專利名稱：使用光學純(s)－沙美特羅治療肺病的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有沙美特羅的組合物。本發(fā)明還涉及治療和預防哮喘、支氣管炎、肺氣腫和其它疾病的方法以及在患有氣道阻塞或過敏性疾病的患者中預防支氣管痙攣的方法。
背景技術(shù)：
哮喘、支氣管炎和肺氣腫被稱為慢性阻塞性肺疾病(COPD)。COPD的特征是伴有不同程度的慢性支氣管炎、哮喘和肺氣腫癥狀的全面的氣道阻塞，特別是小氣道阻塞。引入術(shù)語COPD是因為這些病癥通常同時存在，從而在單個病例中可能難以確定哪一個是引起阻塞的主要病癥。氣道阻塞是指在被動呼氣過程中氣流的阻力增大。這可能是由如下原因引起的由原有的氣道疾病所引發(fā)的氣道變窄或收縮、由肺氣腫引起的在被動呼氣過程中氣道過度萎限、在哮喘中的支氣管痙攣，或者可能是由這些因素共同引起的。盡管大氣道阻塞在所有這些疾病、特別是哮喘中均可能發(fā)生，但患有嚴重COPD的患者的主要異常是在其小氣道，即那些內(nèi)徑小于2mm的氣道，并且其氣道的阻塞大部分是位于這些區(qū)域。氣道阻塞是不可逆的，但由哮喘引起的氣道阻塞除外。
哮喘是一種可逆的阻塞性呼吸疾病，其特征是氣道的反應增強。哮喘可以由各種刺激所引起。其發(fā)生的機制尚不清楚，但推測與先天性或獲得性的腎上腺素和膽堿控制氣道直徑的失調(diào)有關(guān)。表現(xiàn)這些失調(diào)的哮喘病存在高反應性的支氣管，即使沒有癥狀，也會存在支氣管收縮。當這些個體受到各種應激反應，例如病毒性呼吸道感染、運動、情緒波動、非特異性因素(例如氣壓或溫度的改變)、吸入冷空氣或刺激物(例如汽油煙霧、新刷的油漆和有毒氣味、吸煙)、接觸特異性過敏原、敏感個體食入阿司匹林或亞硫酸鹽時，會發(fā)生明顯的哮喘發(fā)作。那些哮喘是由過敏原(最常見的是空中傳播的花粉和霉菌、房間內(nèi)的灰塵、動物皮屑)引起的患者以及其癥狀是由IgE介導的患者被稱為患有過敏性或“外源性”哮喘。它們是大約10-20％成人哮喘的病因；另外30-50％中，癥狀的出現(xiàn)似乎是由非過敏性因素(例如感染、刺激物、情緒因素)引發(fā)的，這些患者被稱為患有非過敏性或“內(nèi)源性”哮喘。在許多患者中，過敏性和非過敏性因素同時存在。
外消旋沙美特羅是β2腎上腺素受體選擇性擬交感神經(jīng)藥，其主要用作長效支氣管擴張劑，用于在患有阻塞性氣道疾病如哮喘、支氣管炎和肺氣腫的患者中預防支氣管痙攣。
大部分β2激動劑可以引起基本相同的副反應。這些副反應包括但不僅限于對心血管的影響，例如心悸、心率增加和心動過速；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如神經(jīng)過敏、頭暈、頭痛和倦睡；呼吸副作用如呼吸困難、喘鳴、口咽發(fā)干或刺激、咳嗽、胸痛和胸部不適；手震顫、肌肉震顫和速發(fā)型過敏反應如蕁麻疹、血管水腫、皮疹甚至支氣管痙攣。
此外，患者有發(fā)生對β2激動劑的支氣管擴張作用耐受的傾向。這涉及失敏作用，這是涉及β-腎上腺素受體的最有臨床意義的現(xiàn)象之一?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，長期進行β激動劑治療的患者存在所用藥物劑量增加的傾向。這是因為在長期給藥后，β受體會表現(xiàn)出對激動劑失敏，因此需要更大的藥物劑量以產(chǎn)生相當?shù)纳韺W反應。
在治療涉及支氣管痙攣的疾病如哮喘時，失敏的問題特別明顯。治療哮喘通常涉及患者通過口服或氣霧劑自我給藥β腎上腺素激動劑如沙美特羅的外消旋混合物。長期使用β激動劑的哮喘患者會逐漸增加自我給藥劑量以達到足夠量的支氣管擴張并使呼吸放松。這種增加劑量的結(jié)果是使激動劑作用于心臟和脈管系統(tǒng)，從而引起心血管應激反應和其它副作用。
