專利名稱：治療銀屑病的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有兩個(gè)芳香稠環(huán)(萘環(huán))的分子，其特征在于通過(guò)對(duì)花生四烯酸“下調(diào)”中一個(gè)或多個(gè)步驟的抑制作用而具有良好的抗炎活性。
背景技術(shù)：
自九十年代以來(lái)，在醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中有大量關(guān)于專利化合物氯萘帕林(見(jiàn)

圖1)的研究報(bào)導(dǎo)，該分子具有強(qiáng)大的抗皮膚炎癥的作用。氯萘帕林(6-氯-2，3-二甲氧基萘二酚二乙酸)降低類似于或等同于化學(xué)引誘物花生四烯酸5-脂肪氧化酶產(chǎn)物白三烯B4的物質(zhì)的水平在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的(Black A.K.，LAMP RD.，Malled AT.，Cunningham FM.，Hofbauer M.，Greaves MW.；5-脂肪氧化酶抑制物氯萘帕林-RS43-179在銀屑病中的藥學(xué)和臨床效果；Journal of Investigative Dermatology 95(1)50-4，1990Jul)。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了多種5-脂肪氧化酶抑制物。其中大多數(shù)似乎是部分氧化的親脂性還原劑，包括酚。
芳族化合物與含有雜原子-雜原子鍵的化合物相同。其中的多種化合物不是選擇性5-脂肪氧化酶抑制物。
一般來(lái)說(shuō)，這些化合物中許多種的體內(nèi)全身活性不佳，可能是因?yàn)槠溆H脂性和代謝不穩(wěn)定性(酚化合物的氧化和共軛)引起的生物相容性不良。但是，多種藥劑在局部使用時(shí)顯示有望治療皮膚炎癥，其中效果最好的是氯萘帕林(Batt DG.，5-脂肪氧化酶抑制物及其抗炎活性，Progress in Medicinal Chemistry，291-63，1992)。
然而，氯萘帕林的臨床使用并不成功，這可能是由于其副作用明顯。人們已經(jīng)嘗試尋找類似于氯萘帕林的其他局部使用的非甾族抗銀屑病化合物，但未能成功(Venuti MC.，Loe BE.，Jones GH.，Young Gm.，局部使用的非甾族抗銀屑病藥劑氯萘帕林類似物2.2，3-亞烷基二氧萘，Journal ofMedicinal Chemistry，31(11)2132-6，1988 Nov.)(Jone GH.，Venuti MC.，Young JM.，Murthy DV.，Loe BE.，Simpson RA.，Berks AH.，Spires DA.，Malonej PJ.，Kruseman M.，et al.，局部使用的非甾族抗銀屑病藥劑.1.1，2，3，4，-四氧化萘衍生物，J.Med.Chem.，29(8)1504-11，1986 Aug.)。

發(fā)明內(nèi)容
考慮到以上所述，發(fā)明人的注意力轉(zhuǎn)移到尋找同氯萘帕林一樣有效但沒(méi)有副作用的分子上。初步篩選后，發(fā)明人選擇了沒(méi)有鹵素的分子，尋找到的分子為2，6或2，7-二甲氧基萘，在申請(qǐng)專利時(shí)命名為ENDIPALENE。
Endipalene似乎具有與氯萘帕林同樣的作用，但沒(méi)有明顯的副作用。
附圖簡(jiǎn)述附圖顯示氯萘帕林(圖1)和endipalene(圖2)的結(jié)構(gòu)式。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式發(fā)明人認(rèn)為，endipalene應(yīng)當(dāng)以1％到2％的濃度局部使用。我們需要進(jìn)一步的研究，以證實(shí)選擇性作用機(jī)制(5-脂肪氧化酶抑制物)，檢查皮膚吸附，藥物動(dòng)力學(xué)和代謝。我們也應(yīng)當(dāng)證實(shí)不存在副作用，確證其長(zhǎng)期療效。
工業(yè)實(shí)用性考慮到銀屑病在北歐人和美國(guó)人的發(fā)病率為2％，且91％的患者其近親和遠(yuǎn)親也患有此病，如果研究證實(shí)了療效，在本領(lǐng)域成功的可能性是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
在銀屑病和炎癥皮膚疾病的治療中endipalene是全新的。在各種病毒性和推測(cè)的病毒性皮膚病中，所謂的萘類化合物，包括單環(huán)和雙環(huán)氧基和氧代化合物進(jìn)行臨床試驗(yàn)。類似物或衍生物(氯萘帕林)在銀屑病生物測(cè)定篩選中已進(jìn)行了試驗(yàn)。Endipalene在本領(lǐng)域中是全新的。本申請(qǐng)的權(quán)利要求為1.Endipalene以任何濃度在任何溶劑中局部或以其他方式應(yīng)用，用以治療炎癥性皮膚病，特別是銀屑病。
2.Endipalene以任何濃度在任何溶劑中局部或以其他方式應(yīng)用，用以治療不同于上述權(quán)利要求1中所述的疾病。
全文摘要
5－脂肪氧化酶的抑制與足以有效治療銀屑病的抗炎和免疫調(diào)節(jié)活性的關(guān)聯(lián)在文獻(xiàn)中已有報(bào)導(dǎo)。具體來(lái)說(shuō),使用氯萘帕林(6－氯－2,3－二甲氧基萘二酚二乙酸)似乎可以獲得良好的結(jié)果。但是,氯萘帕林的臨床應(yīng)用并不成功,這很大程度上是因?yàn)槎喾N副作用。有鑒于此,經(jīng)過(guò)大量研究之后,我們鑒定到了一種分子,該分子似乎可以保證顯著的療效而沒(méi)有副作用,我們已經(jīng)將其以endipalene的名稱要求專利保護(hù)。
文檔編號(hào)A61P17/06GK1268887SQ98808689
公開(kāi)日2000年10月4日 申請(qǐng)日期1998年8月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月29日
發(fā)明者喬治·恩德里奇 申請(qǐng)人:喬治·恩德里奇