專利名稱：作為毒素粘合劑的陽(yáng)離子聚合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)許多病原體產(chǎn)生對(duì)寄主機(jī)體有害的毒素，并且在某些情況下是致命的。病原體所產(chǎn)生的毒素可以分成兩大類，外毒素和內(nèi)毒素。
外毒素通常是蛋白質(zhì)或多肽。病原體分泌的這些毒素能夠在寄主體內(nèi)轉(zhuǎn)移并且能夠在遠(yuǎn)離感染位置的寄主基體內(nèi)引起損傷。與外毒素相關(guān)的癥狀將發(fā)生很大的變化，并且包括溶血、系統(tǒng)休克、破壞白細(xì)胞、嘔吐、癱瘓和腹瀉。
腸毒素是外毒素，它對(duì)小腸起作用并且使大量的流體分泌物進(jìn)入腸腔，從而導(dǎo)致腹瀉。腸毒素是由各種各樣的細(xì)菌產(chǎn)生的，包括引起食物中毒的生物體，如金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌(Clostridiumperfringens)和仙人山屬桿菌(Bacillus cereus)，以及腸病原體，如霍亂弧菌(Vibrio cholerae)、大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)和腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)。
內(nèi)毒素是在革蘭氏陰性的細(xì)菌的細(xì)胞壁外層中發(fā)現(xiàn)的類脂多糖/脂蛋白。這些類脂多糖鍵合在細(xì)胞膜上并且在細(xì)胞溶解時(shí)被釋放出來(lái)。與釋放內(nèi)毒素相關(guān)的癥狀包括發(fā)熱、腹瀉和嘔吐。具體地說(shuō)，內(nèi)毒素刺激寄主細(xì)胞釋放對(duì)調(diào)節(jié)體溫的腦區(qū)產(chǎn)生影響的蛋白質(zhì)、內(nèi)源性致熱物質(zhì)。除了發(fā)熱、腹瀉和嘔吐之外，寄主動(dòng)物的淋巴細(xì)胞數(shù)、白細(xì)胞數(shù)和血小板數(shù)可能迅速下降，并且可能進(jìn)入一般的炎癥狀態(tài)。
雖然內(nèi)毒素的毒性比外毒素低，但是大量的內(nèi)毒素可能導(dǎo)致死亡，通常是通過(guò)出血休克和組織壞死。產(chǎn)生內(nèi)毒素的細(xì)菌實(shí)例包括埃希氏桿菌屬、志賀氏桿菌屬和沙門氏菌屬。
在某些情況下，外毒素引起的疾病可以通過(guò)給患者服用抗毒素進(jìn)行治療?？苟舅匕▉?lái)源于動(dòng)物(通常是馬)血清的毒素抗體，這些動(dòng)物已通過(guò)注射類毒素(即該毒素的無(wú)毒衍生物)獲得免疫力。但是，抗毒素的效力是有限的，因?yàn)槎舅乇患?xì)胞迅速地吸收而對(duì)抗體變得不可利用。此外，患者的免疫系統(tǒng)可能對(duì)存在于抗毒素中的外源性蛋白質(zhì)作出反應(yīng)，從而引起被稱為血清病的癥狀。
所以，需要改進(jìn)處理毒素的方法，從而大大減少或消除上述的問(wèn)題。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個(gè)方面是抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)的致病毒素的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效治療劑量的聚合物，該聚合物具有連接在聚合物主鏈上的陽(yáng)離子基團(tuán)，例如氨基、銨基或燐基。
用于給藥的聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物進(jìn)一步包括包含疏水基團(tuán)(如芳基或直鏈的或帶支鏈的C2-C24烷基)的單體。
用于給藥的聚合物可以非必選地進(jìn)一步包括包含中性的親水基團(tuán)(如羥基或酰胺基)的單體。
本發(fā)明的另一方面是抑制哺乳動(dòng)物(如人)體內(nèi)的致病毒素的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效治療劑量的聚合物，該聚合物包括在一個(gè)或多個(gè)位置上插入陽(yáng)離子基團(tuán)(氨基、銨基或燐基)的聚亞甲基主鏈。
本發(fā)明的方法具有若干優(yōu)點(diǎn)。例如，利用標(biāo)準(zhǔn)的聚合物合成技術(shù)和廉價(jià)的原材料就可以輕易地制備所用的聚合物。這些聚合物在消化道中本質(zhì)上將不降解，因此可以口服給藥。聚合物的組成也很容易改變，以便優(yōu)化各種性質(zhì)，如溶解性、水溶脹性和抗毒素的活性。本發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及通過(guò)給哺乳動(dòng)物服用有效治療劑量的包含大量的氨基或銨基的聚合物來(lái)抑制哺乳動(dòng)物(如人)體內(nèi)致病毒素的方法。
在本文中所說(shuō)的抑制致病毒素指的是降低致病微生物所產(chǎn)生的毒素活性。例如，通過(guò)干擾毒素的產(chǎn)生或分泌或通過(guò)將毒素結(jié)合成無(wú)活性的復(fù)合體可以降低毒素的活性。不受理論的束縛，本文所揭示的聚合物抑制致病毒素的機(jī)理之一是將毒素結(jié)合。毒素分子在生理的pH值下通常攜帶負(fù)電荷并且可以借助靜電相互作用與陽(yáng)離子聚合物結(jié)合。
“有效治療劑量”指的是足以部分地或全面地抑制致病毒素活性的劑量。術(shù)語(yǔ)“聚合物”指的是包括眾多重復(fù)單元即單體的大分子。該術(shù)語(yǔ)包括由單一類型的單體形成的均聚物和由兩種或多種不同的單體形成的共聚物?！叭畚铩笔怯扇N不同的單體形成的共聚物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“聚合物”傾向于將蛋白質(zhì)、肽、多肽和蛋白質(zhì)物質(zhì)排斥在外。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“聚合物主鏈”或“主鏈”指的是聚合物中的那個(gè)包括聚合時(shí)在單體之間形成的鍵的連續(xù)鏈部分。聚合物主鏈的組成可以通過(guò)形成主鏈的單體來(lái)描述，而不考慮聚合物主鏈的分支部分(即側(cè)鏈)的組成。因此，我們說(shuō)聚丙烯酰胺具有聚乙烯主鏈，在該主鏈上有酰胺(-C(O)NH2)取代基作為側(cè)鏈。
術(shù)語(yǔ)“聚合物側(cè)鏈”或“側(cè)鏈”指的是在聚合時(shí)形成偏離聚合物主鏈分支的單體部分。在均聚物中，所有的聚合物側(cè)鏈都是一致的。共聚物可以具有兩種或多種迥然不同的側(cè)鏈。例如，在側(cè)鏈包括離子單元時(shí)，該離子單元是聚合物主鏈的取代基，它懸掛在聚合物主鏈上并且被稱為“側(cè)掛離子單元”。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“間隔基”指的是多價(jià)的分子碎片，該碎片是聚合物側(cè)鏈的組成部分并且將側(cè)掛部分連接到聚合物主鏈上。“脂族間隔基”指的是不包括芳香族單元(如亞苯基)的間隔基。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“加聚物”指的是通過(guò)單體的加成在不釋放小分子的情況下形成的聚合物。通用型的加聚物是通過(guò)烯屬單體聚合形成的，通過(guò)在單體之間形成碳-碳鍵使單體連接起來(lái)而且不失去任何組成未反應(yīng)單體的原子。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“單體”指的是(A)在聚合前或聚合后包括一個(gè)或多個(gè)可聚合的官能團(tuán)的單一分子和(B)聚合物的重復(fù)單元。例如，能夠加成聚合而未聚合的單體可以包含在聚合時(shí)將失去的烯鍵。
本文中所用的術(shù)語(yǔ)“陽(yáng)離子基團(tuán)”指的是含有凈正電荷的官能團(tuán)或者在生理的pH值下質(zhì)子化時(shí)增加凈正電荷的堿性基團(tuán)。適當(dāng)?shù)年?yáng)離子基團(tuán)包括銨基，如伯銨基、仲銨基、叔銨基和季銨基；氨基，如伯氨基、仲氨基、和叔氨基；锍基；和燐基。
給定聚合物的給藥量將依據(jù)個(gè)人情況確定并且至少部分地將通過(guò)考慮個(gè)體的大小、帶處理的癥狀的嚴(yán)重程度和用藥結(jié)果來(lái)確定。該聚合物可以單獨(dú)給藥也可以以藥物組合物的形式給藥，其中所述藥物組合物包括該聚合物、可接受的載體或稀釋劑以及非必選的一種或多種附加藥品。
例如，該聚合物可以通過(guò)局部、口服、鼻內(nèi)或直腸給藥。制劑的給藥形式有如粉末、藥片、膠囊、溶液或乳液等，具體將部分地取決于給藥途經(jīng)。有效治療的藥量可以按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔(如數(shù)小時(shí))分成一系列劑量給藥。
可以借助本發(fā)明的方法得到抑制的致病毒素包括但不限于由鏈球菌包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和致熱鏈球菌(Streptococcus pyogenes)，沙門氏菌包括腸炎沙門氏菌(Salmonella enteritidis)，彎曲桿菌包括空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)，大腸埃希氏桿菌(Escherichia coli)，梭狀芽胞桿菌包括Clostridium difficile和肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)，葡萄球菌包括金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcusaureus)，志賀氏痢疾桿菌(Shigella dysenteriae)，假單胞菌包括綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，Bordatella pertussis，單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌(Listeria monocytogenes)，霍亂弧菌(Vibria cholerae)、Yersinia enterocolitica、Legionellapneumophilia和炭疽桿菌(Bacillus anthracis)產(chǎn)生的毒素。
大腸埃希氏桿菌(例如E.coli strains 06H-、0157H7、0143和其他的大腸離析物)和Clostridium difficile在致病方面是特別重要的。引起腸出血的大腸埃希氏桿菌(EHEC)，例如0157H7，可能引起不發(fā)燒的特征性血泄，稱之為出血型結(jié)腸炎。EHEC大量產(chǎn)生兩種相關(guān)的細(xì)胞毒素或兩者之一，這兩種細(xì)胞毒素在結(jié)構(gòu)和功能方面類似于志賀氏毒素，所以稱之為類志賀氏毒素(SLTI和SLT II)。人們認(rèn)為這些志賀氏毒素?fù)p害腸粘膜，從而導(dǎo)致出血結(jié)腸炎的癥狀。
Clostridium difficile產(chǎn)生兩種主要毒素，用毒素A和毒素B表示，這兩種毒素對(duì)腸壁的蜂窩狀內(nèi)襯造成損害。毒素A引起流體的形成并損害大腸粘膜。毒素B是一種細(xì)胞毒素，它在組織的培養(yǎng)體系中引起異常。毒素B的這種性質(zhì)被用于通過(guò)檢驗(yàn)糞便中的毒素來(lái)診斷疾病。
原蟲(chóng)毒素，如痢疾內(nèi)變形蟲(chóng)和棘變形蟲(chóng)所產(chǎn)生的毒素，以及寄生毒素也被包括在內(nèi)。
這種方法對(duì)于治療各種身體器官的感染是有用的，而對(duì)于皮膚和胃腸道感染是特別有用的。
特別適合本發(fā)明的方法的聚合物包括那些能自然產(chǎn)生抗原的聚合物，特別是那些有能力形成兩親結(jié)構(gòu)的聚合物。本文中所用的術(shù)語(yǔ)“兩親結(jié)構(gòu)”描述一種三維結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)具有離散的疏水部位和親水部位。因此，該結(jié)構(gòu)的一部分適合與含水介質(zhì)或其它極性介質(zhì)相互作用，而該結(jié)構(gòu)的另一部分適合與非極性介質(zhì)相互作用。兩親聚合物是由于沿著聚合物主鏈存在著疏水的和親水的兩種結(jié)構(gòu)單元而產(chǎn)生的。