文獻中一般認為，大部分(如果不是全部的話)苯乙醇胺β2腎上腺素受體選擇性擬交感神經(jīng)藥的(R)對映體是β2刺激性對映體(順異構(gòu)體)，并且該一般性教導被應用于沙美特羅。因此，美國專利4,992,474描述了包括沙美特羅在內(nèi)的以對映體形式存在的化合物，并優(yōu)選醇的碳為R構(gòu)型的化合物。同樣，Chapman等[TrendsPharmacol Sci 13，231-232(1992)]討論了β2腎上腺素受體選擇性擬交感神經(jīng)藥的手性問題，并推斷異丙腎上腺素、沙丁胺醇、沙美特羅和特布他林的R對映體具有激動劑活性。英國專利2,255,503公開了各種β2腎上腺素受體選擇性擬交感神經(jīng)藥、包括沙美特羅的單一對映體的用途，并指出，在沙美特羅的情況下，用來使副作用最小的對映體是(R)對映體。直到1996年，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍堅持認為“沙丁胺醇和其它激動劑[沙美特羅也在列舉的名稱之中]的β腎上腺素受體活性主要存在于R-對映體(順異構(gòu)體)，很少或沒有腎上腺素受體刺激作用是由S-對映體(反異構(gòu)體)引起的?！盵Boulton和Fawcett Clin.Rev.Allergy Immunol.14，115-138(1996)]。因此，本發(fā)明-S對映體的用途-與所有現(xiàn)有技術(shù)的明確教導是完全對立的。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，沙美特羅的S對映體是有效的支氣管擴張劑，該對映體在給藥時不會引起與外消旋混合物或(R)-沙美特羅給藥有關(guān)的某些副反應。
一方面，本發(fā)明涉及使用沙美特羅誘導支氣管擴張和預防支氣管收縮的方法，該方法包括，向患者施用誘導支氣管擴張或預防支氣管收縮有效量的光學純的S異構(gòu)體。優(yōu)選沙美特羅含有至少90％(重量)的S異構(gòu)體和不超過10％(重量)的R異構(gòu)體；更優(yōu)選沙美特羅含有至少99％(重量)的S異構(gòu)體和不超過1％(重量)的R異構(gòu)體。(S)-沙美特羅可以通過皮下注射、靜脈內(nèi)輸注、吸入、經(jīng)皮傳遞或口服給藥。優(yōu)選吸入給藥。吸入給藥量約為200μg-2mg/天，該劑量最好是分成至少給藥，每次的劑量為約100μg-1mg/單位劑量。該方法通過給藥其用量足以預防支氣管痙攣但不足以引起副作用的(S)-沙美特羅或其可藥用鹽來引起支氣管擴張作用并避免可能同時發(fā)生的與β1腎上腺素受體激活有關(guān)的副作用。
另一方面，本發(fā)明涉及支氣管擴張劑組合物，該組合物為口服單位劑量形式或適于通過吸入給藥的制劑，例如用于計量劑量吸入器的在適宜拋射劑中的溶液或混懸液，或用于噴霧法的無菌水溶液。該組合物含有可藥用拋射劑(用于氣霧劑)或載體(用于吸入溶液、片劑和膠囊)和(S)-沙美特羅或其可藥用鹽。同上，沙美特羅應含有至少90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。優(yōu)選的支氣管擴張劑組合物是氣霧劑的形式。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括引起支氣管擴張作用并避免可能同時發(fā)生的副作用、特別是與刺激β1腎上腺素受體有關(guān)的副作用的方法。沙美特羅的外消旋混合物可以引起支氣管平滑肌松弛并控制介質(zhì)釋放的抑制作用；但是，即使當化合物通過吸入給藥時，外消旋混合物也會引起副作用，參見醫(yī)師工作參考手冊(Physician’s DeskReference(PDR))。這些副作用包括心動過速、心悸、蕁麻疹、血管水腫、皮疹、支氣管痙攣、頭痛、震顫、神經(jīng)過敏和反常支氣管痙攣。“術(shù)語”副作用還包括頭暈、疲勞、聲嘶、背痛、惡心、嘔吐、倦睡、虛弱、潮紅感覺、出汗、味覺異常、肌肉痙攣、咽痛、眩暈、中樞刺激和失眠。
