑中的懸浮液加熱至40℃以上，優(yōu)選41℃到100℃，特別是50℃到70℃而得到式I化合物的改進(jìn)型1。該制備基本上取決于溫度。合適的溶劑為式I化合物在其中溶解度低的溶劑。例如，可使用含(C1-C4)醇/或含酮，如甲乙酮和丙酮的水或含水溶液。一般說(shuō)來(lái)，對(duì)懸浮液的加熱可在攪拌或振搖下方便地進(jìn)行。加熱處理一直進(jìn)行到改進(jìn)型2完全轉(zhuǎn)化為改進(jìn)型1。
改進(jìn)型2向改進(jìn)型1的完全轉(zhuǎn)化取決于溫度，一般說(shuō)來(lái)，在50℃的溫度下，該轉(zhuǎn)化需要20小時(shí)到28小時(shí)，優(yōu)選24小時(shí)。該反應(yīng)可通過(guò)在處理中取出樣品的方式通過(guò)X-射線衍射或IR光譜監(jiān)測(cè)。
根據(jù)本發(fā)明，式I化合物的改進(jìn)型2適于治療例如以下疾病-急性免疫系統(tǒng)疾病，如膿毒癥，過(guò)敏反應(yīng)，移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗移植物反應(yīng)-自身免疫疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化-牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，哮喘，蕁麻疹，鼻炎，眼色素層炎-II型糖尿病-肝纖維化，膽囊纖維化-癌癥，如肺癌，白血病，卵巢癌，肉瘤，卡波西氏肉瘤，腦膜瘤，腸瘤，淋巴癌，腦瘤，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌或皮癌。
本發(fā)明也涉及含有效量的式I化合物的改進(jìn)型2和藥學(xué)上可接受的及生理學(xué)上容許的賦形劑、添加劑和/或活性組分及輔助劑。
含有效量的式I化合物改進(jìn)型2的本發(fā)明藥物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者具有與含有效量的式I化合物改進(jìn)型1的藥物相同的療效。
本發(fā)明還涉及制備上述藥物的方法，其中包括將式I化合物改進(jìn)型2和藥學(xué)上可接受的賦形劑加工作藥劑形式。
本發(fā)明藥物可以單劑量形式如膠囊(包括微膠囊)，片劑(包括糖衣片，丸劑)或栓劑形式存在，膠囊材料起賦形劑作用，膠囊中可含有例如粉末，凝膠，乳劑，分散體或懸浮液。但是，特別方便簡(jiǎn)捷的是含式I化合物改進(jìn)型2的口服(peroral)制劑，它含計(jì)算量的活性組分和藥學(xué)可接受的賦形劑。也可使用適于直腸給藥的制劑(栓劑)。也可使用含本發(fā)明制劑的軟膏或乳膏形式的經(jīng)皮給藥制劑或者片劑或懸浮液形式的口服給藥制劑。
除了活性組分外，軟膏，糊劑，乳膏和粉末中還可含有常規(guī)賦形劑，例如動(dòng)物和植物脂肪，蜂蠟，石蠟，淀粉，黃著膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅氧烷，膨潤(rùn)土，滑石，氧化鋅，乳糖，硅膠，氫氧化鋁，硅酸鈣和聚酰胺粉末或者上述物質(zhì)的混合物。
片劑，丸劑或顆粒劑可按常規(guī)方法制備，如壓縮，浸漬或流化床法或在鍋中包衣，并可含賦形劑和其他常規(guī)輔助劑，如明膠，瓊脂糖，淀粉(例如土豆，玉米或小麥淀粉)，纖維素。如乙基纖維素，硅膠，各種糖，如乳糖，碳酸鎂和/或磷酸鈣。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，糖包衣溶液通常包含糖和/或淀粉糖漿，通常也含明膠，阿拉伯膠，聚乙烯吡咯烷酮，合成的纖維素酯，表面活性劑，增塑劑，顏料和類似添加劑。該制劑中可使用任何的常規(guī)流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，和外部潤(rùn)滑劑。
當(dāng)然，給藥劑量取決于各種因素，如被治療的有機(jī)體(即人或動(dòng)物)，年齡，體重，總的健康狀況，疾病的嚴(yán)重程度，被治療的疾病，與其他藥物協(xié)同治療的種類或者治療的頻率。通常給藥數(shù)次優(yōu)選每天一到三次。
因此，合適的治療包括，例如，使用一，二或三個(gè)單劑量形式的制劑，其中每個(gè)含晶體改進(jìn)型2的N-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺的量為2到150mg、優(yōu)選10-100mg、特別是10到50mg。
當(dāng)然，活性組分的量取決于單劑量的數(shù)量以及被治療的疾病。單劑量也可包括多個(gè)同時(shí)給藥的劑量單位。實(shí)施例1晶體改進(jìn)型2的制備將約40mg按US 4,284,786制備的式I化合物與40ml水在燒瓶(體積45ml)中振搖。蓋緊的燒瓶的振搖是在15-25℃的水浴中進(jìn)行的。48小時(shí)后，將樣品取出，過(guò)濾，干燥并作X-射線衍射圖。檢測(cè)儀器為Stoe公司(Darmstadt，德國(guó))的STADIP雙環(huán)衍射儀，在透射條件下按Debye-Scherrer法用Cu-Kα1-射線檢測(cè)。