具有氨基的藥用聚合物可以采用不同的形式給藥，包括游離堿氨基形式或作為與藥物上可接受的酸所形成的鹽。其中所說(shuō)的酸包括氫氯酸、氫溴酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、丙二酸、硫酸、L-谷氨酸、L-天門冬氨酸、丙酮酸、粘液酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗壞血酸和乙酰甘氨酸。在任何情況下，給藥后在生理的pH值下眾多氨基將被質(zhì)子化，變成銨基，于是聚合物將攜帶總的正電荷。
包括季銨基團(tuán)的聚合物將進(jìn)一步包括藥物上可接受的抗衡陰離子，例如構(gòu)成前面討論的藥物上可接受的酸之一的共軛堿的陰離子。在給藥前與聚合物締合的抗衡陰離子的數(shù)量是平衡聚合物上的正電荷必不可少的數(shù)量。
藥用聚合物可以是加聚物，它具有聚合物主鏈，如聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚烯丙醇、聚乙烯醇、聚乙烯酰胺、聚烯丙酰胺、或聚二烯丙酰胺主鏈。如果聚合物是由來(lái)源于共同的可聚合單元(如丙烯酰胺)的單體組成的，那么它可以有完全一致的主鏈。如果聚合物是共聚物，那么它包括混合型主鏈。
在本發(fā)明的方法中使用的聚合物還包括縮聚物，其中單體聚合伴隨著釋放小分子(如水分子)。這種聚合物包括聚酯和聚氨酯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，藥用聚合物包括式I所示單體或重復(fù)單元
其中X是共價(jià)鍵、羰基或CH2基；Y是氧原子、或NH基、或CH2基；Z是間隔基；R是氫原子或甲基或乙基；R1、R2和R3是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子也可以是直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是藥物上可接受的陰離子(如藥物上可接受的酸的共軛堿)；m和n是各自獨(dú)立的，它們是1或0。適當(dāng)?shù)耐榛〈u素原子，如氟原子或氯原子。至少有一個(gè)取代基R1、R2和R3是氫原子的式I所示單體還可以以游離堿(即氨基)的形式存在，其中氫取代基缺席而氮原子呈電中性。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1-R3之一是如下通式所示的銨烷基
其中R4、R5和R6是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子、C1-C24烷基或芳烷基；n是從2至大約20的整數(shù)，優(yōu)選從3至大約6；A-是藥物上可接受的陰離子。取代基R4、R5和R6中至少有一個(gè)是氫的銨烷基還可以游離堿(即氨基)的形式存在，其中氫取代基缺席而氮原子呈電中性?；鶊F(tuán)-N+(R4)(R5)(R6)是雜芳基，例如5-或6-位帶雜原子的雜芳基，如1-吡啶并基團(tuán)。優(yōu)選的是R4、R5和R6中至少有一個(gè)是C6-C24烷基。適當(dāng)?shù)匿@烷基實(shí)例包括但不限于4-(二辛基甲銨)丁基；3-(十二烷基二甲銨)丙基；3-(辛基二甲銨)丙基；3-(癸基二甲銨)丙基；5-(十二烷基二甲銨)戊基；3-(環(huán)己基二甲銨)丙基；3-(癸基二甲銨)-2-羥丙基；3-(三癸銨)丙基；
3-(二十二烷基二甲銨)丙基；4-(十二烷基二甲銨)丁基；3-(十八烷基二甲銨)丙基；3-(己基二甲銨)丙基；3-(甲基二辛銨)丙基；3-(二癸基甲銨)丙基；3-(庚基二甲銨)丙基；3-(二甲基壬甲銨)丙基；6-(二甲基癸銨)己基；4-(庚基二甲銨)丁基；3-(二甲基十一烷基銨)丙基；3-(十四烷基二甲銨)丙基；3-(1-吡啶鎓)丙基；這些基團(tuán)與藥物上可接受的陰離子相結(jié)合。
當(dāng)R1至R6中至少有一個(gè)是氫原子時(shí)，單體還可以以游離堿(即氨基)的形式存在。包括這種單體的聚合物可以以游離堿的形式或以質(zhì)子化的形式(例如藥物上可接受的酸的鹽)給藥。
間隔基Z是聚合物側(cè)鏈的組成部分，它將氨基或銨基連接到聚合物主鏈上。因此，氨基或銨基是側(cè)掛基團(tuán)。間隔基可以是直鏈的或帶支鏈的、飽和的或不飽和的、被取代的或未被取代的亞烷基，如聚亞甲基-(CH2)n-，其中n是從大約2至大約24的整數(shù)。適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括亞丙基、亞己基和亞辛基。亞烷基還可以非必選地在一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)上被雜原子(如氧原子、氮(如NH)或硫原子)隔斷。實(shí)例包括氧雜亞烷基，-(CH2)2O[(CH2)2O]n(CH2)2-，其中n是從0至大約3的整數(shù)。
具有季銨基團(tuán)的式I所示單體的實(shí)例包括N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯、2-三甲銨基丙烯酸乙酯、N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺、N-(6-三甲銨己基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、N-(4-三甲銨丁基)烯丙胺、N-(3-二甲基辛基銨丁基)烯丙胺、N-(3-三甲基銨丙基)烯丙胺、N-(3-(1-吡啶并)丙基)乙烯胺和N-(3-(1-吡啶并)丙基)烯丙胺。
這些單體都包括適當(dāng)?shù)目购怅庪x子。具有氨基的式I所示單體的實(shí)例包括烯丙胺、乙烯胺和N-(3-二甲氨基-丙基)丙烯酰胺。這些單體中的每一種都可以作為與藥物上可接受的酸組成的鹽存在。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用聚合物以式III所示的二烯丙胺重復(fù)單元為特征
其中R1和R2是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子也可以是直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是藥物上可接受的陰離子，例如藥物上可接受的酸的共軛堿。適當(dāng)?shù)耐榛〈u素原子，如氟原子和氯原子。R1和R2中至少有一個(gè)是氫原子的式III所示單體也可以以游離堿(即氨基)的形式存在，其中氫取代基缺席而氮原子呈電中性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是上述的式III所示的銨烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，藥用聚合物是包括聚鏈烯亞胺，它包括式IV所示的單體(即重復(fù)單元)
其中n是從2至大約10的整數(shù)；R7和R8是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子也可以是直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；A-是藥物上可接受的陰離子。適當(dāng)?shù)耐榛〈u素原子，如氟原子和氯原子。當(dāng)R7和R8之一是氫原子時(shí)，該聚合物也可以作為藥物上可接受的酸的鹽以游離堿的形式或陽(yáng)離子形式給藥。取代基R7和R8中至少有一個(gè)是氫的式IV所示單體還可以以游離堿(即氨基)形式存在，其中氫取代基缺席而氮原子呈電中性。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥用聚合物是包括式IV所示單體的聚乙烯亞胺，其中n是2。
R7優(yōu)選的是氨烷基或上述式II所示的氨溶烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合物包括R7是氨烷基或氨溶烷基的式II所示單體單元以及R7和R8兩者都是氫或R7是氫R8缺席的單體單元。包括氨烷基或氨溶烷基的單體單元的分?jǐn)?shù)可以是聚合物的單體單元的大約5％至大約90％。
包括式II所示單體的適當(dāng)?shù)木酆衔锇ㄊ畞喖谆卒@與乙基二甲銨的共聚物與X-的配合物，其中X-是陰離子，例如氯離子或溴離子；吖丙啶、N-癸基吖丙啶和N-(三甲基銨丙基)的共聚物與吖丙啶的配合物；吖丙啶與N-芐基吖丙啶的共聚物。
藥用聚合物還可以是包括式I、式III或式IV所示的單體并且進(jìn)一步包括疏水單體的共聚物。疏水單體可以包括承載疏水基團(tuán)的側(cè)鏈，如直鏈的或帶支鏈的、被取代的或未被取代的C3-C24烷基或被取代的或未被取代的芳基。適當(dāng)?shù)氖杷畣误w的實(shí)例包括苯乙烯、N-異丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、N-叔丁基異丁烯酰胺、異丁烯酸癸酯異丁烯酸丁酯、異丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-芐基烯丙胺、N-(環(huán)己基甲基)烯丙胺、N-癸基烯丙胺、N-(3-苯丙基)吖丙啶、N-癸基吖丙啶、N-芐基吖丙啶。
以式I所示單體和疏水單體為特征的共聚物實(shí)例包括N-(3-二甲基氨丙基)丙烯酰胺與N-丁基丙烯酰胺的共聚物以及它們與藥物上可接受的酸所形成的鹽。適當(dāng)?shù)墓簿畚锏牧硪恍?shí)例包括2-三甲基銨乙基異丁烯酸酯與苯乙烯的共聚物的氯化物、2-三甲基銨乙基異丁烯酸酯與N-異丙基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、2-三甲基銨乙基異丁烯酸酯與七氟丁基丙烯酰的共聚物的氯化物、3-三甲基銨丙基異丁烯酸酯與苯乙烯的共聚物的氯化物、3-三甲基銨丙基異丁烯酸酯與N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、3-三甲基銨丙基異丁烯酸酯與N-丁基丙烯酰胺的共聚物的氯化物、以及N-(3-三甲基銨丙基)烯丙胺與N-癸基烯丙胺的共聚物。這些離子型共聚物都可以與除氯離子之外的一種或多種抗衡陰離子一起使用，例如與一種或多種藥物上可接受的酸的共軛堿一起使用。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，藥用聚合物包括式I、式III或式IV所示的單體、疏水單體以及中性的親水單體(如丙烯酰胺、異丁烯酰胺、N-(2-羥乙基)丙烯酰胺或2-羥乙基異丁烯酰胺)。這種類型的聚合物實(shí)例包括N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺/N-異丙基丙烯酰胺/異丁烯酸2-羥乙酯的三聚物、N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺/N-癸基丙烯酰胺/異丁烯酸2-羥乙酯的三聚物、N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物、N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺/丙烯酸癸酯/異丁烯酰胺的三聚物、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/異丁烯酸癸酯/異丁烯酰胺的三聚物、2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物以及2-三甲銨基異丁烯酸乙酯/N-丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物。
用于給藥的這些共聚物的組合物可以大幅度地變化。共聚物可以包括式I所示的單體，其摩爾百分比從大約95％至大約5％，優(yōu)選從大約20％至大約80％。該共聚物還可以包括疏水單體，其摩爾百分比從大約95％至大約5％，優(yōu)選從大約20％至大約80％。
在本發(fā)明的方法中使用的聚合物優(yōu)選本質(zhì)上不會(huì)生物降解的和不被吸收的。這就是說(shuō)該聚合物在生理?xiàng)l件下不會(huì)斷裂成能夠被人體組織吸收的碎片。該聚合物優(yōu)選具有不會(huì)水解的主鏈，在人體的靶區(qū)(如胃腸道)內(nèi)所遇到的條件下該主鏈本質(zhì)上是惰性的。
在本發(fā)明的方法中可以使用的另一些聚合物實(shí)例在美國(guó)專利申請(qǐng)第08/482,969、08/258,477、08/258,431、08/469,659和08/471,769號(hào)中已被揭示，在此通過(guò)引證將其中每份的內(nèi)容合并于本文。
藥用聚合物優(yōu)選具有這樣的分子量，這種分子量將適合傾向性給藥模式并且允許聚合物抵達(dá)人體的靶區(qū)并在該靶區(qū)內(nèi)保留一段時(shí)間以便與病原體所產(chǎn)生的毒素發(fā)生充分的相互作用。例如，治療腸道感染的方法應(yīng)當(dāng)利用分子量足夠高的聚合物，以便部分地或全面地阻止通過(guò)胃腸道吸收進(jìn)入人體的其它部分。該聚合物可以具有大約500道爾頓至500,000道爾頓的分子量，優(yōu)選從大約2,000道爾頓至大約150,000道爾頓。