本文所用術(shù)語“基本不含R立體異構(gòu)體”是指組合物含有至少約90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。在更優(yōu)選的實施方案中，組合物含有至少99％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過1％(重量)的(R)-沙美特羅。
術(shù)語“引起支氣管擴張作用”是指從與阻塞性氣道疾病有關(guān)的癥狀中得到緩解，所述癥狀包括但不僅限于呼吸窘迫、喘鳴、咳嗽、呼吸短促、胸部憋悶或壓迫等。
本發(fā)明組合物和方法的活性化合物是沙美特羅的光學異構(gòu)體。外消旋的沙美特羅可以以1-羥基-2-萘甲酸鹽的形式從GlaxoWellcome以Serevent的商標名購買到。它以用于吸入的氣霧劑的形式提供。外消旋化合物的制備記載于美國專利4,992,474和5,380,992。美國專利4,992,474還描述了R對映體的制備。本發(fā)明化合物的化學名稱為4-羥基-α1-[[[6-(4-苯基丁氧基)-己基]氨基]甲基]-1，3-苯二甲醇的S對映體(CAS注冊號135271-48-6)。單獨對映體的制備記載于Hett等，四面體通訊(TetrahedronLetters)35，9375-9378(1994)。沙美特羅只能以比例為1∶1的(R)+(S)的外消旋體形式購買到，沙美特羅的一般名稱是指該對映體混合物。實驗方法材料野生型Spodoptera frugiperda(Sf9)細胞從美國菌種保藏中心(American Type Culture Collection)獲得。組織培養(yǎng)試劑從Gibco和Sigma購得。β-激動劑(-)異丙腎上腺素和(-)去甲腎上腺素來自Sigma，[125I]碘代吲哚洛爾來自NEN Dupont，其它所有試劑均是市售的最高級別的。細胞培養(yǎng)將Sf9細胞用含有10％胎牛血清和抗生素(0.25μg/ml兩性霉素、50μg/ml鏈霉素、50μg/ml青霉素)的TNM-FH培養(yǎng)液在旋動燒瓶(80rpm)中于27℃培養(yǎng)。人β1和β2-腎上腺素受體的制備將含有編碼人β1AR(腎上腺素受體)或β2AR的cDNA的重組桿狀病毒感染Sf9細胞。感染48小時后，通過離心(1000xg，20分鐘)收集細胞，用冰冷的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)洗滌一次，然后用Brinkmannpolytron(2×20秒)在冰冷的緩沖液A(50mM Tris-Hcl，pH7.5，5mM EDTA，20μg/ml抑肽酶，20μg/ml芐脒)中溶解。將勻漿物以40,000xg離心20分鐘，將沉積物用緩沖液A洗滌一次，然后以約20pmol βAR/ml的濃度重新懸浮在緩沖液A中。競爭性結(jié)合實驗測得人β2AR與非亞型選擇性β-拮抗劑[125I]碘代吲哚洛爾結(jié)合的Kd為20pM，而β1AR對[125I]碘代吲哚洛爾的Kd為2nM。然后評估在該實驗中測試的各種化合物((-)異丙腎上腺素、(-)去甲腎上腺素、ICI118551；R-、RS-和S-沙丁胺醇；R-、RS-和S-沙美特羅)與[125I]碘代吲哚洛爾競爭同人β1AR和β2AR結(jié)合的能力。保溫液在25mM Tris-HCl(pH7.5)，2mM MgCl2，0.5mM抗壞血酸中含有Sf9細胞膜(22fmol β1AR或β2AR)、45-85pM[125I]碘代吲哚洛爾和各種濃度的競爭配體(10-11至10-3M)。將樣品于22℃保溫60分鐘，然后用48孔Brandel細胞收集器過濾在GF/C玻璃纖維濾紙上。然后將濾紙用約5ml冰冷的25mM Tris-HCl(pH7.5)，2mM MgCl2緩沖液洗滌4次，然后在γ計數(shù)器上計數(shù)。