圖1顯示所得到的X-射線衍射圖，為典型的改進(jìn)型2的式I化合物。實(shí)施例2水溶性儀器 燒瓶，磁攪拌器，37℃±0.5℃水浴介質(zhì) 水(+37℃)取樣 5小時(shí)制備 將實(shí)施例1和2的改進(jìn)型1和2加入水中，并在37℃劇烈攪拌檢測(cè) UV光譜，在258μm波長(zhǎng)結(jié)果 改進(jìn)型1，37℃每升水溶解25mg改進(jìn)型2，37℃每升水溶解38mg實(shí)施例3晶體改進(jìn)型的穩(wěn)定性按實(shí)施例1制備晶體改進(jìn)型2樣品，并將其在各溫度及環(huán)境濕度下保存。固定時(shí)間后，取出樣品并按實(shí)施例1作X-射線衍射圖。表1顯示結(jié)果。
表1時(shí)間(月) 保存條件 晶體改進(jìn)型1 -15℃ 23 -15℃ 26 -15℃ 21 +25℃ 23 +25℃ 26 +25℃ 21 +40℃ 23 +40℃ 26 +40℃ 21 +40℃/75％相對(duì)濕度23 +40℃/75％相對(duì)濕度26 +40℃/75％相對(duì)濕度21 +60℃ 約76％11)3 +60℃ 11)校準(zhǔn)曲線用于晶體改進(jìn)型1的測(cè)定。
為了制作定量測(cè)定的校準(zhǔn)曲線，將2θ＝8.35°的反射用于相1而將2θ＝16.1°的反射用于相2。計(jì)算相應(yīng)峰高的比率，并與相2的含量對(duì)應(yīng)。該方法的極限值為0.3％。按照該方法，60℃下貯存1個(gè)月后樣品中含約76％的改進(jìn)型1。實(shí)施例4晶體改進(jìn)型1的制備首先將水潤(rùn)濕的粗品Leflunomide溶于異丙醇/水中(相當(dāng)于16kg干燥的粗品Leflunomide溶于28升異丙醇和一定量的水中，使該水量加上濕產(chǎn)品中的水分，得到總量為9升的水)。
將該混合物加熱到78℃到80℃，在該溫度下攪拌25分鐘，然后通過(guò)壓力漏斗過(guò)濾到已加熱到相同溫度的容器中。將壓力漏斗用一定量的異丙醇漂洗，加上已使用的異丙醇，使異丙醇/水的比例為4∶1(這個(gè)實(shí)施例中是4升)。然后，加入預(yù)熱至78℃到82℃的水(32升，使異丙醇/水＝0.8∶1)。該溶液已變得混濁，然后在20分鐘內(nèi)冷卻至65℃，在此溫度下保持約40分鐘，在70分鐘內(nèi)冷卻至約40℃并再攪拌20分鐘。離心分離產(chǎn)品。
表1顯示4批實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表1
*由X-射線粉末衍射儀測(cè)定；晶體改進(jìn)型2的比例總是低于測(cè)定極限，該極限約為0.4％。n.d.表示未測(cè)定。
權(quán)利要求
1.式I化合物的晶體改進(jìn)型2
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍射角2θ(°)的衍射線高強(qiáng)度線10.65；14.20；14.80；16.10；21.70；23.15；24.40；24.85；25.50；25.85；26.90；29.85中強(qiáng)度線7.40；9.80；13.10；15.45；16.80；20.70；21.45；22.80；23.85；27.25；28.95。
2.制備權(quán)利要求1所要求的式I化合物的晶體改進(jìn)型2的方法，其中包括，將含不為晶體改進(jìn)型2的式I化合物或晶體改進(jìn)型1和2的混合物溶液迅速冷卻至低于-5℃到-25℃。
3.制備權(quán)利要求1所要求的式I化合物的晶體改進(jìn)型2的方法，其中包括，將含不為晶體改進(jìn)型2的式I化合物或晶體改進(jìn)型1和2的混合物的懸浮液加熱至10℃到40℃。
4.權(quán)利要求3所要求的方法，其中被加熱的是含水懸浮液。
5.權(quán)利要求2所要求的方法，其中所使用的溶劑為與水混溶的溶劑，如(C1-C4)醇，例如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇或異丁醇，特別是異丙醇，以及酮，如丙酮或甲乙酮，或者這些溶劑與水或與水混溶的溶劑如乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷的混合物。
6權(quán)利要求2和5所要求的方法，其中使用的是含約40％到90％異丙醇的含水混合物。
7.權(quán)利要求2，5和6所要求的方法，其中結(jié)晶過(guò)程是在式I化合物晶體改進(jìn)型2的結(jié)晶存在下進(jìn)行的。
8.含有權(quán)利要求1所要求的式I化合物晶體改進(jìn)型2和生理學(xué)上可接受的賦形劑的藥物。