在本發(fā)明的方法中有用的聚合物可以用已知的方法來(lái)制備。第一種方法包括使一種單體(如三甲銨丙烯酸乙酯的氯化物)或由兩種或多種單體組成的一組單體(如三甲銨丙烯酸乙酯的氯化物、N-丁基丙烯酰胺和丙烯酰胺)直接聚合。這可以借助技術(shù)上已知的自由基聚合、陽(yáng)離子聚合或陰離子聚合的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)完成。由于在兩種單體之間存在反應(yīng)速度差異，用這種方法生產(chǎn)的共聚物的組成可能不同于初始混合物的組成。這種反應(yīng)速度差異還可能導(dǎo)致單體沿著聚合物主鏈非隨機(jī)分布。
第二種方法是借助活性聚合物的過(guò)渡進(jìn)行的，其中所述活性聚合物包括已被所需側(cè)鏈取代的不穩(wěn)定的側(cè)鏈。適當(dāng)?shù)幕钚跃酆衔锏膶?shí)例是聚丙烯酸的琥珀酰亞胺酯，聚N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺(在下文中也被稱為“pNAS”)，該聚合物與親核試劑(如伯胺)反應(yīng)形成N-取代的聚丙烯酰胺。另一種活性聚合物是聚(對(duì)硝基苯丙烯酸酯)，它以類似的方式與胺類親核試劑反應(yīng)。
具有聚丙烯酰胺主鏈并且在胺的氮原子上承載兩個(gè)不同的取代基的共聚物的制備方法可以是用(相對(duì)N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺)小于一個(gè)當(dāng)量的第一伯胺處理pNAS，借此產(chǎn)生N-取代的丙烯酰胺與N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺的共聚物。然后，可以讓剩余的N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺單體與過(guò)量的第二伯胺反應(yīng)，以產(chǎn)生具有兩種不同的N-取代基的聚丙烯酰胺共聚物。因此，通過(guò)改變兩種或多種胺之間的比例來(lái)處理活性聚合物可以獲得各種各樣的共聚物組成。
適合在本發(fā)明的方法中使用的聚合物還可以通過(guò)加成(把側(cè)鏈加成到事先形成的聚合物上)來(lái)制備。例如，聚吖丙啶、聚烯丙胺和聚乙烯胺都可以通過(guò)一種或多種烷基化制劑在氨基的氮上完成烷基化。例如，氨基部分可以利用烷基化制劑來(lái)制備，其中所述烷基化制劑實(shí)例包括直鏈的或帶支鏈的C1-C24烷基鹵化物(如癸基溴)或(X-烷基)銨鹽，其中X代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，如鹵素、甲苯磺酸根或甲磺酰基。這些化合物可以通過(guò)二鹵烷(如溴氯烷與叔胺反應(yīng)來(lái)制備。這種類型的適當(dāng)?shù)耐榛苿┌ㄤ寤?4-溴丁基)二辛基甲基銨；溴化(3-溴丙基)十二烷基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)十二烷基二甲基銨；溴化(3-溴丙基)辛基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)辛基二甲基銨；溴化(3-碘丁基)二辛基甲基銨；溴化(2，3-環(huán)氧丙基)癸基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)癸基二甲基銨；
溴化(5-甲苯磺酰基戊基)十二烷基二甲基銨；溴化(6-溴己基)辛基二甲基銨；溴化(12-溴十二烷基)癸基二甲基銨；溴化(3-溴丙基)三癸基銨；溴化(3-溴丙基)二十二烷基二甲基銨；溴化(6-溴己基)二十二烷基二甲基銨；溴化(4-氯丁基)十二烷基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)十八烷基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)己基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)甲基二辛基銨；溴化(3-氯丙基)甲基二癸基銨；溴化(3-氯丙基)環(huán)己基二甲基銨；溴化(3-溴丙基)庚基二甲基銨；溴化(3-溴丙基)二甲基壬基銨；溴化(6-溴己基)二甲基十一烷基銨；溴化(4-氯丁基)庚基二甲基銨；溴化(3-氯丙基)二甲基十一烷基銨；溴化(3-氯丙基)十四烷基二甲基銨；以及溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓。
上述的每種烷基化制劑也可以作為與不同于溴的陰離子相結(jié)合的鹽來(lái)制備和使用。例如，這些以及類似的烷基化制劑可以作為帶各種各樣陰離子的鹽(包括氯化物、碘化物、醋酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和甲磺酸鹽)來(lái)制備和使用。
當(dāng)取代基借助上述的烷基化制劑被加到聚合物上時(shí)，可以借助化學(xué)界眾所周知的方法確定烷基化的程度。烷基化造成的聚合物質(zhì)量的增加提供一種烷基化程度的度量。例如，在烯丙胺與1-溴己烷反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)物聚合物與初始聚合物的質(zhì)量比大約為3.9、2.5和1.7近似地表示烷基化程度分別為100％、50％和25％。烷基化程度還可以借助產(chǎn)物聚合物的元素分析來(lái)確定。在這種情況下，碳和氮(C/N)的質(zhì)量比是烷基化的直接度量。例如，聚烯丙胺與1-溴己烷反應(yīng)得到C/N質(zhì)量比高于初始聚合物C/N質(zhì)量比的產(chǎn)物。產(chǎn)物的C/N質(zhì)量比大約為7.7、5.1和3.9近似地表示烷基化程度分別為100％、50％和25％。
正象在下面的實(shí)施例56中討論的那樣，在此介紹的幾種聚合物是針對(duì)志賀氏毒素1和2檢驗(yàn)其體外活性的并且呈現(xiàn)出極好的抑制毒素性質(zhì)。
現(xiàn)在將通過(guò)下面的實(shí)施例進(jìn)一步具體地介紹本發(fā)明。實(shí)施例下面的縮寫自始至終用于各個(gè)實(shí)施例，以代表下述單體MAPTAC，N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物；TMAEMC，2-三甲基銨乙基丙烯酸酯的氯化物。
下述實(shí)施例中的共聚物和三聚物具有給定的名義組成，該組成對(duì)應(yīng)于共聚混合物中初始單體的摩爾比。
實(shí)施例1合成聚(N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺)(pNAS)借助氮?dú)馇逑赐瑫r(shí)加熱到60℃使在100mL干燥的DMF中的N-丙烯酰氧雜琥珀酰亞胺(25.0g，148mmole)脫氣。將偶氮雙異丁腈(AIBN)(120mg，相對(duì)單體為0.005當(dāng)量)添加到該反應(yīng)混合物中。讓反應(yīng)在60℃下進(jìn)行24小時(shí)。將聚合物溶液冷卻到室溫并且倒進(jìn)被快速攪拌的THF。最終獲得的白色沉淀經(jīng)過(guò)過(guò)濾、用THF洗滌后在真空中干燥。
實(shí)施例2合成N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺與N-丁基丙烯酰胺的共聚物將3.0g(17.75mmole)pNAS溶解在20mL干燥的DMF中，然后將0.6g(3.55mmole)的丁胺添加到所述溶液中。最終獲得的溶液在室溫下攪拌14小時(shí)，然后在60℃下加熱4小時(shí)。在溶液冷卻到室溫后，添加9.05g(89mmole)3-二甲氨丙基胺，最終獲得的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加熱到60℃持續(xù)20小時(shí)。在冷卻到室溫后，用25mL水稀釋該溶液，并且相對(duì)水進(jìn)行24小時(shí)滲析。然后，將該溶液冷凍干燥以提供作為發(fā)粘的白色固體的N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺與N-丁基丙烯酰胺的共聚物。
實(shí)施例3合成N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺與N-丁基丙烯酰胺的共聚物的碘化物將0.5g碘代甲烷添加到3-二甲氨丙基丙烯酰胺與N-丁基丙烯酰胺的共聚物的甲醇懸浮液中。將所獲得的混合物攪拌3小時(shí)，使之逐漸變成均勻的。在另外攪拌12小時(shí)之后，在減壓下除去溶劑并且用干燥的己烷洗滌該聚合物。
實(shí)施例4合成N-(2-羥乙基)丙烯酰胺與N-(6-三甲基銨己基)丙烯酰胺的共聚物的溴化物將2.48g(15mmole)pNAS溶解在5mL DMF中，然后將1.00g(3mmole)1-三甲基銨-6-己酰胺的溴化物添加到所述溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在60℃下加熱20小時(shí)。將溶液冷卻到室溫，然后添加8.95g(150mmole)2-羥基乙胺。將獲得的溶液加熱到80℃并持續(xù)20小時(shí)，然后冷卻到室溫并用10mL水稀釋。將該溶液相對(duì)水進(jìn)行24小時(shí)滲析，然后冷凍干燥，得到的聚合物是脆性的白色固體。
實(shí)施例5合成聚TMAEAC將48.25g(0.25mmole)氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯溶解在400mL異丙醇中，然后借助氮?dú)馇逑春图訜岬?5℃使該溶液脫氣。邊攪拌邊將10mL蒸餾水中含0.8g過(guò)硫酸鉀的溶液添加到上述溶液中。觀察輕微的放熱。在35℃下將該溶液攪拌6小時(shí)，然后冷卻到室溫。將該溶液添加到己烷中并且借助過(guò)濾分離最終獲得的沉淀。
實(shí)施例6合成癸二甲銨與乙二甲銨的共聚物的溴化物將N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(10.0g，Aldrich)、1，10-二溴癸烷(25.8g，Aldrich)和甲醇(100mL)放進(jìn)250mL的圓底三頸瓶中。邊柔和地?cái)嚢柽厡⒃摶旌衔锛訜岬?5℃，并持續(xù)6天，然后添加甲醇(40mL)，再將該混合物回流2天。然后，將該混合物滴加到丙酮中，于是形成固體，借助過(guò)濾收集這些固體，用丙酮淋洗，并且在真空烘箱中干燥，得到30.9g產(chǎn)物。
實(shí)施例7合成TMAEMC與苯乙烯的共聚物(75/25)用異丁烯酸三甲基銨乙酯的氯化物(26.0g 70wt％的水溶液，18.2g)、苯乙烯(6.0g)和異丙醇(150mL)填充500mL的圓底燒瓶。借助添加10分鐘快速的氮?dú)饬魇乖撊芤好摎猓缓筇砑覣IBN(0.5g)。該溶液進(jìn)一步脫氣30分鐘，在繼續(xù)添加氮?dú)獾耐瑫r(shí)將該溶液加熱到70℃，并且將該溫度維持17小時(shí)。在2個(gè)小時(shí)之內(nèi)聚合物開(kāi)始沉淀，并且在完成反應(yīng)前就已經(jīng)形成粘的白色沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻，從聚合物中潷掉異丙醇，將該聚合物溶解在甲醇中。將該甲醇溶液滴加到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作為借助過(guò)濾回收的白色細(xì)粉沉淀下來(lái)。實(shí)施例8合成TMAEMC與N-異丙基丙烯酰胺的共聚物(67/33)用異丁烯酸三甲基銨乙酯的氯化物(14.5g 70wt％的水溶液，10.0g)、N-異丙基丙烯酰胺(5.0g)和異丙醇(150mL)填充500mL的圓底燒瓶。借助添加快速的氮?dú)饬魇乖撊芤好摎?0分鐘，然后添加AIBN(0.5g)。該溶液進(jìn)一步脫氣60分鐘。將反應(yīng)混合物加熱到70℃，并且將該溫度維持16小時(shí)。在反應(yīng)進(jìn)程中聚合物部分地沉淀下來(lái)。冷卻后從聚合物中潷掉丙醇，并且將聚合物溶解在甲醇中。甲醇溶液一滴滴地滴到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作為白色凝乳沉積下來(lái)，借助過(guò)濾回收所述的凝乳，經(jīng)乙酸乙酯洗滌后，真空干燥。
借助類似的方法按照下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC與N-異丙基丙烯酰胺的共聚物TMAEMC/N-異丙基丙烯酰胺＝40/60、25/75和15/85。