β-腎上腺素激動劑的結(jié)合(Kd，nM)

可以看出，雖然(S)-沙美特羅在β2位點的受體親和性分別約為外消旋和(R)-沙美特羅的四分之一至七分之一，但其選擇性卻高4倍(464比113和115)。此外，(S)-沙美特羅的受體親和性比(R)-沙丁胺醇高20倍。
在體外實驗中，測定了沙丁胺醇、福莫特羅和沙美特羅及其對映體對離體豚鼠氣管條和右心房的松弛和變時作用。方法和材料使用體重大約為300-450g的雄性Hartley豚鼠進行實驗。從供應商處得到豚鼠后，使其在12小時光照-黑暗周期下適應環(huán)境1周。使用離體氣管條的實驗-處死動物前，通過吸入二氧化碳將豚鼠麻醉。迅速切除各氣管并置于冰冷的1型生理鹽水溶液(PSS-1)中。PSS-1含有如下物質(zhì)137mM NaCl，2.0mM KCl，1.8mM CaCl2，0.93mM MgCl2，0.35mM NaH2PO4，11.9mM NaHCO2EDTA和5.5mM葡萄糖。將各氣管在腹側(cè)沿縱向切開并將打開成條狀的條帶懸浮在含有15ml PSS-1并保持在37℃的組織浴液中。用95％O2/5％CO2對PSS-1充氧以保持在pH7.4。在條帶上施加1.0g的靜止張力。
30分鐘的平衡期后，加入0.3μM碳酸膽鹼使條帶收縮3次。在各次收縮之間，將條帶用新鮮的PSS-1洗滌。再次經(jīng)過30分鐘的平衡期后，向組織浴液中加入30μM組胺使條帶收縮。達到平衡響應后，以半對數(shù)增量向組織浴液中加入濃度逐漸增加的載體或測試化合物，直至濃度達到1000nM。當對前一濃度的響應達到平衡后(通常在15-30分鐘內(nèi))，向浴液中加入新的濃度。當對各測試化合物最后濃度的響應達到最大時，向浴液中加入1mM罌粟鹼以測定最大松弛可能性。評估對測試化合物各濃度的響應，然后統(tǒng)一表示成相對于用1mM罌粟鹼處理得到的最大松弛響應的百分比。(注意對于這些實驗，在組織浴液中加入1mM罌粟鹼可引起組胺收縮的氣管條的完全松弛)。
用6個氣管條在至少兩天內(nèi)評估對各測試化合物的濃度依賴型響應。用5個氣管條在至少兩天內(nèi)評估對載體的濃度依賴型響應。使用離體右心房的實驗-處死動物前，通過吸入二氧化碳將豚鼠麻醉。然后迅速切除心臟并置于冰冷的2型生理鹽水溶液(PSS-2)中。PSS-2含有如下物質(zhì)117mM NaCl，4.3mM KCl，3.5mM CaCl2，0.1mM K2HPO4，1.2mM MgCl2，25mM NaHCO3，0.6mM Na2EDTA和15mM葡萄糖。用95％O2/5％CO2對PSS-2充氧以保持在pH7.4。
將右心房懸浮在含有15ml PSS-2并保持在30℃的組織浴液中。在各心房上施加0.5g的靜止張力，以5分鐘的間隔監(jiān)測收縮速率直至達到穩(wěn)定的速率(通常需30分鐘)。在平衡期內(nèi)，將心房用新鮮的PSS-2洗滌一次。然后以半對數(shù)增量向組織浴液中加入濃度逐漸增加的載體或測試化合物，直至濃度達到1000nM。當對前一濃度的響應達到平衡后(通常在5分鐘內(nèi))，向浴液中加入測試化合物的新的濃度。當對各測試化合物的最后濃度的響應達到最大時，向浴液中加入腺苷酸環(huán)化酶刺激物毛喉素(最終濃度為1μM)。評估對測試化合物各濃度的響應，然后統(tǒng)一表示成相對于用1μM毛喉素處理得到的正性變時響應的百分比。(注意對于這些實驗，在組織浴液中加入1μM毛喉素可以使自發(fā)收縮速率從大約140-170bpm的基線值增加至約195-250bpm)。