9.權(quán)利要求1所要求的式I化合物的晶體改進(jìn)型2在制備藥物中的用途，該藥物可治療急性免疫系統(tǒng)疾病，如膿毒癥，過(guò)敏反應(yīng)，移植物抗宿主反應(yīng)和宿主抗移植物反應(yīng)，自身免疫疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，多發(fā)性硬化，牛皮癬，特應(yīng)性皮炎，哮喘，蕁麻疹，鼻炎，眼色素層炎，II型糖尿病，肝纖維化，膽囊纖維化，癌癥，如肺癌，白血病，卵巢癌，肉瘤，卡波西氏內(nèi)瘤，腦膜瘤，腸癌，淋巴癌，腦瘤，乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌或皮癌。
10.制備式I化合物晶體改進(jìn)型1的方法
其中，在用聚焦Debye-Scherrer射線和Cu-Kα1-射線得到的透射X-射線衍射圖中，它具有在下列衍身角2θ(°)的衍射線高強(qiáng)度線16.70；18.90；23.00；23.65；29.05中強(qiáng)度線8.35；12.65；15.00；15.30；18.35；21.25；22.15；24.10；24.65；25.45；26.65；27.40；28.00；28.30；該方法包括，將固體形式的、不為晶體改進(jìn)型1的式I化合物或晶體改進(jìn)型1和2的混合物加熱到50℃到130℃。
11.制備權(quán)利要求10所要求的式I化合物的晶體改進(jìn)型1的方法，其中包括，將含不為晶體改進(jìn)型1的式I化合物或晶體改進(jìn)型1和2的混合物的懸浮液加熱至40℃以上，特別是41℃到100℃，優(yōu)選50℃到70℃。
12.權(quán)利要求10所要求的方法，其中存在一種含水懸浮液。
13.制備權(quán)利要求9所要求的式I化合物的晶體改進(jìn)型1的方法，其中包括，將不為晶體改進(jìn)型1的式I化合物或晶體改進(jìn)型1和2的混合物溶于有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑的混合物，并使其在40℃以上、優(yōu)選41℃到80℃、特別是50℃到70℃的溫度下結(jié)晶。
14.權(quán)利要求13所要求的方法，其中包括a)將不為晶體改進(jìn)型1的式I化合物或改進(jìn)型1與式I化合物的其他晶體改進(jìn)型的混合物加入有機(jī)溶劑或有機(jī)溶劑與水的混合物中，b)將所得混合物加熱至41℃到有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)，c)用水稀釋所得溶液或蒸出有機(jī)溶劑，使有機(jī)溶劑與水的比例為4∶1到0.3∶1，以及d)在40℃以上的溫度下結(jié)晶。
15.權(quán)利要求14所要求的方法，其中包括在步驟b)后過(guò)濾所得到的溶液。
16.權(quán)利要求13到15中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中所使用的有機(jī)溶劑為甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，丙酮，甲乙酮或它們的混合物。
17.權(quán)利要求14到16中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中步驟b)的有機(jī)溶劑和水的混合物被加熱到40℃到85℃。
18.權(quán)利要求14到16中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中步驟a)中有機(jī)溶劑與水的比例為1∶1到8∶1，優(yōu)選2∶1到6∶1，特別是3∶1到5∶1。
19.權(quán)利要求15到18中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中包括，用孔徑為0.1μm到200μm的濾器過(guò)濾被加熱的混合物。
20.權(quán)利要求14到19中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中步驟c)中有機(jī)溶劑與水的比例為2∶1到0.6∶1，優(yōu)選1.6∶1到0.8∶1。
21.權(quán)利要求13到20中一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求的方法，其中結(jié)晶時(shí)的溫度從83℃至85℃降低至略高于40℃。
22.權(quán)利要求14所要求的方法，其中有機(jī)溶劑為異丙醇，式I化合物的溶解溫度為85℃，濾器孔徑為1μm，異丙醇與水的比例為1.6∶1到0.8∶1，以及結(jié)晶時(shí)的溫度從83℃降低至大約為41℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及式Ⅰ化合物晶體改進(jìn)型2涉及晶體改進(jìn)型1和2的制備方法以及它們的用途。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1208034SQ9811623
公開(kāi)日1999年2月17日 申請(qǐng)日期1998年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月8日
發(fā)明者H·法施, U·赫特曼, U·維斯坦費(fèi)爾德, E·帕魯斯 申請(qǐng)人:德國(guó)赫徹斯特馬里奧羅塞爾有限公司