實(shí)施例9合成MAPTAC與苯乙烯的共聚物(75/25)將氯化N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺的水溶液(50wt％溶液，24.0g，12.0g單體)添加到異丙醇(150mL)中。將苯乙烯(6.0g)添加到這種溶液中，然后添加AIBN(0.5g)。借助氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)溶液鼓泡使均勻的液脫氣30分鐘。將溶液加熱到70℃并且持續(xù)15小時(shí)。在反應(yīng)進(jìn)行時(shí)中聚合物部分地沉淀下來(lái)。冷卻后將異丙醇潷掉，然后用丙醇(50mL)洗滌白色固體。第二次潷掉丙醇，將固體溶解在甲醇(150mL)中。將清涼的溶液一滴滴地添加到乙酸乙酯中，使聚合物作為白色粉末沉淀下來(lái)。借助過(guò)濾回收聚合物，然后用50mL乙酸乙酯洗滌，再風(fēng)干。
借助類似的方法使用50/50的初始單體混合物制備另一種MPATAC與苯乙烯的共聚物。實(shí)施例10合成TMAEMC與丙烯酸七氟丁酯的共聚物(75/25)用異丁烯酸三甲基銨乙酯的氯化物(26.0g 70wt％的水溶液，18.2g)、丙烯酸七氟丁酯(6.0g)和異丙醇(150mL)填充500mL的圓底燒瓶。借助添加快速的氮?dú)饬魇乖撊芤好摎?0分鐘，然后添加AIBN(0.5g)。使該溶液進(jìn)一步脫氣30分鐘，繼續(xù)添加氮?dú)猓瑢⑷芤杭訜岬?0℃。將該溫度維持17小時(shí)。在1小時(shí)之內(nèi)聚合物開(kāi)始沉淀下來(lái)，到反應(yīng)完成時(shí)形成粘的白色沉淀。將反應(yīng)混合物冷卻后潷掉丙醇留下聚合物，然后將聚合物溶解在甲醇(100mL)中。甲醇溶液一滴滴地滴到乙酸乙酯(1200mL)中使聚合物作為白色固體沉積下來(lái)，借助過(guò)濾回收所述固體。
實(shí)施例11合成MAPTAC與N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物(75/25)將36.4g N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物的50wt％水溶液、6g N-叔丁基丙烯酰胺和異丙醇(150mL)添加到配備了熱電偶、回流冷凝器的500mL的圓底三頸瓶中。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
最終得到的反應(yīng)混合物由兩相組成。將渾濁的液相潷掉，留下粘稠的白色固相。將液體滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀并且借助真空過(guò)濾通過(guò)瓷漏斗進(jìn)行過(guò)濾。潮濕的白色沉淀物在真空中干燥。固相被溶解在甲醇中，然后被滴加到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀，然后通過(guò)真空過(guò)濾得到白色粉末，該粉末在真空下儲(chǔ)存。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC與N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物N-(3-三甲基銨丙基)異丁烯酰胺/N-叔丁基丙烯酰胺＝60/40、50/50、40/60和25/75。
實(shí)施例12合成N-癸基烯丙胺與N-(4-三甲基銨丁基)烯丙胺的共聚物(67/33)將氫氧化鈉(5.64g)作為固體添加到聚烯丙胺的HCl水溶液中(20.15g 50wt％水溶液)。將該溶液攪拌40分鐘，然后過(guò)濾，濾出的膏狀物用甲醇(15mL)洗滌。溶液進(jìn)一步用甲醇(25mL)稀釋并且將1-溴癸烷(7.73g，35mmole)和1-三甲氨基-4-溴丁烷的氯化物(9.13g，35mmole)添加到該溶液中。制備氫氧化鈉(2.8g，70mmole)的水(5mL)溶液。將這種溶液分成4份按30分鐘的時(shí)間間隔逐次添加到反應(yīng)混合物中。然后，將該溶液在室溫下攪拌24小時(shí)，然后相對(duì)去離子水進(jìn)行滲析并冷凍干燥?？偣不厥?3.2g玻璃化的濕固體。
實(shí)施例13合成TMAEMC與N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物(57/43)將氯化異丁烯酸2-三甲銨乙酯的水溶液(18.20g 70wt％的水溶液)、N-叔丁基丙烯酰胺(9.7g)和異丙醇(150mL)添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解以前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。將該溶液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
最終獲得的反應(yīng)混合物由兩相組成。將液相潷掉，留下白色的固體。將液體滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀并且借助真空過(guò)濾通過(guò)瓷漏斗進(jìn)行過(guò)濾。白色沉淀物在真空中干燥，然后稱重產(chǎn)物A，10.1g(基于添加了22.4g單體，得率45.1％)。固相被溶解在甲醇中，然后將該溶液滴到600mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀，然后通過(guò)真空過(guò)濾得到產(chǎn)物B5.81g白色粉末(得率25.9％)，該粉末在真空下儲(chǔ)存。
借助類似的方法按照下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC與N-叔丁基丙烯酰胺的共聚物TMAEMC/N-叔丁基丙烯酰胺＝63/37、50/50、40/60、25/75、15/85和5/95。實(shí)施例14合成MAPTAC與N-癸基丙烯酰胺的共聚物(57/43)將N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液(36.4g50wt％的水溶液)、6g N-癸基丙烯酰胺和150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
最終獲得的反應(yīng)混合物由易于分開(kāi)的兩相組成。將清澈的黃色液相滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離沉淀物，并將沉淀物真空干燥，得到2.14g黃色粉末…產(chǎn)物A(得率8.84％)。將甲醇添加到奶油似的黃色沉淀物中，將得到的渾濁的黃色溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。通過(guò)過(guò)濾分離白色的沉淀物并且在真空下干燥，得到產(chǎn)物B17.22g淺黃色粉末(得率71.2％)。
借助類似的方法按照下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC與N-癸基丙烯酰胺的共聚物TMAEMC/N-癸基丙烯酰胺＝60/40、50/50和40/60。實(shí)施例15合成TMAEMC與七氟苯乙烯的共聚物(57/43)將26.0g氯化異丁烯酸2-三甲銨乙酯的70wt％水溶液、6gN-七氟苯乙烯和150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將該溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由兩相組成。渾濁的溶液被倒掉。由位于燒瓶底部的白色固體組成的大部分反應(yīng)物被溶解在甲醇中。將得到的清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助真空過(guò)濾分離白色沉淀物，得到20.39g白色細(xì)粉(得率84.3％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC與七氟苯乙烯的共聚物TMAEMC/七氟苯乙烯＝60/40和50/50。
實(shí)施例16合成MAPTAC與七氟苯乙烯的共聚物(75/25)將36.3g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、6g N-七氟苯乙烯和150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由有白色沉淀物的渾濁溶液組成。倒掉上層清液。將白色的沉淀物溶解在甲醇中，并且將得到的清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離白色沉淀物并且在真空下進(jìn)行干燥，得到12.81g白色細(xì)粉(得率52.9％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC與七氟苯乙烯的共聚物MAPTAC/七氟苯乙烯＝60/40和50/50。
實(shí)施例17合成MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.1g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、8g N-叔丁基丙烯酰胺和8g異丁烯酸2-羥乙酯。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由渾濁溶液組成在燒瓶底部有白色的膠乳。將該溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離白色沉淀物，得到粘糊糊的白色粉末，將它真空干燥，得到10.43g塊狀的白色固體(產(chǎn)物A)(得率43.1％)。將白色的反應(yīng)沉淀物溶解在甲醇中，并且被滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離沉淀物并且在真空下干燥，得到8.89g白色的細(xì)粉(產(chǎn)物B)(得率36.7％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA的三聚物MAPTAC/N-叔丁基丙烯酰胺/HEMA＝28/43/28、23/53/23和18/63/18。
實(shí)施例18合成MAPTAC/N-異丙基丙烯酰胺/HEMA的三聚物(18/63/18)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加8.9g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、15.3g N-異丙基丙烯酰胺和4.4g異丁烯酸2-羥乙酯。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將清澈的淺桃紅色反應(yīng)溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離沉淀物，得到粘糊糊的白色固體，將它在真空下干燥，得到14.42g堅(jiān)硬的無(wú)色/白色顆粒狀固體(得率59.6％)。
實(shí)施例19合成MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.1g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、8g N-癸基丙烯酰胺和8g異丁烯酸2-羥乙酯。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由兩相組成。將清澈的黃色溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離沉淀物。在真空下干燥發(fā)粘的黃色沉淀物，將最終得到的脆性的透明的黃色泡沫粉碎，得到4.98g黃色細(xì)顆粒粉末(產(chǎn)物A)(得率20.6％)。將白色的反應(yīng)膠乳溶解在甲醇中，然后滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾分離沉淀物并且在真空下干燥，得到10.24g淺黃色顆粒狀固體(產(chǎn)物B)(得率42.3％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA的三聚物MAPTAC/N-癸基丙烯酰胺/HEMA＝28/43/28、23/53/23和18/63/18。
實(shí)施例20合成TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸丁酯和14.52g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
借助真空過(guò)濾將最終得到的反應(yīng)混合物通過(guò)瓷漏斗濾出，得到白色粉末。用異丙醇洗滌該粉末，經(jīng)真空干燥后得到21.57g白色細(xì)粉(基于24.2g單體，89.1％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