用6個右心房評估對各測試化合物的濃度依賴型響應。用5個右心房評估對載體的濃度依賴型響應。
對于這些實驗，將各測試底物首先以1mM的濃度溶于100％二甲亞砜(DMSO)中。將該儲備液用PSS-1或PSS-2連續(xù)稀釋以得到所需的終濃度。對于所評估的所有測試化合物，均未觀察到PSS的影響。在所評估的測試化合物的最高濃度(1000nM)下，組織浴液中DMSO的濃度＜1％。
各試驗底物在試驗的2-3小時內(nèi)制備。
通過線性回歸分析數(shù)據(jù)。以由1mM罌粟鹼或1μM毛喉素產(chǎn)生的最大松弛或房性心率百分比的形式計算均值，將該均值作為對數(shù)劑量的函數(shù)繪圖并用回歸直線擬合。然后測定EC50值(即，100％和載體的最大松弛或最低房性心率之間的中點)并列表如下。
通過線性回歸*測定的最大響應百分比的EC50(nM)

*r(log-lin)＝0.9453-0.9968#氣管松弛的選擇性比就氣管松弛而言，似乎(S)-沙美特羅可以達到全效。其在效力上(從三個數(shù)據(jù)點外推)與(S，S)-福莫特羅相當?shù)黠@低于外消旋福莫特羅或其(R，R)-對映體。就氣管松弛而言，(R)-沙丁胺醇的效力大約為(S)-沙美特羅的四倍。(S)-沙美特羅對房性心率的影響與載體對照基本相同。因此，對氣管松弛的選擇性比值太大而無法測定(估計為107)。
(S)-沙美特羅對β2-腎上腺素受體的選擇性表現(xiàn)為較少的β1-介導的副反應和較好的治療指數(shù)。
(S)-沙美特羅在控制疾病中的預防或治療劑量會隨著所治療疾病的嚴重程度以及給藥途徑而改變。劑量，可能還包括給藥頻率，還會根據(jù)各患者的年齡、體重和反應而改變。通常，當通過吸入給藥治療本文所描述的病癥時，每日的劑量范圍從約200μg-約2000μg，單次或分多次給藥。優(yōu)選的每日劑量為約500μg-約1000μg，單次或分多次給藥。在管理病人時，治療應從較低劑量開始，可能為大約200μg-約400μg，然后逐漸增加至約2×200μg或更高的劑量，這取決于患者的整體反應。當口服給藥時，優(yōu)選的劑量范圍是0.1-1.0mg/天。對于兒童、年齡在65歲以上的患者、腎或肝功受損的患者，推薦開始接受低劑量，然后根據(jù)個體反應和血液水平逐漸增加劑量。在，某些情況下，可能需要使用超出這些范圍的劑量，這對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。此外，臨床醫(yī)師或主治醫(yī)師應知道何時以及如何根據(jù)患者的個體反應間斷、調(diào)整或終止治療。
上述劑量以及給藥頻率包含足以緩解支氣管痙攣但不足以引起副反應的量。
可以采用任何適宜的給藥途徑向患者提供有效劑量的(S)-沙美特羅。例如，可以采用口服、直腸、胃腸外(皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi))、經(jīng)皮等給藥形式。劑量形式包括片劑、錠劑、分散劑、混懸劑、溶液劑、膠囊、貼劑等。
本發(fā)明的藥物組合物含有(S)-沙美特羅或其可藥用鹽作為活性成分，并且還可含有可藥用載體以及選擇性地含有其它治療成分。
術(shù)語“可藥用鹽”或“其可藥用鹽”是指從可藥用無毒的酸、包括無機酸和有機酸制得的鹽。本發(fā)明化合物的適宜可藥用酸加成鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、粘酸鹽、硝酸鹽、撲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、對甲苯磺酸鹽等。特別優(yōu)選1-羥基-2-萘甲酸鹽。
優(yōu)選的單位劑量制劑是含有上述有效劑量或其一部分的活性成分的制劑。應當理解，除以上具體提到的成分外，本發(fā)明的制劑還可含有針對所述制劑類型的其它常規(guī)試劑。例如，用于口服給藥的制劑可以含有載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、矯味劑等。組合物包括適于口服、直腸、胃腸外(包括皮下、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))和吸入給藥的組合物。
本發(fā)明的首選給藥途徑是吸入給藥。適于吸入給藥的制劑包括噴霧用無菌溶液和氣霧劑，所述噴霧用無菌溶液含有溶于鹽水溶液的基本不含R-對映體的治療有效量的S-沙美特羅或其可藥用鹽并選擇性地含有防腐劑如氯芐烷銨或氯丁醇，所述氣霧劑含有溶于或懸浮在選擇性含有表面活性劑的適宜拋射劑(例如HFA-134a、HFA-227或其混合物，或氯氟化碳拋射劑如Propellants11、12和/或114的混合物)中的基本不含R-對映體的治療有效量的S-沙美特羅或其可藥用鹽。氣霧劑通常以單位劑量形式存在，并可以通過藥學領(lǐng)域公知的方法制備。歐洲專利556239描述了特別理想的氣霧劑的制備方法，該專利的公開內(nèi)容引入本文作為參考。同樣適宜的是適于和干粉吸入器聯(lián)用的、含有與適宜載體混合的基本不含R-對映體的治療有效量的S-沙美特羅或其可藥用鹽的干粉制劑。
參照以下實施例對本發(fā)明進一步進行說明，這些實施例詳細描述了化合物的藥理學特征以及本發(fā)明組合物的制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，可以對原料和方法進行多種改變而不背離本發(fā)明的目的。實施例1吸入制劑配方 在每次計量劑量的分散劑中所含的質(zhì)量12.5g罐(S)-沙美特羅1-羥基-2-萘甲酸鹽2g三氯一氟甲烷 5g二氯二氟甲烷 5g卵磷脂 0.5g計量劑量的分散劑中含有微粉化的(S)-沙美特羅1-羥基-2-萘甲酸鹽混懸液。每次動作從噴嘴釋放100μg(S)-沙美特羅鹽。每罐可供約200次吸入。實施例2口服制劑-片劑配方 每片中的量(mg)A B(S)-沙美特羅1-羥基-2-萘甲酸鹽 0.120.25乳糖 41.38 41.25玉米淀粉 3.0 3.0水(1000片)* 30.0ml 30.0ml玉米淀粉 5.005.00硬脂酸鎂 0.500.5050.00 50.00*水在生產(chǎn)過程中蒸發(fā)將沙美特羅與乳糖混合直至形成均勻的混合物。將少量玉米淀粉與水混合形成玉米淀粉糊。然后將其與所述均勻的混合物混合直至形成均勻的濕團。將剩余的玉米淀粉加入到所形成的濕團中并混合至形成均勻的顆粒。然后將顆粒用適宜的研磨機過篩，使用1/4英寸不銹鋼篩。然后將研磨后的顆粒在適宜的干燥箱中干燥，直至達到所需的水分含量。然后將干燥的顆粒用適宜的研磨機過篩，使用1/4目不銹鋼篩。然后混入硬脂酸鎂并將形成的混合物壓成具有所需形狀、厚度、硬度和崩解性的片劑。
軟明膠膠囊可以用沙美特羅萘甲酸鹽在可消化的油如大豆油、卵磷脂、棉籽油或橄欖油中的混合物制備，其中，將混合物通過正壓泵注射到明膠中，使每一劑量單位含有0.1mg-2mg S-沙美特羅。將膠囊洗滌并干燥。
硬明膠膠囊可以按照如下方法制備實施例3口服制劑-膠囊配方 每粒膠囊中的量(mg)ABC(S)-沙美特羅1-羥基-2-萘甲酸鹽 525 50乳糖130 180 230玉米淀粉60 60 65硬脂酸鎂555總重量 200 270 350將S-沙美特羅、乳糖和玉米淀粉混合至均勻，然后將硬脂酸鎂混入形成的粉末中，將其過篩并用常規(guī)機器填充到適宜大小的、兩節(jié)的硬明膠膠囊中。通過改變填充重量并在需要時改變膠囊大小可以制得其它劑量。當采用干粉技術(shù)時，通常需要將S-沙美特羅萘甲酸鹽研磨或制粒以得到用于壓片或包封的自由流動的粉末。