實(shí)施例21合成TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸叔丁酯和14.52g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡洗滌大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
借助真空過(guò)濾將最終得到的反應(yīng)混合物通過(guò)瓷漏斗濾出，得到白色粉末。用異丙醇洗滌該粉末，經(jīng)真空干燥后得到21.13g白色粉末(得率87.3％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
實(shí)施例22合成TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g丙烯酸癸酯和14.52g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡大約15分鐘使混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
借助真空過(guò)濾將最終得到的反應(yīng)混合物通過(guò)瓷漏斗濾出，得到白色粉末。用異丙醇洗滌該粉末，經(jīng)真空干燥后得到21.52g白色細(xì)粉(得率89％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
實(shí)施例23合成MAPTAC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g N-叔丁基異丁烯酰胺和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
由于借助真空過(guò)濾不可能將最終得到的反應(yīng)混合物濾出，所以用離心技術(shù)來(lái)代替。將反應(yīng)混合物倒進(jìn)50mL的離心管，然后啟動(dòng)離心機(jī)。倒掉上層清液。將異丙醇添加到聚合物中，然后攪拌該混合物并進(jìn)行離心處理。將上層清液倒掉，將白色固體集中起來(lái)，經(jīng)真空干燥后得到14.99g淡黃色粉末(得率61.9％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物MAPTAC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
實(shí)施例24合成MAPTAC/異丁烯酸癸酯/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g異丁烯酸癸酯和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將異丙醇潷掉，留下塊狀的白色固體。添加異丙醇并且將混合物倒進(jìn)50mL的離心管，然后啟動(dòng)離心機(jī)。倒掉上層清液。將異丙醇添加到聚合物中，然后攪拌該混合物并進(jìn)行離心處理。將上層清液倒掉，將白色固體集中起來(lái)，經(jīng)真空干燥后得到18.50g白色固體(得率76.4％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC/N-癸基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物MAPTAC/N-癸基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
實(shí)施例25合成TMAEMC/異丁烯酸癸酯/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g異丁烯酸癸酯和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將白色反應(yīng)混合物倒進(jìn)50mL的離心管并啟動(dòng)離心機(jī)。將上層清液倒掉。將異丙醇添加到聚合物中，攪拌該混合物，再進(jìn)行離心處理。倒掉上層清液，將白色固體集中起來(lái)，經(jīng)真空干燥后得到10.29g堅(jiān)硬的白色固體(得率42.5％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC/N-癸基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物TMAEMC/N-癸基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
實(shí)施例26合成TMAEMC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g N-叔丁基異丁烯酰胺和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將白色反應(yīng)混合物倒進(jìn)50mL的離心管并啟動(dòng)離心機(jī)。將上層清液倒掉。將異丙醇添加到聚合物中，攪拌該混合物，再進(jìn)行離心處理。倒掉上層清液，將白色固體集中起來(lái)，經(jīng)真空干燥后得到18.35g白色細(xì)粉(得率75.8％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物TMAEMC/N-叔丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺＝20/20/60、33/33/33和30/10/60。
實(shí)施例27合成TMAEMC/異丁烯酸丁酯/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加3.46g 70wt％的氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、7.26g異丁烯酸丁酯和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將白色反應(yīng)混合物倒進(jìn)50mL的離心管并啟動(dòng)離心機(jī)。將上層清液倒掉。將異丙醇添加到聚合物中，攪拌該混合物，再進(jìn)行離心處理。倒掉上層清液，將白色固體集中起來(lái)，經(jīng)真空干燥后得到20.99g白色細(xì)粉(得率86.7％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些TMAEMC/N-丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺的三聚物TMAEMC/N-丁基異丁烯酰胺/異丁烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
實(shí)施例28合成MAPTAC/異丁烯酸丁酯/異丁烯酰胺的三聚物(10/30/60)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加4.84g 50wt％的N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺的氯化物水溶液、7.26g異丁烯酸丁酯和14.52g異丁烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
借助真空過(guò)濾將白色反應(yīng)混合物濾出，得到白色粉末。用異丙醇洗滌該粉末，經(jīng)真空干燥后得到22.20g白色粉末(得率91.7％)。
借助類似的方法按下述的初始單體比例制備另一些MAPTAC/異丁烯酸丁酯/異丁烯酰胺的三聚物MAPTAC/異丁烯酸丁酯/異丁烯酰胺＝20/20/60和30/10/60。
實(shí)施例29合成TMAEAC/癸基丙烯酰胺/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g癸基丙烯酰胺和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將反應(yīng)混合物滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助真空過(guò)濾將細(xì)沉淀物濾出，得到發(fā)粘的黃色物質(zhì)。將微黃色的固體溶解在甲醇中，然后將該溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。借助真空過(guò)濾將沉淀物濾出，得到10.85g發(fā)粘的微黃色粉末(得率44.8％)。
實(shí)施例30合成TMAEAC/N-叔丁基丙烯酰胺/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g N-叔丁基丙烯酰胺和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由清澈的無(wú)色溶液和少量的發(fā)粘的白色固體組成。將清澈溶液滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。將白色沉淀物濾出，用水溶解，經(jīng)冷凍干燥后得到6.65g白色粉末(得率27.5％)。實(shí)施例31合成TMAEAC/苯乙烯/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g苯乙烯和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5g AIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由清澈的無(wú)色溶液和白色固體組成。將清澈的溶液倒掉。將固體溶解在甲醇中，然后使之在1200mL乙酸乙酯中發(fā)生沉淀。白色沉淀物形成，它作為發(fā)粘的白色固體在溶液中沉積下來(lái)。將乙酸乙酯潷掉，借助氮?dú)馔ㄟ^(guò)燒瓶干燥所述固體。將固體溶解在水中，經(jīng)冷凍干燥后得到18.14g白色細(xì)粉(得率75％)。
實(shí)施例32合成TMAEAC/丙烯酸丁酯/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸丁酯和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
反應(yīng)混合物由清澈的無(wú)色溶液和白色固體組成。將溶液相倒掉。將白色固體溶解在水中，經(jīng)過(guò)過(guò)濾和冷凍干燥后得到12.84g白色細(xì)粉(得率53.1％)。
實(shí)施例33合成TMAEAC/丙烯酸癸酯/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸癸酯和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將白色的反應(yīng)混合物滴到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。將渾濁的溶液潷掉并且用氮?dú)飧稍锞酆衔?，然后將聚合物溶解在水中，?jīng)冷凍干燥后得到8.79g白色細(xì)粉(得率36.3％)。
實(shí)施例34合成TMAEAC/丙烯酸叔丁酯/丙烯酰胺的三聚物(33/33/33)將150mL異丙醇添加到配備了熱電偶、回流冷凝器和隔膜的500mL圓底三頸瓶中，然后添加16.13g 50wt％的氯化丙烯酸2-三甲銨基乙酯的水溶液、8.06g丙烯酸叔丁酯和8.06g丙烯酰胺。用氮?dú)夤呐?小時(shí)使該溶液變得清澈，然后添加0.5gAIBN。在AIBN全部溶解之前再鼓泡15分鐘使該混合物變得清澈。在氮?dú)獗Ｗo(hù)下將溶液加熱到75℃并持續(xù)16小時(shí)。
將白色的反應(yīng)混合物滴加到1200mL乙酸乙酯中使之發(fā)生沉淀。將渾濁的溶液潷掉并且用氮?dú)飧稍锏玫降木酆衔?，然后將該聚合物溶解在水中，?jīng)冷凍干燥后得到6.51g白色細(xì)粉(得率26.9％)。
實(shí)施例35合成TMAEMC/異丁烯酸己酯(75/25)將氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯(75mol％，1.875mol，389.49g，556.42g 70％的水溶液)和異丁烯酸己酯(25mol％，0.625mol，106.425g)溶解在乙醇(3750ml)中。將清澈的淺黃色溶液脫氣1.25小時(shí)。添加AIBN(3mol％，75mmol，12.3g)，然后讓該溶液再次脫氣45分鐘。在70℃下聚合16小時(shí)。
將聚合物溶液添加到乙酸乙酯中(1∶2)使之發(fā)生沉淀。將聚合物再次溶解在甲醇(3500ml)中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶2)使之再次發(fā)生沉淀。用乙酸乙酯(3000ml)洗滌得到的發(fā)粘的白色聚合物。該聚合物變脆并且留置過(guò)夜，以便在乙酸乙酯(2000ml)中干燥。最終獲得的脆性的白色固體/粉末經(jīng)過(guò)濾、粉碎和真空干燥處理(426.1g)。
實(shí)施例36合成TMAEMC/異丁烯酸己酯(60/40)將氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯(60mol％，1.5mol，311.595g，445.14g 70％的水溶液)和異丁烯酸己酯(40mol％，1mol，170.28g)溶解在乙醇(3750ml)中。將清澈的淺黃色溶液脫氣1.25小時(shí)。添加AIBN(3mol％，75mmol，12.3g)，然后讓該溶液再次脫氣45分鐘。在65℃下聚合16小時(shí)。
將溶液添加到乙酸乙酯中(1∶6)使之發(fā)生沉淀。將聚合物再次溶解在乙醇中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶3)使之再次發(fā)生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)將聚合物洗滌兩次得到白色的細(xì)沉淀物。該沉淀物經(jīng)真空干燥后得到白色粉末(284.66g)。
實(shí)施例37合成TMAEMC/苯乙烯(55/45)將氯化異丁烯酸2-三甲銨基乙酯(55mol％，1.375mol，285.63g，408.04g 70％的水溶液)和苯乙烯(45mol％，1.125mol，117.17g，128.9ml)溶解在甲醇(2500ml)中。將清澈的淺黃色溶液脫氣1.25小時(shí)。添加AIBN(2mol％，50mmol，8.2g)，然后讓該溶液再次脫氣45分鐘。在65℃下聚合16小時(shí)。將該溶液添加到乙酸乙酯中(1∶6)使之發(fā)生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)分兩次洗滌得到的白色聚合物。將該粉末再次溶解在乙醇(1750ml)中并且再次添加到乙酸乙酯中(1∶3)使之再次發(fā)生沉淀。用乙酸乙酯(2000ml)分兩次洗滌得到的聚合物然后過(guò)濾。沉淀物經(jīng)真空干燥后得到白色粉末(387.51g)。
實(shí)施例38聚乙烯胺與10mol％己基溴的反應(yīng)將聚乙烯胺(3.48mol，150g，461.53g 32.5％的水溶液，Mw23K)溶解在乙醇(900ml)中，然后添加己基溴(10mol％，0.348mol，49ml)。將得到的黃色清澈溶液加熱到70℃，然后每隔1小時(shí)添加1/4份氫氧化鈉(總量為32g 50wt％的溶液)。繼續(xù)加熱16小時(shí)。
將清澈的橙色反應(yīng)溶液傾倒到用10％的氫氯酸酸化的異丙醇(4000ml異丙醇/400ml氫氯酸)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(1500ml)洗滌得到的橙色聚合物并且將它破碎成小塊。將聚合物再次溶解到水(1250ml)中，然后將溶液倒入異丙醇(1∶3)。得到的溶液是乳狀液，沒(méi)有沉淀。在出現(xiàn)白色的聚合物細(xì)粉沉淀時(shí)添加更多的氫氯酸。添加氫氯酸直至不再形成沉淀為止(122ml)。將異丙醇(2500ml)添加到沉淀物/酸性異丙醇混合物中，然后讓該混合物靜置過(guò)夜。
沉淀物經(jīng)過(guò)濾和真空干燥處理得到296.47g產(chǎn)物。
實(shí)施例39聚吖丙啶與20mol％己基溴的反應(yīng)將聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液)溶解在乙醇(2100ml)中，然后添加己基溴(1.62mol，268.2g，228.1ml)，得到清澈的黃色溶液。將該溶液加熱到70℃，然后每隔1小時(shí)添加1/4份氫氧化鈉(總量為136ml 50wt％的溶液)。繼續(xù)加熱16小時(shí)。
將稍微渾濁的黃色溶液傾倒到用10％的氫氯酸酸化的異丙醇(1∶4)中使之發(fā)生沉淀。讓發(fā)粘的沉淀物在乙酸乙酯中擱置過(guò)夜。將乙酸乙酯潷掉，用最少量的水將發(fā)粘的黃色聚合物溶解，并且再次傾倒到異丙醇(1∶4)中。用乙醇洗滌沉淀物，并且讓該沉淀物在真空中干燥。得到的脆性聚合物經(jīng)粉碎后得到黃色粉末(531.5g)。
實(shí)施例40聚吖丙啶與10mol％的溴化4-溴丁基三甲銨反應(yīng)借助三甲胺與1，4-二溴丁烷在甲醇中反應(yīng)制備溴化4-溴丁基三甲銨。
將聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液)溶解在乙醇(2100ml)中，然后添加溴化4-溴丁基三甲銨(0.812mol，223.5g)和1-溴-3-苯基丙烷(1.63mol，247ml)。將稍微渾濁的黃色溶液加熱到70℃，然后每隔1小時(shí)添加1/4份氫氧化鈉(總量為208g 50wt％的溶液)。給該溶液總共加熱16小時(shí)。
將渾濁的暗黃色反應(yīng)溶液傾倒到用10％的氫氯酸酸化的異丙醇(1∶3)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(1000ml)將發(fā)粘的黃色沉淀物洗滌兩次，然后將沉淀物再次溶解在水中(2000ml)，并且再次傾倒到異丙醇中(1∶3)。用異丙醇將發(fā)粘的聚合物洗滌數(shù)次并且在真空中干燥。最終獲得的黃色的脆性聚合物經(jīng)粉碎后得到顆粒狀的黃色粉末(802.9g)。
實(shí)施例41聚烯丙胺與10mol％的溴化4-溴丁基三甲銨和10mol％的己基溴的反應(yīng)借助三甲胺與1，4-二溴丁烷在甲醇中反應(yīng)制備溴化4-溴丁基三甲銨。
將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到75℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98g 50％的水溶液)、水(500ml)和溴化4-溴丁基三甲銨(0.428mol，117.63g)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
在75℃下將溴己烷(0.428mol，70.65g)添加到反應(yīng)混合物中。將氫氧化鈉(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加并且讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(3000ml)將沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水中(500ml)，并且再次傾倒到異丙醇中(4000ml)使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(600g)。實(shí)施例42聚烯丙胺與10mol％的溴化3-氯丙基二甲辛銨反應(yīng)借助1-溴-3-氯丙烷與二甲辛胺在甲醇中反應(yīng)制備溴化3-氯丙基二甲辛銨。
將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到70℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98g 50％的水溶液)、水(500ml)和溴化3-氯丙基二甲辛銨(0.428mol，134.61g)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(3000ml)將沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水中(1000ml)，并且再次傾倒到異丙醇中(4000ml)使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(600g)。
實(shí)施例43聚烯丙胺與10mol％的溴化3-氯丙基二甲辛銨和10mol％的芐基溴的反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到70℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、溴化3-氯丙基二甲辛銨(0.428mol，134.61g)和水(300ml)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行17小時(shí)。
在70下將芐基溴(0.428mol，73.21g，50.91ml)添加到反應(yīng)混合物中。將氫氧化鈉(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加并且讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇洗滌沉淀物并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水中(500ml)，并且再次傾倒到異丙醇(4000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(600g)。
實(shí)施例44聚烯丙胺與10mol％的己基溴反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到75℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、和己基溴(0.428mol，70.65 g)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇洗(3000ml)將沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水(500ml)中，并且再次傾倒到異丙醇(4000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(600g)。
實(shí)施例45聚烯丙胺與10mol％的溴甲基環(huán)己烷反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到75℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、和溴甲基環(huán)己烷(0.428mol，75.79g)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇洗(3000ml)將沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水(500ml)中，并且再次傾倒到異丙醇(4000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(500g)。
實(shí)施例46聚烯丙胺與10mol％的溴化3-溴丙基三甲銨和10mol％的芐基溴的反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(4.28mol，400g，800g 50％的水溶液)溶解在乙醇(850ml)中并且加熱到75℃。依次添加氫氧化鈉(66mol％，2.81mol，112.98g，225.98 50％的水溶液)、水(500ml)、溴化3-氯丙基二甲辛銨(0.428mol，111.63g)和水(300ml)。將氫氧化鈉(0.428mol，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16時(shí)。
在70℃下將芐基溴(0.428mol，73.21g，50.91ml)添加到反應(yīng)混合物中。將氫氧化鈉(0.428mol％，17.12g，34.26g 50％的水溶液)分成4等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加并且讓反應(yīng)總共進(jìn)行16小時(shí)。
將反應(yīng)溶液傾倒到用20％的氫氯酸酸化的異丙醇(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇洗滌沉淀物并過(guò)濾。
將聚合物再次溶解在水中(600ml)，并且再次傾倒到異丙醇(4000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(4000ml)將該沉淀物洗滌兩次并過(guò)濾。該聚合物經(jīng)真空干燥后得到粉末(500g)。實(shí)施例47聚吖丙啶與10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓反應(yīng)借助吡啶與1-溴-2-氯丙烷反應(yīng)制備溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓。將吡啶(66mL，64.35g，0.81mol)、1，3-二溴丙烷(166.23g，0.82mol)和四氫呋喃(150ml)添加到配備了空氣冷凝器和磁力攪拌槳的1升圓底燒瓶中。讓這些反應(yīng)物在室溫下反應(yīng)4天。隨著沉淀物的聚積反應(yīng)(物)變得渾濁。借助過(guò)濾將固體收集起來(lái)，固體懸浮在四氫呋喃(250ml)中，借助過(guò)濾收集它們。