權(quán)利要求
1.使用沙美特羅誘導支氣管擴張的方法，該方法包括向患者施用其量足以誘導所述支氣管擴張的光學純的沙美特羅S異構(gòu)體。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的沙美特羅含有至少90％(重量)的S異構(gòu)體和不超過10％(重量)的R異構(gòu)體。
3.權(quán)利要求1的方法，其中的沙美特羅含有至少99％(重量)的S異構(gòu)體和不超過1％(重量)的R異構(gòu)體。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的(S)-沙美特羅通過皮下注射、靜脈內(nèi)輸注、吸入、經(jīng)皮釋放或口服給藥。
5.權(quán)利要求4的方法，其中光學純的(S)-沙美特羅通過吸入給藥。
6.權(quán)利要求5的方法，其中吸入給藥的劑量為每天約200μg至約2mg。
7.權(quán)利要求5的方法，其中光學純的(S)-沙美特羅以約100μg至約1mg/單位劑量的量給藥。
8.權(quán)利要求1的方法，其中光學純的(S)-沙美特羅通過口服給藥。
9.使用沙美特羅預防支氣管收縮的方法，該方法包括向患者施用其量足以預防所述的支氣管收縮的光學純的沙美特羅S異構(gòu)體。
10.權(quán)利要求9的方法，其中的沙美特羅含有至少90％(重量)的S異構(gòu)體和不超過10％(重量)的R異構(gòu)體。
11.權(quán)利要求9的方法，其中的沙美特羅含有至少99％(重量)的S異構(gòu)體和不超過1％(重量)的R異構(gòu)體。
12.權(quán)利要求9的方法，其中的(S)-沙美特羅通過口服或吸入給藥。
13.權(quán)利要求12的方法，其中吸入給藥的劑量為每天約200μg至約2mg。
14.權(quán)利要求13的方法，其中(S)-沙美特羅以約100μg至約1mg/單位劑量的量給藥。
15.引起支氣管擴張作用并避免可能同時發(fā)生的與激活β1腎上腺素受體有關(guān)的副作用的方法，該方法包括向需要支氣管擴張的患者施用其用量足以預防支氣管痙攣但不足以引起所述副作用的(S)-沙美特羅或其可藥用鹽，所述(S)-沙美特羅含有至少90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。
16.預防支氣管收縮并避免可能同時發(fā)生的與激活β1腎上腺素受體有關(guān)的副作用的方法，該方法包括向存在支氣管收縮危險性的患者施用其用量足以預防支氣管痙攣但不足以引起所述副作用的(S)-沙美特羅或其可藥用鹽，所述(S)-沙美特羅含有至少90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。
17.氣霧劑形式的藥物組合物，該組合物含有可藥用拋射劑和(S)-沙美特羅或其可藥用鹽，所述(S)-沙美特羅含有至少90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。
18.片劑或膠囊形式的口服單位劑量形式，其含有可藥用載體和(S)-沙美特羅或其可藥用鹽，所述(S)-沙美特羅含有至少90％(重量)的(S)-沙美特羅和不超過10％(重量)的(R)-沙美特羅。
全文摘要
本發(fā)明公開了使用沙美特羅的純凈(S)異構(gòu)體的方法和組合物,所述(S)異構(gòu)體是副作用降低了的強效支氣管擴張劑,其具有比R對映體或外消旋體更好的對β
文檔編號A61K9/70GK1270515SQ98809163
公開日2000年10月18日 申請日期1998年9月10日 優(yōu)先權(quán)日1997年9月16日
發(fā)明者托馬斯·P·耶魯西 申請人:塞普拉科公司