用水(160ml)將聚吖丙啶(0.67mol，30g，60g 50％的水溶液)稀釋。將溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(15.84g，67mol)添加到這種溶液中。將該溶液加熱到65℃。將氫氧化鈉(67mmol，5.36g 50％的水溶液)分成4等份間隔1小時(shí)逐次添加。在最后一次添加氫氧化鈉之后繼續(xù)給溶液加熱12小時(shí)(總加熱時(shí)間為16小時(shí))。將略微渾濁的黃色溶液傾倒到12M的氫氯酸(75ml)異丙醇溶液(1L)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收聚合物，然后將聚合物再次溶解在水(300ml)中并且再次傾倒到異丙醇中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收聚合物并且在40℃下真空干燥。實(shí)施例48聚乙烯胺與10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓反應(yīng)用水(150ml)將聚乙烯胺(227mmol，10g，30g 32.5％的水溶液)稀釋。將溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(5.37g，22.7mmol)添加到這種溶液中。將該溶液加熱到75℃。將氫氧化鈉(22.7mmol，1.8g 50％的水溶液)分成3等份間隔1小時(shí)逐次添加。在最后一次添加氫氧化鈉之后繼續(xù)給溶液加熱21小時(shí)(總加熱時(shí)間為24小時(shí))。將清亮的溶液冷卻，并且傾倒到濃度為5％的氫氯酸甲醇溶液(1200ml)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收非常細(xì)的白色聚合物，然后用甲醇洗滌，經(jīng)簡(jiǎn)單的風(fēng)干后在真空下干燥36小時(shí)。
實(shí)施例49聚吖丙啶與20mol％的癸基溴和10mol％溴化(4-溴丁基)三甲銨反應(yīng)用水(400ml)制備聚吖丙啶(50g 50％的水溶液，0.58mol)溶液。將溴化(4-溴丁基)三甲銨(15.9g，58mmol)一次添加到這種溶液中。將該溶液加熱到65℃并且將氫氧化鈉溶液(4.64g50％溶液，58mmol)分成3等份間隔1小時(shí)逐次添加到這種清澈的黃色溶液中。在一次添加癸基溴(25.6g，116mmol)之后將該溶液總共加熱12小時(shí)。將另外的9.28g 50％的氫氧化鈉溶液分成3份間隔1小時(shí)依次添加，并且給該溶液最后加熱16小時(shí)。將該溶液冷卻，并且傾倒到濃度為5％的氫氯酸甲醇溶液(2.5L)中使之發(fā)生沉淀。將白色的聚合物濾出，用甲醇(200mL)洗滌，然后再次溶解在水(500ml)中并且再次傾倒到異丙醇(1200ml)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收產(chǎn)物，該產(chǎn)物用丙醇洗滌后在真空中干燥。得率86％。
實(shí)施例50聚吖丙啶與20mol％的己基溴和10mol％溴化(3-溴丙基)三甲銨反應(yīng)用水(375ml)制備聚吖丙啶(50g 50％的水溶液，0.58mol)溶液。將溴化(3-溴丙基)三甲銨(15.1g，58mmol)一次添加到這種溶液中。將該溶液加熱到65℃并且將氫氧化鈉溶液(4.64g50％溶液，58mmol)分成3等份間隔1小時(shí)依次添加到這種清澈的黃色溶液中。在一次添加己基溴(19.14g，116mmol)之后給該溶液總共加熱12小時(shí)。將另外的9.28g 50％的氫氧化鈉溶液分成3份間隔1小時(shí)依次添加，并且給該溶液最后加熱14小時(shí)。將該溶液冷卻，并且傾倒到濃度為5％的氫氯酸甲醇溶液(2.3L)中使之發(fā)生沉淀。將白色聚合物濾出，用甲醇(200mL)洗滌，然后再次溶解在水(500ml)中并且再次傾倒到異丙醇(1200ml)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收產(chǎn)物，該產(chǎn)物用丙醇洗滌后在真空中干燥。得率81％。
實(shí)施例51聚烯丙胺與10mol％的溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓和10mol％的芐基溴的反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(428mmol，40g，80g 50％的水溶液)溶解在水(200ml)中并且加熱到70℃。添加氫氧化鈉(66mol％，0281mmol，11.2g，22.4g 50％的水溶液)。將溴化1-(3-氯丙基)吡啶鎓(10.1g，42.8mmol溶解在50mL水中)添加到這種溶液中。將氫氧化鈉(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小時(shí)內(nèi)逐次添加。讓反應(yīng)總共進(jìn)行16時(shí)。將反應(yīng)溶液傾倒到用10％的氫氯酸酸化的乙醇(2000ml)中使之發(fā)生沉淀。用異丙醇(300ml)洗滌沉淀物然后過(guò)濾。將聚合物再次溶解在水(200ml)中，并且再次傾倒到異丙醇(800ml)中使之發(fā)生沉淀，然后在真空中干燥。
實(shí)施例52制備聚(烯丙胺/氯甲代氧丙環(huán))將聚烯丙胺的氫氯化物(2001.5g，50％的水溶液；Nitto BosckiPAA-HCl-3L)和水(3L)添加到4升的塑料燒杯中。攪拌該混合物直至均勻，并且用固體NaOH(280.3g)將pH值調(diào)節(jié)到～10.5。添加濃氫氯酸將pH值降低到～10.2。讓該溶液在燒杯中冷卻到室溫并且邊攪拌邊將所有的氯甲代氧丙環(huán)(25mL，29.1g，3mol％)一次性地添加到該溶液中。慢慢地?cái)嚢柙摶旌衔镏敝列纬赡z，然后讓它在室溫下繼續(xù)固化18小時(shí)。然后，將凝膠取出并且讓它通過(guò)Kitchen Aid混合機(jī)，借此將它粉碎。然后，將固體懸浮在～16L去離子水中。借助過(guò)濾收集凝膠并在漏斗上進(jìn)行洗滌，直至流出物的電導(dǎo)率等于16.7mS/cm。將所得固體在60℃的鼓風(fēng)烘箱中干燥5天，得到866.3g脆性的白色顆粒。用咖啡磨研磨該固體顆粒，然后用30目篩過(guò)篩。
實(shí)施例53聚吖丙啶與10mol％的芐基溴反應(yīng)將聚吖丙啶(8.12mol，350g，700g 50％的水溶液，)溶解在乙醇(2100mL)中，然后添加芐基溴(0.81mol，138.5g)。將該溶液加熱到70℃并且將氫氧化鈉(32.4g，64.8g 50％溶液)分成4份間隔1小時(shí)依次添加到這種溶液中。將該溶液再加熱16小時(shí)。將略微渾濁的黃色溶液傾倒到用10％的氫氯酸酸化的甲醇溶液(1∶4)(5000ml)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收聚合物，然后將聚合物再次溶解在水(1000ml)中并且再次傾倒到異丙醇(3000ml)中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收聚合物并且在真空下干燥。
實(shí)施例54聚烯丙胺與10mol％的癸基溴和10mol％的溴化(10-溴癸基)三甲銨的反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(428mmol，40g，80g 50％的水溶液)溶解在水(200ml)中并且加熱到70℃。添加氫氧化鈉(66mol％，281mmol，11.2g，22.4g 50％的水溶液)。將溴化(10-溴癸基)三甲銨(15.3g，42.8mmol溶解在50ml水中)添加到這種溶液中。將氫氧化鈉(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小時(shí)內(nèi)依次添加。再給反應(yīng)混合物加熱16時(shí)。將癸基溴(9.45g，42.8mol)一下子全都添加進(jìn)去，然后將氫氧化鈉(4.28mmol，1.7g，3.4g 50％的水溶液)分成3等份在4小時(shí)內(nèi)依次添加進(jìn)去。再給反應(yīng)(物)加熱12小時(shí)，冷卻后傾倒到含50ml濃氫氯酸的1000ml乙醇中使之發(fā)生沉淀。借助過(guò)濾回收聚合物并用乙醇(200ml)洗滌該聚合物。
實(shí)施例55制備4.5％交聯(lián)的聚(二烯丙基甲胺)將83g聚(二烯丙基甲胺氫氯化物)(PAS-M-1，Lot No.51017；Nitto Boscki co.)用170ml去離子水稀釋。邊攪拌邊將6.8g NaOH添加到聚合物溶液中。當(dāng)溶液溫度下降到30℃以下時(shí)添加氯甲代氧丙環(huán)并且繼續(xù)攪拌。反應(yīng)介質(zhì)慢慢地變粘，并且在大約80分鐘之后形成凝膠，于是停止攪拌。將聚合物凝膠在室溫下再保留60小時(shí)。將成塊的聚合物破碎成細(xì)小的碎片分散在400ml去離子水中。將所得到的懸浮液攪拌2小時(shí)，然后過(guò)濾。將溶脹的聚合物顆粒再次懸浮在600ml去離子水中，攪拌45分鐘，再借助過(guò)濾收集聚合物顆粒。以800ml水和1小時(shí)為操作條件重復(fù)該過(guò)程。過(guò)濾后，濾液呈現(xiàn)4mS/cm的電導(dǎo)率。經(jīng)過(guò)濾的聚合物(溶脹的凝膠)用鼓風(fēng)烘箱在60℃下干燥，得到42g產(chǎn)品。
實(shí)施例56與1-溴癸烷一起交聯(lián)的聚(二烯丙基甲胺)的烷基化用1升的圓底三頸瓶將10g磨碎的聚合物(實(shí)施例54)懸浮在150ml去離子水中。使聚合物充分溶脹并且用機(jī)械攪拌器進(jìn)行攪拌。邊攪拌邊添加2g 50％的NaOH水溶液，然后將懸浮液攪拌15分鐘。然后，將溶解在32ml乙醇中的12.5g 1-溴癸烷添加到該懸浮液中。然后，添加1g 50％的NaOH水溶液，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌40分鐘，再加熱到75℃并保持2小時(shí)。然后，添加2g NaOH溶液。在中斷加熱后將反應(yīng)混合物在75℃下繼續(xù)攪拌18小時(shí)。在冷卻到30℃以后，添加2ml濃縮的HCl并且繼續(xù)攪拌15分鐘。將聚合物濾出，用200ml水洗滌聚合物，在有200ml水的情況下攪拌15分鐘，然后過(guò)濾。將這個(gè)過(guò)程重復(fù)兩遍，然后將濾出的聚合物懸浮在400ml 2M的NaCl溶液中，攪拌45分鐘，然后過(guò)濾。借助過(guò)濾除掉溶劑后，將聚合物懸浮在500ml 2M的NaCl溶液中，再攪拌40分鐘。將聚合物濾出，將這個(gè)NaCL處理過(guò)程重復(fù)2兩次以上。將濾出的聚合物懸浮在400ml去離子水中。攪拌30分鐘后將聚合物濾出，并且再次懸浮到400ml去離子水中再攪拌40分鐘。然后，將濃縮的HCl(1ml)添加到該懸浮液中并且將混合物攪拌15分鐘。人們發(fā)現(xiàn)該懸浮液的pH值為2.25。在繼續(xù)攪拌20分鐘之后將聚合物濾出并且用鼓風(fēng)烘箱在60℃下干燥，得到16.8g烷基化的聚合物，將該聚合物磨碎并且用140目篩過(guò)篩。實(shí)施例576％交聯(lián)的聚烯丙胺與140mol％的6-溴己烷和170mol％的溴化(6-溴己基)三甲銨的反應(yīng)將甲醇(5L)和氫氧化鈉(133.7g)添加到配備了機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的12升圓底燒瓶中。在固體溶解之后，與追加的甲醇(3L)一起添加297g用6％氯甲代氧丙環(huán)交聯(lián)的聚烯丙胺。然后，添加溴化(6-溴己基)三甲銨(522.1g)和1-溴癸烷(311.7g)并且邊攪拌邊將混合物加熱到65℃。在65℃下持續(xù)18小時(shí)之后，讓該混合物冷卻到室溫。將固體濾出并且通過(guò)懸浮、攪拌30分鐘和從1.2×22L甲醇、2.2×22L NaCl水溶液(2M)、3.3×22L去離子水、4.1×22L異丙醇中將固體濾出進(jìn)行漂洗。最終獲得的固體在50℃的真空烘箱中干燥，得到505.1g灰白色固體。然后將固體磨碎以便通過(guò)80目的篩子。
實(shí)施例58聚烯丙胺與8mol％的氯甲代氧丙環(huán)反應(yīng)將聚烯丙胺的氫氯化物(2.5kg)和水(10L)添加到5加侖的桶中。攪拌該混合物直至均勻并且用固體NaOH將pH值調(diào)整到10。讓溶液在桶中冷卻到室溫，然后邊攪拌邊將氯甲代氧丙環(huán)(250ml)一次全部添加到桶中。慢慢地?cái)嚢柙摶旌衔镏敝列纬赡z，然后讓它在室溫下繼續(xù)固化18小時(shí)。然后，將凝膠取出，放進(jìn)裝有異丙醇(大約7.5L)的捏合機(jī)中。在捏合機(jī)中凝膠與大約500ml的異丙醇混合大約3分鐘，以形成粗顆粒，并且借助過(guò)濾將固體收集起來(lái)。通過(guò)在9加侖水中懸浮、將混合物攪拌1小時(shí)和借助過(guò)濾收集固體將所述固體漂洗三次。通過(guò)在異丙醇(60L)中懸浮、將混合物攪拌1小時(shí)和借助過(guò)濾收集固體將所述固體漂洗一次。固體在真空烘箱中干燥18小時(shí)后得到1.55kg脆性的白色固體顆粒。
實(shí)施例59志賀氏毒素粘合試驗(yàn)幾種聚合物粘合I型和II型志賀氏毒素的能力是通過(guò)EIA分析進(jìn)行檢驗(yàn)的。
每種聚合物的儲(chǔ)備溶液的制備方法都將100mg聚合物溶解在1ml去離子水中。將25μl包含I型志賀氏毒素或II型志賀氏毒素的志賀氏毒素儲(chǔ)備溶液(1μg/ml)添加到每種聚合物溶液中。將聚合物-毒素溶液孵化5.5小時(shí)，然后每種溶液取100μl借助EIA分析進(jìn)行分析。EIA分析是一種分光光度分析，其中在450nm處(相對(duì)參照標(biāo)準(zhǔn))檢測(cè)到的熒光衰減是毒素粘合效率的度量。小于0.3吸收度單位(即小于大約10％參照強(qiáng)度)的熒光強(qiáng)度表示高效率毒素粘合。熒光強(qiáng)度值介于0.3和1.8之間表示毒素粘合水平是適中的但仍然是充分的。
如下表所述，每種接受檢驗(yàn)的聚合物對(duì)每種志賀氏毒素都至少呈現(xiàn)中等程度粘合能力。每種聚合物都是通過(guò)合成它的實(shí)施例編號(hào)來(lái)識(shí)別的。在8種聚合物中有6種對(duì)I型志賀氏毒素呈現(xiàn)高效粘合，而這8種聚合物中有4種對(duì)II型志賀氏毒素呈現(xiàn)高效粘合。
表1
實(shí)施例60Clostridium difficile毒素粘合試驗(yàn)用0.9％的鹽水將聚合物稀釋到1mg/mL的工作濃度。然后，將225mL這樣的溶液與25mL 1∶10的稀釋液混合，其中所述稀釋液來(lái)自C.difficile臨床分離物的培養(yǎng)物的上層清液，而且已知這種梭狀芽胞桿菌產(chǎn)生毒素A和毒素B。在每次檢驗(yàn)中都設(shè)置由0.9％的鹽水組成的正參照物。然后，讓混合物在室溫下在轉(zhuǎn)動(dòng)體上孵化大約60分鐘。然后，對(duì)該混合物進(jìn)行離心處理，并且利用細(xì)胞克隆A+B的酶免疫檢驗(yàn)儀(Meridian DiagnosticsInc.)直接分析上層清液中的C.difficile毒素。使用制造商提供的協(xié)議。這種方法使用酶免疫檢驗(yàn)分光光度分析，其中在450nm處(相對(duì)參照物)熒光強(qiáng)度的下降是毒素粘合程度的度量。
對(duì)一系列聚合物進(jìn)行這種分析的結(jié)果示于表2。
表2
Colestipol和膽甾酪胺是市售的離子交換樹(shù)脂，它們能顯著地降低膽汁酸。Colestipol是二亞乙基三胺與氯甲代氧丙環(huán)的共聚物。膽甾酪胺是銨取代的苯乙烯與二乙烯基苯的共聚樹(shù)脂。
盡管已經(jīng)參照優(yōu)選實(shí)施方案展示和闡述了這項(xiàng)發(fā)明，但是本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，在不脫離本發(fā)明的權(quán)利要求書所規(guī)定的精神和范圍下，可以在形式和細(xì)節(jié)方面做各種各樣的變化。
權(quán)利要求
1.一種抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)致病毒素的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效治療劑量的含陽(yáng)離子基團(tuán)的聚合物的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物進(jìn)一步包括疏水基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述陽(yáng)離子基團(tuán)是氨基或銨基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述聚合物包括式(I)所示的單體
其中R是氫原子、或甲基、或乙基；X是共價(jià)鍵，羰基或CH2基；Y是氧原子、或NH、或CH2基；Z是間隔基；R1、R2和R3是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子也可以是直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；m和n是各自獨(dú)立的，它們是1或0；或者-N+(R1)(R2)(R3)是雜芳基；A是作為藥物可接受的陰離子或它們的游離堿。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中Z是直鏈的或帶支鏈的C2-C24亞烷基或在一個(gè)或多個(gè)點(diǎn)上包含雜原子的C2-C24亞烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述雜原子是氮原子、氧原子或硫原子。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中在R1、R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)是芳基、芐基或直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中R1是下式所示的銨烷基，
其中R4、R5和R6是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子或C1-C24烷基；n是從2至大約20的整數(shù)；或-N+(R4)(R5)(R6)是雜芳基；A是陰離子或它們的游離堿。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述聚合物是均聚物。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述聚合物是共聚物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述共聚物是三聚物。
13.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述單體選自N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、異丁烯酸2-三甲基乙銨、丙烯酸2-三甲基氨乙銨、N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺、N-(6-三甲銨己基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、N-(4-三甲銨丁基)烯丙胺、N-(3-二甲基辛基銨丁基)烯丙胺、N-(3-三甲銨丙基)烯丙胺、N-(3-(1-吡啶)丙基)乙烯胺和N-(3-(1-吡啶)丙基)烯丙胺；與藥物上可接受的陰離子結(jié)合。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述聚合物進(jìn)一步包括疏水的單體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疏水的單體具有疏水的側(cè)鏈。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述疏水的側(cè)鏈包括直鏈型的或支鏈型的、被取代的或未被取代的、有環(huán)的或無(wú)環(huán)的C3-C24烷基、芳基或芳烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述疏水單體選自苯乙烯、N-異丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、異丁烯酸叔丁酯、異丁烯酸癸酯、異丁烯酸丁酯、異丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-芐基烯丙胺、N-(環(huán)己甲基)烯丙胺和N-癸基烯丙胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述聚合物包括至少一種選自N-(3-二甲氨丙基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、異丁烯酸2-三甲基乙銨、丙烯酸2-三甲基乙銨、N-(3-三甲銨丙基)異丁烯酰胺、N-(6-三甲銨己基)丙烯酰胺、N-(3-三甲銨丙基)丙烯酰胺、N-(4-三甲銨丁基)烯丙胺、N-(3-二甲基辛基銨丁基)烯丙胺、N-(3-三甲銨丙基)烯丙胺、N-(3-(1-吡啶)丙基)乙烯胺和N-(3-(1-吡啶)丙基)烯丙胺的單體；與藥物上可接受的陰離子結(jié)合；以及至少一種選自苯乙烯、N-異丙基丙烯酰胺、N-叔丁基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺、丙烯酸七氟丁酯、N-癸基烯丙胺、N-癸基丙烯酰胺、五氟苯乙烯、丙烯酸丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸癸酯、異丁烯酸叔丁酯、異丁烯酸癸酯、異丁烯酸丁酯、異丁烯酸己酯、N-己基乙烯胺、N-己基烯丙胺、N-芐基烯丙胺、N-(環(huán)己甲基)烯丙胺和N-癸基烯丙胺的單體。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述聚合物進(jìn)一步包括中性的親水單體。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述中性的親水單體選自丙烯酰胺、異丁烯酰胺、N-(2-羥乙基)丙烯酰胺和異丁烯酸2-羥基乙酯。
21.一種抑制哺乳動(dòng)物體內(nèi)致病毒素的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物服用有效治療劑量的包含式(II)所示單體的聚合物的步驟，
其中R7和R8是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子、直鏈的或帶支鏈的、含取代基的或不含取代基的C1-C24烷基、芳基或芳烷基；n是從2至大約10的整數(shù)；或它們的游離堿。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中n是2。
23.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中R7是下式所示的銨烷基，
其中R4、R5和R6是各自獨(dú)立的，它們可以是氫原子或C1-C24烷基；n是從2至大約20的整數(shù)；或-N+(R4)(R5)(R6)是雜芳基；A-是藥物上可接受的陰離子或它們的游離堿。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述聚合物包括選自N-(4-三甲銨丁基)吖丙啶、N-(3-(1-吡啶)丙基)吖丙啶和N-(3-三甲銨丙基)吖丙啶的單體。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的方法，其中所述聚合物包括選自N-己基吖丙啶、N-(3-苯丙基)吖丙啶、N-癸基吖丙啶和N-芐基吖丙啶的單體。
26.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述聚合物是與A-結(jié)合的十亞甲基二甲銨與乙二甲銨的共聚物，其中A-是藥物上可接受的陰離子。
27.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述致病毒素是與選自鏈球菌、沙門氏菌、彎曲桿菌、大腸埃希氏桿菌、梭狀芽胞桿菌、葡萄球菌、志賀氏桿菌、卡氏肺囊蟲(chóng)、蘭伯氏賈第蟲(chóng)和痢疾變形蟲(chóng)的生物體相關(guān)的毒素。
全文摘要
一種處理哺乳動(dòng)物(如人)體內(nèi)致病毒素的方法,該方法包括用有效治療劑量的主鏈上帶有陽(yáng)離子基團(tuán)的聚合物處理該哺乳動(dòng)物。該聚合物可以是均聚物也可以是共聚物。在一個(gè)實(shí)施方案中,所述聚合物是含氨側(cè)基的單體和疏水單體的共聚物。
文檔編號(hào)A61K31/785GK1270524SQ98809217
公開(kāi)日2000年10月18日 申請(qǐng)日期1998年9月8日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月19日
發(fā)明者W·哈瑞·曼德維勒三世, 托馬斯·X·尼南 申請(qǐng)人:吉爾特藥品公司